KR100741235B1

KR100741235B1 - 티아디아진 유도체 및 양성 ａｍｐａ 수용체조절인자로서의 이들의 용도

Info

Publication number: KR100741235B1
Application number: KR1020057020817A
Authority: KR
Inventors: 엠마뉴엘 그래인도르지; 피에르 프란코테; 스테판 보베리에; 파스칼 데 툴리오; 베르나드 피로테; 삐에르 레스따쥐; 로렌스 다노베르; 삐에르 레나르; 다니엘-헨리 카이그나르
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2003-05-05
Filing date: 2004-05-04
Publication date: 2007-07-19
Also published as: CN100363368C; MXPA05011823A; JP4461139B2; FR2854634A1; WO2004099217A1; CA2524377C; BRPI0410002A; CA2524377A1; NZ543214A; CN1798750A; AU2004236005B2; UA80046C2; US7476668B2; MY136694A; AU2004236005A1; JP2006525292A; GEP20084318B; KR20060006830A; US20070004709A1; ZA200508660B

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 또는 약제에 관한 것이다:

상기 식에서,

◆ A는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사티올, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 또는 이미다졸기이며,

◆

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,

◆ R₁은 수소 원자, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 또는 (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₆)알킬기이며,

◆ R₂는 수소 원자 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이며,

◆ R₃는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, CONHR' 및 SO₂NHR'[ 여기에서, R'는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기임]로부터 선택된 기이다.

Description

티아디아진 유도체 및 양성 ＡＭＰＡ 수용체 조절인자로서의 이들의 용도{THIADIAZINE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS POSITIVE AMPA RECEPTOR MODULATORS}

본 발명은 신규한 티아디아진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

흥분성 아미노산, 특히 글루타메이트는 신경 가소성의 생리적 작용 및 학습 및 기억의 근원이 되는 메커니즘에서 중요한 역할을 하는 것으로 현재 인식되어 있다. 병태생리학적 연구 결과, 글루타메이트성 신경전달의 결손이 알츠하이머 병의 발달과 밀접한 연관이 있는 것으로 명백히 밝혀졌다 (Neuroscience and Biobehavioral Reviews,1992,16,13-24; Progress in Neurobiology,1992,39,517-545).

또한, 최근 수년간 많은 연구들이 흥분성 아미노산 수용체의 서브타입의 존재 및 이들의 기능적 상호작용에 대하여 입증하였다 (Molecular Neuropharmacology,1992,2,15-31).

상기 수용체들 중에서, AMPA(α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸-프로피온산) 수용체는 생리적 신경 흥분성의 현상, 특히 기억 작용과 관련된 현상에 최 대로 관여하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 학습은 기억 및 인식의 작용에 필수적인 뇌의 영역 중 한 부분인 해마에서 AMPA와 이의 수용체의 결합이 증가되는 것과 관련이 있는 것으로 나타났다. 유사하게, 아니라세탐과 같은 뇌보약제(nootropic agent)가 신경세포의 AMPA 수용체를 포지티브 방식으로 조절하는 것으로 매우 최근에 개시되었다 (Journal of Neurochemistry,1992,58,1199-1204).

문헌에서, 벤즈아미드 구조를 갖는 화합물이 이와 동일한 작용 메커니즘을 지니고 기억 수행을 개선하는 것으로 개시되었다 (Synapse,1993,15,326-329). 특히, 화합물 BA 74는 상기 신규한 약리제 중에서 가장 활성적이다.

마지막으로, 특허 명세서 EP 제692,484호에는 AMPA 흐름을 촉진하는 작용을 지닌 벤조티아디아진 화합물이 기재되어 있고, 특허 명세서 WO 제99/42456호에는 특히 AMPA 수용체의 조절제로서 사용되는 특정한 벤조티아디아진 화합물이 기재되어 있다.

