MXPA05011820A - Nuevos compuestos de benzotiadiazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos compuestos de benzotiadiazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Los compuestos de la formula (I): (ver formula (I)), en donde R1 representa alquilo sustituido por uno o mas atomos de halogeno, R2 representa hidrogeno, halogeno u OH, R3 representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, sus isomeros, y tambien las sales de adicion del mismo. Medicamentos.
Description
NUEVOS COMPUESTOS DE BENZOTIADIAZINA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
QUE LOS CONTIENEN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de benzotiadiazina , a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Se ha reconocido ahora que los aminoácidos excitadores, muy especialmente el glutamato, desempeñan un papel crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neuronal y en los mecanismos subyacentes al aprendizaje y la memoria. Los estudios patof isiológicos han demostrado claramente que un déficit en la neurotransmisión glut amatérgica se relaciona muy de cerca con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16_, 13-24; Progress in Neurobiolog , 1992, 39_, 517-545) . Además, en años recientes innumerables trabajos han demostrado la existencia de sub-tipos de receptores aminoácidos excitadores y sus interacciones funcionales (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2_, 15-31) .
Entre estos receptores, el receptor de AMPA (ácido a- amino - 3 - ni droxi - 5 - me i 1 - 4 - i soxazol -propiónico) parece involucrarse en el mayor grado en el fenómeno de excitabilidad neuronal fisiológica y, especialmente, en aquellos fenómenos involucrados en procesos de memorización. Por ejemplo, se ha demostrado que el aprendizaje se asocia con un incremento en la unión de AMPA a su receptor en el hipocampo, una de las áreas del cerebro esencial para los procesos de memoria y cognición. De igual modo, los agentes nootrópicos tales como aniracetam se han descrito muy recientemente como moduladores de los receptores de AMPA de células neuronales en una manera positiva (Journal of Neurochemi stry , 1992 , 5_8 , 1199-1204) . En la literatura, se han descrito compuestos que tienen una estructura de benzamida como poseedores de este mismo mecanismo de acción y como mej oradores del desempeño de la memoria (Synapse, 1993, 15_, 326-329) . El compuesto BA 74, en particular, es el más activo de aquellos nuevos agentes farmacológicos. Finalmente, la' especificación de patente EP 692 484 describe un compuesto de benzotiadiazina que tiene actividad facilitadora en la corriente de AMPA, y la solicitud de patente WO 99/42456 describe, entre otras cosas, ciertos compuestos de benzotiadiazina como moduladores de receptores de AMPA. Los compuestos de benzotiadiazina a los cuales se refiere la presente invención, a parte de ser nuevos, sorprendentemente exhiben actividad farmacológica especialmente valiosa sobre la corriente de AMPA. Son útiles como moduladores de AMPA para el tratamiento o prevención de desórdenes de memoria y cognición que se asocian con la edad, - con síndromes de ansiedad o depresión, con enfermedades neurodegenerativas progresivas, ¦ con enfermedad de Alzheimer, con enfermedad de Pick, con corea de Huntington, con esquizof enia', con las secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, con las secuelas de isquemia y con las secuelas de epilepsia. Más específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
(I) =
nde-. Ri representa un grupo alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado sustituido por uno o. más átomos de halógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi , R3 representa un grupo arilo no sustituido o un grupo arilo sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de: alquilo (Ci-Cg) lineal o ramificado; alcoxi [C -C6) lineal o ramificado; pol ihaloalquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado; átomos de halógeno; alcoxi- carbonilo (Ci-C6) lineal o ramificado; alquiltio (Ci-C6) lineal o ramificado; carboxi; acilo (Ca-C3) lineal o ramificado; polihaloalcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado;. hidroxi, ciano; nitro; .amidino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo (Cx-C6) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi (Ci-Cg) lineal o ramificado y Q r—R ) ; amino ( opcionalmente ^ sustituido por uno o dos grupos alquilo (Ci-C6) lineales o ramificados) ; aminocarbonilo (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo (Ci-C6) lineales o ramificados); benciloxi; alquilsulfonilamino (Cx-C6) (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por un grupo alquilo (Ci-Cg) lineal o ramificado) ; ( trifluorometil sulfoni 1 ) amino ; un grupo eterocí clico ; y alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado por un lado sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de átomos de halógeno e hidrógeno y grupos alquilo (Ci-C3) lineales o ramificados y por el otro lado sustituido por un grupo seleccionado de NR4R5 , S(0)nR6, 0R7 , amidino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo (Ci-C3) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi (Ci-Ce) lineal o ramificado y ) , y un grupo heterociclico
