CN1162414C - 新的苯并噻二嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其存在的异构体、及其与可药用酸形成的加成盐，其中：X代表氟、溴或碘原子或甲基；每个R1和R2可相同或不同，并代表氢原子或烷基。

Description

新的苯并噻二嗪衍生物、其制备方法 和含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的苯并噻二嗪衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及其作为AMPA受体调节剂的应用。
背景技术
通过促进脑中谷氨酸能突触传导来激活AMPA受体的物质可用于治疗精神分裂症(专利说明书WO 97/07799)和与脑老化有关的认知障碍例如阿尔茨海默氏病(Ito等人，J.Physiol.1990， 424，543-553)。
由于具有AMPA受体激活特性，时下有一些物质(茴拉西坦、环噻嗪、二氮嗪)正在使用。
现有技术还公开了作为正变构AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪化合物(专利说明书WO 98/12185)。
发明内容
因此，为了提高已在文献中描述的化合物的效力、选择性和生物利用度，人们特别重视合成新的AMPA受体调节剂化合物。
更具体来说，本发明涉及式(I)化合物、其存在的异构体、及其与可药用酸形成的加成盐：
Figure C0081643800051
其中：X代表氟、溴或碘原子或甲基，每个R1和R2可相同或不同，并代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基。
在可药用酸当中，可提及的非限制性实例有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于，将式(II)化合物
其中X如式(I)中所定义，
与原甲酸乙酯反应，以生成式(III)化合物：
其中X如上所定义，
将式(III)化合物
-与还原剂反应，以生成特定的一类式(I)化合物—式(Ia)化合物：
Figure C0081643800063
其中X如上所定义，
如果需要，将式(Ia)化合物与二碳酸二叔丁酯反应，以生成式(IV)化合物：
Figure C0081643800064
其中X如上所定义，且BOC代表叔丁氧基羰基，
然后将式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
                      R′2-Y2    (V)
其中R′2代表直链或支链(C1-C6)烷基，且Y2代表离去基团，例如卤素原子或甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，
以在脱保护后生成特定的一类式(I)化合物—式(Ib)化合物：
Figure C0081643800071
其中X和R′2如上所定义，
-或者将式(III)化合物与式(VI)化合物反应：
                    R′1-Y1    (VI)
其中R′1代表直链或支链(C1-C6)烷基，且Y1代表离去基团，例如卤素原子或甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，
以在还原后生成特定的一类式(I)化合物—式(Ic)化合物：
Figure C0081643800072
其中X和R′1如上所定义，
如果需要，将式(I c)化合物与式(V)化合物反应，以生成特定的一类式(I)化合物—式(Id)化合物：
其中X、R′1和R′2如上所定义，
式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物组成了式(I)化合物的全体，如果需要的话，按照常规纯化技术将这些化合物纯化，并且如果需要的话，用可药用酸将这些化合物转化成加成盐。
式(II)化合物是按照Girard等人描述的方法制得的(J.Chem.Soc.Perkin I 1979，1043-1047)。
除了是新化合物以外，本发明化合物还具有AMPA受体激活特性，这使得它们可用于治疗与脑老化和神经变性病变有关的认知障碍，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科尔萨科夫氏精神病、皮层前和皮层下痴呆，以及用于治疗精神分裂症。
本发明还涉及药物组合物，其中包含作为活性组分的至少一种式(I)化合物和一种或多种合适的惰性无毒赋形剂。在本发明药物组合物当中，可特别提及的是适于口服、非胃肠道给药(静脉内或皮下)或经鼻给药的药物组合物、片剂或糖衣丸剂、舌下施用的片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、膏剂、经皮施用的凝胶剂、注射剂、饮用悬浮剂等。
适用的剂量可根据病症的严重程度、给药途径、患者年龄和体重改变。剂量可以为1-500mg/天，分一次或多次施用。
具体实施方式
