CA2524377C - Nouveaux derives de thiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des composés de formule (I): (voir formule 1) dans laquelle : =~ A représente un groupement thiényle, furyle, pyrrolyle, oxathiole, thiazole, isothiazole, oxazole ou imidazole, =~~ représente une liaison simple ou une liaison double, =~ R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un groupement alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6), =~ R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, =~ R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, CONHR' ou SO2NHR' dans lesquels R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable ainsi que leurs utilisations. L'invention s'étend aussi aux compositions comprenant un composé selon l'invention destiné au traitement des maladies nécessitant des modulateurs AMPA, de la schizophrénie et comme facilitateur mnémocognitifs.
Description
NOUVEAUX DÉRIVÉS DE THIADIAZINE, LEUR PROCÉDÉ DE
PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992,39 517-545).
Par ailleurs, certains travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (MolecularNeuropharmacology, 1992,2y 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité
neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à
l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15. 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques.
PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992,39 517-545).
Par ailleurs, certains travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (MolecularNeuropharmacology, 1992,2y 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité
neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à
l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15. 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques.
-2-Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité.
facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de thiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
I Ri a,,N R2.
A (n bSR
facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de thiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
I Ri a,,N R2.
A (n bSR
3 O O
dans laquelle :
= A représente:
- un groupement thiényle, furyle ou pyrrolyle choisi parmi les groupements :
Ra Ra a X
X \ a ~ a Rb X b / /b AI A2 et A3 dans lesquels X représente respectivement un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote et Ra, Rb, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes de fluor, un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un groupement carboxyle, un groupement alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un groupement alkylcarbonyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement oxazole choisi parmi les groupements :
Ra a 0 a Ra S / a Ra 0 / a P
R b 0 b A4 A5 A6 et A7 dans lesquels R. est tel que défini précédemment, - un groupement thiazole choisi parmi les groupements :
Ra~ S
a Ra / a N b S b A8 et A9 dans lesquels Ra est tel que défini précédemment, - un groupement isothiazole choisi parmi les groupements :
Ra N a a b S b Ra Aio et Ail dans lesquels Ra est tel que défini précédemment, - un groupement oxazole choisi parmi les groupements :
dans laquelle :
= A représente:
- un groupement thiényle, furyle ou pyrrolyle choisi parmi les groupements :
Ra Ra a X
X \ a ~ a Rb X b / /b AI A2 et A3 dans lesquels X représente respectivement un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote et Ra, Rb, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes de fluor, un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un groupement carboxyle, un groupement alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un groupement alkylcarbonyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement oxazole choisi parmi les groupements :
Ra a 0 a Ra S / a Ra 0 / a P
R b 0 b A4 A5 A6 et A7 dans lesquels R. est tel que défini précédemment, - un groupement thiazole choisi parmi les groupements :
Ra~ S
a Ra / a N b S b A8 et A9 dans lesquels Ra est tel que défini précédemment, - un groupement isothiazole choisi parmi les groupements :
Ra N a a b S b Ra Aio et Ail dans lesquels Ra est tel que défini précédemment, - un groupement oxazole choisi parmi les groupements :
-4-R
a O N O
Ra a Ra ~{/ a N a N a N b O b b O b Ra A12 A13 A14. et A15 dans lesquels Ra est tel que défini précédemment, ou - un groupement imidazole de formule A16:
H
N
Ra ` / a A16 N b dans lequel Ra est tel que défini précédemment, = ------ représente une liaison simple ou une liaison double, = R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou plusieurs atomes d'halogène, autre que le fluor, ou un groupement alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) dans lequel la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, = R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou plusieurs atomes d'halogène, autre que le fluor, = R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, CONHR' ou SO2NHR' dans lesquels R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les
a O N O
Ra a Ra ~{/ a N a N a N b O b b O b Ra A12 A13 A14. et A15 dans lesquels Ra est tel que défini précédemment, ou - un groupement imidazole de formule A16:
H
N
Ra ` / a A16 N b dans lequel Ra est tel que défini précédemment, = ------ représente une liaison simple ou une liaison double, = R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou plusieurs atomes d'halogène, autre que le fluor, ou un groupement alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) dans lequel la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, = R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou plusieurs atomes d'halogène, autre que le fluor, = R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, CONHR' ou SO2NHR' dans lesquels R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les
-5-acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique,. succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif 5. l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la terbutylamine, etc...
La présente invention- s'étend aux composés .pour lesquels le groupement A
préféré est un groupement thiényle choisi parmi les groupements AI, A2 ou A3, dans lesquels X
représente un. atome de soufre, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention s'étend aux composés pour lesquels le groupement A est un groupement thiényle choisi parmi les groupements AI ou A2-dans lesquels X
représente un atome-de soufre, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La* ente invention s'étend aux composés pour lesquels Rs et Rb, indépendamment l'un de l'autre, sont l'atome d'hydrogène et l'atome de chlore, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention s'étend aux composés pour lesquels Ri est l'atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, de préférence un groupement méthyle, éthyle et i-propyle, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à
un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention s'étend aux composés pour lesquels R2 est l'atome d'hydrogène, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente' invention s'étend aux composés pour lesquels R3 est' l'atome d'hydrogène ou un groupement COMM' dans lequel R' est tel que défini précédemment, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une basè
pharmaceutiquement acceptable.
-5a-Les composés préférés selon l'invention sont
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif 5. l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la terbutylamine, etc...
La présente invention- s'étend aux composés .pour lesquels le groupement A
préféré est un groupement thiényle choisi parmi les groupements AI, A2 ou A3, dans lesquels X
représente un. atome de soufre, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention s'étend aux composés pour lesquels le groupement A est un groupement thiényle choisi parmi les groupements AI ou A2-dans lesquels X
représente un atome-de soufre, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La* ente invention s'étend aux composés pour lesquels Rs et Rb, indépendamment l'un de l'autre, sont l'atome d'hydrogène et l'atome de chlore, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention s'étend aux composés pour lesquels Ri est l'atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, de préférence un groupement méthyle, éthyle et i-propyle, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à
un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention s'étend aux composés pour lesquels R2 est l'atome d'hydrogène, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente' invention s'étend aux composés pour lesquels R3 est' l'atome d'hydrogène ou un groupement COMM' dans lequel R' est tel que défini précédemment, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une basè
pharmaceutiquement acceptable.
-5a-Les composés préférés selon l'invention sont
6-chloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde, 6-chloro-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde, ou Y 5,7-dichloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
A ~ (II) dans laquelle A et ------ sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est cyclisé en présence d'un composé de formule (III) :
R2 - C(OMe)3 (III) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (IV) :
H
A (IV) / s\\
O O
dans laquelle A, R2 et ------ sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est :
= soit mis à réagir avec un agent réducteur, pour conduire au composé de formule (Fa).
