WO2011083265A1

WO2011083265A1 - Nouveaux derives de benzothiadiazines cyclopropylees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: WO2011083265A1
Application number: PCT/FR2011/000009
Authority: WO
Inventors: Pascal De Tullio; Bernard Pirotte; Luliana Botez; Laurence Danober; Pierre Lestage
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2010-01-08
Filing date: 2011-01-06
Publication date: 2011-07-14
Also published as: FR2955106B1; AR079848A1; FR2955106A1

Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle R₁ et R₂, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement cyano, hydroxy, thio, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio, carboxy, alkoxycarbonyle, acyloxy, amino, acylamino, aminocarbonyle, aminosulfonyle, alkylsulfonylamino ou N-hydroxycarboximidamide, Médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE BENZOTHIADIAZINES CYCLOPROPYLEES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiadiazines cyclopropylées, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant que modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA.

Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).

Par ailleurs, certains travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous- types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).

Parmi ces récepteurs, le récepteur à ΓΑΜΡΑ ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1 199-1204). Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques.

Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit, entre autres, certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.

Les dérivés de benzothiadiazine, objets de la présente invention, sont nouveaux et constituent de puissants modulateurs des récepteurs AMPA.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :

dans laquelle,

Ki et R₂, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; alkoxy (C_\-C ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (Ci-C ) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxy carbonyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; acyloxy (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Q-C_Ô) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (C Cô) linéaire ou ramifié non- substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (CJ-C_Ô) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (CJ-C_Ô) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (CrC₆) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Q-C₆) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide, leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que l'expression « éventuellement substitué » affectée au terme alkyle signifie que ce groupement peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkoxy (Ci-C₆) linéaire ou ramifié non- substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (CrC₆) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C]-C₆) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C_\-C() linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C!-C₆) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (CrC₆) linéaire ou ramifié non- substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (Ci-C₆) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CrC₆) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbuty lamine.

Le groupement R_\ représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor. Avantageusement, le groupement R.! représente un atome d'hydrogène.

Le groupement R₂ représente préférentiellement un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupement cyano ; un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; un groupement alkoxy (Cj-C₆) linéaire ou ramifié ; un groupement acylamino (Q-C_Ô) linéaire ou ramifié ; un groupement aminocarbonyle non- substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylsulfonylamino (C!-C₆) linéaire ou ramifié ; ou un groupement N-hydroxycarboximidamide.

Lorsque R₂ représente un groupement alkyle substitué, il représente préférentiellement un groupement méthyle ou éthyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement alkoxy (CrC₆) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkoxycarbonyle (Q-C_Ô) linéaire ou ramifié ; acylamino (Ci-C₆) linéaire ou ramifié; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C!-C₆) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; ou alkylsulfonylamino (CrC₆) linéaire ou ramifié.

Sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels R₂ représente un atome d'hydrogène ; un atome de fluor, de chlore ou de brome ; un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement acétylamino ; un groupement -CONH₂ ; un groupement N-méthylaminocarbonyle ; un groupement N^V-diméthylaminocarbonyle ; un groupement méthylsulfonamide ; un groupement acétylaminométhyle ; ou un groupement méthylsulfonylaminométhyle.

Selon un mode de réalisation préféré, R_\ représente un atome d'hydrogène et R₂ représente un atome d'hydrogène ; un atome de fluor, de chlore ou de brome ; un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement cyano ; un groupement acétylamino ; un groupement -CONH₂ ; un groupement N-méthylaminocarbonyle ; un groupement N^V-diméthylaminocarbonyle ; un groupement méthylsulfonamide ; un groupement acétylaminométhyle ; un groupement méthylsulfonylaminométhyle ; ou un groupement N-hydroxycarboximidamide.

Le groupement R₂ se situe préférentiellement en position tnéta ou para. De manière avantageuse, R₂ est positionné en méta.