본 발명의 티아디아진 화합물은 신규하다는 것 이외에, 놀랍게도 종래에 개시된 유사한 구조를 지닌 화합물의 활성보다 현저하게 우수한 AMPA 흐름에 대한 약리학적 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 노화, 불안 또는 우울 증후군, 진행성 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 급성 신경퇴행성 질환의 후유증, 허혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 AMPA 조절제로서 유용하다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

◆ A는 이를 지닌 두개의 탄소 원자와 함께, 하기 기 A₁, A₂, A₃로부터 선택된 티에닐, 푸라닐 또는 피롤릴기; 하기 기 A₄, A₅, A₆, A₇로부터 선택된 옥사티올기; 하기 기 A₈, A₉로부터 선택된 티아졸기; 하기 기 A₁₀, A₁₁로부터 선택된 이소티아졸기; 하기 기 A₁₂, A₁₃, A₁₄, A₁₅로부터 선택된 옥사졸기; 또는 하기 화학식 A₁₆의 이미다졸기를 형성하며,

[여기에서, X는 각각의 경우에서 황, 산소 또는 질소 원자이며,

R_a 및 R_b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 서로 독립적으로, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기[하나 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨], 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기[선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬카르보닐기, 또는 하나 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기로 치환되거나 비치환됨], 카르복실기 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시카르보닐기이다.],

◆

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,

◆ R₁은 수소 원자, 또는 하나 이상의 불소 원자 또는 불소 이외의 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 또는 (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₆)알킬기[여기에서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음]이며,

◆ R₂는 수소 원자, 또는 하나 이상의 불소 원자 또는 불소 이외의 다수의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이며,

◆ R₃는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, CONHR' 및 SO₂NHR'[여기에서, R'는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기임]로부터 선택된 기이다.

약제학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

약제학적으로 허용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 기 A는 기 A₁, A₂ 및 A₃로부터 선택된 티에닐기이며, X는 황 원자이다.

더욱 바람직하게는, 바람직한 기 A는 기 A₁ 및 A₂로부터 선택된 티에닐기이며, X는 황 원자이다.

바람직한 기 R_a 및 R_b는 서로 독립적으로, 수소 원자 및 염소 원자이다.

바람직한 기 R₁은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필기이다.

바람직한 기 R₂는 수소 원자이다.

바람직한 기 R₃는 수소 원자 또는 CONHR'기이다[여기에서, R'는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다].

본 발명에 따른 바람직한 화합물은

·6-클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드,

·6-클로로-4-이소프로필-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드, 및

·5,7-디클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,4-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하에 고리화시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키고,

화학식 (IV)의 화합물을

● 환원제와 반응시켜 화학식 (I)의 특정 형태인 하기 화학식 (I/a)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (I/a)의 화합물을 임의적으로 디(3차-부틸)디카르보네이트와 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜, 탈보호 후에 화학식 (I)의 특정 형태인 화학식 (I/b)의 화합물을 생성시키거나,

● 염기성 매질 중에서 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (VIII)의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/c)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (I/c)의 화합물을 임의적으로 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/d)의 화합물을 생성시키고,

화학식 (I/a) 내지 (I/d)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 전부를 구성하며, 필요에 따라 통상적인 정제 방법에 의해 정제하고, 요망에 따라 통상적인 분리 방법에 따라 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리하고, 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

A, R₂ 및

은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같으며,

Boc는 3차-부톡시카르보닐기이며,

R'₁은 하나 이상의 불소 원자 또는 다수의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이며,

R'₃는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기 또는 CONHR' 또는 SO₂NHR'기이며[여기에서, R'는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.],

Y₁ 및 Y₃는 이탈기이다.

본 발명의 화합물은 신규하다는 것 이외에, 대뇌 노화,및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 전두피질 및 피질하 치매와 같은 신경퇴행성과 관련된 인지 장애를 치료하고, 정신분열증을 치료하는데 유용한 AMPA-수용체-활성 성질을 갖는다.