H
A (Ua) O O
dans laquelle A, R2 et ------sont tels que définis précédemment, composé de formule (lia) qui est éventuellement mis à réagir avec du dicarbonate de di(tert-butyle), pour conduire au composé de formule (V) :
Boc A (V) S-NH
00 dans laquelle Boc représente le groupement tert-butoxycarbonyle et A, R2 et -----sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis en réaction.avec un composé de formule (VI) :
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
A ~ (II) dans laquelle A et ------ sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est cyclisé en présence d'un composé de formule (III) :
R2 - C(OMe)3 (III) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (IV) :
H
A (IV) / s\\
O O
dans laquelle A, R2 et ------ sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est :
= soit mis à réagir avec un agent réducteur, pour conduire au composé de formule (Fa).
H
A (Ua) O O
dans laquelle A, R2 et ------sont tels que définis précédemment, composé de formule (lia) qui est éventuellement mis à réagir avec du dicarbonate de di(tert-butyle), pour conduire au composé de formule (V) :
Boc A (V) S-NH
00 dans laquelle Boc représente le groupement tert-butoxycarbonyle et A, R2 et -----sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis en réaction.avec un composé de formule (VI) :
-7-R'3 - Y3 (VI) dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement CONHR' ou SO2HNR' dans lesquels R' est tel que défini dans la formule (I) et Y3 représente un groupe partant, pour conduire après déprotection au composé de formule (I/b) :
H
A I I (I/b) N~
/I S
dans laquelle A, R2, R'3 et ------ sont tels que définis précédemment, = soit mis à réagir, en milieu basique, avec un composé de formule (VII) :
R'1 Yi (VII) dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou plusieurs atomes d'halogènes autre que le fluor et. Y1 représente un groupe partant, pour conduire au composé de formule (VIII) :
R'~
A Y (VIII) iN
O O
dans laquelle A, R'1, R2 et ------ sont tels que définis précédemment, composé de formule (VIII) qui est mis à réagir avec un agent réducteur, pour conduire au composé de formule (I/c) R' A I (1/c) S O
dans laquelle A, R'1, R2 et ------ sont tels que. définis précédemment, composé de formule (I/c) qui est éventuellement mis à-réagir avec un composé
de formule
H
A I I (I/b) N~
/I S
dans laquelle A, R2, R'3 et ------ sont tels que définis précédemment, = soit mis à réagir, en milieu basique, avec un composé de formule (VII) :
R'1 Yi (VII) dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou plusieurs atomes d'halogènes autre que le fluor et. Y1 représente un groupe partant, pour conduire au composé de formule (VIII) :
R'~
A Y (VIII) iN
O O
dans laquelle A, R'1, R2 et ------ sont tels que définis précédemment, composé de formule (VIII) qui est mis à réagir avec un agent réducteur, pour conduire au composé de formule (I/c) R' A I (1/c) S O
dans laquelle A, R'1, R2 et ------ sont tels que. définis précédemment, composé de formule (I/c) qui est éventuellement mis à-réagir avec un composé
de formule
-8-(VI) tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (Ud) :
R' N\ R2 A (Ud) N , dans laquelle A, R), R2, R'3 et -----= sont telqs que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/d) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie et dont on sépare éventuellement les énantiomères, diastéréoisomères et que l'on transforme en leurs sels d'addition à.un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable..
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés activatriçes des récepteurs AMPA qui les rendent utiles dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales, ainsi que dans le traitement de la' schizophrénie.
Un aspect de l'invention vise l'utilisation des composés de formule (I) ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable tels que définis précédemment pour la fabrication d'un médicament à activité modulatrice du récepteur AMPA destiné au traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurociégénératrices choisies parmi le groupe constitué par la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, -la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et la schizophrénie.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, appropriés et pharmaceutiquement-acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), -8a-nasale, les comprimés simples ou dragéfiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommages, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
Un autre aspect de l'invention s'étend au compositions pharmaceutiques définies précédemment destinées à la fabrication de médicaments à activité modulatrice du récepteur AMPA pour le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératives choisies parmi le groupe constitué par la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et la schizophrénie.
Dans un aspect supplémentaire, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment destinées à agir en tant que facilitateurs mnénocognitifs.
L'invention vise également des compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment destinées au traitement de la schizophrénie.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de
R' N\ R2 A (Ud) N , dans laquelle A, R), R2, R'3 et -----= sont telqs que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/d) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie et dont on sépare éventuellement les énantiomères, diastéréoisomères et que l'on transforme en leurs sels d'addition à.un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable..
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés activatriçes des récepteurs AMPA qui les rendent utiles dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales, ainsi que dans le traitement de la' schizophrénie.
Un aspect de l'invention vise l'utilisation des composés de formule (I) ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable tels que définis précédemment pour la fabrication d'un médicament à activité modulatrice du récepteur AMPA destiné au traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurociégénératrices choisies parmi le groupe constitué par la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, -la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et la schizophrénie.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, appropriés et pharmaceutiquement-acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), -8a-nasale, les comprimés simples ou dragéfiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommages, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
Un autre aspect de l'invention s'étend au compositions pharmaceutiques définies précédemment destinées à la fabrication de médicaments à activité modulatrice du récepteur AMPA pour le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératives choisies parmi le groupe constitué par la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et la schizophrénie.
Dans un aspect supplémentaire, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment destinées à agir en tant que facilitateurs mnénocognitifs.
L'invention vise également des compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment destinées au traitement de la schizophrénie.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de
-9-0,01 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
PREPARATION I : 6-chloro-4H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thtadiazine 1,1-dioxyde 250 mg de chlorhydrate de 3-amino-5-chloro-2-thiophènesulfonamide (J Med.
Chem., 2002, 4171-4187) sont placés dans 2,5 ml d'o-formiate de triéthyle. La solution est chauffée vers 60 C pendant 30 min. Un précipité jaune granuleux apparaît qui est recueilli par filtration, lavé à l'éther puis séché.
Point de fusion : 260-262 C
IR (KBr) : 3214, 3103, 3061, 2926, 1602, 1569, 1515, 1446, 1378, 1366, 1287, 1220, 1177, 1147, 978, 840, 824, 750, 628, 543 cm -1 PREPARATION 2 : 5,7-dichloro-4H-thiéno[3,4-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : chlorure de 2,5-dichloro-4-nitro-3-thiophènesulfonyle Un mélange de 30 ml d'acide sulfurique et 30 ml d'acide nitrique fumant est refroidi sur bain de glace salé. 10 g de chlorure de 2,5-dichloro-3-thiophènesulfonyle sont ajoutés lentement à ce mélange. La solution est agitée à température ambiante durant 3 h. La solution est alors versée sur glace. Le précipité jaunâtre qui apparaît est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
IR (KBr) : 3525, 3410, 2917, 1673, 1552, 1442, 1388, 1176, 1085 cm -1
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
PREPARATION I : 6-chloro-4H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thtadiazine 1,1-dioxyde 250 mg de chlorhydrate de 3-amino-5-chloro-2-thiophènesulfonamide (J Med.
Chem., 2002, 4171-4187) sont placés dans 2,5 ml d'o-formiate de triéthyle. La solution est chauffée vers 60 C pendant 30 min. Un précipité jaune granuleux apparaît qui est recueilli par filtration, lavé à l'éther puis séché.