下述实施例举例说明本发明，但不是以任何方式限制本发明。
所用的原料是已知产物，或者可依据已知制备方法制得。
在实施例中描述的化合物的结构是依据常用的光谱技术(红外、NMR、质谱)确定的。
实施例1：7-氟-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：2-氨基-5-氟苯磺酰胺
该预期产物是按照在J.Chem.Soc.Perkin I 1979，1043-1047中描述的方法由4-氟苯胺制得的。
步骤B：7-氟-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将15ml原甲酸乙酯加到10mmol在上一步骤中获得的化合物中，然后将该混合物回流2小时。返回室温后，过滤出所形成的沉淀，然后洗涤并干燥，获得了预期产物。
熔点：260-263℃
IR(KBr)：3297，3080，1607，1589，1524，1492，1376，1296，1219，1152和1134cm-1
步骤C：7-氟-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
向悬浮在水中的10mmol在上一步骤中获得的化合物中滴加10mmol 5％(m/v)氢氧化钠水溶液，然后滴加50mmol 5％(m/v)硼氢化钠水溶液。搅拌1小时后，通过加入2N盐酸将该溶液的pH调节至6-7。过滤出所形成的沉淀，洗涤，然后干燥，并重结晶，获得了预期产物。
熔点：159-165℃
IR(KBr)：3372，3292，1623，1504，1396，1365，1316，1253，1196和1158cm-1
实施例2：7-溴-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-溴-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
该预期产物是按照实施例1步骤B中描述的方法由2-氨基-5-溴苯磺酰胺(描述在Il Farmaco 1974，29，47-57中)制得的。
熔点：279-281℃
IR(KBr)：3233，3163，3082，3026，1615，1577，1523，1478，1376，1288，1161，1142和1090cm-1
步骤B：7-溴-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
该预期产物是按照在实施例1步骤C中描述的方法由在上一步骤中获得的化合物制得的。
熔点：207-212℃
IR(KBr)：3421，3282，1596，1498，1386，1360，1319，1310和7155cm-1
实施例3：7-溴-4-乙基-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-溴-4-乙基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将30mmol乙基溴和30mmol无水碳酸钾加到悬浮在乙腈内的10mmol在实施例2步骤A中获得的化合物中，然后将该混合物回流2小时。然后将溶剂蒸发，将所得固体残余物分散在水中。立即用2N盐酸将该悬浮液的pH调节至7。过滤出不溶物，洗涤，然后干燥，获得了预期产物。
熔点：269-273℃
IR(KBr)：1611，1584，1549，1473，1434，1410，1395，1305，1279，1258，1162，1120和1102cm-1
步骤B：7-溴-4-乙基-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将30mmol细分散的硼氢化钠以少量多次的方式加到悬浮在异丙醇中的10mmol在上一步骤中获得的化合物中。在室温搅拌40分钟后，通过蒸发除去溶剂，并将所得固体残余物分散在水中。然后将该悬浮液的pH调节至7，之后过滤出固体，洗涤，干燥，然后重结晶，获得了预期产物。
熔点：122-124℃
IR(KBr)：3222，2975，2964，1594，1547，1497，1470，1336，1320，1263，1167，1153和1076cm-1
实施例4：4-乙基-7-碘-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
该预期产物是按照实施例3中描述的方法由7-碘-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(描述在Il Farmaco 1974， 29，47-57中)制得的。
熔点：127-128℃
IR(KBr)：3224，2972，1588，1495，1335，1319，1268，1186，1153和1070cm-1
实施例5：4-乙基-7-碘-2-甲基-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
该预期产物是按照在实施例3步骤A中描述的方法由实施例4中描述的化合物和甲基碘制得的。
熔点：139-141℃
