JP3035475B2 - １−（アリールアルケニル）−４−（アリールメチル）ピペラジン構造を有する新規化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents
１−（アリールアルケニル）−４−（アリールメチル）ピペラジン構造を有する新規化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物Info
- Publication number
- JP3035475B2 JP3035475B2 JP7261823A JP26182395A JP3035475B2 JP 3035475 B2 JP3035475 B2 JP 3035475B2 JP 7261823 A JP7261823 A JP 7261823A JP 26182395 A JP26182395 A JP 26182395A JP 3035475 B2 JP3035475 B2 JP 3035475B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１−（アリールア
ルケニル）−４−（アリールメチル）ピペラジン構造を
有する新規な化合物、その製造方法及びそれを含有する
製薬学的組成物に関する。
ルケニル）−４−（アリールメチル）ピペラジン構造を
有する新規な化合物、その製造方法及びそれを含有する
製薬学的組成物に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】出願人は、このような
化合物がσ（シグマ）受容体に対する強力なリガンドで
あり、その他の中枢受容体に対して親和性を有さないこ
とを発見した。したがって、これらの化合物は、不安
症、精神病又はうつ病などの中枢障害に対する従来の治
療法に付随する大きな欠点なしに、これらの中枢神経系
障害の多くに使用しうる。本発明の化合物においては見
られない副作用の中では、嗜眠状態、鎮静又は頬舌痙攣
及び注視発症が挙げられ、これらの副作用は、患者にと
って非常に不愉快なものである。
化合物がσ（シグマ）受容体に対する強力なリガンドで
あり、その他の中枢受容体に対して親和性を有さないこ
とを発見した。したがって、これらの化合物は、不安
症、精神病又はうつ病などの中枢障害に対する従来の治
療法に付随する大きな欠点なしに、これらの中枢神経系
障害の多くに使用しうる。本発明の化合物においては見
られない副作用の中では、嗜眠状態、鎮静又は頬舌痙攣
及び注視発症が挙げられ、これらの副作用は、患者にと
って非常に不愉快なものである。
【０００３】また、シグマ受容体に対する非常に高い親
和性によって、本発明の化合物は、脳循環障害、記憶障
害及びアルツハイマー病、及び関節炎などの免疫型の炎
症性障害及び腸ぜん動の障害の予防及び治療に有益であ
る。
和性によって、本発明の化合物は、脳循環障害、記憶障
害及びアルツハイマー病、及び関節炎などの免疫型の炎
症性障害及び腸ぜん動の障害の予防及び治療に有益であ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】更に詳しくは、本発明
は、式（Ｉ）：
は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１２】
【０００６】（式中、Ａｒ1 及びＡｒ2 は、同一であっ
ても異なっていてもよく、互いに独立してフェニル若し
くはナフチル又は置換フェニル若しくは置換ナフチル基
を表し、Ｘ及びＹは、それぞれ、２個の水素原子を表す
か又は一緒になってオキソ基を形成し、ＲＡは、アルキ
ル基を表し、ここで、フェニル及びナフチルの置換基に
適用された用語「置換」は、これらの置換基が、ヒドロ
キシル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、及び１又は
それ以上のハロゲンによって置換されているアルキルか
ら選択される１〜３の基によって置換されていてもよい
ことを意味し、用語「アルキル」及び「アルコキシ」
は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を表
す）で示される化合物、純粋な形又は混合物の形のその
光学異性体及び製薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
の付加塩に関する。
ても異なっていてもよく、互いに独立してフェニル若し
くはナフチル又は置換フェニル若しくは置換ナフチル基
を表し、Ｘ及びＹは、それぞれ、２個の水素原子を表す
か又は一緒になってオキソ基を形成し、ＲＡは、アルキ
ル基を表し、ここで、フェニル及びナフチルの置換基に
適用された用語「置換」は、これらの置換基が、ヒドロ
キシル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、及び１又は
それ以上のハロゲンによって置換されているアルキルか
ら選択される１〜３の基によって置換されていてもよい
ことを意味し、用語「アルキル」及び「アルコキシ」
は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を表
す）で示される化合物、純粋な形又は混合物の形のその
光学異性体及び製薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
の付加塩に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】特に、本発明は、式（Ｉ）の化合
物であって、ＲＡがメチル基を表し、Ａｒ2が非置換フ