Point de fusion : 260-262 C
IR (KBr) : 3214, 3103, 3061, 2926, 1602, 1569, 1515, 1446, 1378, 1366, 1287, 1220, 1177, 1147, 978, 840, 824, 750, 628, 543 cm -1 PREPARATION 2 : 5,7-dichloro-4H-thiéno[3,4-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : chlorure de 2,5-dichloro-4-nitro-3-thiophènesulfonyle Un mélange de 30 ml d'acide sulfurique et 30 ml d'acide nitrique fumant est refroidi sur bain de glace salé. 10 g de chlorure de 2,5-dichloro-3-thiophènesulfonyle sont ajoutés lentement à ce mélange. La solution est agitée à température ambiante durant 3 h. La solution est alors versée sur glace. Le précipité jaunâtre qui apparaît est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
IR (KBr) : 3525, 3410, 2917, 1673, 1552, 1442, 1388, 1176, 1085 cm -1
-10-Stade B : 2,5-dichloro-4-nitro-3-thiophènesulfonamide
11 g du composé du stade A précédent sont dissous dans 150 ml de dioxane.
Cette solution est ajoutée goutte à goutte à 300 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à
10 %.
Après 1 h, l'ammoniac et le dioxane sont évaporés sous pression réduite. Le précipité blanc qui apparaît est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
Point de fusion : 125-126 C
IR (KBr) : 3390, 3291, 1541, 1505, 1440, 1369, 1170, 1090 cm Stade C : 4-amino-2,5-dichloro-3-thiophènesulfonamide 7,25 g du composé du stade B précédent sont placés dans 375 ml d'un mélange éthanol/eau 1:1. La solution est chauffée jusqu'à dissolution du produit. Ensuite, 4,5 g de chlorure d'ammonium suivi de 15 g de fer en poudre sont ajoutés. Après 10 min de reflux la réaction est terminée. L'insoluble est éliminé par filtration et rincé avec un peu d'éthanol chaud.. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le précipité beige qui apparaît est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : dégradation vers 120 C
IR (]Br) : 3440, 3412, 3354, 3290, 1600, 1557, 1336, 1318, 1166, 1125 cm Stade D : 5,7-dichloro-4H-thièno[3,4-e] [1,2,4]thiadîazine 1,1-dioxyde 250 mg du composé du stade C précédent sont dissous dans 2,5 ml d'orthoformiate de triméthyle. La solution est portée à l'ébullition en vase ouvert. Après lh30, la réaction est complète. En laissant refroidir la solution, un précipité beige apparaît qui est recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché.
Point de fusion : 200-203 C
EXEMPLE 1 : 6-chloro-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-el[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 196 mg du composé de la préparation 1 sont placés dans 4 ml d'eau. 500 mg de NaBH4 sont ajoutés lentement. Après 15 min, la réaction est complète. Le pH de la solution est alors amené vers 5-6 et le produit est extrait à l'aide de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par un minimum de méthanol et de l'eau est ajoutée afin de faire précipiter le produit. Celui-ci est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : 154-156 C
EXEMPLE 2 : 6-chloro-4-méth.yt 3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1.-dioxyde Stade A : 6--chloro-4-méthyl-4Hthiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 250 mg du composé de 1a préparation 1 sont placés dans 5 ml d'acétonitrile et.
0,5 ml de diméthylformamide. 500 mg de carbonate de potassium sont ajoutés ainsi que 0,3 ml d'iodure de méthyle. La solution est chauffée vers 55 C pendant environ 7h. A
la fin de la réaction, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris par de l'eau.
L'insoluble est rapidement recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : 252-254 C
IR (KBr) : 3091, 2943, 1607, 1519, 1485, 1434, 1390, 1297, 1150, 1107, 1059, 1015, 835, 778, 754, 570, 541 cm -1 Stade B : 6-chloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2f-thiéno[3,2-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 200 mg du composé du stade A précédent sont dissous dans 5 ml d'isopropanol.
La solution est chauffée vers 60 C et 400 mg de NaBH4 sont ajoutés. Après 20 min, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris par de l'eau. Le pH
est amené vers
Cette solution est ajoutée goutte à goutte à 300 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à
10 %.
Après 1 h, l'ammoniac et le dioxane sont évaporés sous pression réduite. Le précipité blanc qui apparaît est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
Point de fusion : 125-126 C
IR (KBr) : 3390, 3291, 1541, 1505, 1440, 1369, 1170, 1090 cm Stade C : 4-amino-2,5-dichloro-3-thiophènesulfonamide 7,25 g du composé du stade B précédent sont placés dans 375 ml d'un mélange éthanol/eau 1:1. La solution est chauffée jusqu'à dissolution du produit. Ensuite, 4,5 g de chlorure d'ammonium suivi de 15 g de fer en poudre sont ajoutés. Après 10 min de reflux la réaction est terminée. L'insoluble est éliminé par filtration et rincé avec un peu d'éthanol chaud.. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le précipité beige qui apparaît est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : dégradation vers 120 C
IR (]Br) : 3440, 3412, 3354, 3290, 1600, 1557, 1336, 1318, 1166, 1125 cm Stade D : 5,7-dichloro-4H-thièno[3,4-e] [1,2,4]thiadîazine 1,1-dioxyde 250 mg du composé du stade C précédent sont dissous dans 2,5 ml d'orthoformiate de triméthyle. La solution est portée à l'ébullition en vase ouvert. Après lh30, la réaction est complète. En laissant refroidir la solution, un précipité beige apparaît qui est recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché.
Point de fusion : 200-203 C
EXEMPLE 1 : 6-chloro-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-el[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 196 mg du composé de la préparation 1 sont placés dans 4 ml d'eau. 500 mg de NaBH4 sont ajoutés lentement. Après 15 min, la réaction est complète. Le pH de la solution est alors amené vers 5-6 et le produit est extrait à l'aide de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par un minimum de méthanol et de l'eau est ajoutée afin de faire précipiter le produit. Celui-ci est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : 154-156 C
EXEMPLE 2 : 6-chloro-4-méth.yt 3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1.-dioxyde Stade A : 6--chloro-4-méthyl-4Hthiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 250 mg du composé de 1a préparation 1 sont placés dans 5 ml d'acétonitrile et.
0,5 ml de diméthylformamide. 500 mg de carbonate de potassium sont ajoutés ainsi que 0,3 ml d'iodure de méthyle. La solution est chauffée vers 55 C pendant environ 7h. A
la fin de la réaction, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris par de l'eau.
L'insoluble est rapidement recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : 252-254 C
IR (KBr) : 3091, 2943, 1607, 1519, 1485, 1434, 1390, 1297, 1150, 1107, 1059, 1015, 835, 778, 754, 570, 541 cm -1 Stade B : 6-chloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2f-thiéno[3,2-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 200 mg du composé du stade A précédent sont dissous dans 5 ml d'isopropanol.