—O—C-R12 0 en donde : R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Cx-C6) lineal o ramificado,
S(0)pR8, COR9 o P (0) (OR10) (0R1 ) , R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, o R4 y R5 , junto con el átomo de hidrógeno que los lleva, forman un grupo heterociclico, Re , R8 , R9, i0/ ía y 12 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ca-Ce) lineal o ramificado opc ionalmente sustituido por uno o más átomos' de halógeno; un grupo aril-alquilo (C±-C6) en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada; o un grupo arilo, R7 representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo acilo (C - Cs) lineal o ramificado, n y p, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representan 0, 1 o 2 , a sus enant iómeros y diaestereoisómeros , y también a las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que: ? un grupo heterocíclico significa un grupo monocíclico o bicíclico, aromático o no aromático que contiene de uno a cuatro átomos hetero idénticos o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opc ionalmente sustituidos por uno o más grupos - idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo (Cx-C6) lineal o ramificado, alcoxi (Cx-C3) lineal o ' ramificado, pol ihaloalquilo (Cx-C6) lineal o ramificado, alcoxi-carbonilo (Ci-Cg) lineal o ramificado, oxo , tioxo, carboxi, acilo (Ci-C3) lineal o ramificado, polihaloalcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, hidroxi, ciano, nitro, amino ( opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (Cx-Cs) lineal o ramificado) , aminosulfonilo ( opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (Ca-C3) lineal o ramificado) y alquilsulfonilamino (Ci-C6), un grupo arilo significa un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los anillos es aromático, opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo (Cx-C3) lineal o ramificado (opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi) , alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, alcoxi-carbonilo (Cx-Cs) lineal o ramificado, oxo, tioxo, alquiltio (Ci-C3) lineal o ramificado, carboxi, acilo ( !-C3) lineal o ramificado, polihaloalcoxi (Ci-C3) lineal o ramificado, hidroxi, ciano, nitro, amino (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (Cx-Cs) lineal o ramificado o acilo (Ci-Ce) lineal o ramificado) , aminocarbonilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado) , aminosulfonilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (Ci-Ce) lineal o ' ramificado) , mono- o di- (alquilsulfonil ( Ca - C6 )) amino , mono- o di- ( trifluorometil sul fonil ) amino , PO (0Ra) (ORb) (en donde Ra y Rh , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(Ci-Cs) lineal o ramificado) , benciloxi y fenilo (opcionalmente sustituido por uno más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo (Cx-C6) lineal o ramificado, perhaloalquilo (Cx-C6) lineal o ramificado, hidroxi y alcoxi (Cx- Ce) lineal o ramificado) , Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, ácido hidrocló ico , ácido hidrobrómico , ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacét ico , ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutámico, ácido fumárico, ácido tartático, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metanosul fónico , ácido canfórico, etc . Entre las bases farmacéuticamente aceptables pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, tri et i 1 amina , tert -butilamina etc. Se da preferencia al grupo Rx que es haloetilo tal como fluoroetilo, cloroetilo o bromoetilo, más preferentemente fluoro- o cloro-etilo. R2 preferentemente representan un átomo de hidrógeno . Se da preferencia al grupo R3 que es un grupo fenilo o fenilo sustituido, más especialmente sustituido por: - un grupo amidino; - un grupo hidroxiamidino , - un grupo alcoxi, - un grupo al quilsulfonilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno por un grupo alquilo, - o un grupo alquilo sustituido por un grupo amidino, hidroxiamidino, 0R7 , NHS (0) pR8 o NHC0R9. Aún más especialmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) los cuales son: • N- (4- { [4- (2-bromoetil) -1 , 1- dióxido -3 , - dihidro-2fí-l , 2 , 4-benzotiadiazin-7- il] oxi}bencil) metanosul fonamida , • N- (4- { [4 - (2-fluoroetil) - 1 1 -dióxido - 3 , 4-dih.idro-2.fi-l ,2,4~benzotiadiazin-7- il] oxi } bencil ) metanosulfonamida , • N- (4- { [4- (2-cloroetil) -1, 1- dióxido -3 , 4 dihidro -2H-1 , 2 , 4-benzotiadiazin-7- il] oxi Jbencil) metanosulfonamida, • N- (3- { [4- (2-fluoroetil) -1 , 1 -dióxido - 3,4-dihidro-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7- il ] oxi } f enil ) me anosul fonamida , · N- (4-{ [4- (2-fluoroetil) - 1 , 1 - dióxido- 3 , 4 -dihidro -2 H- l,2,4-benzotiadiazin-7- il ] oxi } fenil ) metanosul fonamida , • 1,1-dióxido de 4- (2 -fluoroetil) -7 - (3 met oxifenoxi ) -3 , 4 - dihidro - 2H- 1 ,2,4- benzotiadiazina , • N- (3- { [4- (2-fluoroetil) -1 , 1 -dióxido - 3 , 4-dihidro-2H-l , 2 , -benzotiadiazin-7- il] oxi}-bencil) acetamida , • N- (3- { [4 - (2-fluoroetil) -1, 1-dióxido - 3 , 4 - dihidro- 2 íf- 1 , 2 , -benzotiadiazin- 7 - il] oxi} -bencil) me anosulfonamida ,
