KR20060052411A

KR20060052411A - 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물

Info

Publication number: KR20060052411A
Application number: KR1020050104303A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 데소스; 알렉시스 코디; 삐에르 레스따쥐
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2004-11-03
Filing date: 2005-11-02
Publication date: 2006-05-19
Also published as: FR2877342A1; AR051414A1; US20060094713A1; EA200501529A1; EP1655299A1; ZA200508928B; NO20055124L; GEP20074217B; MA27918A1; SG122000A1; US7262191B2; CA2524869A1; MXPA05011819A; CN1769276A; AU2005229699A1; NZ543359A; NO20055124D0; FR2877342B1; BRPI0505262A; JP2006131634A

Abstract

하기 화학식(I)의 화합물, 또는 약물:

상기 식에서,

X는 산소 또는 황 원자이고,

R₁은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기이고,

R₂는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 OH이고,

R₃는 R₄, Y, R₅가 명세서에서 정의된 바와 같은 R₄기 또는 -Y-R₅기이다.

Description

벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW BENZOTHIADIAZINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

본 발명은 신규한 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

흥분성 아미노산 및 특히 글루타메이트는 신경 적응의 생리학적 과정과 학습 및 기억에 기초를 둔 메카니즘에서 중요한 역할을 하는 것으로 인지되고 있다. 병상 생리학적 연구에서 글루타메이트계 신경전달물질의 결핍이 알츠하이머 질환의 전개에 매우 관련이 있는 것이 명백하게 제시되었다 [참조 문헌: Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545].

또한, 최근에 이루어진 많은 연구에서는 흥분성 아미노산 수용체 서브타입의 존재 및 이의 기능적 상호작용이 제시되었다 [참조 문헌: Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31].

이들 수용체 중에서, AMPA 수용체("α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이소옥 사졸-프로피온산")는 생리학적 신경 흥분의 현상, 및 특히 기억 과정에 관련된 현상과 가장 관련있는 것으로 보인다. 예를 들어, 학습은 기억인식 과정에 필수적인 대뇌 영역의 하나인 해마에서 수용체에의 AMPA 결합의 증가와 관련되는 것으로 알려져 왔다. 유사하게, 노오트로픽 제제(nootropic agent), 예컨대 아니라세탐이 신경 세포의 AMPA 수용체를 포지티브하게 조절하는 것으로 매우 최근에 기술되었다 [참조 문헌: Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204].

상기 문헌에서, 벤즈아미드 구조의 화합물은 동일한 작용 메카니즘을 갖고 개선된 기억 수행을 하는 것으로 기술되었다 [참고 문헌: Synapse, 1993, 15, 326-329]. 특히, 화합물 BA 74는 신규한 약리 제제 중 가장 활성이 있다.

마지막으로, 특허 명세서 EP 692 484호에는 AMPA 유출에 대해서 촉진 작용을 갖는 벤조티아디아진 화합물이 기술되어 있으며, 특허 출원 WO 99/42456호에는 AMPA 수용체 조절인자로서의 수많은 벤조티아디아진 화합물이 기술되어 있다.

본 발명의 목적은 신규한 것외에도, 놀랍게도 종래 기술에 공지된 유사한 구조를 갖는 화합물에 비해서 명백하게 우수한 AMPA 유출에 대한 약리 효과를 갖는 벤조티아디아진 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 연령, 불안 또는 우울증 증상, 진행성 신경 질환, 알츠하이머 질환, 피크병, 헌팅톤무도병, 정신분열증, 급성 신경퇴행 질환의 후유증, 빈혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억인식 질환의 예방 또는 치료에서 AMPA 조절인자로서 유용하다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

X는 산소 또는 황 원자이고,

R₁은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이고,

R₂는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 하이드록시기이고,

R₃는 R₄가 아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기; 아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알케닐기; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)폴리할로알킬기; (C₃-C₇)사이클로알킬기; 아다만틸기; 아릴기; 또는 헤테로아릴기이고, Y가 산소 또는 황 원자 또는 R이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기인 NR 기이고; R₅가 R₄ 의미를 가질 수 있는 R₄기 또는 -Y-R₅기이다.

