CS246338B1 - Cyklické amidiny odvozené od benz(c,d)indolu a jejich hydrochloridy - Google Patents

Description

Vynález se tyká cyklických cmidluů odvozených od benz(c,d)indolu obecného vzorce I

ve kterém buď R¹ je atom vodíku a potom R-’ značí zbytek (CH₂)_nR³, kde n je 1 až 3 a R³ je isnpropyl, fenyl, diethylaminoskupina nebo 4-morfoliny, nebo ve kterém celý zbytek NRfR² značí 4-methyl-l-piperazinyl, a jejich hydrochloridů.

Látky vzorce I jsou nové a zvláště ve formě svých hydrochloridů mají některé neurotropní a kardiovaskulární účinky, které je činí použitelnými ve farmakoterapii. Jsou uváděny stručné údaje o· výsledcích farmakologíckých testů s látkami podle vynálezu. Všechny byly testovány ve formě hydrochloridů.

2-Isobutylaminobenz(c,d)indol (I, R¹ = H, n = 1, R³ = isopropyl). Akutní toxicita u myší, LD_5o = 12 mg/kg i. v, V dávkách vyšších než 2 mg/kg i. v. má u myší centrálně stimulační účinek, který se projevuje zvýšenou lokomotorickou aktivitou. Ve formě vodného roztoku má lokálně anestetický účinek na rohovce králičího oka, který se blíží efektu kokainu. V i. v. dávce 2 mg/kg vyvolává na myším oku miosu, což naznačuje parasympathomimetické působení. V dávce 1 mg/kg i. v. vyvolává mírné a krátkodobé poklesy krevního tlaku u normotensních krys. Na izolovaném krysím duodenu in vitro projevuje spasmolytický účinek vůči baryumchloridovým kontrakcím asi podobné intenzity jako papaverin. Dávka 2 mg/kg i. v. vede k mírnému poklesu tělesné teploty u krys (hypotermický účinek).

2-(Benzylamino)benzí(c,d)indol (I, R¹ -= Η, n = 1, R³ = fenyl). Akutní toxicita u myší, LD_5n = 500 mg/kg orálně. V orální dávce 100 mg/kg prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší na 200 % kontrolní hodnoty. V téže dávce má antiarytmický efekt u myší, které chrání před komorovými fibrilacemi vyvolávanými inhalací chloroformu.

2- (2-Diethylammoethylamino) benz( c,d) indol (I, R¹ — Η, n = 2, R³ — diethylamino). LD₅₀ e=s 30 mg/kg i, v. Dávka 3 mg/kg

248338

i. v. vyvolává mírné a krátkodobé poklesy krevního· tlaku u krys. Na izolovaném krysím duodenu má spasmolytický účinek papaverinového typu.

2- (2-Morf oliinoethylamino) benz (c,d) Inid ol (I, R¹ = Η, n = 2, R³ 4-morfolinyl). LD₅o = 50 mg/kg i. v. V dávkách 5 mg/kg i. v. vyvolává mírné a krátkodobé poklesy krevního tláku u krys. V intravenosní dávce 10 mg/kg má antiarytmický efekt u myší, které chrání před komorovými fibrilacemi vyvolávanými inhalací chloroformu.

2- (3-Morf olinopropylamino) benz (c,d) indol (I, R^J = Η, n = 3, R³ = 4-morfolinyl). LD₅₀ = 42,4 mg/kg i. v. V dávce 4 mg/kg i. v. vyvolává mírné a krátkodobé poklesy krevního tlaku u krys. V dávce 8,5 mg/kg i. v. má podobný antiarytmický účinek u myší, jako předešlé látky.

2- (4-Methylpiperazino)benz(c,d)indol (I, NR³R² = 4-methyl-l-piperazinyl). LD₅₀ — = 40 mg/kg i. v. V intravenosních dávkách 8 mg/kg vyvolává na myším oku miosu (parasympatomimetické působení), mírně a krátkodobě snižuje krevní tlak u krys a vykazuje periferní vasodilatační účinek u morčat (zvýšení teploty ucha na základě zvýšeného prokrvení). V téže dávce mírně potencuje thiopentalový spánek u myší.

Z uvedených účinků jsou prakticky použitelné účinky antiarytmické (proti poruchám srdečního rytmu), spasmolytické (proti spasmům hladkých svalů zejména gastrointestinálního systému) a mírné účinky sedativní, naznačené potenciací thiopentalu.

Látky vzorce I podle vynálezu jsou přístupné reakcemi známého naftostyrilu vzorce II (Dokunichin N. S., Pletneva I. D., Ž. Obšč. Chim. 23, 798, 1953; U. S. pat.

628 964)

s primárními nebo sekundárními aminy 0becného vzorce HNR^JR², ve kterém R¹ a R² nebo celé NR⁴R² značí totéž jako ve vzorci I. Tyto reakce se umožní přítomností chloridu titaničitého a provedou se ve vhodných vroucích rozpouštědlech, nejlépe v benzenu nebo ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu. Vzniklé produkty vzorce I jsou bazické povahy a většinou již jako báze dobře krystalují, takže je lze v této formě izolovat. Báze vzorce I poskytují neutralizací chlorovodíkem v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a etheru krystalické hydrochloridy, které jsou vhodné k provádění farmakologických testů a k přípravě lékových forem. Identita všech látek podle vynálezu byla zajištěna analýzami a spektry. Příprava látek vzorce I a jejich hydrochloridů je popsána v dále uvedených příkladech, jejichž účelem je ilustrovat možnosti vynálezu, avšak vynález není těmito příklady nikterak omezen 11a možnosti tam uvedené.