ェニル基を表す、式（ＩＡ）：
物であって、ＲＡがメチル基を表し、Ａｒ2が非置換フ
ェニル基を表す、式（ＩＡ）：
【０００８】
【化１３】
【０００９】（式中、Ｘ、Ｙ及びＡｒ1 は、式（Ｉ）と
同じ定義を有する）で示される化合物、純粋な形または
混合物の形のその光学異性体及び薬学的に許容しうる酸
又は塩基とのその付加塩に関するものであって、特に、
下記式：
同じ定義を有する）で示される化合物、純粋な形または
混合物の形のその光学異性体及び薬学的に許容しうる酸
又は塩基とのその付加塩に関するものであって、特に、
下記式：
【００１０】
【化１４】
【００１１】で示される１−（３−フェニル−２−メチ
ル−２−プロペノイル）−４−ベンジルピペラジン、及
び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、下記式：
ル−２−プロペノイル）−４−ベンジルピペラジン、及
び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、下記式：
【００１２】
【化１５】
【００１３】で示される１−（３−フェニル−２−メチ
ル−２−プロペニル）−４−ベンジルピペラジン、及び
薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、下記式：
ル−２−プロペニル）−４−ベンジルピペラジン、及び
薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、下記式：
【００１４】
【化１６】
【００１５】で示される１−（３−フェニル−２−メチ
ル−２−プロペノイル）−４−（４−メトキシベンジ
ル）ピペラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付
加塩、及び下記式：
ル−２−プロペノイル）−４−（４−メトキシベンジ
ル）ピペラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付
加塩、及び下記式：
【００１６】
【化１７】
【００１７】で示される１−（３−フェニル−２−メチ
ル−２−プロペニル）−４−（４−メトキシベンジル）
ピペラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩
に関する。
ル−２−プロペニル）−４−（４−メトキシベンジル）
ピペラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩
に関する。
【００１８】本発明の化合物を塩化するために用いても
よい薬学的に許容しうる酸の中では、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、蓚酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、樟脳酸及び樟脳スルホ
ン酸が、例として、限定されることなく挙げられる。
よい薬学的に許容しうる酸の中では、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、蓚酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、樟脳酸及び樟脳スルホ
ン酸が、例として、限定されることなく挙げられる。
【００１９】本発明の化合物と付加塩を形成するために
用いてもよい薬学的に許容しうる塩基の中では、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は水
酸化アルミニウム、トリエチルアミン、ベンジルアミ
ン、ジエタノールアミン、tert−ブチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン及びアルギニンが、例として、限定さ
れることなく挙げられる。
用いてもよい薬学的に許容しうる塩基の中では、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は水
酸化アルミニウム、トリエチルアミン、ベンジルアミ
ン、ジエタノールアミン、tert−ブチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン及びアルギニンが、例として、限定さ
れることなく挙げられる。
【００２０】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造
方法を包含する。その製造方法は、式（II）：
方法を包含する。その製造方法は、式（II）：
【００２１】
【化１８】
【００２２】（式中、Ａｒ1 は式（Ｉ）で定義したとお
りである）で示される化合物を、式（III ）：
りである）で示される化合物を、式（III ）：
【００２３】
【化１９】
【００２４】（式中、ＲＡ及びＡｒ2 は式（Ｉ）で定義
したとおりであり、Ｚはヒドロキシル基又はハロゲン原
子を表す）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ
ａ）：
したとおりであり、Ｚはヒドロキシル基又はハロゲン原
子を表す）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ
ａ）：
【００２５】
【化２０】
【００２６】（式中、ＲＡ、Ａｒ1 及びＡｒ2 は、上記
で定義したとおりである）で示される化合物を得、この
式（Ｉａ）の化合物を還元して、式（Ｉｂ）：
で定義したとおりである）で示される化合物を得、この
式（Ｉａ）の化合物を還元して、式（Ｉｂ）：
【００２７】
【化２１】