◆ 아릴기는 모노사이클릭 방향족기 또는 고리 중 하나 이상이 방향족인 바 이사이클릭기를 의미하며, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)폴리할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노(선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)아실기로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않음), (C₁-C₆)알킬설포닐아미노 및 페닐 (할로겐, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)폴리할로알킬, 하이드록시 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않으며,

◆ 헤테로아릴기는 모노사이클릭 방향족기 또는 고리 중 하나 이상이 방향족인 바이사이클릭기를 의미하며, 이들 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)폴리할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노(선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)아실기로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않음) 및 (C₁-C₆)알킬설포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

보다 많이 바람직한 것은 X가 산소 원자로 주어진다.

바람직한 것은 R₁기가 예를 들어, 플루오로에틸, 클로로에틸 또는 브로모에틸과 같은 할로에틸로 주어진다.

R₂는 유리하게는 수소원자이다.

바람직한 것은 R₃기가 아릴 또는 헤테로아릴기로 주어진다.

보다 자세하게는 본 발명은

● 4-(2-플루오로에틸)-1,1-다이옥사이도-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 3-티오펜카복시레이트 및

● 4-(2-플루오로에틸)-1,1-다이옥사이도-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 벤조에이트인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여, 염기성 매질에서 하이드록시기를 가지는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)할로알킬을 상기 화학식(II)와 축합시키고, 이를 상응하는 할로겐화된 화합물로 전환시켜서 하기 화학식(III)을 수득하며, 상기 화학식(III)을 예를 들어 NaBH₄의 존재에서 환원시켜서 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 상기 화학식(IV)을 예를 들어 BBr₃ 또는 BF₃의 존재하에서 탈메틸화 반응시켜서 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하며; 상기 화학식(V)의 화합물을 또한 상기 화학식(III)의 화합물로부터 출발하여 예를 들어 BBr₃ 또는 BF₃의 존재하에서 탈메틸화 반응시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하여 수득할 수 있고, 상기 화학식(VI)을 예를 들어 NaBH₄의 존재에서 환원시켜서 상기 화학식(V)의 화합물을 수득하며, 상기 화학식(V)와 하기 화학식(VII)의 화합물을 축합시켜서 특정 경우의 화학식(I)의 화합물인 화학식(I/a)의 화합물을 수득하며, 상기 화학식(I/a)의 화합물을 예를 들어 로슨 시약를 포함하는 티오네이팅제로 처리하여 특정 경우의 화학식(I)의 화합물인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고, 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하는 화합물 (I/a) 및 (I/b)을, 필요한 경우 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 적절한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리시키며, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환되는 것을 특징으로 한다:

상기 식에서,

R₁, R₂, 및 R₃는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 하기 화학식(V)의 화합물에 관한 것으로, 상기 화학식(V)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 합성을 위한 합성 중간체로 유용하고 AMPA 수용체 조절제로서 유용하고, 보다 자세하게는 화학식(I)의 화합물의 합성을 위한 합성 중간체로 유용하고 AMPA 수용체 조절제로서 유용한 상기 화학식(V)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(VIII)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서

화학식(V)의 화합물은 상기에서 정의된 바와 같고,

X는 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 불활성이고 비독성인 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제 조성물중에는 더욱 특히 경구적, 비경구적(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 겔라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔, 주사가능한 제조물, 마실수 있는 현탁액 등이 언급될 수 있다.

유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 질환의 성질 및 경중도 및 투여 경로에 따라 다르다. 일반적으로, 24시간 당 1회 이상의 투여로 치료하기 위한 단위 용량은 1 내지 500 mg이다.

하기의 제조 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

사용된 출발 물질들은 공지된 생성물이거나 공지된 공정에 따라 제조된다.

실시예중에 기술된 화합물의 구조는 유용한 분광학 기술(IR, NMR, 질량 스펙트로미트리 등)에 따라 결정하였다.