Příklad 1

2-(Isobutylammo)benz(c,d)indol (I, R¹ == H, n = 1, R³ — isopropylj

K roztoku 8,45 g naftostyrilu (II) ve 150 mililitrech tetrahydrofuranu se přidá 20 g isobutylaminu a potom se za míchání během 5 min přikape roztok 8,6 g chloridu titaničitého v 30 ml benzenu. Vzniklá směs se vaří 16 h pod zpětným chladičem. Po 0chlazení se rozloží přídavkem 10 ml vody a po 30 min stání se filtrací odstraní vyloučená sraženina a promyje se 20 ml tetrahydrofuranu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 mililitrech chloroformu a roztok se promyje zředěným vodným amoniakem a vodou. Po vysušení síranem sodným se odpaří chloroform a krystalující nehomogenní zbytek (.obsahující malé množství výchozího naftostyrilu] se rozpustí ve 250 ml e theru. Roztok se protřepe s přebytečnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, což vede k vyloučení krystalického hydrochloridu produktu. Hydrochlorid se odsaje, připojí se k vodné fázi filtrátu, suspenze se zalkalizuje vodným amoniakem a uvolněná báze se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 7,5 g krystalické báze tající při 154 až 157 ^CC. Rekrystalizací ze směsi benzenu a petr.ole theru se získá analyticky čistá báze tající při 158 až 160 stupních Celsia. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se připraví hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 222 až 225 °C.

Příklad 2

2-(Benzylamino)benz(c,d)indol (I, R¹ = 11, n = 1, R³ — fenyl)

Směs 8,5 g naftostyrilu ve 150 ml tetrahydrofuranu, 26,7 g benzylaminu a 8,6 g chloridu titaničitého v 30 ml benzenu se zpracuje podobně jako v předešlém případě. Získá se 6,9 g čisté krystalické báze tající při 179 až 181 °C (ethanol). Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje hydrochlorid, který krystaluje z uvedené směsi rozpouštědel a v čistém stavu taje při 257 až 258 °C.

Příklad 3

2- (2-Fenylethylamino) benz (c,d) indol (I,

R1 = Η, n = 2, R³ = fenyl)

Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 8,5 g naftostyrilu >ve 150 ml tetrahydrofuranu, 31 g 2-fenylethylamlnu a 8,6 g chloridu titaničitého ve 30 ml benzenu. Získá se 11,0 g (80 %) olejovité báze, která poskytuje krystalický hydrochlorid tající při 256 až 260 °C (ethanolj.

Příklad 4

2- (2-Dieí hylamin oethy lamino) benz (c,d ) indol (I, R^J = Η, n · 2, R³ = diethylamino )

Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 8,45 g naftostyrilu ve 150 mililitrech tetrahydrofuranu, 31,5 g 2-diethylaminoethylaminu a 8,6 g chloridu titaničitého v 30 ml benzenu. Získá se 11,0 g (83 %) krystalické báze, t. t. 127 až 128 °C (benzenpetrolether). Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje dihydrochlorid, který krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru jako solvát s 2,5 H₂O, t. t. 237 až 240 ⁿC.

Příklad 5

2-(2 Morfolinoethylamino) benz (c,d) indol (I, R¹ — Η, n — 2, R³ — morfolino)

Jako v předešlých případech se provede reakce 8,45 g naftostyrilu ve 150 ml tetrahydrofuranu, 35 g N-(2-aminoethyl)m.orfolinu a 8,6 g chloridu titaničitého ve 20 ml benzenu. Získá se 9,4 g (66 %) olejovité báze, která poskytuje krystalický dihydrochlorid, t. t. 292 až 294 °C (vodný ethanolj. Příklad 6

2- (3-Morf olinopropylamino J benz (c,d ) indol (I, R¹ = Η, n = 3, R³ morfolino)

Jako· v předešlých případech se provede reakce 8,45 g naftostyrilu ve 150 ml tetrahydrofuranu, 36 g N-(3-aminopropyl)morfolinu a 8,6 g chloridu titaničitého ve 20 ml benzenu. Získá se 8,7 g (58 %) krystalické báze, t. t. 116 až 118 °C (benzen-petrolether). Poskytuje dihydrochlorid, který krystaluje z 95% ethanolu jako monohydrát, t. t. 280 až 292 °C.

Příklad 7

2-(4-Methyl-l-piperazinyl)benz(c,d)indol (I, NR'R² = 4-methylplperazino)

Podobně jako v předešlých případech se provede reakce 8,45 g naftostyrilu ve 150 mililitrech tetrahydrofuranu, 25 g 1-methylpiperazinu a 8,6 g chloridu titaničitého v 30 ml benzenu. Získá se 9,0 g (72 %) olejovité báze, která se převede na dihydrochlorid. Tento krystaluje z vodného ethanolu jako hemihydrát a v čistém stavu taje při 297 až 300 °C.

Claims (1)

1. Cyklické amidiny odvozené od benz(c,djindolu obec nebo vzorce I

   VYNALEZU ve kterém buď R¹ je atom vodíku a potom R³ značí zbytek (CH₂)„R³, kde n je 1 až 3 a R³ je isopropyl, fenyl, diethylaminoskupina nebo 4-mtorfolinyl, nebo ve kterém celý zbytek NR¹R- značí 4-methyl-l-piperazinyl, a jejich hydrochloridy.