Les composés préférés selon l'invention sont : · le 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-phénoxy-2H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde ;

• le 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde ;

• le 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde ;

· le 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] benzonitrile ;

• le 4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] benzonitrile ;

• le 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-(3-méthylphénoxy)-2H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-3 ,4-dihydro-7-(4-méthylphénoxy)-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-(3-méthoxyphénoxy)-2H-l ,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde ;

· le 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-(4-méthoxyphénoxy)-2H-l,2,4-benzothiadiazine

1,1-dioxyde ;

• le N-{3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]phényl}acétamide ;

• le N- {4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzotbiadiazin-7-yl) oxy]phényl}acétamide ;

• le N-{3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-l ,2, 4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzyl}acétamide ;

• le N- {4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzyl}acétamide ; • le 3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3, 4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] benzamide ;

• le 4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] benzamide ;

• le 3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] N-méthylbenzamide ;

• le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] N-méthylbenzamide ;

• le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy]- N,N-diméthylbenzamide ;

• le 4- [(4-cyclopropyl- 1 ,1 -dioxydo-3, 4-dihydro-2H-l ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy]- N,N-diméthylbenzamide ;

• le N- { 3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]phényl}méthanesulfonamide ;

• le N- {4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]phényl}méthanesulfonamide ;

• le N- { 3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzyl}méthanesulfonamide ;

• le N- {4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzyl}méthanesulfonamide ;

• le 3- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] - N'-hydroxybenzènecarboximidamide ;

• et le 4-[(4-cyclopropyl-l ,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7- yl)oxy] -JV -hydroxybenzènecarboximidamide.

Les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.

L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) à partir du composé de formule (II) :

dans laquelle R₃ représente un groupement alkoxy (C_!-C₆) linéaire ou ramifié, que l'on cyclise en présence d'un composé de formule (III) :

dans laquelle R4 représente un groupement alkyle (C^Q) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle R₃ est tel que défini précédemment, que l'on met en réaction avec un agent réducteur, pour conduire au composé de formule (V),

dans laquelle R₃ est tel que défini précédemment, qui subit alors l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VI)

que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (VII)

dans laquelle R_\ et R₂ ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I), qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s'ils existent, selon une technique classique de séparation.

Les composés de formule (II) et de formule (VII) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.

Les composés de formule (I) selon l'invention présentent des propriétés activatrices des récepteurs AMPA qui les rendent utiles dans le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous- corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.

L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, et les suspensions buvables. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,01 à 1000 mg par jour en une ou plusieurs prises.

Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.

Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).

EXEMPLE 1 : 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-phénoxy-2 -^r-l,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde Stade A : 4-cyclopropyl-7-méthoxy-4H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde

La solution de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide (4,9 mmol) dans le méthanol (20 mL) est additionnée de (l-éthoxycyclopropyloxy)triméthylsilane (4 mL) et d'acide acétique glacial (4 mL) puis portée à reflux pendant 18 heures. Après ce laps de temps, le milieu est évaporé à siccité sous dépression. L'huile obtenue est reprise par de l'eau (30 mL) et extraite au chloroforme (3 x 30 mL). Les phases chloroformiques sont rassemblées et séchées sur MgS0₄ anhydre. Après filtration, le filtrat est évaporé à siccité et l'huile résiduelle est engagée telle quelle dans l'étape suivante.

La solution de l'huile résiduelle de l'étape précédente dans le THF (50 mL) est additionnée de NaBiL; (2 g) et d'éthérate de trifluorure de bore (2 mL) puis chauffée à reflux pendant 18 heures. Ensuite, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est repris par de l'eau (30 mL), ajusté à pH légèrement acide par ajout de HC1 6 N, puis extrait au chloroforme (3 x 30 mL). Les phases chloroformiques sont rassemblées et séchées sur MgSCu anhydre. Après filtration, le filtrat est évaporé à siccité et l'huile résiduelle est engagée telle quelle dans l'étape suivante.

