MXPA05011819A

MXPA05011819A - Nuevos compuestos de benzotiadiazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: MXPA05011819A
Application number: MXPA05011819A
Authority: MX
Inventors: Alexis Cordi
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2004-11-03
Filing date: 2005-11-03
Publication date: 2006-05-08
Also published as: SG122000A1; CN1769276A; GEP20074217B; BRPI0505262A; EP1655299A1; JP2006131634A; KR20060052411A; ZA200508928B; US7262191B2; NO20055124D0; CA2524869A1; AU2005229699A1; FR2877342B1; NO20055124L; US20060094713A1; MA27918A1; FR2877342A1; EA200501529A1; AR051414A1; NZ543359A

Abstract

Los compuestos de la formula (I): (ver formula (I)), en donde: X representa un atomo de oxigeno o de azufre, R1 representa alquilo sustituido por uno o mas atomos de halogeno, R2 representa hidrogeno, halogeno u OH, R3 representa R4 o Y-R5 en donde R4, Y y R5 son como se define en la descripcion. Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE BENZOTIADIAZINA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de benzotiadiazina , a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Se ha reconocido ahora que los aminoácidos excitadores, muy especialmente el glutamato, desempeñan ' un papel crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neuronal y en los mecanismos subyacentes al aprendizaje y la memoria. Los estudios patofisiológicos han demostrado claramente que un déficit en la neurotransmisión glutamat rgica se relaciona muy dé cerca con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16_, 13-24; Progress in Neurobiology , 1992, 3_9, 517-545) . Además, en años recientes innumerables trabajos han demostrado la existencia de sub-tipos de receptores aminoácidos excitadores y sus interacciones funcionales (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2_, 15-31) .