La solution est chauffée vers 60 C et 400 mg de NaBH4 sont ajoutés. Après 20 min, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris par de l'eau. Le pH
est amené vers
-12-5-6 et le produit est extrait avec 3 fois 10 ml de chloroforme. La phase organique est ensuite séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
Le résidu est repris par un minimum de chloroforme puis le produit est précipité par ajout d'hexane. Celui-ci est alors recueilli par filtration et lavé à l'hexane et séché.
Point de fusion : 174-176 C
IR : 3236, 3089, 2923, 2867, 2807, 1562, 1419, 1407, 1358, 1322, 1284, 1154, 1077, 1002, 814, 742, 680, 569, 504 cm "1 EXEMPLE 3 : 6-ehloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : 6-ehloro-4-éthyl-4H-thiéno[3,2-el[1,2,41thiadiazine 1,1-dioxyde Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 2 en utilisant le bromoéthane à la place de l'iodure de méthyle.
Point de fusion : 189 -190 C
IR (KBr) : 3098, 2982, 2943, 2878, 1609, 1518, 1480, 1464, 1437, 1400, 1300, 1255, 1173, 1161, 1121, 1015, 973, 943, 805, 766, 740, 567, 542 cm -1 Stade B : 6-ehloro-4-éthy1-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 2 en utilisant le composé du stade A précédent.
Point de fusion : 119-120 C
IR (KBr) : 3235, 2980, 2931, 2872, 1558, 1462, 1448, 1407, 1360, 1324, 1154, 1082, 1010, 798, 742, 678, 570, 501 cm -1
Le résidu est repris par un minimum de chloroforme puis le produit est précipité par ajout d'hexane. Celui-ci est alors recueilli par filtration et lavé à l'hexane et séché.
Point de fusion : 174-176 C
IR : 3236, 3089, 2923, 2867, 2807, 1562, 1419, 1407, 1358, 1322, 1284, 1154, 1077, 1002, 814, 742, 680, 569, 504 cm "1 EXEMPLE 3 : 6-ehloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : 6-ehloro-4-éthyl-4H-thiéno[3,2-el[1,2,41thiadiazine 1,1-dioxyde Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 2 en utilisant le bromoéthane à la place de l'iodure de méthyle.
Point de fusion : 189 -190 C
IR (KBr) : 3098, 2982, 2943, 2878, 1609, 1518, 1480, 1464, 1437, 1400, 1300, 1255, 1173, 1161, 1121, 1015, 973, 943, 805, 766, 740, 567, 542 cm -1 Stade B : 6-ehloro-4-éthy1-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 2 en utilisant le composé du stade A précédent.
Point de fusion : 119-120 C
IR (KBr) : 3235, 2980, 2931, 2872, 1558, 1462, 1448, 1407, 1360, 1324, 1154, 1082, 1010, 798, 742, 678, 570, 501 cm -1
- 13-EXEMPLE 4 6-ehloro-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : 6-chloro-4-isopropyl-4H thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 400 mg du composé de la préparation 1 sont dissous dans 8 ml d'acétonitrile et quelques gouttes de diméthylformamide. 800 mg de carbonate de potassium sont ensuite ajoutés suivis de 0,6 ml de 2-iodopropane. Le milieu est chauffé vers 55 C. Après 8 h, 0,6 ml de 2-iodopropane sont rajoutés et le milieu réactionnel est maintenu sous agitation durant une nuit. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par de l'eau.
L'insoluble obtenu est rapidement recueilli par filtration, lavé à l'eau et mis en solution dans un minimum de méthanol chaud. Par refroidissement, des cristaux blancs apparaissent qui sont recueillis par filtration, lavés au méthanol puis séchés.
Point de fusion : 149-150 C
IR (KBr) : 3112, 2983, 1605, 1515, 1458, 1442, 1407, 1392, 1306, 1284, 1170, 1141, 1095, 1010, 805, 778, 717, 696, 670, 565, 538 cm -1 Stade B : 6-ch.loro-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H thiéno[3,2-e]
[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 2 en utilisant le composé du stade A précédent.
Point de fusion : 100-102 C
IR (KBr) : 3267, 3241, 2970, 2954, 1545, 1460, 1445, 1409, 1332, 1301, 1156, 1123, 1025, 786, 742 692, 678, 566, 502 cm -1 EXEMPLE 5 : 5,7-dichloro-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e] [1,2,4]thiadiazîne 1,1-dioxyde 800 mg du composé de la préparation 2 sont placés en suspension dans 15 ml d'eau et
L'insoluble obtenu est rapidement recueilli par filtration, lavé à l'eau et mis en solution dans un minimum de méthanol chaud. Par refroidissement, des cristaux blancs apparaissent qui sont recueillis par filtration, lavés au méthanol puis séchés.
Point de fusion : 149-150 C
IR (KBr) : 3112, 2983, 1605, 1515, 1458, 1442, 1407, 1392, 1306, 1284, 1170, 1141, 1095, 1010, 805, 778, 717, 696, 670, 565, 538 cm -1 Stade B : 6-ch.loro-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H thiéno[3,2-e]
[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 2 en utilisant le composé du stade A précédent.
Point de fusion : 100-102 C
IR (KBr) : 3267, 3241, 2970, 2954, 1545, 1460, 1445, 1409, 1332, 1301, 1156, 1123, 1025, 786, 742 692, 678, 566, 502 cm -1 EXEMPLE 5 : 5,7-dichloro-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e] [1,2,4]thiadiazîne 1,1-dioxyde 800 mg du composé de la préparation 2 sont placés en suspension dans 15 ml d'eau et
-14-additionnés lentement de 2 g de NaBH4 finement broyés. Après 10 min.
d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est amené à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique 6N et extrait 2 fois au dichlorométhane. La phase organique est séchée au sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un minimum de méthanol, traité au charbon actif puis additionné d'eau jusqu'à
complète précipitation. Le précipité est alors recueilli par filtration puis purifié
deux fois par dissolution dans un minimum de méthanol et addition d'eau.
Point de fusion : 125-130 C
EXEMPLE 6 : 5,7-dichloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-el [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : 5,7-dichloro-4-méthyl-4H-thiéno[3,4-ei[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 200 mg du composé de la préparation 2 sont dissous dans 2 ml de nitroéthane et 2 ml de diméthylformamide. La solution est chauffée à 60 C. Ensuite, 0,2 g de carbonate de potassium sont ajoutés suivis de 0,2 ml d'iodométhane. La solution est maintenue sous agitation durant 2h. Les solvants sont alors éliminés sous pression réduite.
Le résidu est repris par de l'eau. L'insoluble est recueilli rapidement par filtration, lavé
à l'eau et séché.
Point de fusion : 202-207 C
IR (KBr) : 3436, 3043, 2960, 1607, 1551, 1472, 1439, 1400, 1356, 1347, 1308, 1202, 1145, 1101, 1060, 862, 789, 744, 664, 573, 527 cm-' Stade B : 5,7-dichloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 500 mg du composé du stade A précédent sont dissous dans 15 ml d'isopropanol à
60 C.
1,5 g de NaBH4 broyés finement sont alors ajoutés à la solution. Après 30 min., l'isopropanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu et ensuite repris par de l'eau et le pH de cette solution est amené à 7. La solution est alors extraite avec du chloroforme (3X
d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est amené à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique 6N et extrait 2 fois au dichlorométhane. La phase organique est séchée au sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un minimum de méthanol, traité au charbon actif puis additionné d'eau jusqu'à
complète précipitation. Le précipité est alors recueilli par filtration puis purifié
deux fois par dissolution dans un minimum de méthanol et addition d'eau.