Dans un ballon, le composé de l'étape précédente (2,5 g) et d'orthoformiate d'éthyle (25 mL) est chauffé en vase ouvert à 150 °C pendant 1 heure. La suspension obtenue est refroidie sur bain de glace et l'insoluble est recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché. Le solide est redissous dans un mélange d'acétone et de méthanol à chaud et la solution chaude est traitée au charbon absorbant puis filtrée et concentrée à siccité. Le résidu est recristallisé dans le méthanol pour donner le produit du titre sous forme d'un solide blanc. PM dejMon : 216-219 °C Stade B : 4-cyclopropyl-3, 4-dïhydro- 7- éthoxy-2 -l, 2, 4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde

La solution de 4-cyclopropyl-7-méthoxy-4H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde de l'étape précédente (1,9 g) dans l'isopropanol (50 mL) est additionnée de NaBH₄ (1 g) finement broyé, puis chauffée pendant 5-10 minutes à 50-55 °C. Le solvant est éliminé par évaporation sous dépression. Le résidu est repris par de l'eau (50 mL) et amené à pH acide par addition de HC1 6 N. Le produit du titre est extrait par le dichlorométhane (3 x 30 mL). La phase organique est séchée sur MgS0₄ et filtrée. Le filtrat est évaporé à siccité et le résidu obtenu est recristallisé dans le méthanol / eau 1 / 1 (60 mL).

Point _d_eju_s ion : 154-156 °C

Stade C : 4-cyclopropyl-3, 4-dïhydro- 7-hydroxy-2Ji-l , 2, 4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde

La solution de 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-méthoxy-2H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde (50 mg) dans le chloroforme (3 mL) est refroidie sur bain de glace, puis additionnée de tribromure de bore (0,15 mL). Après 20 heures d'agitation, le milieu est prudemment additionné d'eau (5 mL), puis concentré sous dépression pour éliminer le chloroforme, et ensuite extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS0₄ anhydre. Après filtration, le filtrat est évaporé à siccité et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (1 mL) puis additionné d'hexane (5 mL). Le précipité obtenu est recueilli par filtration, lavé à l'hexane et séché pour conduire au produit du titre sous forme d'un solide blanc.

Point dejTus ion : 187-189 °C

Stade D : 4-cyclopropyl-S, 4-dïhydro- 7-phénoxy-2H-l, 2, 4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde La solution de 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde (400 mg ; 1 ,7 mmol) dans le dichlorométhane (60 mL) est additionnée de pyridine (10 gouttes), de tamis moléculaire 4 Â (5 g), d'acide phénylboronique (300 mg ; 2,5 mmol) et d'acétate cuivrique (450 mg ; 2,5 mmol). La suspension est agitée pendant 5 heures à 40 °C. Ensuite, un supplément de dichlorométhane est ajouté (40 mL) et la suspension est filtrée. Le filtrat est évaporé à sec sous dépression et le résidu obtenu est repris par de l'eau (50 mL) légèrement acidifiée par HC1. La suspension est extraite par trois fractions d'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS0₄ anhydre. Après filtration, le filtrat est concentré à siccité et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane). Après recristallisation dans un mélange dichlorométhane / éther de pétrole (5 / 15), le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

Point dejus ion : 198-200 °C

EXEMPLE 2 : 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-(3-méthoxyphénoxy)-2JÏ-l,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde

Le produit du titre est obtenu selon le protocole décrit dans l'Exemple 1 en utilisant l'acide 3-méthoxyphénylboronique à la place de l'acide phénylboronique.

Point dej ion : 148-150 °C

EXEMPLE 3 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^r-l,2,4-benzothiadiazin- 7-y l)oxy ] benzonitrile

Le produit du titre est obtenu selon le protocole décrit dans l'Exemple 1 en utilisant l'acide 3-cyanophénylboronique à la place de l'acide phénylboronique.

Point de 'Jus ion : 198-200 °C

EXEMPLE 4 : N-{3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2_JH-l,2,4- benzothiadiazi n-7-y l)oxy ] phényl}méthanesulfonamide

Le produit du titre est obtenu selon le protocole décrit dans l'Exemple 1 en utilisant l'acide 3 -[(méthylsulfonyl)amino] phénylboronique à la place de l'acide phénylboronique. Les composés des Exemples 5 à 25, mentionnés ci-dessous, sont obtenus selon le protocole décrit dans l'Exemple 1 en utilisant l'acide boronique correspondant à la place de l'acide phénylboronique.