• N- (4- { [4- (2-fluoroetil) -1, 1 -di xido - 3,4-dihidro-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7- il ] oxi } -bencil ) -N- metilmetanosulfonamida , • 1,1-dióxido de 4 - (2 -fluoroetil) -7 - f énoxi-3 , 4-dihidro-2Jí-lí 2,-4- benzotiadizina, • 3 - { [4 - (2-fluoroetil) - 1 , 1 -di óxido -3 , 4 - dihidro - 2H- 1 , 2 , 4 -benzot iadiazin- 7 - il] oxi } -N' - hidroxibencenocarboximidamida , ·" y 3 - { [4- (2- fluoroetil) -1 , l-dióxido-3 , - dihidro - 2H- 1,2,4 -benzot i adiazin- 7 - il] oxi } -iV-metilbenzamida. La invención se refiere también a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula "(I) , cuyo proceso se caracteriza porgue se utiliza como materia prima el compuesto de la fórmula (II) :
en donde 2 es como se define para la fórmula ( I ) ·,-con el cual se condensa, en un medio básico, un haloalquilo {Cx-C6) lineal o . ramificado que contiene un grupo hidroxi : el cual se convierte entonces en un compuesto halogenado correspondiente para producir el compuesto de, la fórmula (III) :
en donde i y R2 son como se define para la fórmula
(I) , el cual se sujeta a una reacción de desmetilación, en la presencia de BBr3 o BF3 , por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula (IV) :
en donde Ri y R2 son como se define en la presente con anterioridad, con el cual se condensa, en la presencia de Cu(OAc) 2, el compuesto de ácido borónico de la fórmula (V) :
R3-B(OH)2 (V),
en donde R3 es como se define para la fórmula (I), para producir el compuesto de la fórmula (VI) :
en donde Rx , R2 y 3 son como se define en la presente con anterioridad, el cual . se sujeta a reducción con NaBH4 , por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula
(I) :
en donde Rx , R2 y R3 son como se define en presente con anterioridad, o cuyo compuesto de la fórmula (III) se somete reducción, en la presencia de NaBH4 , por ej empl para obtener el compuesto de la fórmula (VII) :
en donde Rx y R2 son como se e ne en la presente con anterioridad, el cual se somete a una reacción de desmetilación , en la presencia de BBr3 o BF3 , por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula (VIII) :
en donde Rx y R2 son como se define en la presente con anterioridad, con el cual se condensa, en la presencia de Cu (OAc) 2, el compuesto de ácido borónico de la fórmula (V) como se define en la presente con anterioridad para producir el compuesto de la f rmul ( I ) , cuyo compuesto de la fórmula (I) se purifica, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, se separa, en donde es adecuado, en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional y se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere al compuesto de la fórmula (VIII) :
como se define en la presente con anterioridad, el cual es útil como un intermedio de síntesis para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) y es útil como un agente modulador receptor de AMPA, y más especialmente al compuesto de la fórmula (IX) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (VIII) :
en donde X representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,, el cual es útil como un intermedio de síntesis para la síntesis de compuestos de la fórmula (I) y es útil como un agente modulador receptor de AMPA. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula (I) con uno o más excipientes no tóxicos, adecuados, inertes. Entre las .composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, pueden mencionarse más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, comprimidos, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones para beber, etc. La dosis útil puede variar de acuerdo con la naturaleza y severidad del desorden, la ruta de administración y la edad y peso del . paciente rangos desde 1 hasta 500 mg por día en una o más administraciones. Las Preparaciones y Ejemplos que siguen ilustran la invención pero sin limitarse de ninguna manera. Las materias primas utilizadas son productos que se conocen o que se preparan de acuerdo con los procedimientos operativos conocidos . Las estructuras de los compuestos descritos en ' los Ejemplos se determinaron de acuerdo con las técnicas espectrofotoraétricas normales (infrarrojo, NMR, espectrometría en masa ,...) .