【００２８】（式中、ＲＡ、Ａｒ1 及びＡｒ2 は、上記
で定義したとおりである）で示される化合物を得るか、
又は、式（II）の化合物を、式（IV）：
で定義したとおりである）で示される化合物を得るか、
又は、式（II）の化合物を、式（IV）：
【００２９】
【化２２】
【００３０】（式中、ＲＡ及びＡｒ2 は、上記で定義し
たとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される
化合物と、アルカリ剤の存在下で反応させて、上記で定
義した式（Ｉｂ）の化合物を得、式（Ｉａ）及び（Ｉ
ｂ）で示される化合物は、全体として本発明の化合物を
形成しており、これらの化合物は、所望の場合には、そ
れぞれ、光学異性体に分割されてもよく、薬学的に許容
しうる酸又は塩基で塩化してもよい。
たとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される
化合物と、アルカリ剤の存在下で反応させて、上記で定
義した式（Ｉｂ）の化合物を得、式（Ｉａ）及び（Ｉ
ｂ）で示される化合物は、全体として本発明の化合物を
形成しており、これらの化合物は、所望の場合には、そ
れぞれ、光学異性体に分割されてもよく、薬学的に許容
しうる酸又は塩基で塩化してもよい。
【００３１】上記の方法に用いられる出発物質は、市場
で入手可能であるか又は文献で公知の方法に従って当業
者が容易に得ることができるものである。
で入手可能であるか又は文献で公知の方法に従って当業
者が容易に得ることができるものである。
【００３２】酸クロリドは、それらが市場で入手できな
い場合には、対応する酸を、チオニルクロリドなどの塩
素化剤で処理することによって得られる。
い場合には、対応する酸を、チオニルクロリドなどの塩
素化剤で処理することによって得られる。
【００３３】式（Ｉ）の化合物は、有利な薬学的性質を
有する。
有する。
【００３４】シグマ受容体に対する本発明の化合物の非
常に高い親和性は、本発明の化合物が、シグマ受容体に
関連する障害、すなわち中枢神経系障害、ジストニー
（Walker JM. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 36:1
51）及び晩期ジスキネジー（Lindstrom L.H. Acta Psyc
hiatr. Scand. 1988, 77:1122)等の運動障害、精神障害
（Chouinard F., Annable L.Psychopharmacology 1984,
84:282)、虚血に関連した障害、脳循環不全、記憶障害
及びアルツハイマー病等の障害及びショック症状（Pont
ecorvo M.J. Brain Res. Bull. 1991, 26: 461）の治
療、免疫現象の調節(Carroll F.I. Med. Chem. Re. 19
92, 2: 3) 、コカイン嗜癖の治療（Abou - Gharbia M.,
Academic, Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher,
1993, 28,: 1) 、腫瘍の診断及び限局化（Hudzick T.J.
Psychopharmacology, 1992, 108: 115; Abou - Gharbi
a M., Academic Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publish
er 1993, 28: 1) 、嘔吐の治療（Hudzick T.J. Eur. J.
Pharmacol. 1993, 236: 279)、免疫に由来する、関節
炎、気管支肺の炎症及び乾癬等の炎症性障害、アレルギ
ー性病理、湿疹、敗血症状ショック及び腸の運動機能の
障害の治療に用いることができることを意味する。中枢
神経系障害の治療に関しては、本発明の化合物は、シグ
マ受容体以外の中枢受容体に対する親和性を有さず、し
たがって、従来このタイプの活性に見られた副作用を有
さない。
常に高い親和性は、本発明の化合物が、シグマ受容体に
関連する障害、すなわち中枢神経系障害、ジストニー
（Walker JM. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 36:1
51）及び晩期ジスキネジー（Lindstrom L.H. Acta Psyc
hiatr. Scand. 1988, 77:1122)等の運動障害、精神障害
（Chouinard F., Annable L.Psychopharmacology 1984,
84:282)、虚血に関連した障害、脳循環不全、記憶障害
及びアルツハイマー病等の障害及びショック症状（Pont
ecorvo M.J. Brain Res. Bull. 1991, 26: 461）の治
療、免疫現象の調節(Carroll F.I. Med. Chem. Re. 19
92, 2: 3) 、コカイン嗜癖の治療（Abou - Gharbia M.,
Academic, Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher,
1993, 28,: 1) 、腫瘍の診断及び限局化（Hudzick T.J.
Psychopharmacology, 1992, 108: 115; Abou - Gharbi
a M., Academic Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publish
er 1993, 28: 1) 、嘔吐の治療（Hudzick T.J. Eur. J.