IR(KBr)：2972，1589，1492，1458，1412，1327，1261，1203，1165，1154和1104cm-1
实施例6：4，7-二甲基-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-甲基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
该预期产物是按照在实施例1步骤B中描述的方法由2-氨基-5-甲基苯磺酰胺(描述在J.Chem.Soc.Perkin I 1979，1043-1047中)制得的。
熔点：298-299℃
IR(KBr)：3272，3105，3042，1605，1590，1522，1498，1379，1286，1155，1140和1067cm-1
步骤B：4，7-二甲基-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
该预期产物是按照实施例3中描述的方法由上一步骤中描述的化合物和甲基碘制得的。
熔点：149-151℃
IR(KBr)：3228，1619，1515，1318，1297，1205，1163，1148和1071cm-1
实施例7：4-乙基-7-甲基-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
该预期产物是按照实施例3中描述的方法由实施例6步骤A中描述的化合物和乙基溴制得的。
熔点：110-111℃
IR(KBr)：3235，2974，1621，1512，1338，1316，1299，1266，1251，1188和1152cm-1
实施例8：
在非洲蟾蜍卵母细胞中通过AMPA诱导兴奋电流的实验
通过胍硫氰酸盐/苯酚/氯仿法由雄性Wistar大鼠的脑皮层制备mRNAs。通过在低聚-dT纤维素上的色谱法来分离出聚(A+)mRNAs，并以50ng/卵母细胞的剂量注射。将卵母细胞在10℃培养2-3天以表达受体，然后在8-10℃贮存。
通过2-电极“电压钳”方法，其中将第3个电极置于浴中以起参照作用，在有机玻璃室内于20-24℃在OR2培养基(J.Exp.Zoll.，1973， 184，321-334)中进行电生理记录。
所有化合物都是经由培养基施用的，并在给药期结束时测定电流。AMPA以30μM的浓度使用。对于每个测试化合物，所确定的是将仅由AMPA(50-100nA)引起的电流强度增至两倍(EC2X)或五倍(EC5X)的浓度。
本发明化合物显著地增强了AMPA的兴奋作用。例如，实施例3和4的化合物具有在下表中列出的EC2X和EC5X值。
    化合物     EC2X(μM)     EC5X(μM)
    实施例3     29±6     78±16
    实施例4     95±31     ＞300
实施例9：
在Wistar大鼠中的社会认识
最早在1982年由THOR和HOLLOWAY描述(J.Comp.Physiol.，1982， 96，1000-1006)，随后不同作者提出了用于测定新化合物的记忆认知作用的社会认识测试(DANTZER等人，《精神药理学》(Psychopharmacology)，1987， 91，363-368；PERIO等人，《精神药理学》(Psychopharmacology)，1989， 97，262-268)。该测试是基于大鼠嗅觉记忆的自然表现及其忘记的自然倾向，并通过成年大鼠对幼小同种动物的认识来评价记忆。将随机选取的幼小大鼠(21天)在饲养成年大鼠的笼子中放置5分钟。借助于电视录相装置，实验者观察成年大鼠的社会认识行为，并测定其整个持续时间。然后将幼小大鼠从成年大鼠的笼子中取出来，并置于其自己的笼子中直至第二次放入。给成年大鼠施用测试化合物，2小时后，再次放置幼小大鼠(5分钟)。然后再次观察社会认识行为，并测定其持续时间。评价标准是2次相遇的“认识时间”之间的差异(T2-T1)，以秒表示。
所得结果表明，对于0.3-3mg/kg的剂量，差异(T2-T1)为(-15)-(-30)秒，这表明即使在很低的剂量下本发明化合物也非常显著地增强了记忆能力。
实施例10：在Wistar大鼠中的物体认识
在Wistar大鼠中的物体认识最早是由ENNACEUR和DECACOUR开发的(Behav.Brain Res.，1988， 31，47-59)。该测试是基于动物的自发探查活动，并且具有在人中的插曲性记忆特征。该记忆测试对衰老(SCALL等人，Eur.J.Pharmacol.，1997， 325，173-180)和胆碱能机能障碍(BARTOLINI等人，Pharm.Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)敏感，并且是基于探查2个形状相当类似的物体—一个熟悉、另一个是新的—的差异。在测试前，让动物熟悉环境(没有物体的围墙环境)。在第一个探查期间，将大鼠置于其中有2个相同物体的围墙中(3分钟)。测定探查每个物体的持续时间。在第二探查期间(3分钟)—24小时后—将两个物体中的一个用一新的物体代替。测定探查每一个物体的持续时间。评价标准是在第二个探查期间探查新物体和熟悉物体的时间的差异—δ，以秒表示。在每个探查期间前30分钟通过IP途径或者在每个探查期间前60分钟通过口服途径施用载体的对照动物以相同的方式探查熟悉物体和新的物体，这表明先前引入的物体已经被其忘记了。用促进记忆认知的化合物治疗的动物优先探查新物体，这表明先前引入的物体已经被记住了。