Entre estos receptores, el receptor de AMPA (ác-ido a- amino- 3 -hidroxi - 5 -met il - 4 - i soxazol -propiónico) parece involucrarse en el mayor grado en el fenómeno de excitabilidad neuronal fisiológica y, especialmente, en aquellos fenómenos involucrados en procesos de memorización. Por ejemplo, se ha demostrado que el aprendizaje se asocia con un incremento en la unión de AMPA a su receptor en el hipocampo, una de las áreas del cerebro esencial para los procesos de memoria y cognición. De igual modo, los agentes nootrópicos tales como aniracetam se han descrito muy recientemente como moduladores de los receptores de AMPA de células neuronales en una manera positiva (Journal of Neurochemistry, 1 92 , 58 , 1199-1204) . En la literatura, se han descrito compuestos que tienen una estructura de benzamida como poseedores de este mismo mecanismo de acción y como mejoradores del desempeño de la memoria (Synapse, 1993, 15_, 326-329) . El compuesto BA 74, en particular, es el más activo de aquellos nuevos agentes farmacológicos. Finalmente, la especificación de patente EP 692 484 describe un compuesto de benzotiadiazina que tiene actividad facilitadora en la corriente de AMPA, y la solicitud de patente WO 99/42456 describe, entre otras cosas, ciertos compuestos de benzotiadiazina como moduladores de receptores de AMPA. Los compuestos de benzotiadiazina a los cuales se refiere la presente invención, a parte de ser nuevos, sorprendentemente exhiben actividad farmacológica especialmente valiosa sobre la corriente de AMPA. Son útiles como moduladores de AMPA para el tratamiento o prevención de desórdenes de memoria y cognición que se asocian con la edad, con síndromes de ansiedad o depresión, con enfermedades neurodegenerativas progresivas, con enfermedad de Alzheimer, con enfermedad de Pick, con corea de Huntington, con esquizofrenia, con las secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, con las secuelas de isquemia y con las secuelas de epilepsia. Más específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) : en donde X representa un átomo de oxigeno de azufre , representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido por uno o más átomos de halógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, R3 representa un grupo R4 o -Y-R5 en donde R4 representa un grupo alquilo (Ci-C3) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un grupo arilo; un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un grupo arilo; un grupo polihaloalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado; un grupo cicloalquilo (C3-C7); un grupo adamantilo; un grupo arilo; o un grupo heteroarilo, Y representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NR en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, y Rs puede tomar cualquiera de los significados de R4. a sus enantiómeros y diaestereoisómeros , y también a las sales de adición de los mismos con un ácido o ase farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que: ? un grupo arilo significa un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los anillos es aromático, opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo (Ci~C6) lineal o ramificado, alcoxi (Ci_-C5) lineal o ramificado, polihaloalquilo (Ca-C6) lineal- o ramificado, pol ihaloalcoxi (Ci-C3) lineal o ramificado, hidroxi, ciano, nitro, amino (opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados a partir de alquilo (Ci-C3) lineal o ramificado y acilo (Ci-C6) lineal o ramificado) , alquilsulf onilamino (Ci-C6) y fenilo ( opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, hidroxi y alcoxi (Cx-C6) lineal o ramificado) , un grupo heteroarilo significa un grupo aromático monocíclico o un grupo biciclico en el cual al menos uno de los anillos es aromático, conteniendo uno, dos o tres heteroátomos idénticos . o diferentes, seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, alquilo (Ci-C3) lineal o ramificado, alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, polihalo.alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, hidroxi, ciano, nitro, amino (opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes, seleccionados a partir de alquilo {Cx-C3) lineal o ramificado y acilo (Ci-C6) lineal o ramificado) y alquil (Ci-C3) - sul foni lamino . Se da mayor preferencia a X que representa un átomo de oxígeno. Se da preferencia al grupo Rx que es haloetilo, tal como, por ejemplo, fluoroetilo, cloroetilo o bromoetilo. R2 vent josamente representa un átomo de hidrógeno . Se da preferencia al grupo R3 que 'es un grupo arilo o heteroarilo. Más específicamente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) los cuales son: • 3 - 1 iofenocarboxilato de 4 - ( 2 - fluoroetil ) - 1, 1- dióxido- 3 , 4-dihidro-2JT-l , 2,4- benzotiadiazin- 7 - i lo , y • Benzoato de 4 - ( 2 - fluoroet il ) - 1 , 1 - dióxido- 3,4- dihidro- 2H- l,2,4-benzotiadiazin-7- ilo . La invención se refiere también a un proceso para la síntesis de compuestos de la fórmula (I), cuyo proceso- se caracteriza porque se utiliza como materia prima del compuesto de la fórmula (II) : en donde 2 es como se define para la fórmula (I) , con el cual se condensa, e un medio básico, .un haloalquilo (Ci-C3) lineal o ramificado que contiene un grupo hidroxi : el cual se convierte entonces en un compuesto halogenado correspondiente para producir el compuesto de la fórmula (III) : en donde Rx y R2 son como se define para la fórmula (I) , el cual se sujeta a reducción, en presencia de NaBH4 , por ejemplo, a fin de obtener el compuesto de la fórmula (IV) : en donde Rx y R2 son como se define en la presente con anterioridad, el cual se sujeta a una. reacción de desmetilación, en presencia de BBr3 o BF3 , por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula (V) : en donde Rx y R2 son como se define en la presente con anterioridad, cuyo compuesto de la fórmula (V) también puede obtenerse mediante comienzo a partir del compuesto de la fórmula (III) , el cual se sujeta a una reacción de desmetilación, en presencia de BBr3 o BF3 , por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula (VI) : en donde Ra y R2 son como se define en la presente con anterioridad, el cual se sujeta a reducción, en presencia de NaBH4 , por ejemplo, para obtener el compuesto de la fórmula (V) como se define en la presente con anterioridad, con el cual se condensa el compuesto de la fórmula (VII) : R, — C— Cl (VII), o en donde R3 es como se define para la fórmula (I) , a- fin de obtener el compuesto de la fórmula (1/a), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) = en donde Ri , R2 y 3 son como se define en la presente con anterioridad, el cual se sujeta a un agente de tionación, tal como reactivo Lawesson, por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ri, R2 y R3 son como se define en la presente con anterioridad, los compuestos de las fórmula (i/a) y (I/b) que forman la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) , los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con la técnica de purificación convencional, se separan, cuando es adecuado, hacia sus isómeros, de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere al compuesto de la fórmula (V) : según se define en la presente con anterioridad, el cual es útil como un compuesto intermedio de síntesis para las síntesis de los compuestos de la fórmula (I) y es útil como un agente modulador receptor de AMPA, y más especialmente para " el compuesto de la fórmula (VIII), un caso particular de los compuestos de la fórmula (V) : en donde X representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, el cual es útil como un compuesto intermedio de síntesis para la síntesis de compuestos de la fórmula (I) y es útil como un agente modulador receptor de AMPA. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula (I) con uno o más excipientes no tóxicos, adecuados, inertes . Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, pueden mencionarse más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales,, cápsulas de gelatina, comprimidos, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones para beber , etc . La dosis útil puede variar de acuerdo con la naturaleza y severidad del desorden, la ruta de administración y la edad y peso del paciente y rangos desde 1 hasta 500 mg por día en una o más administraciones. Las Preparaciones y Ejemplos que siguen ilustran la invención pero sin limitarse de ninguna manera. Las materias primas utilizadas son productos que se conocen o que se preparan de acuerdo con los procedimientos operativos conocidos . Las estructuras de los compuestos descritos. en los Ejemplos se determinaron de acuerdo con las técnicas espectrof otométricas normales (infrarrojo, N R, espectrometría en masa , ...) .