본 발명은 또한, 활성 성분으로서의 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 적합한 불활성의 비독성 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물로는 특히 경구, 비경구(정맥 또는 피하) 또는 비강 투여에 적합한 조성물, 정제, 당의정, 설하정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액 등이 언급될 수 있다.

유용한 투여량은 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 1일당 0.01 내지 500mg이 1회 이상으로 투여된다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지, 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.

출발 물질은 공지된 생성물 또는 공지된 공정에 따라 제조된 생성물이다.

실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상의 분광학적 기술(적외선, NMR, 질량분광법 등)에 따라 측정하였다.

제조예 1 : 6- 클로로 -4H- 티에노 [3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

250 mg의 3-아미노-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 히드로클로리드 (J. Med. Chem., 2002, 4171-4187)를 2.5 ml의 트리에틸 O-포르메이트에 배치시켰다. 용액을 약 60℃에서 30 분 동안 가열하였다. 과립의 황색 침전물이 형성되고 이를 여과하여 수거하고, 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켰다.

융점: 260-262℃

IR (KBr) : 3214, 3103, 3061, 2926, 1602, 1569, 1515, 1446, 1378, 1366, 1287, 1220, 1177, 1147, 978, 840, 824, 750, 628, 543 cm^-1

제조예 2 : 5,7-디클로로-4H-티에노[3,4-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

단계 A: 2,5-디클로로-4-니트로-3-티오펜술포닐 클로라이드

30 ml의 황산 및 30 ml의 발연질산의 혼합물을 빙염수욕을 이용하여 냉각시켰다. 10 g의 2,5-디클로로-3-티오펜술포닐 클로라이드를 혼합물에 천천히 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후 용액을 얼음에 부었다. 형성된 황색을 띠는 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하고 건조시켰다.

IR (KBr) : 3525, 3410, 2917, 1673, 1552, 1442, 1388, 1176, 1085 cm^-1

단계 B : 2,5-디클로로-4-니트로-3-티오펜술폰아미드

11 g의 상기 단계 A의 화합물을 150 ml의 디옥산에서 용해시켰다. 이러한 용액을 300 ml의 10% 암모늄 히드록시드 용액에 적가하였다. 1 시간 후에, 암모니아 및 디옥산을 감압하에서 증발시켰다. 형성된 백색의 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하고 건조시켰다.

융점: 125-126℃

IR (KBr) : 3390, 3291, 1541, 1505, 1440, 1369, 1170, 1090 cm^-1

단계 C : 4-아미노-2,5-디클로로-3-티오펜술폰아미드

7.25 g의 상기 단계 B의 화합물을 375 ml의 1:1 에탄올/물 혼합물에 배치시켰다. 용액을 생성물이 용해될 때까지 가열하였다. 이후 4.5 g의 암모늄 클로라이드를 첨가한 후 15 g의 분말화된 철을 첨가하였다. 10 분 동안의 환류 후에, 반응을 종결하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 소량의 뜨거운 에탄올로 린싱(rinsing)하였다. 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 형성된 베이지색의 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척한 후 건조시켰다.

융점: 약 120℃에서 분해

IR (KBr) : 3440, 3412, 3354, 3290, 1600, 1557, 1336, 1318, 1166, 1125 cm^-1

단계 D : 5,7-디클로로-4H-티에노[3,4-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

250 mg의 상기 단계 C의 화합물을 2.5 ml의 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시켰다. 용액을 개방된 용기에서 비등시켰다. 1.5 시간 후에, 반응을 종결하였다. 용액을 냉각시키고, 이를 여과하여 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 베이지색의 침전물을 수득하였다.

융점: 200-203℃

실시예 1 : 6-클로로-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

196 mg의 제조예 1의 화합물을 4 ml의 물에 배치시켰다. 500 mg의 NaBH₄를 천천히 첨가하였다. 15 분 후에, 반응을 종결하였다. 이후 용액의 pH를 5-6으로 조정하고 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트상에서 건조시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 소량의 메탄올에 용해시키고 생성물을 침전시키기 위하여 물을 첨가하였다. 생성물을 여과하여 수거하고, 물로 세척한 후 건조시켰다.

