CN1055924C - 新的氨基烷基苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮,其制备和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了式(Ⅰ)化合物(其中R1、R2、R3、X和n如说明书中所定义)以及其光学异构体和与药用酸或碱的加成盐。

Description

新的氨基烷基苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮，其制备和药物组合物
本发明涉及新的氨基烷基苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
专利申请EP506,539描述了N-[(酰氨基)乙基]苯并噁唑啉酮化合物作为褪黑激素合成调节剂。
专利申请EP 478,446描述了(氨基烷基)苯并噻唑啉酮化合物作为抗精神药、止痛和抗焦虑药。
本申请人现发现了新的氨基烷基苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮，令人惊异的是它们与σ受体的亲和力比EP 478,446的化合物更强。
本发明化合物对σ受体的极高亲和力(明显高于EP 478,446的化合物的亲合力)，使它们可以用于预防和治疗与该类型受体相关的疾病，即精神病、神经性保护、记忆障碍、老年人脑循环机能不足、早老性疾呆、免疫型炎症如关节炎、急性关节炎或慢性关节炎、和肠蠕动疾病。
另外，本发明化合物对σ受体的高选择性，特别是对D2受体无亲和力，使它们用于治疗的安全性提高。特别是，用高D2成分的产品治疗时遇到的椎体束外付作用，在用本发明的产品时没有发现。它们对D2受体的亲和力比EP478,446的化合物低100-1000倍。总的说来，本发明产品的选择性比(σ受体亲和力)∶(D2受体亲和力)比用EP478,466的化合物所得选择性比大10000-100000倍，因此大大提高了它们的使用安全性。
更具体地，本发明是关于式(I)化合物：其中：—  R1代表氢或烷基，—  n代表1或2，—  X代表氧或硫，—  R2代表氢或烷基，及—  R3代表基团-(CH2)m-R4，其中
m代表1、2、3或4，及
R4代表环烷基氨基、二环烷基氨基、N-环烷基-N-烷基氨基或下式杂环基：
Figure C9510307800092
(其中s为包括端值的4-8的整数)，它可被芳基、芳烷基、取代的芳基或取代的芳烷基所取代或未取代，
或替代地，R2与R3及与它们相连的氮原子一起形成下式基团：
Figure C9510307800101
(其中s为包括端值的4-8的整数)，它由选自芳基、芳烷基、取代芳基和取代芳烷基的取代基R5取代，
“取代芳基”和“取代芳烷基”的意思是芳基和芳烷基由选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基和三氟甲基的一个或多个基团取代，—  “烷基”和“烷氧基”指含1-6个碳原子的直链或支链基团，—  “芳基”代表苯基或萘基，—  “环烷基”指含3-9个碳原子的基团，以及它们的光学异构体和其与药用酸的加成盐，以及当R1代表氢原子时，其与药用碱的盐。
本发明特别涉及其中X代表硫的式(I)化合物。
本发明特别涉及其中R2与R3及它们相连的氮原子形成下式基团的式(I)化合物：
Figure C9510307800102
其中R5如式(I)中所定义。
可用于与本发明化合物形成加成盐的药用酸，非限定性例子有盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑酸和柠檬酸。
可用于与本发明化合物形成加成盐的药用碱，非限定性例子有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化铝、碱金属或碱土金属碳酸盐、和有机碱如三乙胺、苯甲胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环己基胺和精氨酸。
式(I)中出现的烷基具体可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
式(I)中出现的烷氧基具体可选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
式(I)中出现的卤原子可选自溴、氯、氟、和碘。
本发明优选下列化合物：3-甲基-6-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-{2-[N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基]乙基}苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-[4-(4-苄基哌啶-1-基)正丁-1-基]苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-{2-{N-甲基-N-[2-(全氢化氮杂-1-基)乙基]氨基}乙基}苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-[4-(4-苯基哌啶-1-基)-正丁-1-基]苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-{4-[N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-正丁-1-基}苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-{4-{N-甲基-N-[2-(全氢化氮杂-1-基)乙基]氨基}-正丁-1-基}苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-{2-{N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷-1-基)乙基]氨基}乙基}苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-{4-{N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷-1-基)乙基]氨基}正丁-1-基}苯并噻唑啉酮。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其中将式(II)化合物引入适当溶液中：
Figure C9510307800121
其中X、R1和n如式(I)中所定义，Hal为卤原子，该化合物与式(III)化合物缩合：其中R2、R4和m如式(I)中所定义，产生式(Ia)化合物：
Figure C9510307800131
其中X、R1、R2、R4、n和m如上所定义，或与式(IV)化合物缩合：
Figure C9510307800132
其中R5如式(1)所定义，产生式(Ib)化合物：
Figure C9510307800133
其中X、R1、R5和s同上所定义，如有必要，这些式(I)化合物可以：—用选自结晶、硅胶层析、萃取、过滤及通过炭或树脂的一种或多种纯化方法纯化，—适当时分离成其可能的光学异构体，—或与药用酸或碱成盐。
本发明还涉及如上所定义式(Ia)化合物的制备方法，其中式(V)化合物：
Figure C9510307800134
其中X、R1、R2、n和m如式(I)中所定义，用一种或多种卤化试剂连续处理，得到式(VI)化合物：
Figure C9510307800141
其中X、R1、R2、n和m如上所定义，Hal’代表卤原子，该化合物与式(VII)化合物反应：
               H-R4             (VII)其中R4如式(I)中所定义，得到如上所定义的式(Ia)化合物，必要时，此式(Ia)化合物可以：—用选自结晶、硅胶层析、萃取、过滤及通过炭或树脂的一种或多种纯化方法纯化，—适当时分离成其可能的光学异构体，—或与药用酸或碱成盐。
本发明还涉及如上所定义的式(Ia)化合物的制备方法，其中式(VIII)化合物：
Figure C9510307800142
其中R1、R2、X和n如式(I)中所定义，与式(IX)化合物缩合：