Preparación 1; 1,1-dióxido de 4 - ( 2 - Bromoetil ) -3 , 4 - dihidro - 2ir- 1 f 2 , 4 -benzotiadiaz in- 7 - ol Etapa A: 2 - ( 7- etox - 1 , 1 -di óxido -4H-l ,2,4-benzot iadiazin- -il ) et nol A una solución de 1,1-dióxido de 7-metoxi-4H-l , 2 , 4 -benzot i adiazina (4.0 g, 18.8 ramol) en una mezcla de 30 mi de DMF y 30 mi de CH3CN se agregan 8.6 g (56.6 mmol) de CsF y 1.47 mi (18.8 mmol) de 2 -bromoetanol . La agitación se lleva a cabo durante 2 horas a 75 °C y se agregan 1.47 mi (18.8 mmol) de 2 -bromoet anol . Después de 6 horas a 75°C, se agregan 1.47 mi adicionales (18.8 mmol) de. 2 -bromoetanol y después se agregan 2.8 g (18.8 mmol) de CsF y se continúa la agitación a 75°C durante la noche. Las sales se separan por filtración a temperatura ambiente y se enjuagan con CH3CN; el filtrado se evapora hasta la resequedad. El residuo se captura en CH2C12 y la fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl y se seca (MgS0 ) . Después de la evaporación, el residuo pegajoso se captura en una mezcla de éter de et ilo/CH2Cl2. La goma se tritura hasta que se obtiene un sólido, el cual se separa por filtración para el compuesto principal .

Punto de Fusión: 160 -162° C Mi exoanálisis elemental: C H N S Teórico %¦ 46.87 4.72 10.93 12.51 Experimental k 46.99 4.96 10.34 12.51 Etapa. B: 1,1-dióxido de 4 - (2-fluoroetil) - 7-metoxi- H-l ,2,4-benzotiadiazina A una solución de 3.85 g (15.02 mmol) del compuesto de la Etapa previa en 100 mi de CH2C12, enfriada en un baño de hielo, se agregan, gota a gota, 3.97 mi (30.0 mmol) de DAST diluido con 20 mi de CH2C12. La solución de reacción se permite entonces regresar a temperatura ambiente en aproximadamente 1 hora; se vacian entonces 100 mi de solución de NaCl saturada y la fase orgánica se separa por decantación, se seca (MgS04) y se evapora al vacio. El residuo se tritura en una mezcla de éter de etilo/CH2Cl2 hasta que se obtiene un sólido que se separa por filtración para obtener el compuesto principal.