융점: 154-156℃

실시예 2 : 6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

단계 A : 6-클로로-4-메틸-4H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

250 mg의 제조예 1의 화합물을 5 ml의 아세토니트릴 및 0.5 ml의 디메틸포름아미드에 배치시켰다. 500 mg의 칼륨 카르보네이트 및 0.3 ml의 메틸 요오드를 첨가하였다. 용액을 약 55℃에서 약 7 시간 동안 가열하였다. 반응의 종료시에, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하여 신속히 수거하고, 물로 세척한 후 건조시켰다.

융점: 252-254℃

IR (KBr) : 3091, 2943, 1607, 1519, 1485, 1434, 1390, 1297, 1150, 1107, 1059, 1015, 835, 778, 754, 570, 541 cm^-1

단계 B: 6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

200 mg의 상기 단계 A의 화합물을 5 ml의 이소프로판올에 용해시켰다. 용액을 약 60℃에서 가열하고, 400 mg의 NaBH₄를 첨가하였다. 20 분 후에, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 물에 용해시켰다. pH를 약 5-6으로 조정하고 생성물을 3×10 ml의 클로로포름으로 추출하였다. 이후 유기상을 마그네슘 술페이트상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시킨 후 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 이후 생성물을 여과하여 수거하고 헥산으로 세척하고 건조시켰다.

융점: 174-176℃

IR : 3236, 3089, 2923, 2867, 2807, 1562, 1419, 1407, 1358, 1322, 1284, 1154, 1077, 1002, 814, 742, 680, 569, 504 cm^-1

실시예 3 : 6-클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

단계 A : 6-클로로-4-에틸-4H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

메틸 요오드 대신에 브로모에탄을 사용하여 실시예 2의 단계 A에 기술된 방법에 따라 본 화합물을 수득하였다.

융점: 189-190℃

IR(KBr) : 3098, 2982, 2943, 2878, 1609, 1518, 1480, 1464, 1437, 1400, 1300, 1255, 1173, 1161, 1121, 1015, 973, 943, 805, 766, 740, 567, 542 cm^-1

단계 B : 6-클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

상기 단계 A의 화합물을 사용하여 실시예 2의 단계 B에 기술된 방법에 따라 본 화합물을 수득하였다.

융점: 119-120℃

IR (KBr) : 3235, 2980, 2931, 2872, 1558, 1462, 1448, 1407, 1360, 1324, 1154, 1082, 1010, 798, 742, 678, 570, 501 cm^-1

실시예 4 : 6-클로로-4-이소프로필-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

단계 A : 6-클로로-4-이소프로필-4H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

400 mg의 제조예 1의 화합물을 8 ml의 아세토니트릴 및 여러 방울의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 이후 800 mg의 칼륨 카르보네이트를 첨가한 후 0.6 ml의 2-요오도프로판을 첨가하였다. 혼합물을 약 55℃로 가열하였다. 8 시간 후에, 0.6 ml의 2-요오도프로판을 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 물에 용해시켰다. 수득된 불용성 물질을 여과하여 신속히 수거하고, 물로 세척하고 소량의 뜨거운 메탄올에 용해시켰다. 이를 냉각시켜 백색 결정체를 수득하고, 이를 여과로 수거하고, 물로 세척한 후 건조시켰다.