          Hal”-(CH2)m-R4       (IX)其中R4和m如式(I)中所定义，Hal”代表卤原子，产生如上所定义的式(Ia)化合物，如有必要，这些式(Ia)化合物可以：—用选自结晶、硅胶层析、萃取、过滤及通过炭或树脂的一种或多种纯化方法纯化，—适当时分离成其可能的光学异构体，—或与药用酸或碱成盐。
本发明还涉及式(V)化合物：其中X、R1、R2、m和n如式(I)中所定义，和式(VI)化合物：
Figure C9510307800152
其中X、R1、R2、m和n如式(I)中所定义，及Hal’代表卤原子，这些化合物可以用作合成式(I)化合物的中间体。
在上述方法中所用的起始物或为市场上可买到的，或为本领域技术人员按照文献中熟知的方法容易得到的。更具体地说，式(II)化合物可参考专利申请EP 478,446和EP 506,539的说明书。
式(I)化合物具有很有价值的药理性能。
本发明化合物与σ受体极高的亲和力使它们可用于治疗下列疾病，例如运动性疾病如张力障碍(Walker，J.M.：Drug specifty of phar-macolog dystonia，Pharmacol.Biochcm.Behav.1990，36，151)、迟发性运动障碍(Lindstrom，L.H.：Acta Psychiatr.Scand，1988，77，1122)、精神障碍(Chouinard，F.，Annable，L.Psychopharmacology1984，84，282)，和与外周或脑缺血相关的损害、休克状态(Pontecor-vo，M.J.Brain Res.Bull.1991，26，461)、脑循环机能不足、早老性痴呆和调节免疫现象(Carroll，F.I.，Med.Chem.Res，1992，2，3)，治疗可卡因成瘾(Abou-Gharbia，M.，Academic.Press.Inc.Bristol.J.Ed.Publisher 1993，28，1)，肿瘤诊断和定位(Hudzik，T.J.，Psychopharmacology，1992，108，115；Abou-Gharbia，M.，Academic.Press.Inc.Bristol.J.Ed.Publisher 1993，28，1)和呕吐[Hudzik，T.J.Eur.J.Pharmacol.1993，236，279)]，以及治疗免疫引起的炎症、肠运动障碍和急、慢性关节炎。
本发明的目的还在于含有与一种或多种赋形剂结合的式(I)化合物，或适当时含有它与药用酸或碱的一种加成盐的药物组合物。
本发明的药物组合物中，更具体可提及适于口服、非肠胃内、鼻内、经皮、直肠、经舌眼内或呼吸道途径给药的药物组合物，特别是简单片剂或糖衣片剂、舌下片剂、小药囊、填塞物、明胶胶囊、glos-scttes、lozenges、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶和可饮用或可注射安瓿。
剂量根据病人的性别、年龄和体重、给药途径、所治疗适应症的性质或或能的联合治疗而不同，一般在0.01mg到100mg，更特别在0.1-10mg这间，每24小时给药1-2次。
下列实施例说明本发明。
1H核磁共振谱是用TMS(四甲基硅烷)为内标测得的。化学位移用百万分数(ppm)表示。红外光谱是以含约1％产品的溴化钾锭剂形式分析得到的。制备例1：3-甲基-6-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮    0.01mol(2.72g)向邻苯二甲酰亚胺钾                 0.01mol(1.85g)无水二甲基甲酰胺                   25cm3步骤：
向含有0.01mol邻苯二甲酰亚胺钾和20cm3二甲基甲酰胺的装有冷凝管的圆颈烧瓶中，滴加预先溶解在5cm3无水二甲基甲酰胺中的0.01mol 3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。加热回流此混合物1小时。让反应混合物冷却，然后倾入冰水中。所得沉淀用水洗数次，过滤、干燥并重结晶。分子量                         ：338.30g·mol-1熔点：                           ＞260℃收率：                           60％重结晶溶剂：                     二甲基甲酰胺。制备例2：3-甲基-6-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮      0.01mol(3.00g)邻苯二甲酰亚胺钾                     0.01mol(1.85g)二甲基甲酰胺                         25cm3步骤：
与制备例1中所述步骤相同。分子量                    ：    366.36g mol-1熔点                      ：    159-160℃收率                      ：    56％重结晶溶剂                ：    95°乙醇制备例3：3-甲基-6-(2-氨基乙基)苯并噻唑啉酮盐酸盐反应物：3-甲基-6-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯并噻唑啉酮
                               0.01mol(3.38g)水合肼                             0.01mol(4.85g)95°乙醇                                        100cm3步骤：
将0.01mol 3-甲基-6-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯并噻唑啉酮在100cm395°乙醇中加热回流。滴加0.1mol水合肼。保持回流3小时。蒸去乙醇，残余物回收在50cm3水中，用50cm3氯仿萃取3次。氯仿相用氯化钙干燥，然后减压蒸发。残余物用50cm3绝对乙醇回收，并用氯化氢气流吹洗。滤出生成的沉淀，并重结晶。分子量                        ：    244.75g mol-1，C10H13ClN2OS熔点                          ：    228-230℃收率                          ：    72％重结晶溶剂                    ：    绝对乙醇制备例4：3-甲基-6-(4-氨基丁基)苯并噻唑啉酮盐酸盐反应物：3-甲基-6-(4-苯二甲酰亚胺基丁基)苯并噻唑啉酮
                               0.01mol(3.66g)水合肼                             0.01mol(4.85cm3)95°乙醇                           100cm3步骤：
与制备例3中所述步骤相同。分子量            ：  272.80g mol-1熔点              ：  214-215℃收率                 ：  82％重结晶溶剂           ：  绝对乙醇制备例5：3-甲基-6-(2-三氟乙酰氨基乙基)苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基6-(2-氨基乙       ：0.010mol(2.44g)基)苯并噻唑啉酮盐酸盐三氟乙酸酐              ：0.012mol(1.70cm3)无水吡啶                ：50cm3步骤：
在一100cm3圆底烧瓶中，将0.01mol 3-甲基-6-(2-氨基乙基)苯并噻唑啉酮溶解在50cm3无水吡啶中。用冰浴冷却反应混合物，磁搅拌下滴加0.012mol三氟乙酸酐。在室温下搅拌此混合物30分钟。将反应混合物倾入冰水中，滤出沉淀，用水洗，干燥，再重结晶分子量                ：304.22g·mol-1熔点                  ：156-158℃收率                  ：97％重结晶溶剂          ：环己烷制备例6：3-甲基-6-(4-三氟乙酰氨基丁基)苯并噻唑啉酮反应物：3甲基-6-(4-氨基     ：0.01mol(2.72g)丁基)苯并噻唑啉酮盐酸盐三氟乙酸酐          ：0.012mol(1.70cm3)无水吡啶            ：50cm3步骤：