Punto de Fusión: 123-128° Mi exoanálisis elemental: C Teórico % 46.50 Experimental % 45.88 Etapa C : 1,1-dióxido de 4 - ( 2 -Fluoroetil ) - 7 -metoxi-3 , 4 - dihidro- 2 - 1 , 2 , 4 -benzotiadiazina 454 mg (12.0 mmol) de NaBH4 , en pequeñas porciones, se agregan a una suspensión de 2.77 g (10.7 mmol) del compuesto de la Etapa previa en 25 mi de etanol . ¦ Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se agrega 1N de HC1 gota -a gota hasta que se forma un precipitado blanco que se separa por filtración con objeto de recuperar el compuesto principal .

Punto de Fusión: 91-93°C Etapa D : 1,1-dióxido de 4 - ( 2 -Bromoeti 1 ) - 3 , 4 -dihidro- 2 H- l,2,4-benzotiadiazin-7-ol 17.6 mi (17.6 mmol) de 1M de solución de BBr3 en CH2C12 se agregan, gota a gota, a una solución de 1.53 g (5.88 mmol) del compuesto de la Etapa previa en 70 mi de CH2C12, se enfría en un baño de hielo. La mezcla se agita durante la noche mientras se permite regresar a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se enfría en un baño de hielo y se agregan 50 mi de agua gota a gota. Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado se separa por filtración, se enjuaga con agua y se seca al vacío. El compuesto esperado se ' obtiene de acuerdo a lo anterior en la forma de un polvo café claro.

Punto de Fusión : 144 -1480 C Preparación 2 ; 1,1-dióxido de 4 -( 2 - fluoroetil ) -3 , -dihidro - 2H- 1 , 2 , 4 -benzotiadiazin-7 -ol fftapa A: 1,1-dióxido de 4 - (2 -fluoroetil )- H-1 , 2 , 4-benzotiadiazin-7-ol 100 mi (950 mmol) del complejo BF3-Me3S se introducen en un matraz de doble cuello purgado con nitrógeno y se conecta a un colector que contiene solución de hipoclorito de sodio, por medio de una cánula y bajo presión de nitrógeno.

Mientras se agita y bajo una corriente suave de nitrógeno se agrega entonces rápidamente, en pequeñas porciones, una suspensión de 5.63 g (21.8 truno1) del compuesto de la Etapa B de la Preparación 1 en 75 mi de CH2C12 ¦ La corriente de nitrógeno se detiene y la suspensión de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo, y se agregan hielo y agua. La suspensión se agita durante 30 minutos, y el precipitado se separa por filtración y se enjuaga con agua y con heptano. El sólido se seca y recristaliza a partir de agua para producir el compuesto principal .

Punto de Fusión: 230 -235° C Microanálisis elemental: C H N S Teórico % . 44.26 3.71 11.47 13.13 Experimental 44.55 4.18 11.34 13.59 Etapa B : 1,1-dióxido de 4 - ( 2 - Fluoroet il ) - 3 , 4 -di idro - 2 H- 1 , 2,4-benzotiadiazin-7-ol Condiciones y tratamiento idénticos a la Etapa C de la Preparación 1, excepto que el compuesto esperado no se precipita después de adición de 1N de HC1 pero se extrae con CH2C12.

Punto de Fusión : 178-180 Microanálisis elemental: C H N S Teórico 43.90 4.50 11.38 13.02 Experimental 43.73 4.37 11.10 12.80 Preparación 3 ; 1 , 1 - dióxido de 4 - (2 - cloroetil ) 3 , 4 -dihidro-2íf~ 1,2,4 -benzo tiadiazin- 7 - ol Etapa A: 1,1-dióxido de 4 - ( 2 - cloroet il ) - 7 -raetoxi-4H-l ,2,4-benzotiadiazina A una suspensión de 1.0 g (3.90 mmol) del compuesto de la Etapa A de la Preparación 1 en 20 mi de CH2C12 se agregan, · a temperatura ambiente, 0.1 mi de DMF y después, gota agota, una solución que contiene 1.42 mi (19.5 mmol) de SOCl2 en 5 mi de CH2C12. Al final de la adición, se obtiene una solución que se agita a reflujo de CH2C12 durante 2 horas . El CH2C12 se separa por evaporación al vacío y el residuo se captura en una solución al 5% de NaHC03. Después de la trituración del residuo, se obtiene un sólido que se separa por filtración, se enjuaga con agua y se seca para producir el compuesto principal .