Point de fusion : 125-130 C
EXEMPLE 6 : 5,7-dichloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-el [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : 5,7-dichloro-4-méthyl-4H-thiéno[3,4-ei[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 200 mg du composé de la préparation 2 sont dissous dans 2 ml de nitroéthane et 2 ml de diméthylformamide. La solution est chauffée à 60 C. Ensuite, 0,2 g de carbonate de potassium sont ajoutés suivis de 0,2 ml d'iodométhane. La solution est maintenue sous agitation durant 2h. Les solvants sont alors éliminés sous pression réduite.
Le résidu est repris par de l'eau. L'insoluble est recueilli rapidement par filtration, lavé
à l'eau et séché.
Point de fusion : 202-207 C
IR (KBr) : 3436, 3043, 2960, 1607, 1551, 1472, 1439, 1400, 1356, 1347, 1308, 1202, 1145, 1101, 1060, 862, 789, 744, 664, 573, 527 cm-' Stade B : 5,7-dichloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 500 mg du composé du stade A précédent sont dissous dans 15 ml d'isopropanol à
60 C.
1,5 g de NaBH4 broyés finement sont alors ajoutés à la solution. Après 30 min., l'isopropanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu et ensuite repris par de l'eau et le pH de cette solution est amené à 7. La solution est alors extraite avec du chloroforme (3X
- 15 -40 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par un minimum de chloroforme et de l'hexane est lentement ajouté afin de précipiter le produit. Celui-ci est recueilli par filtration, lavé à
l'hexane puis séché.
Point de fusion : 145-155 C avec décomposition IR (KBr) : 3447, 3231, 2972, 2821, 1547, 1465, 1414, 1328, 1232, 1180, 1146, 1090, 1034, 1002, 975, 746, 661, 565, 556, 525 cm-' EXEMPLE 7 : 5,7-diehloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e1 [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A 5,7-dichloro-4-éthyl-4H thiéno[3,4-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 4 g du composé du stade C de la préparation 2 sont placés dans 20 mL
d'orthoformiate de triéthyle et chauffés en vase ouvert à 170 C durant 30 min. La suspension est alors refroidie sur glace. Le précipité formé est récolté par filtration, lavé au n-hexane et séché.
Point de fusion : 172-175 C
Stade B : 5,7-dichloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H thiéno[3,4-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 0,5 g du composé du stade A précédent sont dissous dans 20 mL d'isopropanol.
La solution est chauffée à 60 C et additionnée de 1,5 g de NaBH4 finement broyés. Après 30 min, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est alors repris par 30 mL
d'eau et la suspension est neutralisée par adjonction d'acide chlorhydrique 6N. La solution est extraite 2 fois au chloroforme. La phase organique est séchée au sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'hexane, recueilli par filtration, lavé au n-hexane et séché.
Point de fusion : 144-147 C
l'hexane puis séché.
Point de fusion : 145-155 C avec décomposition IR (KBr) : 3447, 3231, 2972, 2821, 1547, 1465, 1414, 1328, 1232, 1180, 1146, 1090, 1034, 1002, 975, 746, 661, 565, 556, 525 cm-' EXEMPLE 7 : 5,7-diehloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e1 [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A 5,7-dichloro-4-éthyl-4H thiéno[3,4-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 4 g du composé du stade C de la préparation 2 sont placés dans 20 mL
d'orthoformiate de triéthyle et chauffés en vase ouvert à 170 C durant 30 min. La suspension est alors refroidie sur glace. Le précipité formé est récolté par filtration, lavé au n-hexane et séché.
Point de fusion : 172-175 C
Stade B : 5,7-dichloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H thiéno[3,4-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 0,5 g du composé du stade A précédent sont dissous dans 20 mL d'isopropanol.
La solution est chauffée à 60 C et additionnée de 1,5 g de NaBH4 finement broyés. Après 30 min, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est alors repris par 30 mL
d'eau et la suspension est neutralisée par adjonction d'acide chlorhydrique 6N. La solution est extraite 2 fois au chloroforme. La phase organique est séchée au sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'hexane, recueilli par filtration, lavé au n-hexane et séché.
Point de fusion : 144-147 C
-16-EXEMPLE 8: 6-chloro-N,4-diéthyl-3,4-dibydro-2H-thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine-2-carboxamide 1,1-dioxyde 200 mg du composé de l'exemple 3 sont dissous dans 1,5 ml de CH3CN. 1 ml d'isocyanate d'éthyle ainsi que 0,2 ml de triéthylamine sont ensuite ajoutés à la solution.
La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 2h. Après ce laps de temps, les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans un minimum d'acétone. Le produit est alors précipité par ajout progressif d'eau. Celui-ci est rapidement recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : 80-81 C
EXEMPLE 9 : 6-chloro N-éthyl-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,4]
thiadiazine-2-carboxamide 1,1-dioxyde Ce composé est obtenu selon le procédé de l'exemple 8 en utilisant le composé
de l'exemple 4 à la place du composé de l'exemple 3.
Point de fusion : 72-74 C
EXEMPLE 10 5,7-dichloro-N-éthyl-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e] [1,2,4]
thiadiazine-2-carboxamide 1,1-dioxyde Ce composé est obtenu selon le procédé de l'exemple 8 en utilisant le composé, de l'exemple 6 à la place du composé de l'exemple 3.
Point de fusion : 87-88 C
La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 2h. Après ce laps de temps, les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans un minimum d'acétone. Le produit est alors précipité par ajout progressif d'eau. Celui-ci est rapidement recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : 80-81 C
EXEMPLE 9 : 6-chloro N-éthyl-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,4]
thiadiazine-2-carboxamide 1,1-dioxyde Ce composé est obtenu selon le procédé de l'exemple 8 en utilisant le composé
de l'exemple 4 à la place du composé de l'exemple 3.
Point de fusion : 72-74 C
EXEMPLE 10 5,7-dichloro-N-éthyl-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e] [1,2,4]
thiadiazine-2-carboxamide 1,1-dioxyde Ce composé est obtenu selon le procédé de l'exemple 8 en utilisant le composé, de l'exemple 6 à la place du composé de l'exemple 3.
Point de fusion : 87-88 C
17 PCT/FR2004/001070 EXEMPLE 11 ; 6-chloro-4-(2-fluoroéth.yl)-3,4-dihydro-2thiéno[3,2-e][1,2,4]
thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : 6-chloro-4-(2-fluoroéthyl)-4H thïéno[3,2-e1 [1,2,41thiadiazine 191-dioxide 500 mg du composé de la préparation 1 sont placés en suspension dans 10 ml d'acétonitrile. A cette suspension sont ajoutés 10 gouttes de DMF, 1 g de carbonate de potassium et 0,3 ml de 1-fluoro-2-iodoéthane. Le milieu réactionnel est chauffé à 70 C
sous agitation pendant 35 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, l'insoluble est éliminé par filtration. Les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite.