与制备5中描述的步骤相同。分子量           ：  332.27g·mol-1熔点             ：  114-115°收率             ：  98％重结晶溶剂       ：  环己烷制备例7：3-甲基-6-[2-(N-甲基三氟乙酰氨基)乙基]苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-(2-三氟    0.01mol(3.10g)乙酰氨基乙基)苯并噻唑啉酮碳酸钾              0.04mol(5.50g)碘甲烷              0.02mol(1.30cm3)无水二甲基甲酰胺    50cm3步骤：
将含0.01mol 3-甲基-6-(2-三氟乙酰氨基乙基)苯并噻唑啉酮和0.04mol碳酸钾的50cm3的无水二甲基甲酰胺加入一装有冷凝管的圆颈烧瓶中。将混合物在搅拌下回流30分钟。加入0.02mol碘甲烷。在二甲基甲酰胺中回流反应2小时后，冷却反应混合物，然后将其倾入100cm3冰水中。滤出沉淀，用水洗、干燥，然后重结晶。分子量             ：318.24g·mol-1熔点               ：122-123℃收率               ：91％重结晶溶剂         ：环己烷制备例8：3-甲基-6-[4-(N-甲基三氟乙酰氨基)丁基]苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-(4-三氟    0.01mol(3.32g)乙酰氨基丁基)苯并噻唑啉酮碳酸钾              0.04mol(5.52g)碘甲烷              0.02mol(1.25cm3)无水二甲基甲酰胺    50cm3步骤：与制备例7中所述步骤相同。分子量              ：346.30g.mol-1熔点                ：63-64℃收率                ：92％重结晶溶剂          ：环己烷制备例9：3-甲基-6-[2-(N-甲基氨基)乙基]苯并噻唑啉酮盐酸盐反应物：3-甲基-6-[2-      0.01mol(3.18g)(N-甲基三氟乙酰氨基)乙基]苯并噻唑啉酮碳酸钾            0.04mol(5.52g)甲醇/水混合物     (6∶1)70cm3步骤：
向含有60cm3甲醇和10cm3水的装有冷凝器的圆颈烧瓶中加入0.01mol 3-甲基-6-[2-(N-甲基三氟乙酰氨基)乙基]苯并噻唑啉酮。加入0.04mol碳酸钾。将混合物保持回流一小时。蒸掉甲醇，向残余物中加入50cm3水，用50cm3乙酸乙酯萃取三次。有机层用碳酸钾干燥、过滤、蒸去溶剂。残余物溶解在50cm3无水丙酮中，并用氯化氢气体吹洗。分出生成的沉淀、干燥并重结晶。分子量            ：  258.74g.mol-1熔点              ：  203-204℃收率              ：  80％重结晶溶剂        ：  无水丙酮制备例10：3-甲基-6-[4-(N-甲基氨基)丁基]苯并噻唑啉酮盐酸盐反应物：3-甲基-6-[4-         0.01mol(3.46g)(N-甲基三氟乙酰氨基)丁基]苯并噻唑啉酮碳酸钾               0.04mol(5.52g)甲醇/水混合物(6∶1)  70cm3步骤：
与制备例9中所述步骤相同。分子量           ：286.75g·mol-1熔点             ：130-132℃收率             ：80％重结晶溶剂       ：无水丙酮制备例11：3-甲基-6-{2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮  0.032mol(8.7g)2-N-甲基乙醇胺                   0.033mol(2.6cm3)三乙胺                           0.033mol(4.6cm3)无水丙酮                         60cm3步骤：
将0.033mol的2-N-甲基乙醇胺、0.032mol的3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮和0.033mol的三乙胺加入到一含有60cm3无水丙酮的250cm3的圆颈烧瓶中。加热回流反应混合物15小时。让其冷却并在水浴上减压蒸去溶剂。残余物用30cm3 2N盐酸水浴液回收，用30cm3乙醚萃取。水相用10％氢氧化钠水溶液碱化，再用50cm3氯仿萃取3次。合并有机相，用氯化钙干燥，过滤，然后在水浴上减压蒸发。残余物用50cm3无水乙醚回收，并用氯化氢气体吹洗，沉淀被分出后重结晶。分子量            ：302.75g·mol-1收率              ：80％熔点              ：55℃重结晶溶剂        ：丙酮制备例12：3-甲基-6-{4-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮  0.010mol(3g)2-N-甲基乙醇胺           0.012mol(1cm3)三乙胺                   0.012mol(1.66cm3)无水丙酮                 45cm3步骤：
与制备例11中描述的步骤相同。分子量           330.81g·mol-1收率             75％熔点             60℃重结晶溶剂       丙酮制备例13：3-甲基-6-{2-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-{2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮盐酸盐    0.011mol(3.3g)亚硫酰氯                        0.044mol(3.2cm3)无水氯仿                        100cm3步骤：
在一250cm3圆颈圆底烧瓶中，将0.011mol3-甲基-6-{2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮盐酸盐溶解在100cm3无水热氯仿中，滴加0.044mol亚硫酰氯、将此反应混合加热回流1小时。在水浴上减压蒸去氯仿—亚硫酰氯混合物。残余物用50cm3无水乙醚回收，研制并搅拌30分钟。分出沉淀并重结晶。分子量           ：321.19g·mol-1收率             ：90％熔点             ：144-147℃重结晶溶剂       ：丙酮制备例14：3-甲基-6-{2-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-{2-[N-(4-羟乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮盐酸盐    0.008mol(2.6g)亚硫酰氯                        0.033mol(2.6cm3)无水氯仿                        100cm3步骤：与制备13中所述步骤相同。分子量            ：349.25g·mol-1收率              ：88％熔点              ：176-179℃重结晶溶剂       ：丙酮制备例15：3-甲基-6-{2-[N-(2-碘乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-{2-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮盐酸盐         0.0068mol(2.2g)碘化钾                   0.027mol(4.8g)无水丙酮                 50cm3步骤：