제조 1 : 4-(2-브로모에틸)-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-다이옥사이드

단계 A : 2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-4H-1,2,4-벤조티아디아진-4-일)에탄올

DMF 30 ml 및 CH₃CN 30 ml의 혼합물중에 7-메톡시-4H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-다이옥사이드 용액(4.0 g, 18.8 mmol)에 CsF 8.6 g(56.6 mmol) 및 2-브로모에 탄올 1.47 ml (18.8 mmol)을 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 75℃에서 수행하고 2-브로모에탄올 1.47 ml (18.8 mmol)을 첨가하였다. 75℃에서 6시간 이상 후에, 2-브로모에탄올 1.47 ml (18.8 mmol)을 추가로 첨가한 후 CsF 2.8 g (18.8 mmol)을 첨가하고 교반을 밤새 75℃에서 지속하였다. 염을 주변 온도에서 여과하고 CH₃CN로 세정하고; 여과물을 증발시켜서 건조하였다. 잔류물을 CH₂C1₂중에서 용해시키고 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 증발시킨 후에, 점착성 잔류물을 에틸 에테르/CH₂C1₂의 혼합물에 용해시켰다. 검(gum)을 고체가 수득될 때까지 분쇄시키고 이를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.

용융점 : 160-162℃

원소 미소분석 :

C H N S

이론치 % 46.87 4.72 10.93 12.51

실험치 % 46.99 4.96 10.34 12.51

단계 B : 4-(2-플루오로에틸)-7-메톡시-4H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-다이옥사이드

빙욕조에서 냉각된 CH₂C1₂100 ml중에서 이전 단계의 화합물 3.85 g (15.02 mmol)의 용액에 CH₂C1₂20 ml로 희석된 DAST 3.97 ml (30.0 mmol)을 적가시켰다. 반응 용액을 약 1시간 후에 주변온도로 회귀시킨 후에; 포화 NaCl 용액 100 mL을 넣고 유기 상을 가만히 붓고, 건조시키고(MgSO₄) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 고체가 수득될 때까지 에틸 에테르 / CH₂C1₂혼합물에서 분쇄시키고 이를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.

용융점 : 123-128℃

원소 미소분석 :

C H N S

이론치 % 46.50 4.29 10.85 12.42

실험치 % 46.88 4.41 10.46 12.61

단계 C : 4-(2-플루오로에틸)-7-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-다이옥사이드

적은 양의 NaBH₄454 mg (12.0 mmol)을 에탄올 25mL중의 화합물 2.77 g (10.7 mmol) 현탁물에 첨가하였다. 주변온도에 2시간 동안 교반시킨 후에, 1N HCl을 흰색 침전물이 형성될 때까지 적가하여 여과하고 표제 화합물을 수득하였다.

용융점: 91-93℃

단계 D : 4-(2-브로모에틸)-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-다이옥사이드

CH₂C1₂ 중의 BBr₃ 1M 용액 17.6 ml (17.6 mmol)을 빙욕조에서 냉각된 CH₂C1₂70 ml중에서 이전 단계의 화합물 1.53 g (5.88 mmol)의 용액에 적가시켰다. 혼합물을 주변 온도로 회귀하는 동안에 밤새 교반시켰다. 반응 현탁물을 빙욕조에서 냉각시키고 물 50mL를 적가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 침전물을 여과시키고, 물로 세정시키고 진공으로 건조시켰다. 따라서, 예상 화합물을 밝은 갈색 분말 형태로 수득하였다.

용융점: 144-148℃

제조 2 : 4-(2-플루오에틸)-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-다이옥사이드

단계 A : 4-(2-플루오로에틸)-4H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-다이옥사이드

착화물 BF₃Me₃S 100 ml (950 mmol)을 캐뉼라 수단에 의하여 질소압하에서, 질소로 정화되고 소듐 하이포클로라이트 용액을 함유하는 트랩에 연결된 2개 목 플라스크로 유도하였다. 교반시키는 동안에 질소 유류(gentle current)하에서 신속하게 적은 양으로 CH₂Cl₂ 75ml중의 제조 1의 단계 B 화합물 5.63 g(21.8 mmol) 현탁물을 첨가하였다. 질소류를 정지시키고 반응 현탁물을 주변 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 냉각시키고 얼음 및 물을 첨가하였다. 현탁물을 30분 동안 교반시키고 침전물을 여과시키고 물 및 헵탄으로 세정하였다. 고체를 건조시키고 물로 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다.

용융점 : 230-235℃

원소 미소분석 :

C H N S

이론치 % 44.26 3.71 11.47 13.13

실험치 % 44.55 4.18 11.34 13.59

단계 B: 4-(2-플루오로에틸)-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-다이옥사이드

예상 화합물이 1N HCl 첨가후에 침전되지 않고 CH₂Cl₂로 추출하는 것을 제외하고, 제조 1의 단계 C와 동일한 조건 및 처리로 하였다.