Preparación 1; 1,1-dióxido de 4- (2-Bromoetil) -3,4 -dih.idro-2H-l, 2 , 4 -benzotiadiazin-7 -ol
Stapa A : 2- (7-Metoxi-l , 1 - di óxido - 4H- 1 ,2,4-benzotiadiazin-4-il) etanol A una solución de 1,1-dióxido de 7-metoxi - 4H- 1 , 2 , -benzotiadiazina (4.0 g, 18.8 mmol) en una mezcla de 30 mi de DMF y 30 mi de CH3CN se agregan 8.6 g (56.6 mmol) de CsF y X. l mi (18.8 mmol) de 2 -bromoet anol . La agitación se lleva a cabo durante 2 horas a 75°C y se agregan 1.47 mi (18.8 mmol) de 2 -bromoet anol . Después de 6 horas a 75°C, se agregan 1.47 mi adicionales (18.8 mmol) de 2 -bromoetanol y después se agregan 2.8 g (18.8 mmol) de CsF y se continúa la agitación a 75°C durante la noche. Las sales se separan por filtración a temperatura ambiente y se enjuagan con CH3CN; el filtrado se evapora hasta la resequedad. El residuo se captura en CH2C12 y la fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl y se seca (MgS0 ) . Después de la evaporación, el residuo pegajoso se captura en una mezcla de éter de et ilo/CH2Cl2. La goma se tritura hasta que se obtiene un sólido, el cual se separa por filtración para obtener el compuesto principal .
Punto de Fusión: 160-162 °C Microanálisis elemental: C H N S Teórico % 46.87 4.72 10.93 12.51 Experimental % 46.99 4.96 10.34 12.51
Etapa B: 1,1-dióxido de 4 - ( 2 - f luoroet il ) -7 -me t o i -4H- 1,2,4-benzotiadiazina A una solución de 3.85 g (15.02 mmol) del compuesto de la Etapa previa en 100 mi de CH2C12, enfriada en un baño de hielo, se agregan, gota a gota, 3.97 mi (30.0 mmol) de DAST diluido con 20 mi de CH2C12. La solución de reacción se permite entonces regresar a temperatura ambiente . en aproximadamente 1 hora; se vacían entonces 100 mi de solución de NaCl saturada y la fase orgánica se separa por decantación, se seca (MgS04) y se evapora al vacío. El residuo se tritura en una mezcla de éter de etilo/CH2Cl2 hasta que se obtiene un sólido que se separa por filtración para obtener el compuesto princip
Punto de Fusión: 123 -128 °C Microanálisis elemental: C H Teórico % 46.50 4. Experimental %¦ 45.88 4.
Etapa C: 1 , 1 -dióxido de 4 - ( 2 - Fluoroet il ) -7-metoxi -3 , 4 -dihidro-2H-l , 2 , 4 - benzot i adi azina 454 mg (12.0 mmol) de NaBH , en pequeñas porciones, se agregan a una suspensión de 2.77 g (10.7 mmol) del compuesto.de la Etapa previa en 25 mi de etanol . Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se agrega 1N de HC1 gota a gota hasta que se forma un precipitado blanco que se separa por filtración con objeto de recuperar el compuesto principal .
Punto de Fusión: 91-93°C
Etapa D : 1,1-dióxido. de 4 - ( 2 -Bromoet il ) -3 , 4 -dihidro-2H- l,2,4-be zotiadiazin-7-ol 17.6 mi (17.6 mmol) de 1M de solución de BBr3 en CH2C12 se agregan, gota a gota, a una solución de 1.53 g (5.88 mmol) del compuesto de la Etapa previa en 70 mi de CH2C12, se enfria en un baño de hielo . La mezcla se agita durante la noche mientras se permite regresar a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se enfria en un baño de hielo y se agregan 50 mi de agua gota a gota. Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado se separa por filtración, se enjuaga con agua y se seca al vacío. El compuesto esperado se obtiene de acuerdo a lo anterior en la forma de un polvo café claro.
¦Punto de Fusión : 144-148°C
Preparación 2 ; 1,1-dióxido de 4 - (2 - fluoroetil) -3,4-dihidro-2íT-l,2/ 4 -benzo iadiazin-7 -ol
Etapa A : 1,1-dióxido de 4 ~( 2 - fluoroetil ) -4H-1 , 2 , 4 -benzotiadiazin- 7-ol 100 mi (950 mmol) del complejo BF3-Me3S se introducen en un matraz de doble cuello purgado con nitrógeno y se conecta a un colector que contiene solución de hipoclorito de sodio, por medio de una cánula y bajo presión de nitrógeno. Mientras se agita y bajo una corriente suave de nitrógeno se agrega entonces rápidamente, en pequeñas porciones, una suspensión de 5.63 g (21.8 mmol) del compuesto de la Etapa B de la Preparación 1 en 75 mi de CH2C12- La corriente de nitrógeno se detiene y la suspensión de reacción se, agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfria en un baño de hielo, y se agregan hielo y agua. La suspensión se agita durante 30 minutos, y el precipitado se separa por filtración y se enjuaga con agua y con heptano. El sólido se seca y recristaliza a partir de agua para producir el compuesto principal .