在一250cm3圆颈烧瓶中含有50cm3无水丙酮，向其中加入0.0068mol 3-甲基-6-{2-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮盐酸盐和0.027mol碘化钾。加热回流此混合物24小时。冷却并过滤，在水浴上减压蒸发滤液。残余物用无水乙醚回收，用氯化氢气体吹洗，分出沉淀并重结晶。分子量           412.75g·mol-1收率             90％熔点             124-126℃制备例16：3-甲基-6-{4-[N-2-碘乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-{4-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮盐酸盐       0.011mol(4g)碳酸钾                 0.044mol(7.3g)无水丙酮               60cm3步骤：与制备15中所述步骤相同。分子量            440.79g·mol-1收率              88％熔点              130-132℃实施例1：3-甲基-6-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮步骤：
将EP 478,446中描述的3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.0073mol(2.00g)、0.0073mol(1.30cm3)4-苄基哌啶和0.0073mol(1.00cm3)三乙胺加到含70cm3无水丙酮、装有冷凝器的250cm3圆颈烧瓶中。加热回流此混合物30小时。滤出三乙胺氢溴酸盐沉淀，然后在水浴上减压蒸发滤液。残余物用1N盐酸水溶液回流，用乙醚萃取。水相用10％氢氧化钠溶液碱化。用乙醚萃取两次，醚相合并，用氯化钙干燥、过滤并减压蒸发。残余物用无水乙醚回收，并用氯化氢气体吹洗，滤出生成的沉淀，并重结晶。分子量             ：402.91g.mol-1，C22H27ClN2OS收率               ：56％熔点、(盐酸盐)     ：157-159℃重结晶溶剂         ：丙酮元素分析：
         ％C   ％H   ％N理论值：    65.58    6.75    6.95实测值：    65.74    6.95    6.95红外光谱：3400-2500    cm-1 ν NH+(盐酸盐)2960         cm-1 ν CH(烷基)1680         cm-1 ν CO(NCOS)1590         cm-1 ν C＝C(芳香)核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝1.40-1.80    ppm(m，4H)    (乙基)δ＝3.20         ppm(s，2H)   CH2-C6H5δ＝7.00-7.50    ppm(m，8H)    芳香Hδ＝9.00         ppm(峰，1H)  NH+在D2O中可交联实施例2：3-甲基-6-[4-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉  ：0.005mol(1.40g)酮4-苄基哌啶                     ：0.005mol(0.90cm3)碳酸钾                         0.010mol(1.40g)无水二甲基甲酰胺               ：60cm3步骤：
步骤与实施例1中相同，用EP 478,446中描述的3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮，并用碳酸钾/二甲基甲酰胺代替三乙胺/丙酮。分子量           ：430.98g.mol-1，C24H31ClN2OS收率             ：50％熔点(盐酸盐)     160-162℃重结晶溶剂       丙酮—乙醚(2/3)元素分析：
               ％C   ％H   ％N理论值：    ：    66.88    7.25    6.50实测值：    ：    67.02    6.98    6.30
红外光谱：
3400-2440    cm-1 ν NH+(盐酸盐)
3020-2860    cm-1 ν CH(烷基)
1650         cm-1 ν CO(NCOS)
1600         cm-1 ν C＝C(芳香)核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝6.80-7.40   ppm  (m，8H)     芳香Hδ＝12.00       ppm  (峰，1H)    NH+在D2O中可交换实施例3：3-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮  0.0055mol(1.5g)4-苯基哌啶                       0.0055mol(0.88g)三乙胺                           0.0055mol(0.80cm3)无水丙酮                         40cm3步骤：
与实施例1中所用步骤相同，用4-苯基哌啶代替4-苄基哌啶。分子量：                ：    388.80g.mol-1 for C21H25ClN2OS收率：                  ：    60％熔点(盐酸盐)：          ：    260-261℃重结晶溶剂：            ：    绝对乙醇元素分析：    ：for C21H25ClN2OS；1.25H2O，MW＝411.32g.mol-1
              ％C    ％H   ％N理论值：    ：    61.31    6.12    6.81实测值：    ：    61.16    6.16    6.73红外光谱3000-2880        cm-1 ν CH(烷基)2500             cm-1 ν NH+(盐酸盐)1680             cm-1 ν CO(NCOS)1600-1570        cm-1 ν C＝C(芳香)核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝1.60-2.20    ppm  (m，4H)     (乙基)δ＝3.00-3.80    ppm  (m，12H)   NCH3和哌啶δ＝7.10-7.70    ppm  (m，8H)     芳香Hδ＝10.50        ppm  (峰，1H)   NH+在D2O中可交换实施例4：3-甲基-6-[4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮  0.0073mol(2.00g)4-苯基哌啶                       0.0073mol(1.20cm3)三乙胺                           0.0073mol(1.00cm3)无水丙酮                         70cm3步骤：与实施例2中所用步骤相同，用4-苯基哌啶代替4-苄基哌啶。分子量：                ：    416.93 g.mol-1 for C23H29ClN2OS收率：                  ：    43％熔点(盐酸盐)：          ：    210-212℃重结晶溶剂：            ：    绝对乙醇元素分析      ：for C23H29ClN2OS；0.5H2O，MW＝425.94g.mol-1
             ％C   ％H   ％N理论值    ：    64.85    6.86    6.57实测值    ：    64.99    7.10    6.64红外光谱3020-2840      cm-1 ν CH(烷基)2500           cm-1 ν NH+(盐酸盐)1670           cm-1 ν CO(NCOS)1590           cm-1 ν C＝C(芳香)核磁共振谱(300MHz；DMSO-d6)：δ＝1.50-1.80     ppm  (未分裂，4H)    CH2-CH2-CH2-CH2δ＝3.40          ppm  (s，3H)         NCH3δ＝7.20-7.70     ppm  (未分裂，8H)     芳香Hδ＝10.50         ppm  (信号，1H)      NH+在D2O中可交换实施例5-8