EXEMPLE 5 : 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-3,4-dihydro-2^-l,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde

EXEMPLE 6 : 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-3,4-dihydro-2^T-l,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde

EXEMPLE 7 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin- 7-yl)oxy]benzonitrile

EXEMPLE 8 : 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-(3-méthylphénoxy)-2iy-l,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde

EXEMPLE 9 : 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-(4-méthylphéiioxy)-2J/-l,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde

EXEMPLE 10; 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-(4-méthoxyphénoxy)-2H-l,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde

EXEMPLE 11 : iV-{3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-l,2,4- benzothiadiazin-7-yl) oxy] phényl}acétamide

EXEMPLE 12 : ^-{4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 /-l,2,4- benzoth iadiazin-7-y l)oxy ] phény 1} acétamide EXEMPLE 13 : ^-{3-[(4-cycIopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-l,2,4- benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzyl}acétamide EXEMPLE 14 : N-{4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-l,2,4- benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzyl}acétamide

EXEMPLE 15 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 M,2,4-benzothiadiazin- 7-yl)oxy] benzamide EXEMPLE 16 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-l,2,4-benzothiadiazin-

7-yl)oxy] benzamide

EXEMPLE 17 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-l,2,4-benzothiadiazin- 7-yl)oxy]-N-méthylbenzamide

EXEMPLE 18 ; 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 -^r-l,2,4-benzothiadiazin- 7-yI)oxy]-iV-méthylbenzamide

EXEMPLE 19 : 3-[(4-cyclopropyH,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin- 7-yl)oxy] -AyV-diméthylbenzamide

EXEMPLE 20 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-l,2,4-benzothiadiazin- 7-yl)oxy]-jV,N-diméthylbenzamide EXEMPLE 21 : N-{4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-l,2,4- benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}méthanesulfonamide

EXEMPLE 22 : N-{3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2_J-ï-l,2,4- benzothiadiazin-7-yl)oxy] benzyl} méthanesulfonamide

EXEMPLE 23 : N-{4-[(4-cyclopropyl-U-dioxydo-3,4-dihydro-2i/-l,2,4- benzothiadiazin-7-yl)oxy] benzyl} méthanesulfonamide

EXEMPLE 24 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2«-l,2,4-benzothiadiazin- 7-yl)oxy]-iV-hydroxybenzènecarboximidamide EXEMPLE 25 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 -^r-l,2,4-benzothiadiazin- 7-yl)oxy]-iV-hydroxybenzènecarboximidamide

ETUDE PHARMACOLOGIQUE

EXEMPLE A : Etude de l'effet des produits sur la dépolarisation membranaire induite par PAMPA sur des cultures primaires de neurones de rat.

Le test consiste en la mesure in vitro, par fluorescence, de la dépolarisation membranaire induite sur des neurones embryonnaires de rat en culture, par l'action conjointe de l'AMP A et du produit testé, en comparaison à l'action de ΑΜΡΑ seul. Les cellules du cerveau sont mises en culture et maintenues dans un incubateur de culture cellulaire pendant 18 jours. Après incubation, le milieu de culture est retiré et remplacé par du milieu de chargement en sonde de fluorescence pour mesure du potentiel membranaire (20 μΐ ; kit de potentiel de membrane de Molecular Devices) et laissées à température ambiante pendant 1 heure. La fluorescence de base des puits est lue (appareil FDSS de Hamamatsu), puis ΑΜΡΑ est injecté sur les cellules (20 μΐ ; gamme de concentration de 3 à 100 μΜ) et l'action de ΑΜΡΑ est mesurée en cinétique. Le produit testé est ensuite introduit dans les puits (20 μΐ; en gamme de concentration, croisée avec celle de ΓΑΜΡΑ) et l'action du produit est mesurée en cinétique. A l'issue de chacune des 2 périodes de mesure en cinétique, la valeur retenue pour chaque puits est la moyenne de la lecture sur les 15 dernières secondes de la période. On représente les courbes d'effet de ΓΑΜΡΑ aux différentes concentrations de produit. Pour chaque concentration de produit, la valeur retenue est l'aire sous la courbe d'AMP A à cette concentration et l'EC₂x, concentration de produit qui double le potentiel membranaire induit par AMPA, est calculée.