융점: 149-150℃

IR (KBr) : 3112, 2983, 1605, 1515, 1458, 1442, 1407, 1392, 1306, 1284, 1170, 1141, 1095, 1010, 805, 778, 717, 696, 670, 565, 538 cm ^-l

단계 B : 6-클로로-4-이소프로필-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

융점: 100-102℃

IR (KBr) : 3267, 3241, 2970, 2954, 1545, 1460, 1445, 1409, 1332, 1301, 1156, 1123, 1025, 786, 742, 692, 678, 566, 502 cm^-1

실시예 5 : 5,7-디클로로-3,4-디히드로-2H-티에노[3,4-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

800 mg의 제조예 2의 화합물을 15 ml의 물에 현탁시키고, 2 g의 미세하게 분쇄된 NaBH₄를 천천히 첨가하였다. 주변 온도에서 10 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 6N 염산을 사용하여 pH 6으로 조정하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 소량의 메탄올에 용해시키고 활성 탄소로 처리한 후, 침전이 완료될 때까지 물을 첨가하였다. 이후 침전물을 여과하여 수거하고, 소량의 메탄올에 용해시키고 물을 첨가함으로써 2회 정제하였다.

융점: 125-130℃

실시예 6 : 5,7-디클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,4-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

단계 A : 5,7-디클로로-4-메틸-4H-티에노[3,4-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

200 mg의 제조예 2의 화합물을 2 ml의 니트로에탄 및 2 ml의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 용액을 약 60℃로 가열하였다. 이후 0.2 g의 칼륨 카르보네이트를 첨가한 후, 0.2 ml의 요오도메탄을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하여 신속하게 수거하고, 물로 세척하고 건조시켰다.

융점: 202-207℃

IR (KBr) : 3436, 3043, 2960, 1607, 1551, 1472, 1439, 1400, 1356, 1347, 1308, 1202, 1145, 1101, 1060, 862, 789, 744, 664, 573, 527 cm^-1

단계 B : 5,7-디클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,4-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

500 mg의 상기 단계 A의 화합물을 60℃에서 15 ml의 이소프로판올에 용해시켰다. 이후 1.5 g의 미세하게 분쇄된 NaBH₄를 용액에 첨가하였다. 30 분 후에, 이소프로판올을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 용액의 pH를 7로 조정하였다. 이후 용액을 클로로포름 (3×40 ml)으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에서 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시키고 생성물을 침전시키기 위해 헥산을 천천히 첨가하였다. 생성물을 여과하여 수거하고, 헥산으로 세척한 후 건조시켰다.

융점: 분해와 함께 145-155℃

IR (KBr) : 2447, 3231, 2972, 2821, 1547, 1465, 1414, 1328, 1232, 1180, 1146, 1090, 1034, 1002, 975, 746, 661, 565, 556, 525 cm^-1

실시예 7 : : 5,7-디클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,4-e] [1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

단계 A: 5,7-디클로로-4-에틸-4H-티에노[3,4-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

4 g의 제조예 2의 단계 C의 화합물을 20 ml의 트리에틸 오르토포르메이트에 배치시키고 개방된 용기에서 170℃로 30 분 동안 가열하였다. 이후 현탁액을 얼음상에서 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 수거하고, n-헥산으로 세척하고, 건조시켰다.

융점: 172-175℃

단계 B : : 5,7-디클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,4-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

0.5 g의 상기 단계 A의 화합물을 20 ml의 이소프로판올에 용해시켰다. 용액을 60℃로 가열하고, 1.5 g의 미세하게 분쇄된 NaBH₄를 첨가하였다. 30 분 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 30 ml의 물에 용해시키고 현탁액을 6N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 용액을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산에 용해시키고, 여과하여 수거하고, n-헥산으로 세척하고, 건조시켰다.

융점: 144-147℃

실시예 8: 6-클로로-N,4-디에틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진-2-카르복스아미드 1,1-디옥시드

200 mg의 실시예 3의 화합물을 1.5 ml의 CH₃CN에 용해시켰다. 이후 1 ml의 에틸 이소시아네이트 및 0.2 ml의 트리에틸아민을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 종료시에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 소량의 아세톤에 용해시켰다. 이후 생성물을 물을 점진적으로 첨가하여 침전시켰다. 생성물을 여과하여 신속히 수거하고, 물로 세척한 후 건조시켰다.