Punto de Fusión: 230-235 °C Microanáli si s elemental : C H N S Teórico % 44.26 3.71 11.47 13.13 Experimental % 44.55 4.18 11.34 13.59
Etapa B : 1,1-dióxido de 4 - (2 -Pluoroetil) -3,4- dihidro -2H-1, 2 , -benzotiadiazin-7-ol El procedimiento es como en la Etapa C de la Preparación 1, comenzando del compuesto obtenido en la Etapa anterior, excepto que el compuesto esperado no se precipita después de la adición de 1N de HCl pero se extrae con CH2C12.
Punto de Fusión: 178-180°C Microanál sí s elemental : C H N S Teórico % 43.90 4.50 11.38 13.02 Experimental % 43.73 4.37 11.10 12.80
Preparación 3 ; 1 , 1 - dióxido de 4 - (2 -cloroetil) -3,4-dihidro-2H-l,2, 4 -benzo t iadiazin-7 - ol
Etapa A: 1,1-dióxido de 4- (2 -cloroetil ) -7 -metoxi -41-1, 2 , 4-benzotiadiazina A una suspensión de 1.0 g (3.90 mmol) del compuesto de la Etapa A de la Preparación 1 en 20 mi de CH2C12 se agregan, a temperatura ambiente, 0.1 mi de DMF y después, gota agota, una solución que contiene 1.42 mi (19.5 mmol) de S0C12 en 5 mi de CH2C12. Al final de la adición, se obtiene una solución que se agita a reflujo de CH2C12 durante 2 horas . El CH2Cl2 se separa por evaporación al vacío y el residuo se captura en una solución al 5% de NaHC03. Después de la trituración del residuo, se obtiene un sólido que se separa por filtración,, se enjuaga con agua y se seca para producir el compuesto principal .
Punto de Fusión : 126-130°C Microanálisis elemental: C H N S Teórico % 43.72 4.04 10.20 11.67
Experimental % 43.79 4.06 9..84 12.01
Etapa B : 1,1-dióxido de 4- ( 2 -cloroetil) -7 -meto i -3 , - dihidro - 2H- 1 , 2 , 4 - benzot i adiazina Condiciones y tratamiento idénticos a la Etapa C de la Preparación 1.
Punto de Fusión: 139-143 °C Microanálisis elemental: C H N S Cl
Teórico % 43.40 4.73 10.12 11.59 12.81
Experimental % 43.73 5.05 9.89 11.07 13.30
Etapa C: 1,1-dióxido de - ( 2 - cloroetil ) -3 , 4 -dihidro- 2 H- 1 , 2 , 4-benzotiadiazin-7-ol Condiciones y tratamiento idénticos a la Etapa D de la Preparación 1.
Punto de Fusión: 171-173 °C
Los compuestos de los Ejemplos 1-12 se obtienen por una reacción de O-arilación llevada a cabo en los intermedios descritos en las Preparaciones 1, 2 o 3 utilizando el ácido borónico adecuado .y bajo la reacción y condiciones de tratamiento descritas en el Ejemplo 1 posteriormente .
Ejemplo 1; N- (4-{ [4- ( 2 - Bromoet il ) -1, 1 -dióxido-3, 4-dihidro-2H-l, 2, 4-benzotiadiazin-7~ il] oxi}bencil)metanosulfonamida 80 mi de CH2C12, 548 µ? (6.79 mmol) de piridina, 700 mg (2.29 mmol) del compuesto de la Preparación 1, 8 g de 4 Á criba molecular, 786 mg (3.43 mmol) de ácido -{ [ (met ilsulfonil ) -amino] metilfenil) borónico y 623 mg (3.43 mmol) de Cu (OAc) 2 se introducen en un matraz Erlenmeyer de 100 mi. La suspensión se agita vigorosamente a temperatura ambiente, el matraz Erlenmeyer dejándose abierto para el aire. Después de 4 horas 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con 50 mi adicionales de CH2C12 y la suspensión se filtra. El filtrado se evapora a resequedad y el residuo se cromatografía dos veces en una columna de sílice, eluyéndose exitosamente con CH2Cl2/MeOH (98/2) en el primer procedimiento cromat ográf ico y con CH2Cl2/acetona (95/5) en el segundo para producir el compuesto principal .
Punto de Fusión: 182- 184 °C Macroanálisis elemental : C H N S Teórico 41.64 4.11 8.57 13.08
Experimental 42.05 3.76 8.29 13.09
Ej em lo 2 : N- (4 - { [4 - ( 2 - Fluoroeti 1 ) - 1 , 1 -dióxido-3 , 4 -d hidro -2fí-lí2 4-benzotiadiazin-7-il] oxi}bencil) me tañosul fonamida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2 y ácido 4- { [ (met il sul foni 1 ) amino] metil jfenilborónico.