Les composés de l'invention potentialisent fortement les effets excitateurs de ΑΜΡΑ. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 1 présente une EC₂xde 0,3 μΜ. EXEMPLE B : Composition pharmaceutique

Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à lO mg en 4-cyclopropyl-3,4- dihydro-7-phénoxy-2H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde (Exemple 1) 10 g

Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g

Lactose 100 g

Stéarate de magnésium 3 g

Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de formule (I) :

dans laquelle :

Ri et R₂, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C!-C ) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; alkoxy (Cj-C₆) linéaire ou ramifié non- substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (Q-C_Ô) linéaire ou ramifié ; acyloxy (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C_!-C₆) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (C_\-C ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C_!-C₆) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (CpC₆) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Q-Cé) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide, étant entendu que l'expression « éventuellement substitué » affectée au terme alkyle signifie que ce groupement peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkoxy (Ci-C₆) linéaire ou ramifïé non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C!-C₆) linéaire ou ramifié ; acyloxy (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C C₆) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (C!-C₆) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Cj-C₆) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (CrC₆) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C Q) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (Ci-C₆) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide, leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri représente un atome d'hydrogène.

3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que Rj représente un atome d'halogène.

4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R₂ représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupement cyano ; un groupement alkyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; un groupement alkoxy (Ci-C₆) linéaire ou ramifié ; un groupement acylamino (Q-C_Ô) linéaire ou ramifié ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (CJ-C_Ô) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylsulfonylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ; ou un groupement N-hydroxycarboximidamide.

5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R₂ représente un atome d'hydrogène, un atome de brome, un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement acétylamino ; un groupement -CONH₂ ; un groupement N-méthylaminocarbonyle ; un groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; un groupement méthylsulfonamide ; un groupement acétylaminométhyle ; ou un groupement méthylsulfonylaminométhyle.

6. Composés de formule (I) selon la revendication 1, qui sont le :

• le 4-cyclopropyl-3 ,4-dihydro-7-phénoxy-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine 1 , 1 -dioxyde ;

• le 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde ;

• le 3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] benzonitrile ;

• le 4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] benzonitrile ;

• le 4-cyclopropyl-3 ,4-dihydro-7-(3 -méthylphénoxy)-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-3,4-dihydro-7-(4-méthylphénoxy)-2H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1- dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-3 ,4-dihydro-7-(3 -méthoxyphénoxy)-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-3 ,4-dihydro-7-(4-méthoxyphénoxy)-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde ;

• le N- { 3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]phényl}acétamide ;

• le N- {4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]phényl}acétamide ;

• le N- { 3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzyl}acétamide ;

• le N- {4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzyl}acétamide ; • le 3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] benzamide ;

• le 4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] benzamide ;

• le 3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] N-méthylbenzamide ;

• le 4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] N-méthylbenzamide ;

• le 3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] - N,N-diméthylbenzamide ;

• le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy] - N,N-diméthylbenzamide ;

• le N-{4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]phényl}méthanesulfonamide ;

• le N- {3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzyl}méthanesulfonamide ;

• le 3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin-7-yl)oxy]- N'-hydroxybenzènecarboximidamide ;

• et le 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7- yl)oxy] -iV -hydroxybenzènecarboximidamide, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :

dans laquelle R₃ représente un groupement alkoxy (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, que l'on cyclise en présence d'un composé de formule (III) :

H-C(OR₄)₃ (III) dans laquelle R__t représente un groupement alkyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle R₃ est tel que défini précédemment, qui subit alors l'action du tnbromure de bore, pour conduire au composé formule (VI) :

que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (VII)

dans laquelle R et R₂ ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I), qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s'ils existent, selon une technique classique de séparation.

8. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.

9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles en tant que modulateurs du récepteur AMPA.

10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous-corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.

11. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la fabrication de médicaments utiles en tant que modulateurs du récepteur AMPA.

12. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la fabrication de médicaments utiles pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous-corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.

13. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles en tant que modulateurs du récepteur AMPA.

14. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous-corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.