용융점 : 178-180℃

원소 미소분석 :

C H N S

이론치 % 43.90 4.50 11.38 13.02

실험치 % 43.73 4.37 11.10 12.80

제조 3 : 4-(2-클로로에틸)-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-다이옥사이드

단계 A : 4-(2-클로로에틸)-7-메톡시-4H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-다이옥사이드

CH₂C1₂20 ml중의 제조 1의 단계 A 화합물 1.0 g (3.90 mmol)의 현탁물에 DMF 0.1ml을 주변온도에서 첨가하고 CH₂C1₂5ml중에 SOC1₂ 1.42 ml (19.5 mmol)을 함유하는 용액을 적가하였다. 첨가 마지막에 2시간 동안 CH₂C1₂ 환류로 교반시킨 용액을 수득하였다. CH₂C1₂ 을 진공에서 증발시키고 잔류물을 NaHCO₃ 5 % 용액으로 용해시켰다. 잔류물을 파쇄시킨 후에 고체를 여과하고 물로 세정하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.

용융점 : 126-130℃

원소 미소분석 :

C H N S

이론치 % 43.72 4.04 10.20 11.67

실험치 % 43.79 4.06 9.84 12.01

단계 B : 4-(2-클로로에틸)-7-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-다이옥사이드

제조 1의 단계 C와 동일한 조건 및 처리를 하였다.

용융점 : 139-143℃

원소 미소분석 :

C H N S Cl

이론치 % 43.40 4.73 10.12 11.59 12.81

실험치 % 43.73 5.05 9.84 11.07 13.30

단계 C : 4-(2-클로로에틸)-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-다이옥사이드

제조 1의 단계 D와 동일한 조건 및 처리를 하였다.

실시예 1 : 4-(2-플루오로에틸)-1,1-다이옥사이도-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 3-티오펜카복시레이트

CH₂Cl₂25 ml중에 제조 2(200 mg, 0.812 mmol)에서 수득된 화합물의 용액에 Et₃N 228 ㎕ (1.62 mmol)을 첨가한 후 CH₂Cl₂ 10 ml중에 티오펜-3-카복실산 클로라이드 용액을 적가하였다. 반응 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 1N HCl 20ml을 첨가하고 유기상을 붓고, 건조시키고(MgSO₄) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리키상(CH₂Cl₂/MeOH 98/2)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

용융점 : 183℃

원소 미소분석 :

C H N S

이론치 % 47.18 3.68 7.86 17.99

실험치 % 46.91 3.85 7.62 18.20

실시예 2 : 4-(2-플루오로에틸)-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 벤조에이트

제조 2에서 수득된 화합물 및 벤조산 클로라이드로부터 출발하되, 방법이 실시예 1에서와 같다.

용융점 : 145℃

원소 미소분석 :

C H N S

이론치 % 54.85 4.32 8.00 9.15

실험치 % 54.93 4.42 7.74 9.12

본 발명의 생성물의 약리적 연구

제노푸스 난모세포에서 AMPA에 의해 유도된 흥분성 흐름 연구

a-방법:

구아니디늄 티오시아네이트/페놀/클로로포름 방법에 의해 수컷 위스타르 랫트의 대뇌 피질로부터 mRNA를 제조하였다. 폴리 (A⁺) mRNA를 올리고-dT 셀룰로오스 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하고 난모세포 당 50ng의 수준으로 주입하였다. 난모세포를 2 내지 3일 동안 18℃에서 인큐베이션시켜 수용체가 발현되도록 하고, 8 내지 10℃에서 저장하였다.

참조기준으로서 이용하기 위하여 욕조에 제 3전극을 위치시키고, 두개의 전극의 "전압-클램프" 방법에 의해 OR2 매질에서 20℃ 내지 24℃로 플렉시글라스

(Plexigalss) 쳄버에서 전기생리적 기록을 수행하였다 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334).