Punto de Fusión: 100-102°C Microanáli si s elemental: C H N S Teórico 47.54 4.69 9.78 14.93 Experimental ¾· 47.14 4.97 9.56 14.99 Ejemplo 3; N- ( 4 - { [4 - ( 2 - Cloroe ti 1 ) - 1 , 1 - dióxido -3 , - dihid o -2H-l,2,4-be zotiadiazin-7-il] oxi}bencil) me tañosul fonamida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3 y ácido 4- { [ (metilsulfonil ) amino] metil } fenilboró ico .
Punto de Fusión: 172 -175 ° C Microanálisis elemental : C H N S Cl Teórico % 45.79 4.52 9.42 14.38 7.95
Experimental %¦ 45.55 4.84 9.24 14.69 8.41
Ejemplo 4: N- (3-{ [4- ( 2 - Fluoroe ti 1 ) -1, 1 -dióxido -3,4 -dihidro -2Jr-l,2,4-benzotiadiazin-7-il] oxi } feni 1 ) metanosulfonamida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2 y ácido 3- { [ (met i 1 sul fo i1 ) amino] met il } fenilborónico .
Punto de Fusión : 131-134° C Microanálisis elemental:
C H N S Teórico % 46.26 4.37 10.11 15.44
Experimental % 46.09 4.35 9.91 15.85
E emplo 5; N- ( 4 - { [ 4 - ( 2 - Fluoroetil ) - 1 , 1 - dióxido -3 , 4-dih.idro-2.ir-l, 2 , 4-ben.zotiadiazin.-7-il] oxi } f eni 1 ) met nosulfonamida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2 y ácido 4- { [ (met il sul foni 1 ) amino] metil } fenilboróni co .
Punto de Fusión: 151-152 Macroanálisis elemental: C H N S Teórico % 46.26 4.37 10.11 15.44 Experimental % 45.71 4.78 9.90- 15.65
Ej em lo 6 ; 1,1-dióxido de 4 - ( 2 - fluoroe il ) - 7 - ( 3 -meto i fenoxi ) -3,4- dihidro -2fT-l,2,4 -benzotiadi z ina El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2 y ácido 3 -metoxifenilborónico .
Punto de Fusión: 101-102° C Microanáli sis elemental : C H N S Teórico % 54.54 4.86 7.95 9.10
Experimental %¦ 54.50 4.85 7.77 8.91
Ejemplo 7: N- (3 -{ [4- ( 2 - Fluoroet i 1 ) - 1 , 1 -dioxido -3,4 - dihidro -2if-l,2/4-benzotiadiazin-7-il] oxi}bencil) acetamida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2 y ácido 3- [ ( acet ilamino ) met il ] fenilborónico .
Punto de Fusión: 129-131 Microanálisis elemental: C Teórico % 54.95 Experimental % 55.03
Ejemplo 8: N- ( 3 -{ [4 -( 2 - Fluoroe i 1 )- 1 , 1 - dióxido -3 , - dihidro - 2H- 1,2 , 4 -benzotiadiazin-7 -il] oxi}bencil) metanosulfonamida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2 y ácido 3- { [ (metil sul foni 1 ) amino] metil } fenilborónico .
Punto de Fusión: 110-112 "C Microanálisis elemental: C H N S Teórico % 45.54 4.69 9.78 14.93
Experimental 47.26 4.86 9.45 15.01
Ejemplo 9; N- (4-{ [4- (2 -Fluoroe til) -1, 1- dióxido -3, 4-dihidro-2H-l, 2 , 4 -benzotiadiazin-7 -il] oxi}bencil) -W-metanosulfonamida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2 y ácido 4-{ [metil (metil sulfonil ) amino] metil}fenil) borónico .
Punto de Fusión: 59 °C Microanálisis elemental: C H N S Teórico %¦ 48.75 5.00 9.47 14.46
Experimental % 48.53 5.16 9.06 14.41
Ej emp lo 10 i 1,1-dioxido de 4 - ( 2 - Fluoroetil ) -7 -f eno i -3 , 4-dihidro-2íf-l,2, -benzo tiadizina El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2 y ácido fenilborónico .
Punto de Fusión: 145 a'C Microanálisis elemental C H N S Teórico % 55.89 4.69 8.69 9.95 Experimental % 55.70 4.81 8.48 9.89
Ejemplo 11; 3-{ [4- (2 - Fluoroe til ) -1, 1 -dióxido -dihidro-2ií- 1,2, 4 -benzo tiadizin- 7 - il] oxi} -N' -hidroxibencenocarboximidamida
Etapa A: 3 - { [4- (2-Fluoroetil) -1, 1 -dióxido -4H-1, 2 , 4-benzotiadiazin-7-il] oxi } benzonitrilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la
Etapa A de la Preparación 2 y ácido 3-cianof enilborónico y alargando el tiempo de reacción a 48 horas.