Pharmacol. 1993, 236: 279)、免疫に由来する、関節
炎、気管支肺の炎症及び乾癬等の炎症性障害、アレルギ
ー性病理、湿疹、敗血症状ショック及び腸の運動機能の
障害の治療に用いることができることを意味する。中枢
神経系障害の治療に関しては、本発明の化合物は、シグ
マ受容体以外の中枢受容体に対する親和性を有さず、し
たがって、従来このタイプの活性に見られた副作用を有
さない。
【００３５】本発明の主題は、また、１又は２以上の賦
形剤と組み合わせた、式（Ｉ）で示される化合物又は薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩を
含有する薬学的組成物である。
形剤と組み合わせた、式（Ｉ）で示される化合物又は薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩を
含有する薬学的組成物である。
【００３６】本発明に従った薬学的組成物の中では、経
口、非経口、経鼻、経皮すなわち皮膚透過、経直腸、経
舌、点眼又は気管投与に適切なものが挙げられ、更に詳
細には、特に、単純錠又は糖衣錠剤、舌下錠剤、薬袋
（sachets)、パケット（packets ）、硬ゼラチンカプセ
ル、舌下錠剤、トローチ剤、坐薬、クリーム、軟膏、皮
膚用ゲル及び経口的又は注射によって使用されるアンプ
ル剤を挙げることができる。
口、非経口、経鼻、経皮すなわち皮膚透過、経直腸、経
舌、点眼又は気管投与に適切なものが挙げられ、更に詳
細には、特に、単純錠又は糖衣錠剤、舌下錠剤、薬袋
（sachets)、パケット（packets ）、硬ゼラチンカプセ
ル、舌下錠剤、トローチ剤、坐薬、クリーム、軟膏、皮
膚用ゲル及び経口的又は注射によって使用されるアンプ
ル剤を挙げることができる。
【００３７】投与量は、患者の年齢、性別及び体重、投
与ルート、治療処方の性格又は可能な関連処置に従って
変化し、２４時間当たり１回又は２回の投与に対し、
０．１mg〜１ｇ、更に特には、１〜１００mg、例えば、
１〜１０mgの範囲にある。
与ルート、治療処方の性格又は可能な関連処置に従って
変化し、２４時間当たり１回又は２回の投与に対し、
０．１mg〜１ｇ、更に特には、１〜１００mg、例えば、
１〜１０mgの範囲にある。
【００３８】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
り、いかなる限定を加えるものではない。
り、いかなる限定を加えるものではない。
【００３９】1Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、内部標準と
して、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて得た。ケ
ミカルシフトは、百万分率（p.p.m.) で表現した。赤外
スペクトルは、分析されるべき生成物の約１％を含有す
る臭化カリウムディスクの形で行った。
して、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて得た。ケ
ミカルシフトは、百万分率（p.p.m.) で表現した。赤外
スペクトルは、分析されるべき生成物の約１％を含有す
る臭化カリウムディスクの形で行った。
【００４０】実施例１ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペノイル）
−４−ベンジルピペラジン
−４−ベンジルピペラジン
【００４１】
【化２３】
【００４２】メチレンクロリド１００mlに溶解した
（Ｅ）−α −メチルシンナモイルクロリド（対応する
酸をチオニルクロリドでハロゲン化することによって得
た）０．０５mol に、メチレンクロリド１００mlに溶解
したベンジルピペラジン０．０５mol を加えた。その混
合物を、３時間撹拌した。沈殿物を得、ろ別し、乾燥
し、エタノールから再結晶した。物理化学的性質（塩酸塩） ：収率 ：８５％ Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ分子量 ：３５６．９０融点 ：２０２℃スペクトル特性 赤外吸収 ： ２，９９０−３，１００cm-1（νＣＨ） １，６２５cm-1（νＣＯＮ） 1Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ） ２．１３ppm （シングレット３ＣＨ ＣＨ 3 ）
（Ｅ）−α −メチルシンナモイルクロリド（対応する
酸をチオニルクロリドでハロゲン化することによって得
た）０．０５mol に、メチレンクロリド１００mlに溶解
したベンジルピペラジン０．０５mol を加えた。その混
合物を、３時間撹拌した。沈殿物を得、ろ別し、乾燥
し、エタノールから再結晶した。物理化学的性質（塩酸塩） ：収率 ：８５％ Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ分子量 ：３５６．９０融点 ：２０２℃スペクトル特性 赤外吸収 ： ２，９９０−３，１００cm-1（νＣＨ） １，６２５cm-1（νＣＯＮ） 1Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ） ２．１３ppm （シングレット３ＣＨ ＣＨ 3 ）
【００４３】実施例２ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペノイル）