Le résidu solide obtenu est repris par 10 ml d'eau et est immédiatement recueilli par filtration. Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
Point de fusion : 185-187 C.
Stade B : 6-chloro-4-(2-fluoroéthyl)-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,41 thiadiazine 1,1-dioxyde 100 mg du composé obtenu au stade A précédent sont placés en solution dans 4 ml d'isopropanol. Le milieu est chauffé à 60 C, puis 200 mg de borohydrure de sodium sont ajoutés. Après 10 minutes à cette température, le solvant est évaporé sous pression réduite.
Le résidu obtenu est repris par 10 ml d'eau, refroidi dans un bain de glace et amené à
pH = 4 par ajout d'acide chlorhydrique 6N. L'insoluble est recueilli par filtration et lavé à
l'eau. Le produit est ensuite dissous dans un minimum de chloroforme et précipité par ajout de n-hexane. Le précipité est alors recueilli par filtration.
Point de fusion : 141-144 C.
thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : 6-chloro-4-(2-fluoroéthyl)-4H thïéno[3,2-e1 [1,2,41thiadiazine 191-dioxide 500 mg du composé de la préparation 1 sont placés en suspension dans 10 ml d'acétonitrile. A cette suspension sont ajoutés 10 gouttes de DMF, 1 g de carbonate de potassium et 0,3 ml de 1-fluoro-2-iodoéthane. Le milieu réactionnel est chauffé à 70 C
sous agitation pendant 35 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, l'insoluble est éliminé par filtration. Les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite.
Le résidu solide obtenu est repris par 10 ml d'eau et est immédiatement recueilli par filtration. Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
Point de fusion : 185-187 C.
Stade B : 6-chloro-4-(2-fluoroéthyl)-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,41 thiadiazine 1,1-dioxyde 100 mg du composé obtenu au stade A précédent sont placés en solution dans 4 ml d'isopropanol. Le milieu est chauffé à 60 C, puis 200 mg de borohydrure de sodium sont ajoutés. Après 10 minutes à cette température, le solvant est évaporé sous pression réduite.
Le résidu obtenu est repris par 10 ml d'eau, refroidi dans un bain de glace et amené à
pH = 4 par ajout d'acide chlorhydrique 6N. L'insoluble est recueilli par filtration et lavé à
l'eau. Le produit est ensuite dissous dans un minimum de chloroforme et précipité par ajout de n-hexane. Le précipité est alors recueilli par filtration.
Point de fusion : 141-144 C.
-18-EXEMPLE 12 : 4,7-diméthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[2,3-e1 [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : 7-méthyl-4H-thiéno[2,3-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 200 mg de 2-amino-4-méthylthiophène-3-sulfonamide, dont la préparation est décrite dans le brevet WO 99/03861, sont dissous dans 1,5 ml d'orthoformiate de triméthyle.
Le milieu est chauffé en vase ouvert à 90 C pendant 2 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris par 3 ml d'acétate d'éthyle.
L'insoluble résultant est recueilli par filtration, lavé à l'éther diéthylique et séché.
Point de fusion : 195-198 C.
Stade B : 4,7-diméthyl-4H;thiéno[2,3-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 150 mg du composé obtenu au stade A précédent sont placés en suspension dans 5 ml d'acétonitrile. Y sont ajoutés 300 mg de carbonate de potassium, ainsi que 0,15 ml d'iodométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 65 C sous agitation pendant 30 minutes. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est repris par 5 ml d'eau, puis recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
Point de fusion : 265-270 C.
Stade C : 4,7-diméthyl-3,4-dïhydro-2H-thiéno[2,3-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde A 120 mg du composé obtenu au stade B précédent en solution dans 6 ml d'isopropanol sont ajoutés 240 mg de borohydrure de sodium. Le mélange est chauffé à 50 C
pendant 10 minutes. Le solvant est éliminé sous pression réduite, puis le résidu obtenu est repris par 5 ml d'eau. Le pH de la solution est amené à 4 par ajout d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
Le milieu est chauffé en vase ouvert à 90 C pendant 2 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris par 3 ml d'acétate d'éthyle.
L'insoluble résultant est recueilli par filtration, lavé à l'éther diéthylique et séché.
Point de fusion : 195-198 C.
Stade B : 4,7-diméthyl-4H;thiéno[2,3-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde 150 mg du composé obtenu au stade A précédent sont placés en suspension dans 5 ml d'acétonitrile. Y sont ajoutés 300 mg de carbonate de potassium, ainsi que 0,15 ml d'iodométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 65 C sous agitation pendant 30 minutes. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est repris par 5 ml d'eau, puis recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
Point de fusion : 265-270 C.
Stade C : 4,7-diméthyl-3,4-dïhydro-2H-thiéno[2,3-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde A 120 mg du composé obtenu au stade B précédent en solution dans 6 ml d'isopropanol sont ajoutés 240 mg de borohydrure de sodium. Le mélange est chauffé à 50 C
pendant 10 minutes. Le solvant est éliminé sous pression réduite, puis le résidu obtenu est repris par 5 ml d'eau. Le pH de la solution est amené à 4 par ajout d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
-19-Point de fusion : 171-173 C.
EXEMPLE 13 : 6-ehloro-4.-isopropylméthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e1 [1,2,41 thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : 6-ehloro-4-fluorométhyl-4H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thiadiazine l,l-dioxyde 500 mg du composé de la préparation 1 sont placés en suspension dans 15 ml d'acétonitrile. Y sont ajoutés 500 mg de carbonate de potassium, ainsi que 1 ml de bromofluorométhane. Le milieu est placé en autoclave scellé et chauffé à 70 C
pendant 8 heures. L'insoluble est alors éliminé par filtration. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par 20 ml d'eau et recueilli sur filtre. Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans le méthanol.
Stade B : 6-ehloro-4-isopropylméthyl-3,4-dihydro-2fI thïêno[3,2-e1 [1,2,41 thiadiazine 1,1-dioxyde A 200 mg du composé obtenu au stade A précédent en suspension dans 8 ml d'isopropanol sont ajoutés 400 mg de borohydrure de sodium. Le milieu est chauffé à 50 C
sous agitation pendant 10 minutes. L'insoluble est éliminé par filtration. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris par 1 ml d'un mélange acétate d'éthyle /
n-hexane (15 / 5) et purifié sur colonne chromatographique dans cette même phase mobile.
Après évaporation des solvants, le résidu est solubilisé dans 1 ml de méthanol et précipité à
l'eau. Le produit solide ainsi obtenu est recueilli par filtration, lavé à
l'eau et séché.
Point de fusion : 65-68 C.