Punto de Fusión : 126 -130° C Microanálisis elemental : C H N S Teórico % 43.72 4.04 10.20 11.67 Experimental % 43.79 4.06 9.84 12.01 Etapa B : 1,1-dióxido de 4 - (2 -cloroetil ) -7 -metoxi -3,4 -dihidro - 2H- 1 , 2 , 4 -benzot iadiazina Condiciones y tratamiento idénticos a la Etapa C de la Preparación 1.

Punto de Fusión: 139-143 °C Microanálisis elemental: C H N S Teórico % 43.40 4.73 10.12 12.81 Experimental %¦ 43.73 5.05 9.89 13.30 Etapa C: 1,1-dióxido de 4 - ( 2 - cloroet il ) - 3 , -dihidro- 2H- 1 , 2 , 4-benzotiadiazin-7-ol Condiciones y tratamiento idénticos a la Etapa D de la Preparación 1.

Ej em 1o 1 ; 3 -Tiofenocarboxilato de 4- (2-fluoroetil) - 1 , 1- dióxido -3 ,4-dihidro-2H-l,2,4-benzotiadiaz in- 7 - l A una solución del compuesto obtenido en la Preparación 2 (200 mg, 0.812 mmol) en 25 mi de CH2C12 se agregan 228 µ? (1.62 mmol) de Et3N y después, gota a gota, una solución de cloruro de ácido tiofeno-3 -carboxílico en 10 mi de CH2C12. La solución de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregan 20 mi de 1N de HCl y la fase orgánica se separa por decantación, se seca (MgS04) y se evapora al vacío. El residuo se cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH 98/2) para producir el compuesto principal .

Pmto de Fusión: 183 °C Mi croanál i sis el emen tal : C N S Teórico %¦ 47.18 68 7.86 17.99 Experimental % 46.91 85 7.62 18.20 E emplo 2 : Benzoato de 4 - ( 2 - fl oroeti 1 ) - 1 , 1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-l,2, -benzo tiadiaz in- 7 - i lo El procedimiento es como en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2 y cloruro de ácido benzoico.

Punto de Fusión : 145 °C Microanálisis elemental C H N S Teórico % 54.85 4.32 8.00 9.15 Experimental 54.93 4.42 7.74 9.12 ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Estudio de las corrientes excitadoras inducidas por AMPA en oocitos Xenopus a - Método: Se prepararon mARN's a partir de corteza cerebral de ratas Wistar macho mediante el método de tiocianato de guanidinio/ fenol /cloroformo . Los mARN' s poli (A+) se aislan mediante croma ografía en oligo-dT celulosa y se inyectan a un nivel de 50 ng por oocito. Los oocitos se incuban durante 2 hasta 3 días a 18°C para permitir la expresión de los receptores y después se almacenan a 8-10°C. El registro electrof isiológico se lleva a cabo en una cámara de Plexiglass® a 20-24°C en medio de 0R2 (J. Exp . Zool . , 1973, 184 , 321-324) mediante el método de "sujeción de . voltaje" que utiliza dos electrodos, con un tercer electrodo colocado en el baño que sirve como referencia. Todos los compuestos se aplican a través del medio de incubación y la corriente eléctrica se mide al final del periodo de aplicación. AMPA ' se utiliza en una concentración de 10 µ? . Para cada compuesto estudiado, se determina la concentración que duplica (EC2X) o quintuplica (EC5X) la intensidad de la corriente inducida por AMPA solo (5 hasta 50 nA) . b - Resul tados : Los compuestos de la invención potencian los efectos excitadores de AMPA hasta un grado muy considerable y su actividad es - muy claramente superior a la de los compuestos de referencia. A manera de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 tiene un EC2X de 8.0 µ? .