−４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン
−４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン
【００４４】
【化２４】
【００４５】１−ベンジルピペラジンを、１−（４−メ
トキシベンジル）ピペラジンに代えて、実施例１に記載
された方法を用いて、標記生成物を得た。物理化学的性質（塩酸塩） ：収率 ：８９％ Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ2 分子量 ：３８６．９３融点 ：２３８℃スペクトル特性 赤外吸収 ： ３，０００−３，１００cm-1（νＣＨ） １，６２０cm-1（νＣＯＮ） 1Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ） ２．１３ppm （シングレット３Ｈ ＣＨ 3 ；＝Ｃ−ＣＨ
3 ） ３．８９ppm （シングレット３Ｈ ＯＣＨ 3 ）
トキシベンジル）ピペラジンに代えて、実施例１に記載
された方法を用いて、標記生成物を得た。物理化学的性質（塩酸塩） ：収率 ：８９％ Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ2 分子量 ：３８６．９３融点 ：２３８℃スペクトル特性 赤外吸収 ： ３，０００−３，１００cm-1（νＣＨ） １，６２０cm-1（νＣＯＮ） 1Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ） ２．１３ppm （シングレット３Ｈ ＣＨ 3 ；＝Ｃ−ＣＨ
3 ） ３．８９ppm （シングレット３Ｈ ＯＣＨ 3 ）
【００４６】実施例３ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペニル）−
４−ベンジルピペラジン
４−ベンジルピペラジン
【００４７】
【化２５】
【００４８】テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００mlに
溶解した、実施例１で得た１−（３−フェニル−２−メ
チル−２−プロペノイル）−４−ベンジルピペラジン
０．０２mol に、水素化アルミニウムリチウム１ｇを加
えた。その操作を、３時間後に繰り返した。
溶解した、実施例１で得た１−（３−フェニル−２−メ
チル−２−プロペノイル）−４−ベンジルピペラジン
０．０２mol に、水素化アルミニウムリチウム１ｇを加
えた。その操作を、３時間後に繰り返した。
【００４９】反応終了後、薄層クロマトグラフィーを行
い、過剰の水素化物を、メタノール２０mlで分解した。
蒸発乾固後、残渣を水５ml及び酢酸エチル１００ml中に
取り込んだ。有機相をろ過し、溶媒を蒸発させ、次い
で、溶離剤としてメチレンクロリド、ついで酢酸エチル
を用いたシリカゲル６０カラム上のクロマトグラフィー
によって精製した。これによって、生成物を塩基の形で
得た。収率 ：５６％ Ｃ21Ｈ26Ｎ2 分子量 ：３０６スペクトル特性 赤外吸収 ： １，６０５cm-1（νＣ＝Ｃ） 1Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ 3 ） １．８９ppm （シングレット３Ｈ ＣＨ 3 ）
い、過剰の水素化物を、メタノール２０mlで分解した。
蒸発乾固後、残渣を水５ml及び酢酸エチル１００ml中に
取り込んだ。有機相をろ過し、溶媒を蒸発させ、次い
で、溶離剤としてメチレンクロリド、ついで酢酸エチル
を用いたシリカゲル６０カラム上のクロマトグラフィー
によって精製した。これによって、生成物を塩基の形で
得た。収率 ：５６％ Ｃ21Ｈ26Ｎ2 分子量 ：３０６スペクトル特性 赤外吸収 ： １，６０５cm-1（νＣ＝Ｃ） 1Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ 3 ） １．８９ppm （シングレット３Ｈ ＣＨ 3 ）
【００５０】二塩酸塩を得る工程 上記のようにして得た生成物を、温イソプロパノール１
０mlに溶解した。溶解後、イソプロパノール中の塩化水
素溶液５mlを導入した。冷却後、生成物をろ別し、乾燥
した。分子量 ：３７９．３８融点 ：２４６℃
０mlに溶解した。溶解後、イソプロパノール中の塩化水
素溶液５mlを導入した。冷却後、生成物をろ別し、乾燥
した。分子量 ：３７９．３８融点 ：２４６℃
【００５１】実施例４ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペニル）−
４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン
４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン
【００５２】
【化２６】
【００５３】１−（３−フェニル−２−メチル−２−プ
ロペノイル）−４−ベンジルピペラジンを、実施例３で
得られた１−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペ
ノイル）−４−（４−メトキシベンジル）ピペラジンに
代えた以外は、実施例３に記載された方法を用いて、標
記生成物を得た。収率 ：４１％ Ｃ22Ｈ28Ｎ2 Ｏ分子量 ：３３６融点 ：４６℃スペクトル特性 赤外吸収 ： １，６１０cm-1（νＣ＝Ｃ） 1Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ） １．８９ppm （シングレット３Ｈ ＝Ｃ−ＣＨ 3 ） ３．７９ppm （シングレット３Ｈ ＯＣＨ3 ）