융점: 80-81℃

실시예 9 : 6-클로로-N-에틸-4-이소프로필-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]-티아디아진-2-카르복스아미드 1,1-디옥시드

실시예 3의 화합물 대신에 실시예 4의 화합물을 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 본 화합물을 수득하였다.

융점: 72-74℃

실시예 10 : 5,7-디클로로-N-에틸-4-메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,4-e][1,2,4]-티아디아진-2-카르복스아미드 1,1-디옥시드

실시예 3의 화합물 대신에 실시예 6의 화합물을 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 본 화합물을 수득하였다.

융점: 87-88℃

실시예 11 : 6-클로로-4-(2-플루오로에틸)-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]-티아디아진 1,1-디옥시드

단계 A : 6-클로로-4-(2-플루오로에틸)-4H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

500 mg의 제조예 1의 화합물을 10 ml의 아세토니트릴에 현탁시켰다. DMF 10 방울, 1 g의 칼륨 카르보네이트 및 0.3 ml의 1-플루오로-2-요오도에탄을 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 70℃에서 35 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 수득된 고형 잔류물을 10 ml의 물에 용해시키고 여과하여 즉시 수거하였다. 이렇게 수득된 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다.

융점: 185-187℃

단계 B: 6-클로로-4-(2-플루오로에틸)-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]-티아디아진 1,1-디옥시드

100 mg의 상기 단계 A에서 수득된 화합물을 4 ml의 이소프로판올에 용해시켰다. 혼합물을 60℃로 가열한 후, 200 mg의 나트륨 보로히드라이드를 첨가하였다. 상기 온도에서 10 분 후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 10 ml의 물에 용해시키고, 얼음욕에서 냉각시키고, 6N 염산을 첨가하여 pH 4로 조정하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 이후 생성물을 소량의 클로로포름에 용해시키고 n-헥산을 첨가하여 침전시켰다. 이후 침전물을 여과하여 수거하였다.

융점:141-144℃

실시예 12 : 4,7-디메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[2,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

단계 A : 7-메틸-4H-티에노[2,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

특허 WO 제99/03861호에서 기술된 제조물인 200 mg의 2-아미노-4-메틸티오펜-3-술폰아미드를 1.5 ml의 트리메틸 오르토포르메이트에 용해시켰다. 혼합물을 개방된 용기에서 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 3 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 얻어진 불용성 물질을 여과하여 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.

융점: 195-198℃

단계 B : 4,7-디메틸-4H-티에노[2,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

150 mg의 상기 단계 A에서 수득된 화합물을 5 ml의 아세토니트릴에 현탁하였다. 300 mg의 칼륨 카르보네이트 및 0.15 ml의 요오도메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 65℃에서 30 분 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 5 ml의 물에 용해시킨 후 여과하여 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.

융점: 265-270℃

단계 C : 4,7-디메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[2,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

240 mg의 나트륨 보로히드라이드를 6 ml의 이소프로판올에 용해된 120 mg의 상기 단계 B에서 수득된 화합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 10 분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 수득된 잔류물을 5 ml의 물에 용해시켰다. 6N의 염산을 첨가하여 용액의 pH를 4로 조정하였다. 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.

융점: 171-173℃

실시예 13: 6-클로로-4-이소프로폭시메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]-티아디아진 1,1-디옥시드

단계 A : 6- 클로로 -4- 플루오로메틸 -4H- 티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1- 디옥시드

500 mg의 제조예 1의 화합물을 15 ml의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 500 mg의 칼륨 카르보네이트 및 1 ml의 브로모플루오로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 오토클레이브에 배치시키고 70℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 이후 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 20 ml의 물에 용해시키고 필터 상에서 수거하였다. 이렇게 수득된 고형물을 메탄올로부터 재결정하였다.