EXEMPLE 13 : 6-ehloro-4.-isopropylméthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e1 [1,2,41 thiadiazine 1,1-dioxyde Stade A : 6-ehloro-4-fluorométhyl-4H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thiadiazine l,l-dioxyde 500 mg du composé de la préparation 1 sont placés en suspension dans 15 ml d'acétonitrile. Y sont ajoutés 500 mg de carbonate de potassium, ainsi que 1 ml de bromofluorométhane. Le milieu est placé en autoclave scellé et chauffé à 70 C
pendant 8 heures. L'insoluble est alors éliminé par filtration. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par 20 ml d'eau et recueilli sur filtre. Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans le méthanol.
Stade B : 6-ehloro-4-isopropylméthyl-3,4-dihydro-2fI thïêno[3,2-e1 [1,2,41 thiadiazine 1,1-dioxyde A 200 mg du composé obtenu au stade A précédent en suspension dans 8 ml d'isopropanol sont ajoutés 400 mg de borohydrure de sodium. Le milieu est chauffé à 50 C
sous agitation pendant 10 minutes. L'insoluble est éliminé par filtration. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris par 1 ml d'un mélange acétate d'éthyle /
n-hexane (15 / 5) et purifié sur colonne chromatographique dans cette même phase mobile.
Après évaporation des solvants, le résidu est solubilisé dans 1 ml de méthanol et précipité à
l'eau. Le produit solide ainsi obtenu est recueilli par filtration, lavé à
l'eau et séché.
Point de fusion : 65-68 C.
-20-ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE VINVENTION
EXEMPLE A :
Etude des courants excitateurs induit par I`AMPA dans les oocytes de Xenopus Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18 C pour permettre l'expression des récepteurs puis stockés à 8-10 C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass à 20-24 C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du "voltage-clamp" à 2 électrodes, une Sème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés 'sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. Le (S)-AMPA est utilisé à la concentration de 10 M. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (5 à 50 nA).
Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs induits par le (S)-AMPA. A titre d'exemples, les composés des exemples 4 et 6 présentent les EC2X
et EC5X mentionnés dans le tableau ci-dessous :
Composé EC2X (gM) EC5X (pM) Exemple4 4,2 0,7 11 3 Exemple 6 5,4:E 2,8 11,3 4,9
EXEMPLE A :
Etude des courants excitateurs induit par I`AMPA dans les oocytes de Xenopus Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18 C pour permettre l'expression des récepteurs puis stockés à 8-10 C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass à 20-24 C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du "voltage-clamp" à 2 électrodes, une Sème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés 'sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. Le (S)-AMPA est utilisé à la concentration de 10 M. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (5 à 50 nA).
Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs induits par le (S)-AMPA. A titre d'exemples, les composés des exemples 4 et 6 présentent les EC2X
et EC5X mentionnés dans le tableau ci-dessous :
Composé EC2X (gM) EC5X (pM) Exemple4 4,2 0,7 11 3 Exemple 6 5,4:E 2,8 11,3 4,9
-21-EXEMPLE B
Etude des potentiels excitateurs post-synaptiques (PEPS) induits par stimulation électrique sur coupe d'hippocampe de rat Des coupes transversales d'hippocampe (500 M) de rat mâle Wistar sont préparées à
l'aide d'un tissu chopper puis incubées durant 45 minutes dans un milieu sans calcium contenant du Mg2} (10 mM). Elles sont ensuite stabilisées dans du Krebs ajusté
à pH 7,35 et oxygéné par 02/C 2 (95 % / 5 %) à température ambiante.
Les coupes sont mises en submersion à 30 C et les potentiels excitateurs post-synaptiques (PEPS) sont enregistrés dans le champ dendritique des cellules granulaires du dentate gyrus lors de stimulations (50-100 A, 50 sec) toutes les 30 secondes de la voie perforante par électrode bipolaire de tungstène.
L'acquisition et l'analyse des PEPS sont réalisées grâce à un convertisseur A-D, une interface TL-1 et un software pCLAMP .
L'amplitude et la durée des PEPS sont évaluées sur l'onde négative par rapport au courant de base.
Les composés sont appliqués durant 10 minutes dans le bain de superfusion contenant du MgSO4 (1 mM) afin de bloquer l'activation des récepteurs NMDA. Pour chaque composé, on définit la concentration augmentant de 50 % l'amplitude (A50) ou la durée (D50) du PEPS.
Les composés de l'invention augmentent fortement l'amplitude et la durée des potentiels de champs excitateurs post-synaptiques enregistrés sur coupes d'hippocampe de rat.
Etude des potentiels excitateurs post-synaptiques (PEPS) induits par stimulation électrique sur coupe d'hippocampe de rat Des coupes transversales d'hippocampe (500 M) de rat mâle Wistar sont préparées à
l'aide d'un tissu chopper puis incubées durant 45 minutes dans un milieu sans calcium contenant du Mg2} (10 mM). Elles sont ensuite stabilisées dans du Krebs ajusté
à pH 7,35 et oxygéné par 02/C 2 (95 % / 5 %) à température ambiante.
Les coupes sont mises en submersion à 30 C et les potentiels excitateurs post-synaptiques (PEPS) sont enregistrés dans le champ dendritique des cellules granulaires du dentate gyrus lors de stimulations (50-100 A, 50 sec) toutes les 30 secondes de la voie perforante par électrode bipolaire de tungstène.
L'acquisition et l'analyse des PEPS sont réalisées grâce à un convertisseur A-D, une interface TL-1 et un software pCLAMP .
L'amplitude et la durée des PEPS sont évaluées sur l'onde négative par rapport au courant de base.
Les composés sont appliqués durant 10 minutes dans le bain de superfusion contenant du MgSO4 (1 mM) afin de bloquer l'activation des récepteurs NMDA. Pour chaque composé, on définit la concentration augmentant de 50 % l'amplitude (A50) ou la durée (D50) du PEPS.
Les composés de l'invention augmentent fortement l'amplitude et la durée des potentiels de champs excitateurs post-synaptiques enregistrés sur coupes d'hippocampe de rat.
-22-COMPOSITION PHARMACEUTIQUE:
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 3 ............................................................................10 g Hydroxypropylcellulose ..............................................................................2 g Amidon de blé
...............................................................................
............10 g Lactose ...............................................................................
......................100 g Stéarate de magnésium ...............................................................................
. 3 g Talc ...............................................................................
............................... 3 g
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 3 ............................................................................10 g Hydroxypropylcellulose ..............................................................................2 g Amidon de blé
...............................................................................
............10 g Lactose ...............................................................................
......................100 g Stéarate de magnésium ...............................................................................
. 3 g Talc ...............................................................................