ロペノイル）−４−ベンジルピペラジンを、実施例３で
得られた１−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペ
ノイル）−４−（４−メトキシベンジル）ピペラジンに
代えた以外は、実施例３に記載された方法を用いて、標
記生成物を得た。収率 ：４１％ Ｃ22Ｈ28Ｎ2 Ｏ分子量 ：３３６融点 ：４６℃スペクトル特性 赤外吸収 ： １，６１０cm-1（νＣ＝Ｃ） 1Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ） １．８９ppm （シングレット３Ｈ ＝Ｃ−ＣＨ 3 ） ３．７９ppm （シングレット３Ｈ ＯＣＨ3 ）
【００５４】実施例５−１８ 同様の方法を用いて、以下に示す実施例５〜１８の化合
物及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩を得た。 実施例５ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペノイル）−４−〔（１−ナフチル）メチル〕ピペラジ
ン 実施例６ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペノイル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラジン 実施例７ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペノイル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジ
ン 実施例８ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペノイル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン 実施例９ １−（３−フェニル−２−エチル−２−プロ
ペノイル）−４−ベンジルピペラジン 実施例１０ １−〔３−（１−ナフチル）−２−メチル
−２−プロペノイル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例１１ １−〔３−（３−メトキシフェニル）−２
−メチル−２−プロペノイル〕−４−ベンジルピペラジ
ン 実施例１２ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プ
ロペニル）−４−〔（１−ナフチル）メチル〕ピペラジ
ン 実施例１３ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プ
ロペニル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラジン 実施例１４ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プ
ロペニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジ
ン 実施例１５ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プ
ロペニル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン 実施例１６ １−（３−フェニル−２−エチル−２−プ
ロペニル）−４−ベンジルピペラジン 実施例１７ １−〔３−（１−ナフチル）−２−メチル
−２−プロペニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例１８ １−〔３−（３−メトキシフェニル）−２
−メチル−２−プロペニル〕−４−ベンジルピペラジン
物及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩を得た。 実施例５ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペノイル）−４−〔（１−ナフチル）メチル〕ピペラジ
ン 実施例６ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペノイル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラジン 実施例７ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペノイル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジ
ン 実施例８ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペノイル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン 実施例９ １−（３−フェニル−２−エチル−２−プロ
ペノイル）−４−ベンジルピペラジン 実施例１０ １−〔３−（１−ナフチル）−２−メチル
−２−プロペノイル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例１１ １−〔３−（３−メトキシフェニル）−２
−メチル−２−プロペノイル〕−４−ベンジルピペラジ