단계 B: 6-클로로-4-이소프로폭시메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]-티아디아진 1,1-디옥시드

400 mg의 나트륨 보로히드라이드를 8 ml의 이소프로판올에 현탁된 200 mg의 상기 단계 A에서 수득된 화합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 50℃에서 10 분 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 1 ml의 에틸 아세테이트/n-헥산 혼합물 (15/5)에 용해시키고, 동일한 이동상으로 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 1 ml의 메탄올에 용해시키고, 물에 침전시켰다. 이렇게 수득된 고형 생성물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.

융점: 65-68℃

본 발명의 생성물의 약물학적 연구

실험예 A:

제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 AMPA에 의해 유도된 흥분성 흐름에 대한 연구

mRNA를 구아니디늄 티오시아네이트/페놀/클로로포름 방법에 의해 수컷 위스타 래트(Wistar rat)의 대뇌피질로부터 준비하였다. 폴리-(A⁺) mRNA를 올리고-dT 셀룰로오스상에서 크로마토그래피로 분리하고, 난모세포당 50ng의 양으로 주입하였다. 난모세포를 18℃에서 2 내지 3일 동안 인큐베이션시켜, 수용체를 발현시키고, 8 내지 10℃에서 저장하였다.

전기생리 기록을 20 내지 24℃에서 플렉시글래스^®(Plexiglass^®) 챔버에서 OR2 배지(J.Exp.Zool., 1973, 184, 321-334)중에서 2-전극을 사용하는 "전압-클램프" 방법에 의해 수행하고, 세번째 전극은 조(bath)에 위치시켜 기준으로 삼았다.

모든 화합물을 인큐베이션 배지를 통해 적용하고, 전류를 투여 기간 종료시에 측정하였다. (S)-AMPA를 10μM 농도로 사용하였다. 실험한 각각의 화합물에 대하여, AMPA 단독에 의해서 유도된 전류 세기(5 내지 50nA)의 2배(EC2X) 또는 5배(EC5X)가 되게 하는 농도를 측정하였다.

본 발명의 화합물은 (S)-AMPA에 의해 유도된 흥분성 효과를 매우 현저한 정도로 증강시켰다. 예로서, 실시예 4 및 6의 화합물은 하기 표에서 기술된 EC2X 및 EC5X를 나타낸다:

화합물	EC2X (μM)	EC5X (μM)
실시예 4	4.2±0.7	11±3
실시예 6	5.4±2.8	11.3±4.9

실험예 B:

래트 해마 구역에서 전기적 자극에 의해 유도된 흥분성절후전위 (EPSP)의 연구

수컷 위스타 래트의 횡단 해마 구역 (500 μM)을 조직 초퍼(chopper)의 도움으로 준비한 후, Mg²⁺ (10 mM)를 포함하는 칼슘부재 매질에서 45 분 동안 인큐베이션하였다. 이후 이를 pH 7.35로 조정된 크렙스(Krebs)에서 안정화시키고 주변 온도에서 O₂/CO₂(95%/5%)로 산소화시켰다.

이 구역을 30℃에서 침수시키고, 흥분성 절후전위 (EPSP)를 이극성 텅스텐 전극에 의한 30초마다의 관통로의 자극 (50-100 μA, 50μsec) 동안 치아 이랑 (dentate gyrus)의 과립모양 세포의 수상 부분에 기록하였다.

EPSP를 획득하고, A-D 변환기, TL-1 인터페이스 및 "pCLAMP" 소프트웨어로 분석하였다.

EPSP 진폭 및 기간을 베이스 전류와 비교하여 음의 파동으로 평가하였다.

화합물을 NMDA 수용체의 활성화를 차단하기 위하여, MgSO₄(1 mM)를 포함하는 관류욕에서 10 분 동안 적용하였다. 각각의 화합물에 대하여, PESP의 진폭 (A50) 또는 기간 (D50)을 50% 증가시키는 농도를 측정하였다.