按实施例1-4的相同方式操作，但用专利EP 506,539中描述的3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噁唑啉酮和3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噁唑啉酮代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮和3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮，分别得了下列实施例的产品：实施例5：3-甲基-6-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯并噁唑啉酮。实施例6：3-甲基-6-[2-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]苯并噁唑啉酮。实施例7：3-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]苯并噁唑啉酮。实施例8：3-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶-1-基)丁基]苯并噁唑啉酮。实施例9：3-甲基-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)]乙基}苯并噻唑啉酮。
按实施例1中的操作方法，用4-(4-氟苄基)哌啶代替4-苄基哌啶得到标题化合物。实施例10：3-甲基-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙基}苯并噁唑啉酮
按实施例9中相同方式操作，但用3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噁唑啉酮代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮得到了标题化合物。实施例11：3-甲基-6-{2-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-{2-[N-(2-碘乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮盐酸盐(制备例15)    0.0041mol(1.73g)吡咯烷                          0.0041mol(0.40cm3)三乙胺                          0.0082mol(1.20cm3)无水丙酮                        50cm3步骤：
与实施例1中所用步骤相同，但用3-甲基-6-{2-[N-(2-碘乙基)-N-甲基氨基)乙基]苯并噻唑啉酮盐酸盐代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮，用吡咯烷代替4-苄基哌啶。分子量：                 ：    392.32g/mol-1 for C17H27Cl2N3OS收率：                   ：    50％熔点(盐酸盐)：           ：    250-252℃重结晶溶剂：             ：    绝对乙醇元素分析        ：
             ％C   ％H   ％N理论值    ：    52.04    6.94    10.71实测值    ：    51.78    7.00    10.61  红外光谱      ：3400-2500    cm-1 ν NH+(盐酸盐)3000-2800    cm-1 ν CH(烷基)1670         cm-1 ν CO(NCOS)1600         cm-1 ν C＝C(芳香)核磁共振谱(300MHz；DMSO-d6)：δ＝2.90       ppm  (s  3H)    NCH3(胺)δ＝3.40       ppm  (s，3H)    NCH3(硫化氨基甲酸酯)δ＝7.30-7.40  ppm  (m，2H)     H4，5(苯并噻唑啉酮)δ＝7.60       ppm  (s  1H)     H7(苯并噻唑啉酮)δ＝10.10      ppm  (峰，2H)   2NH2 +在D2O中可交换实施例12步骤：
向含有50cm3无水丙酮的250cm3圆颈烧瓶中加入0.0041mol(1.08g)3-甲基-6-[2-(N-甲基氨基)乙基]苯并噻唑啉酮(制备9)、0.0041mol(0.75g)1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐和0.0082mol(1.20cm3)三乙胺。将混合物加热回流48小时。过滤，在水浴上减压蒸去丙酮。残余物用50cm3无水乙酸回收，用40cm3氯仿萃取。水相用10％碳酸氢钾溶液碱化，用50cm3氯仿萃取3次。合并氯仿相，用氯化钙干燥，过滤，在水浴上减压蒸发。残余物用30cm3无水乙醚回收，用氯化氢气体吹洗，滤出生成的沉淀，重结晶。  分子量：                ：    406.35g.mol-1 for C18H29Cl2N3OS收率：                  ：    50％熔点(盐酸盐)：          ：    ＞260℃重结晶溶剂：             ：    绝对乙醇元素分析        ：
               ％C    ％H   ％N理论值ed  ：    53.20    7.19    10.34实测值    ：    53.02    7.02    10.52红外光谱         ：3400-2500      cm-1 ν NH+(盐酸盐)3000-2800      cm-1 ν CH(烷基)1670           cm-1 ν CO(NCOS)1600           cm-1 ν C＝C(芳香)核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝2.80        ppm  (s，3H)    NCH3(胺)δ＝7.30-7.40   ppm  (m，2H)     H4，5(苯并噻唑啉酮)δ＝7.60        ppm  (m，1H)     H7(苯并噻唑啉酮)δ＝10.8-11.10  ppm  (峰，2H)   2NH+在D2O中可交换实施例13：3-甲基-6-{2-[N-(2-全氢化氮杂-1-基-乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-[2-(N-甲基氨基)乙基]苯并噻唑啉酮
                              0.0042mol(1.1g)1-(2-氯乙基)全氢化氮杂盐酸盐    0.0042mol(0.9g)三乙胺                             0.0042mol(0.6cm3)无水丙酮                           50cm3步骤：与实施例12中所用步骤相同，用1-(2-氯乙基)全氢化氮杂代替1-(2-氯乙基)哌啶。分子量：             ：    420.37g.mol-1 for C19H31Cl2N3OS收率：               ：    30％熔点(盐酸盐)：       ：    262-264℃重结晶溶剂：          ：    丙酮-乙醚(2/3)元素分析      ：