Punto de Fusión: 202 -208°C
Etapa B: 3 - { [4 - (2 - fluoroet il ) -1 , 1 -di xido -4H-1, 2 , -benzotiadizín-7-il] oxi } -N' -hidroxibencenocarbo imidamida 770 µ?? (5.52 ramol) de trietilamina se agregan a una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (384 mg, 5.52 ramol) en 1.8 mi de DMSO, y la suspensión se agita por 20 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se separa por filtración y el filtrado se concentra al vacío. Al filtrado resultante se agregan 225 mg (0.921 ramol) del compuesto de la Etapa A anterior y la solución se agita a 75°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se precipita de agua. Se obtiene una pasta gomosa blanca, no. filtrable, la cual se separa de la fase acuosa por decantación simple. La goma se tritura en etanol hasta que se presenta la cristalización. El sólido se separa por filtración para producir el compuesto principal .
Punto de Fusión : 181-183 °C
fftapa C-. 3 - { [4- ( 2 - Fluoroet il ) -1 , 1 -dióxido -3 , 4 -dihidro-2ü- 1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}-.Z7'~ hidroxibencenocarboximidamida 10 mg (0.258 mmol) de NaBH4 se agregan a una suspensión del compuesto obtenido en la Etapa B (75 mg, 0.198 mmol) en 1 mi de etanol . La suspensión se agita por 30 minutos a temperatura ambiente y después se enfría en un baño de hielo. La mezcla de reacción se neutraliza al agregar 1N HC1 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de NaCl saturado, se seca (MgS04) y se evapora al vacío. El residuo de evaporación se cristaliza de CH2C12- El compuesto esperado se recupera por filtración.
Punto de Fusión: 160-163°C
Ejemplo 12; 3-{ [4- ( 2 - Fluoroet i 1 ) - 1 , 1 -dióxido - 3 , 4 -dihidro - 2H- l,2,4-benzotiadiazin-7-il] oxi } -N-metilbenzamida ¦El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la
Preparación 2 y ácido 3- [ (metilamino) carbonil] fenilborónico .
Punto de Fusión : 194 -196 ° C Microanálisis elemental: C H N S Teórico % 53.82 4.78 11.08 8.45 Experimental % 53.53 4.98 10.87 8.42
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE COMPUESTOS DE LA
INVENCIÓN
Estudio de las corrientes excitadoras inducidas por A PA en oocitos Xenopus a - Método : Se prepararon mARN' s a partir de corteza cerebral de ratas Wistar macho mediante el método de tiocianato de guanidinio/ fenol/cloroformo. Los mAR ' s poli (A+) se aislan mediante cromatografía en oligo-dT celulosa y se inyectan a un nivel de 50 ng por oocito. Los oocitos se incuban durante 2 hasta 3 dias a 18°C para permitir la expresión de los receptores y después se almacenan a 8-10°C. El registro electrofisiológico se lleva a cabo en una cámara de Plexiglass® a 20-24°C en medio de 0R2 (J. Exp . Zool . , 1973, 18 , 321-324) mediante el método de "sujeción de voltaje" que utiliza dos electrodos, con un tercer electrodo colocado en el baño que sirve como referencia. Todos los compuestos se aplican a través del medio de incubación y la corriente eléctrica se mide al final del periodo de aplicación. AMPA se utiliza en una concentración de 10 µ? . Para cada compuesto- estudiado, se determina la concentración que duplica (EC2X) o quintuplica (EC5X) la intensidad de la corriente inducida por ???? solo (5 hasta 50 nA) . b - Resul tados : Los compuestos de la' invención potencian los efectos excitadores de AMPA hasta un grado muy considerable y su actividad es muy claramente superior a la de los compuestos de referencia. A manera de ejemplo, el compuesto del
Ejemplo 1 tiene un EC2X de 0.04 µ?. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Fórmula para la preparación de 1000 tabletas que contienen cada una 100 mg de N- (4-{ [4- (2-fluoroetil) -1, 1- di óxido -3 , 4 - dihidro - 2H-l,2,4-benzotiádiazin-7-il] oxi }bencil ) metanosulf onamida (Ejemplo 2)....100 g
Hidroxipropil celulosa 2 g Almidón de trigo 10 g
Lactosa 100 g
Estearato de magnesio 3 g
Talco . ' 3 g
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1 compuestos de la fórmul (I) representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido por uno o más átomos de halógeno, representa un átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, representa un grupo arilo no sustituido o un grupo arilo sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de: alquilo (Cx~Cs) lineal o ramificado ; alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado ; polihaloalquilo (C!-C6) lineal o ramificado; átomos de halógeno; alcoxi-carbonilo (Ci-C6) lineal o ramificado; alquiltio (Ci-C3) lineal o ramificado; carboxi; acilo (Cj_-C6) lineal o ramificado; polihaloalcoxi (Ci~C6) lineal o ramificado; idroxi, ciano; nitro; amidino ( opcionalmente sustituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo (Ci-C3) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi (Ci-Cg) lineal o ramificado y Q r—R ) ' amino (opcionalmente ?? 12 ^ sustituido por uno o dos grupos alquilo {C1-C6) lineales o ramificados) ; aminocarbonilo (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo (Cx-C6) lineales o ramificados); benciloxi; alquilsulfonilamino { -Ce) (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por un grupo alquilo (??-?