본 발명의 화합물은 래트 해마 구역 상에서 기록된 흥분성 절후 장전위의 진폭 및 기간을 현저하게 증가시켰다.

약제 조성물:

각각 10mg 용량을 포함하는 1000개 정제를 제조하기 위한 제형

실시예 3의 화합물 .................................. 10g

히드록시프로필 셀룰로오스 .......................... 2g

밀 전분 ............................................ 10g

락토오스 ........................................... 100g

마그네슘 스테아레이트 .............................. 3g

탈크 ............................................... 3g

Claims

하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:

상기 식에서,

◆ A는 이를 지닌 두개의 탄소 원자와 함께 하기 기 A₁, A₂, A₃로부터 선택된 티에닐기를 형성하며:

(여기에서, X는 각각의 경우 황 원자이며; R_a 및 R_b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기 또는 할로겐 원자임),

◆
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,

◆ R₁은 수소 원자이거나, 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 또는 (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₆)알킬기 (여기에서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있음)이며,

◆ R₂는 수소 원자이며,

◆ R₃는 수소 원자이거나 CONHR' (여기에서, R'는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기임)이다.
삭제
제 1항에 있어서, A가 기 A₁ 및 A₂로부터 선택된 티에닐기이며, X가 황 원자인 화학식 (I)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항 또는 제 3항에 있어서, R_a 및 R_b 각각이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 염소 원자인 화학식 (I)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, R₁이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기인 화학식 (I)의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
삭제
삭제
제 1항에 있어서,

·6-클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드,

·6-클로로-4-이소프로필-3,4-디히드로-2H-티에노[3,2-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드, 및

·5,7-디클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-티에노[3,4-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물.
하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고, 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하에 고리화시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키고,

화학식 (IV)의 화합물을,

● 환원제와 반응시켜 화학식 (I)의 특정 형태인 하기 화학식 (I/a)의 화합물을 생성시키거나, 화학식 (I/a)의 화합물을 디(3차-부틸) 디카르보네이트와 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜, 탈보호 후에 화학식 (I)의 특정 형태인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 생성시키거나,

● 염기성 매질 중에서 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (VIII)의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/c)의 화합물을 생성시키거나, 화학식 (I/c)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/d)의 화합물을 생성시키고,

화학식 (I/a) 내지 (I/d)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 구성하며,이들 화합물을 필요에 따라 통상적인 정제 방법에 의해 정제하고, 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 방법:

상기 식에서,

A, R₁, R₂, R₃ 및
은 제 1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며,

Boc는 3차-부톡시카르보닐기이며,

R'₁은 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이며,

R'₃-Y₃는 O=C=NR' (여기에서, R'는 제 1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)이며,

Y₁는 할로겐이다.
삭제
삭제
활성 성분으로서의 하기 화학식을 지닌 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 및 하나 이상의 불활성이며 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 기억 및 인식의 촉진제로서 사용되는 약제 조성물:

상기 식에서,

◆ A는 이를 지닌 두개의 탄소 원자와 함께 하기 기 A₁ 및 A₂로부터 선택된 티에닐기를 형성하며:

(여기에서, X는 각각의 경우에서 황 원자이며; R_a 및 R_b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자임),

◆
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,

◆ R₁은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이며,

◆ R₂는 수소 원자이며,

◆ R₃는 수소 원자이다.
활성 성분으로서의 하기 화학식을 지닌 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 및 하나 이상의 불활성이며 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 정신분열증 치료용 약제 조성물:

상기 식에서,

◆ A는 이를 지닌 두개의 탄소 원자와 함께 하기 기 A₁및 A₂로부터 선택된 티에닐기를 형성하며:

(여기에서, X는 각각의 경우에서 황 원자이며; R_a 및 R_b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자임),

◆
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,

◆ R₁은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이며,

◆ R₂는 수소 원자이며,

◆ R₃는 수소 원자이다.