............................... 3 g
Claims (16)
1. Composés de formule (I) :
dans laquelle :
~ A représente :
- un groupement thiényle, furyle ou pyrrolyle choisi parmi les groupements :
dans lesquels X représente respectivement un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote et R A et R b, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes de fluor, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, un atome dlialogène, un groupement hydroxy, un groupement carboxyle, un groupement alkoxycarboçtyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un groupement alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement oxathiole choisi parmi les groupements :
dans lesquels R. est tel que défini précédemment, - un groupement thiazole choisi parmi les groupements:
dans lesquels R a est tel que défini précédemment, - un groupement isothiazole choisi parmi les groupements :
dans lesquels R a est tel que défini précédemment, - un groupement oxazole choisi parmi les groupements :
dans lesquels R a est tel que défini précédemment, ou - un groupement imidazole de formule A16:
dans lequel R a est tel que défini précédemment, ~ représente une liaison simple ou une liaison double, ~ R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou plusieurs atomes d'halogène, autre que le fluor, ou un groupement alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) dans lequel la partie alkyle est linéaire ou ramifiée, ~ R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou plusieurs atomes d'halogène, autre que le fluor, ~ R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, CONHR' ou SO2NHR' dans lesquels R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle :
~ A représente :
- un groupement thiényle, furyle ou pyrrolyle choisi parmi les groupements :
dans lesquels X représente respectivement un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote et R A et R b, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes de fluor, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, un atome dlialogène, un groupement hydroxy, un groupement carboxyle, un groupement alkoxycarboçtyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un groupement alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement oxathiole choisi parmi les groupements :
dans lesquels R. est tel que défini précédemment, - un groupement thiazole choisi parmi les groupements:
dans lesquels R a est tel que défini précédemment, - un groupement isothiazole choisi parmi les groupements :
dans lesquels R a est tel que défini précédemment, - un groupement oxazole choisi parmi les groupements :
dans lesquels R a est tel que défini précédemment, ou - un groupement imidazole de formule A16:
dans lequel R a est tel que défini précédemment, ~ représente une liaison simple ou une liaison double, ~ R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou plusieurs atomes d'halogène, autre que le fluor, ou un groupement alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) dans lequel la partie alkyle est linéaire ou ramifiée, ~ R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou plusieurs atomes d'halogène, autre que le fluor, ~ R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, CONHR' ou SO2NHR' dans lesquels R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que A
représente un groupement thiényle choisi parmi les groupements A1, A2 et A3, dans lesquels X
représente un atome de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un groupement thiényle choisi parmi les groupements A1, A2 et A3, dans lesquels X
représente un atome de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que A représente un groupement thiényle choisi parmi les groupements A1 et A2, dans lesquels X représente un atome de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3 caractérisés en ce que R a et R b, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 représente un groupement méthyle, éthyle ou i-propyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou CONHR' dans lequel R' est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le :
.cndot. 6-chloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde .cndot. 6-chloro-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde ou .cndot. 5,7-dichloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde.
.cndot. 6-chloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde .cndot. 6-chloro-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde ou .cndot. 5,7-dichloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II):
dans laquelle A et sont tels que définis dans la revendication 1, composé de formule (II) qui est cyclisé en présence d'un composé de formule (III) :
R2 - C(OMe)3 (III) dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1 pour conduire au composé de formule (IV) :
dans laquelle A, R2 et sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est :
.cndot. soit mis à réagir avec un agent réducteur, pour conduire au composé de formule (I/a) :
dans laquelle A, % et , sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est éventuellement mis à réagir avec du dicarbonate de di(tert-butyle), pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle Boc représente le groupement tert-butoxycarbonyle et A, R2 et ~
sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis en réaction avec un composé de formule (VI) :
R'3-Y3 NI) dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement CONHR' ou SO2NHR' dans lesquels R' est tel que défini dans la revendication 1 et Y3 représente un groupe partant, pour conduire après déprotection au composé de formule (I/b) :
dans laquelle A, R2, R'3 et sont tels que définis précédemment, .cndot. soit mis à réagir, en milieu basique, avec un composé de formule (VII) :
R'1 - Y1 (VII) dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou plusieurs atomes d'halogène autre que le fluor et Y1 représente un groupe partant, pour conduire au composé
de formule (VIII) :
dans laquelle A, R'1, R2 et sont tels que définis précédemment, composé de formule (VIII) qui est mis à réagir avec un agent réducteur, pour conduire au composé de formule (1/c) :
dans laquelle A, R' l, R2 et sont tels que définis précédemment, composé de formule (l/c) qui est éventuellement mis à-réagir avec un composé
de formule (VI) tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/d) :
dans laquelle A, R'1, R2, R'3 et sont tels que définis précédemment, les composés de formule (l/a) à(1/d) qui constituent l'ensemble des composés tels que définis à la revendication 1 que l'on purifie et dont on sépare éventuellement les énantiomères, diastéréoisomères et que l'on transforme en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle A et sont tels que définis dans la revendication 1, composé de formule (II) qui est cyclisé en présence d'un composé de formule (III) :
R2 - C(OMe)3 (III) dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1 pour conduire au composé de formule (IV) :
dans laquelle A, R2 et sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est :
.cndot. soit mis à réagir avec un agent réducteur, pour conduire au composé de formule (I/a) :
dans laquelle A, % et , sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est éventuellement mis à réagir avec du dicarbonate de di(tert-butyle), pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle Boc représente le groupement tert-butoxycarbonyle et A, R2 et ~
sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis en réaction avec un composé de formule (VI) :
R'3-Y3 NI) dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement CONHR' ou SO2NHR' dans lesquels R' est tel que défini dans la revendication 1 et Y3 représente un groupe partant, pour conduire après déprotection au composé de formule (I/b) :
dans laquelle A, R2, R'3 et sont tels que définis précédemment, .cndot. soit mis à réagir, en milieu basique, avec un composé de formule (VII) :
R'1 - Y1 (VII) dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou plusieurs atomes d'halogène autre que le fluor et Y1 représente un groupe partant, pour conduire au composé
de formule (VIII) :
dans laquelle A, R'1, R2 et sont tels que définis précédemment, composé de formule (VIII) qui est mis à réagir avec un agent réducteur, pour conduire au composé de formule (1/c) :
dans laquelle A, R' l, R2 et sont tels que définis précédemment, composé de formule (l/c) qui est éventuellement mis à-réagir avec un composé
de formule (VI) tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/d) :
dans laquelle A, R'1, R2, R'3 et sont tels que définis précédemment, les composés de formule (l/a) à(1/d) qui constituent l'ensemble des composés tels que définis à la revendication 1 que l'on purifie et dont on sépare éventuellement les énantiomères, diastéréoisomères et que l'on transforme en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule (I) ou ses- sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un composé tel que défini dans la revendication 9, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
12. Composition pharmaceutiques selon la revendication 11 destinées à la fabrication de médicaments à activité modulatrice du récepteur AMPA pour le trâitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératives choisies parmi le groupe constitué par la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et la schizophrénie.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 destinées à agir en tant que facilitateurs mnémocognitifs.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 destinées au traitement de la schizophrénie.
15. Utilisation des composés de formule (I) ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou du composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 9 pour la fabrication d'un médicament à activité modulatrice du récepteur AMPA
destiné au traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératrices choisies parmi le groupe constitué par la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et la schizophrénie.
destiné au traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératrices choisies parmi le groupe constitué par la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et la schizophrénie.
16. Utilisation des composés de formule (I) ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou du composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 9 destiné au traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératrices choisies parmi le groupe constitué par la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et la schizophrénie.
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