对于0.3-3mg/kg(IP途径)和3-30mg/kg(口服途径)的剂量，所得结果表明差异—δ为5-10秒，这表明即使在很低的剂量下本发明化合物也非常显著地增强了记忆能力。
实施例11：药物组合物
制备每片含有10mg活性组分的1000片片剂的配方：
实施例1的化合物.....................................10g
羟丙基纤维素.........................................2g
小麦淀粉..............................................10g
乳糖.................................................100g
硬脂酸镁...............................................3g
滑石粉.................................................3g

Claims (8)

1.式(I)化合物、其存在的异构体、或其与可药用酸形成的盐：
其中：
Figure C008164380002C2
X代表氟、溴或碘原子或甲基，
Figure C008164380002C3
每个R1和R2可相同或不同，并代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物是7-溴-4-乙基-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物是4-乙基-7-碘-2，3-二氢-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物。
4.制备式(I)化合物的方法，其特征在于：将式(II)化合物
其中X如式(I)中所定义，
与原甲酸乙酯反应，以生成式(III)化合物：
Figure C008164380002C5
其中X如上所定义，
将式(III)化合物
-与还原剂反应，以生成特定的一类式(I)化合物—式(Ia)化合物：
Figure C008164380003C1
其中X如上所定义，
如果需要，将式(Ia)化合物与二碳酸二叔丁酯反应，以生成式(IV)化合物：
Figure C008164380003C2
其中X如上所定义，且BOC代表叔丁氧基羰基，
然后将式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
           R′2-Y2          (V)
其中R′2代表直链或支链C1-C6烷基，且Y2代表离去基团，选自卤素原子或甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，
以在脱保护后生成特定的一类式(I)化合物—式(Ib)化合物：
其中X和R′2如上所定义，
-或者将式(III)化合物与式(VI)化合物反应：
           R′1-Y1          (VI)
其中R′1代表直链或支链C1-C6烷基，且Y1代表离去基团，选自卤素原子或甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，以在还原后生成特定的一类式(I)化合物—式(Ic)化合物：
Figure C008164380004C1
其中X和R′1如上所定义，
如果需要，将式(Ic)化合物与式(V)化合物反应，以生成特定的一类式(I)化合物—式(Id)化合物：
Figure C008164380004C2
其中X、R′1和R′2如上所定义，
式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物组成了式(I)化合物的全体，如果需要的话，按照常规纯化技术将这些化合物纯化，并且如果需要的话，用可药用酸将这些化合物转化成盐。
5.药物组合物，其中仅含有权利要求1-3的任一项的化合物作为活性组分，或者还含有一种或多种惰性无毒可药用载体。
6.权利要求1-3任一项的化合物在制备用作AMPA调节剂药物中的用途。
7.权利要求1-3任一项的化合物在制备用作记忆认知促进剂药物中的用途。
8.权利要求1-3任一项的化合物在制备用作治疗精神分裂症的药物中的用途。
CNB00816438XA 1999-11-30 2000-11-28 新的苯并噻二嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物 Expired - Fee Related CN1162414C (zh)

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