모든 화합물을 인큐베이션 매질에 의해 투여되고, 투여가 끝났을 때 전류를 측정하였다. 10μM 농도의 AMPA를 사용하였다. 연구된 각 화합물에 대하여, AMPA 단독에 의해 유도된 전기의 강도 (5 내지 50nA)를 두 배로 하거나(EC2X) 다섯 배(EC5X)로 하는 농도를 측정하였다.

b - 결과:

본 발명의 화합물은 AMPA의 흥분 효과를 매우 상당히 유효하게 하며, 그 활성은 대조 화합물의 경우보다 매우 명백하게 우수하였다.

실시예에 의하여, 실시예 1의 화합물이 8.0μM의 EC2X를 가졌다.

약제학적 조성물

각각 100mg의 용량을 함유하는 정제 1000개를 제조하기 위한 제형

4-(2-플루오로에틸)-1,1-다이옥사이도-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 3-티오펜카복시레이트(실시예 1)------------------100g

하이드록시프로필 셀룰로오스---------------------------2g

밀 전분-----------------------------------------------10g

락토오스----------------------------------------------100g

마그네슘 스테아레이트----------------------------------3g

탤크---------------------------------------------------3g

Claims

하기 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염:

상기 식에서,

X는 산소 또는 황 원자이고,

R₁은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이고,

R₂는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 하이드록시기이고,

R₃는 R₄가 아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기; 아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알케닐기; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)폴리할로알킬기; (C₃-C₇)사이클로알킬기; 아다만틸기; 아릴기; 또는 헤테로아릴기이고, Y가 산소 또는 황 원자, 또는 R이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기인 NR 기이고; R₅가 R₄ 의미를 가질 수 있는 R₄기 또는 -Y-R₅기이다.
제 1항에 있어서, X가 산소 원자인 화합물.
제 1항에 있어서, R₁이 할로에틸기인 화합물.
제 1항에 있어서, R₂가 수소 원자인 화합물.
제 1항에 있어서, R₃가 아릴기인 화합물.
제 1항에 있어서, R₃가 헤테로아릴기인 화합물.
제 1항에 있어서, 4-(2-플루오로에틸)-1,1-다이옥사이도-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 3-티오펜카복시레이트 또는 4-(2-플루오로에틸)-1,1-다이옥사이도-3,4-다이하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 벤조에이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염인 화합물.
출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여, 염기성 매질에서 하이드록시기를 가지는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)할로알킬을 상기 화학식(II)와 축합시 키고, 이를 상응하는 할로겐화된 화합물로 전환시켜서 하기 화학식(III)을 수득하며, 상기 화학식(III)을 예를 들어 NaBH₄의 존재에서 환원시켜서 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 상기 화학식(IV)을 예를 들어 BBr₃ 또는 BF₃의 존재하에서 탈메틸화 반응시켜서 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하며; 상기 화학식(V)의 화합물을 또한 상기 화학식(III)의 화합물로부터 출발하여 예를 들어 BBr₃ 또는 BF₃의 존재하에서 탈메틸화 반응시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하여 수득할 수 있고, 상기 화학식(VI)을 예를 들어 NaBH₄의 존재에서 환원시켜서 상기 화학식(V)의 화합물을 수득하며, 상기 화학식(V)와 하기 화학식(VII)의 화합물을 축합시켜서 특정 경우의 화학식(I)의 화합물인 화학식(I/a)의 화합물을 수득하며, 상기 화학식(I/a)의 화합물을 예를 들어 로슨 시약를 포함하는 티오네이팅제로 처리하여 특정 경우의 화학식(I)의 화합물인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고, 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하는 화합물 (I/a) 및 (I/b)을, 필요한 경우 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 적절한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리시키며, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환시키는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서,

R₁, R₂, 및 R₃는 제 1항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
화학식(I)의 화합물의 합성을 위한 합성 중간체로서 사용되는, 제 8항에 따른 하기 화학식(V)의 화합물:

상기 식에서,

R₁ 및 R₂은 제 8항에서 정의한 바와 같다.
화학식(I)의 화합물의 합성을 위한 합성 중간체로서 사용되는, 제 9항에 따른 화학식(V)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(VIII)의 화합물:

상기 식에서,

X는 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자이다.
하나 이상의 불활성, 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 7항, 제 9항 및 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
제 11항에 있어서, AMPA 조절자로서 약물로 사용되는, 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 7항, 제 9항 및 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.