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Fórmula para la preparación de 1000 tabletas que contienen cada una 100 mg de 3- tiofenocarboxilato de 4 - ( 2 - fluoroetil - 1 , 1 -dióxido -3 , 4 -dihidro- 2?- l,2,4-benzotiadiazin-7-il) (Ej em lo 1 ) . 100 g Hidroxipropilcelulosa .- 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g

Claims

REIVINDICACIONES 1. Los compuestos de la fórmula (I) : en donde : X representa un átomo de oxigeno o de azufre, representa un grupo alquilo (Ci-C3) lineal o ramificado sustituido por uno o más átomos de halógeno, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, representa un grupo R o -Y-Rs en donde R4 representa un grupo alquilo (Ci-Cg) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un grupo arilo; un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un grupo arilo; un grupo polihaloalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado; un grupo cicloalquilo (C3-C7) ; un grupo adamantilo; un grupo arilo; o un grupo heteroarilo, Y representa un átomo de oxigeno o de azufre o un grupo NR en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, y R5 puede tomar cualquiera de los significados de R4. a sus enantiómeros y diaes ereoisómeros , y también a las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
2. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo de oxígeno.
3. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque Ri representa un grupo haloetilo.
4. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R2 representa un átomo de hidrógeno.
5. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo arilo.
6. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo heteroarilo.
7. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque so : • 3 - 1 iofenocarboxi lato de 4 - ( 2 - fluoroet i 1 ) - 1 , 1-dióxido-3 , 4-dihidro-2fí~l , 2,4- benzoti adiazin- 7 - i lo , y • Benzoato de 4 - ( 2 - fluoroeti 1 ) - 1 , 1 - dióxido- 3 , 4 -dihidro-2íf- 1 ,2,4-benzotiadiazin-7- ilo, y sales de adición de los mismos con una base o ácido farmacéuticamente aceptables .
8. El proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como materia prima el compuesto de la fórmula (II) : en donde R2 es como se define para la fórmula (I) , con el cual se condensa, en un medio básico, un haloalquilo (Cx-Ce) lineal o ramificado que contiene un grupo hidroxi : el cual se convierte entonces en un compuesto halogenado correspondiente para producir compuesto de la fórmula (III) en donde Rx y R2 son como se define para la fórmula (I) , el cual se sujeta a reducción, en presencia de NaBH , por ejemplo, a fin de obtener el compuesto de la fórmula (IV) : en donde Rx y R2 son como se define en la presente con anterioridad, el cual se sujeta a una reacción de desmetilación, en presencia de BBr3 o BF3 , por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula (V) : en donde Ra y R2 son como se define en la presente con anterioridad, cuyo compuesto de la fórmula (V) también puede obtenerse mediante comienzo a partir del compuesto de la fórmula (III), el cual se sujeta a una reacción de desmetilación , en presencia de BBr3 o BF3 , por ejemplo, para producir el compuesto de la fórmula (VI) : en donde x y R2 son como se define en la presente con anterioridad, el cual se sujeta a reducción, en presencia de NaBH4 , por ejemplo, para obtener el compuesto de la fórmula (V) como se define en la presente con anterioridad , con el cual se condensa el compuesto de la fórmula (VII) Rj— C— Cl (VII), O en donde R3 es como se define para la fórmula (I) , a fin de obtener el compuesto de la fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Rlr R2 y R3 son como se define en la presente con anterioridad, el cual se sujeta a un agente de tionación, tal como reactivo Lawesson, por ejemplo,- para producir el compuesto de la fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Rx , R2 y 3 son como se define en la presente con anterioridad, los compuestos de las fórmula (I/a) y (I/b) que forman la totalidad de los compuestos de la fórmula (I), los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con la técnica de purificación convencional, se separan, cuando es adecuado, hacia sus isómeros, de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
9. Los compuestos de la fórmula (V) según la reivindicación 8 : en donde Rx y R2 son como se define en la reivindicación 8, para utilizarse como compuestos intermedios para los compuestos de la fórmula (I) .
10. Los compuestos de la fórmula (VIII) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (V) según la reivindicación 9: en donde X representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, para utilizarse como compuestos intermedios de síntesis para compuestos de la fórmula ( I ) .
11. Las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 9 y 10 en combinación con uno o más excipientes o vehículos armacéuticamente aceptables, no tóxicos, inertes.
12. Las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 11, . caracterizadas porque comprenden como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 9 y 10 para utilizarse como medicamentos como moduladores de AMPA.