ß) lineal o ramificado) ; (trifluorometilsulfonil) mino ; un grupo heterocíclico; y alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado por un lado sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de átomos de halógeno e hidrógeno y grupos alquilo (Ci-Cs) lineales o ramificados y por el otro lado sustituido por un grupo seleccionado de N 4R5, S(0)nR6, 0R7, amidino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo (Ci-Cg) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado y ) , y un grupo heterocíclico —O—C-R„ O en donde : R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, S(0)pR8, COR3 o P(0) (OR10) (0RU) , R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-Cg) lineal o ramificado, o R4 y R5 , junto con el átomo de hidrógeno que los lleva, forman un grupo heterocíclico, R6, R8, R9, R10, n y R12 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; un grupo aril-alquilo (Ci-C6) en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada; o un grupo arilo, R7 representa un grupo alquilo (Ci_-C6) lineal o ramificado o un grupo acilo (Ci- Cg) lineal o ramificado, n y p, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representan 0, l o 2, a sus enantiómeros y diaestereoisómeros , y también a las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, 2. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque 2 representa un grupo haloetilo. 3. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R2 representa un átomo de hidrógeno. 4. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo fenilo no sustituido. 5. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo fenilo sustituido por un grupo amidino, por un grupo hidroxiamidino , por un grupo alcoxi, por un grupo alquilsulfonilamino (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por un grupo alquilo, o por un grupo alquilo sustituido por un amidino, hidroxiamidino, 0R7/ NH(S0)pR8 o NHCORg . 6. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque son : • N- (4- { [4 - (2-f luoroetil ) - 1 , 1- dióxido -3 , 4- dihidro-2H-l , 2 , 4-benzotiadiazin-7- il] oxi } bencil ) metanos l fonamida , • ¦ y N-. (4 - { [4 - (2 -cloroetil ) -1 , l-dióxido-3 , 4- dihidro -2H-l,2,4-benzotiadiazin-7- il ] oxi } bencil ) metanosul fonamida y, sales de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 7. El proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como materia prima el compuesto de la fórmula (II) : en donde R2 es como se define para la fórmula (I) , con el cual se condensa, en un medio básico, un haloalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado que contiene un grupo hidroxi : el cual se convierte entonces en un compuesto halogenado correspondiente para producir el compuesto de la fórmula (III) : en donde Ri y R2 son como se define para la fórmula (I) , el cual se sujeta a una reacción de desmetilación , en la presencia de BBr3 o BF3 , por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula (IV) : en donde Rx y R2 son como se define en la presente con anterioridad, con el cual se condensa, en la presencia de Cu (OAc) 2 , el compuesto de ácido borónico de la fórmula (V) : R3-B(OH)2 (V), en donde R3 es como se define para la fórmula (I) , para producir el compuesto de la fórmula (VI) : en donde Rx , R2 y R3 son como se define en la presente con anterioridad, el cual se sujeta a reducción con NaBH4í por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula (I) -· en donde x , R2 y R3 son como se define en 1 presente con anterioridad, o cuyo compuesto de la fórmula (III) se somete reducción, en la presencia de NaBH , por ejemplo para obtener el compuesto de la fórmula (VII) .- en donde Ri y R2 son como se define en la presente con anterioridad, el cual se somete a una reacción de desmetilación, en la presencia de BBr3 o BF3, por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula (VIII) : en donde i y 2 son como se define en la presente con anterioridad, con el cual se condensa, en la presencia de Cu(OAc)2/ el compuesto de ácido borónico de la fórmula (V) como se define en la presente con anterioridad para producir el compuesto de la fórmula ( I ) , cuyo compuesto de la fórmula (I) se purifica, si es necesario, de acuerdo a una . técnica de purificación convencional, se separa, en donde es adecuado, en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional y se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 8. Los compuestos de la fórmula (VIII) según la reivindicación 7 en donde R2 y R2 son como se define en la reivindicación 7, para utilizarse como intermedios de síntesis para los compuestos de la fórmula (I). 9. Los compuestos de la fórmula (IX) un caso particular de los compuestos de la fórmula (VIII) según la reivindicación 8: en donde X representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, para utilizarse como intermedios de síntesis para los compuestos de la fórmula (I) . 10. Las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 8 y 9 en combinación con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, inertes. 11. Las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 10 , que comprenden como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 8 y 9 para utilizarse como medicamentos como moduladores de AMPA.
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