               ％C   ％H   ％N理论值    ：    54.28    7.32    9.99实测值    ：    54.38    7.16    9.70红外光谱         ：2920            cm-1 ν CH(烷基)2600-2300       cm-1 ν NH+(盐酸盐)1670            cm-1 ν CO(NCOS)1600            cm-1 ν C＝C(芳香)核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝2.90       ppm  (s  3H)    NCH3(胺)δ＝7.20-7.50  ppm  (m，2H)     H4，5(苯并噻唑啉酮)δ＝7.80       ppm  (s，1H)     H7(苯并噻唑啉酮)δ＝11.30      ppm  (峰，2H)   2NH+在D2O中可交换实施例14：3-甲基-6-{4-[N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮反应物：3甲基-6-{4-[N-(2-碘乙          0.0074mol(1.50g)基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑盐酸盐吡咯烷                         0.0074mol(0.62cm3)三乙胺                         0.0150mol(2.00cm3)无水丙酮                       50cm3步骤：
与实施例1中所用步骤相同，但用吡咯烷代替4-苄基哌啶和用3-甲基-6-{4-[(2-碘乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮盐酸盐(制备16)代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。分子量：                ：    420.37g.mol-1 for C19H31Cl2N3OS收率：                  ：    55％熔点(盐酸盐)：          ：    244-246℃重结晶溶剂：             ：    绝对乙醇元素分析        ：
               ％C   ％H   ％N理论值    ：    54.23    7.13    9.99实测值    ：    54.13    7.20    10.14红外光谱      ：3400-2400    cm-1 ν NH+(盐酸盐)2900         cm-1 ν CH(烷基)1670         cm-1 ν CO(NCOS)1600         cm-1 ν C＝C(芳香)核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝2,70         ppm  (m，2H)         (苯并噻唑啉酮)-CH2)δ＝2,90         ppm  (s，3H)        NCH3(胺)δ＝3,00-3,30    ppm  (未分裂，4H)   CH2-N(CH3)-CH2δ＝7,20-7,30    ppm  (未分裂，2H)    H4，5(苯并噻唑啉酮)δ＝7,60         ppm  (s，1H)         H7(苯并噻唑啉酮)δ＝10.90        ppm  (峰，1H)       NH+在D2O中可交换δ＝11.20        ppm  (峰，1H)       NH+在D2O中可交换实施例15：3-甲基-6-{4-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-[4-(N-甲基氨基)丁    0.0037mol(1.5g)基]苯并噻唑啉酮(制备例10)1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐        0.0037mol(0.36cm3)三乙胺                        0.0037mol(0.52cm3)无水丙酮                      50cm3步骤：
与实施例1中所用步骤相同，只是用1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐代替4-苄基哌啶，用3-甲基-6-[4-(N-甲基氨基)丁基]苯并噻唑啉酮(制备例10)代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。分子量                 ：    422.37g.mol-1 for C20H33Cl2N3OS收率：                 ：    55％熔点(盐酸盐)：         ：    252-254℃重结晶溶剂：            ：    绝对乙醇元素分析        ：
               ％C    ％H   ％N理论值    ：    54.02    7.87    9.94实测值    ：    54.37    7.71    9.56红外光谱        ：3400-2480      cm-1 ν NH+(盐酸盐)2990           cm-1 ν CH(烷基)1670           cm-1 ν CO(NCOS)1600           cm-1 ν C＝C(芳香)核磁共振谱(300MHz；DMSO-d6)：δ＝2.60-2.90    ppm  (未分裂，7H)   CH2-N(CH3)-CH2δ＝7.20-7.30    ppm  (未分裂，2H)    H4，5(苯并噻唑啉酮)δ＝7.50         ppm  (s，1H)         H7(苯并噻唑啉酮)δ＝10.70        ppm  (信号，2H)     2NH+在D2O中可交换实施例16：3-甲基-6-{4-[N-(2-全氢化氮杂卓-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮反应物：3-甲基-6-[4-(N-甲基氨基)丁基]苯并噻唑啉酮
                             0.0042mol(1.10g)1(2-氯乙基)全氢化氮杂盐酸盐    0.0084mol(1.80g)三乙胺                           0.0084mol(1.20cm3)无水丙酮                         50cm3步骤：
与实施例12中所用步骤相同，但用3-甲基-6-[4-(N-甲基氨基)丁基]苯并噻唑啉酮代替3-甲基-6-[2-(N-甲基氨基)乙基]苯并噻唑啉酮，用1-(2-氯乙基)全氢化氮杂代替1-(2-氯乙基)哌啶。分子量：                ：    448.43g.mol-1 for C21H35Cl2N3OS收率：                  ：    45％熔点(盐酸盐)：          ：    232-234℃重结晶溶剂：             ：    丙酮—乙醚(2/3)元素分析        ：for C21H35Cl2N3OS；0.75H2O，MW＝461.94g/mol-1
               ％C   ％H   ％N理论值    ：    54.59    7.80    9.09实测值    ：    54.71    7.42    9.05红外光谱       ：2600-2300      cm-1 ν NH+(盐酸盐)2920           cm-1 ν CH(烷基)1670           cm-1 ν CO(NCOS)1600           cm-1 ν C＝C(芳香)  核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝3.50-3.60   ppm  (m，4H)      CH2-N(CH3)-CH2δ＝7.20-7.30   ppm  (m，2H)       H4，5(苯并噻唑啉酮)δ＝7.60        ppm  (s，1H)       H7(苯并噻唑啉酮)δ＝10.90       ppm  (峰，2H)     2NH+在D2O中可交换实施例17：3-甲基-6-{4-[N-(环丙基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮
按实施例14的方法操作，但用环丙胺代替吡咯烷，得到标题化合物。实施例18：3-甲基-6-{4-[N-(环己基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮
按实施例14的方法操作，但用环己胺代替吡咯烷，得到标题化合物。实施例19：3-甲基-6-{4-[N-(N，N-二正丙基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮
按实施例14的方法操作，使用二正丙基胺代替吡咯烷，得到标题化合物。实施例20-30
实施例1-19的方法操作，但用在3-位未被甲基化的苯并噻唑啉酮或苯并恶唑啉酮化合物，得到了下列实施例的化合物：实施例20：6-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮，实施例21：6-[4-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮，实施例22：6-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮，实施例23：6-[4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮，实施例24：6-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯并恶唑啉酮，实施例25：6-[4-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]苯并恶唑啉酮，实施例26：6-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]苯并恶唑啉酮，实施例27：6-[4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基]苯并恶唑啉酮，实施例28：6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮，实施例29：6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基]苯并噁唑啉酮，实施例30：6-{2-[N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮，实施例31：6-{2-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮，实施例32：6-{2-[N-(2-全氢化氮杂-1-基乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮，实施例33：6-{4-[N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮，实施例34：6-{4-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮，实施例35：6-{4-[N-(2-全氢化氮杂-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮，实施例36：6-{4-[N-(环丙基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮，实施例37：6-{4-[N-(环己基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮，实施例38：6-{4-[N-(N，N-二正丙基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮，本发明衍生物的药理研究实施例A：急性毒性研究
给每批8只小鼠(26±2g)口服100mg/kg剂量的本发明化合物后评价急性毒性。在第一天和处理后两周的每一天中以固定间隔时间观察这些动物。
看起来本发明的化合物都是非毒性的。在服用100mg/kg剂量后没有引起死亡也没有观察到异常。实施例B：体外受体亲和性的分析
以5种不同浓度(10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M)对每种受体测试这些产品，重复三次。当结合系数IC50低于10-6M浓度时，用12种浓度的产品测量Ki。
下表列出了测试本发明化合物亲和力的受体、所选组织、为了确定非特异性结合所选择的浓度和用于标记受体的放射性配体。
  受体或位点     放射性配体   非特异性结合     组织
    5-HT1A     8-OH DPAT   10-5MBuspirone 牛海马+额皮层
    5-HT1B     [3H]氰基吲哚心安或5-羟色胺   1e-5M冷血渍素或萘心安   大鼠脑(额皮层+纹状体)
    5-HT1C     N-甲基mesulergine   10-5MMianserin     猪脉络丛
    5-HT2     [3H]ketanserine   10-5M螺环派啶酮     牛额皮层
    5-HT3     [3H]喹哌嗪或BRL 43694   10-5MICS 255930 NG 108-15细胞
α1 [3H]哌唑嗪 10-5M酚妥拉明 大鼠脑
α2 [3H]缓脉录 10-5M育亨宾 大鼠脑
    D1     [3H]SCH 23390   10-6MButaclamol     牛纹状体
    D2     [3H]Raclopride   10-6M卤吡醇(10-5M螺环哌啶酮 牛纹状体
    M1     [3H]Telenzepine   10-5M阿托品     大鼠脑
    H1     [3H]新安特甘   10-6M扑尔敏     小牛脑
    σ(sigma)     [3H]DTG   10-6M 3-PPP     小牛海马
实验结果表明本发明化合物是σ受体的强有力的选择性配体。比较而言，本发明化合物与σ受体的亲和力比申请EP 478,446的化合物的亲和力强100倍。
另外，本发明化合物比申请EP 478,446的化合物的选择性更高。特别是它们与D2受体的亲和力比申请EP 478,466化合物的亲和力低100-1000倍。实施例C：对安非他明诱导的运动过强的拮抗作用
给每组10只NMRI-CERJ小鼠腹膜内注射待测化合物后，立即IP注射4mg/kg d-安非他明，将这些小鼠置于运动测量器中计30分钟。
测定光电池的间断数目，作为定型行为。
实验化合物的活性用对安非他明诱导的运动过强的拮抗百分率表示。
下面的实例表明本发明化合物是安非他明诱导的运动过强的有力拮抗剂，这使得本发明产品可能在中枢神经系统疾病中有作用。
产  品           剂量(mg.kg-1)IP
     2      4      8
  3-甲基-6〔2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基〕苯并噻唑啉酮，实施例1 23％ 50％ 63％
实施例D：对产生强直性昏厥作用的研究
在大鼠中通过腹膜内途径研究产生强直性昏厥作用。该实验预测椎体束外型付作用的存在。给6组Wistar大鼠注射本发明化合物，在30分钟间隔后测定它们的产生强直性昏厥的活性。以卤哌啶醇作用为参照。
以下结果用最大可能值的百分数表示。
结果表明，当与卤哌啶醇比较时，本发明化合物没有产生强直性昏厥的作用，前者在相同研究条件下，2mg/kg的剂量产生95％的致强直性昏厥作用。该结果证实了本发明产品无椎体束外型付作用，这可从受体结合实验结果(实施例B)推知。实施例E：对本发明化合物的抗抑郁活性的研究
该研究是基于“获得性排拒”模型，它是通过一系列不可抗拒的厌恶事件诱导动物在随后的回避性试验中的缺陷性。
该实验是由Sherman A.D.Sacquitne J.L.和Petty F.(Phrmacol，Biochem.Behav.，1982，16，449-454)发展的。现用体重为180-200g的雄性Wistar大鼠。在实验前一周，将动物保存在动物房中的塑料箱中，每10只一组，室温为21℃±1℃，自由摄取水和食物。
然后将动物分隔在小箱中，给以60次不可抗拒的电击(0.8mA每分钟±15秒)。对照组大鼠不经受电击。
48小时后连续3天测定动物的学习逃避的能力(从一个房舍中传入另一个以逃避电击)。在学习期间，动物经受2次实验/分钟计15分钟。记录每只大鼠逃避失败的次数。在不可抗拒电击后6小时及其后连续4天内，空腹给药(i.p：0.5ml/100g)，早晨学习开始前30分钟及晚上6-7点钟之间给药。
实验化合物溶解在蒸馏水中。
实验化合物的给药剂量为0.05mg/kg/天。结果：
该实验证明本发明的某些化合物明显减低逃避失败的次数，这说明本发明的某些产品具有强的抗抑郁活性。实施例F：抗焦虑活性的研究—小鼠的明/暗笼实验
用小鼠的明/暗笼实验研究本发明化合物抗焦虑作用。
该实验是由Crawley等(Pharmacol.Biochem.Behav.1981，15(5)，pp 695-9)发展的，然后经改良和行为验证。
该实验使用两只同等大小(20×20×14cm)的PVC笼子。一个用100W灯(“冷”光)照明，另一个是黑暗的。两个笼子通过一个小的不透明通道(5×7cm)相互分离。将每只小鼠放入暗笼中，用与计算机相连的键盘记录动物在亮笼中的时间以及在暗笼和亮笼间的转移次数，计5分钟。每个实验组至少包含15只动物。
本发明的某些产品腹膜内给药，使小鼠在亮笼中的时间增加，及在暗笼和亮笼间的转移次数增加。
这两上参数的明显增高表明本发明某些化合物的明显抗焦虑活性。实施例G：大鼠中抗关节炎活性的研究
使用每组5只雄性或雌性重130-150g的Lewis大鼠。在第一天将0.3mg灭活结核杆菌在0.1cm3矿物油(完全Freud佐剂，CFA)中的悬浮液注入右后脚跖下区。在第0、1、5、14和18天通过水渗漉测量后脚的体积。在第0和18天将大鼠称重。将实验化合物悬浮在羧甲基纤维素中，第1-5天连续5天口服给药。
平行地，使用对照组以消除由处理动物带来的人为因素。使用对照品的实验组使本实验得以验证。
本发明的产品在此模型中具有强抑制作用，这使它们成为治疗关节炎的非常有利的候选药。实施列H：用于治疗中枢神经系统疾病的药物组合物
含0.1mg 3-甲基-6-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮的片剂，配制10000片：-3-甲基-6-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮                                          1g—小麦淀粉                                    75g—玉米淀粉                                    75g—乳糖                                        325g—硬脂酸镁                                    10g—二氧化硅                                    5g—羟丙基纤维素                                10g实施例1：用于治疗免疫源性炎症的药物组合物
配制含10mg 3-甲基-6-{4-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮的片剂，10000片：-3-甲基-6-{ 4-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基}苯并噻唑啉酮                         100g—小麦淀粉                                   275g—玉米淀粉                                   275g—乳糖                                       825g—硬脂酸镁                                   10g—二氧化硅                                   5g—羟丙基纤维素                               10g

Claims (12)

1.式(I)化合物：其中：—  R1代表氢或烷基，—  n代表1或2，—  X代表氧或硫，—  R2代表氢或烷基，及—  R3代表基团-(CH2)m-R4，其中
m代表1、2、3或4，及
R4代表环烷基氨基、二环烷基氨基、N-环烷基-N-烷基氨基或下式杂环基：
Figure C9510307800022
其中s为包括端值的4-8的整数，它可被芳基、芳烷基、取代的芳基或取代的芳烷基所取代或未取代，—  或替代地，R2与R3及与它们相连的氮原子一起形成下式基团：
Figure C9510307800031
其中s为包括端值的4-8的整数，它由选自芳基、芳烷基、取代芳基和取代芳烷基的取代基R5取代，—  “取代芳基”和“取代芳烷基”的意思是芳基和芳烷基由选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基和三氟甲基的一个或多个基团取代，—   “烷基”和“烷氧基”指含1-6个碳原子的直链或支链基团，—   “芳基”代表苯基或萘基。—   “环烷基”指含3-9个碳原子的基团，以及它们的光学异构体和其与药用酸的加成盐，以及当R1代表氢原子时，其与药用碱的加成盐，
2.权利要求1的化合物，它是3-甲基-6-{2-[N-(2-全氢化氮杂-1-基-乙基)-N-甲基氨基]乙基}苯并噻唑啉酮和它与药用酸的加成盐。
3.权利要求1的化合物，它是3-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶-1-基乙基]苯并噻唑啉-2-酮和它与药用酸的加成盐。
4.权利要求1的化合物，它是3-甲基-6-[2-(4-苄基哌啶-1-基乙基]苯并噻唑啉酮和它与药用酸的加成盐。
5.权利要求1所要求的式(I)化合物的制备方法，其中将式(II)化合物引入适当溶液中：
Figure C9510307800041
其中X、R1和n如权利要求1中所定义，Hal为卤原子，该化合物—或与式(III)化合物缩合：
Figure C9510307800042
其中R2、R4和m如权利要求1中所定义，产生式(Ia)化合物：
Figure C9510307800043
其中X、R1、R2、R4、n和m如上所定义，—或与式(IV)化合物缩合：
Figure C9510307800044
其中R5如权利要求1中所定义，产生式(Ib)化合物：
Figure C9510307800045
其中X、R1、R5和s同上所定义，如有必要，这些式(I)化合物可以：—用选自结晶、硅胶层析、萃取、过滤及通过炭或树脂的一种或多种纯化方法纯化，—适当时分离成其可能的光学异构体，—或与药用酸或碱成盐。
6.权利要求1中所定义的式(Ia)化合物的制备方法，其中式(V)化合物：其中X、R1、R2、R4、m和n如权利要求1中所定义，用一种或多种卤化试剂连续处理，得到式(VI)化合物：
Figure C9510307800052
其中X、R1、R2、R4、m和n如上所定义，Hal’代表卤原子，该化合物用式(VII)化合物处理：
                 H-R4           (VII)其中R4如权利要求1中所定义，得到如上所定义的式(Ia)化合物，必要时，此式(Ia)化合物可以：—用选自结晶、硅胶层析、萃取、过滤及通过炭或树脂的一种或多种纯化方法纯化，—适当时分离成其可能的光学异构体，—或与药用酸或碱成盐。
7.权利要求5中所定义的式(Ia)化合物的制备方法，其中式(VIII)化合物，其中R1、R2、X和n如权利要求1中所定义，与式(IX)化合物缩合：
         Hal”-(CH2)m-R4          (IX)其中R4和m如权利要求1中所定义，Hal”代表卤原子，产生如上所定义的式(Ia)化合物，如有必要，这些式(Ia)化合物可以：—用选自结晶、硅胶层析、萃取、过滤及通过炭或树脂的一种或多种纯化方法纯化，—适当时分离成其可能的光学异构体，—或与药用酸或碱成盐。
8.如权利要求6中所定义的式(V)化合物：
Figure C9510307800062
其中X、R1、R2、m和n如权利要求1中所定义，和如权利要求6中所定义的式(VI)化合物：
Figure C9510307800071
其中X、R1、R2、m和n如权利要求1中所定义，及Hal’代表卤原子，这些化合物可以用作合成权利要求1所要求的化合物的中间体。
9.药物组合物，它含有式(I)化合物，或适当时含有其与药用酸或碱的一种盐，以及一种或多种赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物在制备用于预防和治疗与σ受体相关疾病的药物中的用途。
11.权利要求9或10的药物组合物在制备用于预防和治疗精神障碍的药物中的用途。
12.权利要求9或10的药物组合物在制备用于预防和治疗急性或慢性关节炎的药物中的用途。
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