ン 実施例１２ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プ
ロペニル）−４−〔（１−ナフチル）メチル〕ピペラジ
ン 実施例１３ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プ
ロペニル）−４−（４−クロロベンジル）ピペラジン 実施例１４ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プ
ロペニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジ
ン 実施例１５ １−（３−フェニル−２−メチル−２−プ
ロペニル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン 実施例１６ １−（３−フェニル−２−エチル−２−プ
ロペニル）−４−ベンジルピペラジン 実施例１７ １−〔３−（１−ナフチル）−２−メチル
−２−プロペニル〕−４−ベンジルピペラジン 実施例１８ １−〔３−（３−メトキシフェニル）−２
−メチル−２−プロペニル〕−４−ベンジルピペラジン
【００５５】本発明の化合物の薬理学的検討 実施例Ａ： 急性毒性の検討 一群８匹のマウス（各２６±２グラム）に、本発明の化
合物を１００mg.kg-1の投与量で経口投与後、急性毒性
を評価した。動物は、処理後、最初の日から毎日、２週
間にわたって、規則的な間隔で観察した。本発明の化合
物に完全に毒性がないことは明らかである。動物は、１
００mg.kg-1 の用量を投与後、死亡率の上昇を全く示さ
ず、かつこの用量投与後に障害は観察されなかった。
合物を１００mg.kg-1の投与量で経口投与後、急性毒性
を評価した。動物は、処理後、最初の日から毎日、２週
間にわたって、規則的な間隔で観察した。本発明の化合
物に完全に毒性がないことは明らかである。動物は、１
００mg.kg-1 の用量を投与後、死亡率の上昇を全く示さ
ず、かつこの用量投与後に障害は観察されなかった。
【００５６】実施例Ｂ： in vitroでの受容体親和性の
評価 生成物を、各々の受容体について５種類の異なった濃度
（１０-5Ｍ、１０-6Ｍ、１０-7Ｍ、１０-8Ｍ、１０
-9Ｍ）で３回試験した。結合係数ＩＣ50が１０-6Ｍの濃
度より小さいとき、生成物の１２種類の濃度を用いてＫ
ｉを測定した。本発明の化合物の親和性を測定した受容
体、選ばれた組織、非特異的分画を決定するために採用
された濃度及び受容体を標識するために用いた放射リガ
ンドを、下記の表Ａに記録した。
評価 生成物を、各々の受容体について５種類の異なった濃度
（１０-5Ｍ、１０-6Ｍ、１０-7Ｍ、１０-8Ｍ、１０
-9Ｍ）で３回試験した。結合係数ＩＣ50が１０-6Ｍの濃
度より小さいとき、生成物の１２種類の濃度を用いてＫ
ｉを測定した。本発明の化合物の親和性を測定した受容
体、選ばれた組織、非特異的分画を決定するために採用
された濃度及び受容体を標識するために用いた放射リガ
ンドを、下記の表Ａに記録した。
【００５７】試験の結果は、本発明の化合物が、シグマ
受容体に対して強力かつ選択的なリガンドであることを
示した（シグマ受容体に対して１０-10 Ｍのオーダーの
親和性、表Ｂ参照）。
受容体に対して強力かつ選択的なリガンドであることを
示した（シグマ受容体に対して１０-10 Ｍのオーダーの
親和性、表Ｂ参照）。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】実施例Ｃ： アンフェタミンによって誘導
された過剰運動性の拮抗作用 この試験法は、Costall B. et al.(Brain Research, 19
77, 123, 89-111)によって開発されたものである。一群
１０匹のＮＭＲＩ−ＣＥＲＪマウスに、被験化合物を腹
腔内注射した直後に、ｄ−アンフェタミン４mg.kg-1 を
腹腔内注射し、マウスを活動ケージに３０分間置いた。
光電管のビームを遮った回数を、常動性（Stereotyped
）行動であるとして数えた。被験化合物の活性を、ア
ンフェタミンによって誘導された多動の拮抗パーセント
として表現した。
された過剰運動性の拮抗作用 この試験法は、Costall B. et al.(Brain Research, 19
77, 123, 89-111)によって開発されたものである。一群
１０匹のＮＭＲＩ−ＣＥＲＪマウスに、被験化合物を腹
腔内注射した直後に、ｄ−アンフェタミン４mg.kg-1 を
腹腔内注射し、マウスを活動ケージに３０分間置いた。
光電管のビームを遮った回数を、常動性（Stereotyped
）行動であるとして数えた。被験化合物の活性を、ア
ンフェタミンによって誘導された多動の拮抗パーセント
として表現した。
【００６１】試験の結果は、本発明の化合物が、アンフ
ェタミンによって誘導された過剰運動性の強力な拮抗物
質であることを示した。これによって、本発明の化合物
が、中枢神経系障害の治療のための良好な候補であると
いう結論を導き出すことができる。
ェタミンによって誘導された過剰運動性の強力な拮抗物
質であることを示した。これによって、本発明の化合物
が、中枢神経系障害の治療のための良好な候補であると
いう結論を導き出すことができる。
【００６２】実施例Ｄ： Ｎ−アリルノルメタゾシンに
より誘導された過剰運動性に対する拮抗作用 この試験法は、SNYDER S.H. et al.(J. Neuropsychiatr
y, 1989, 1: 7-15) によって開発されたものである。Ｎ
−アリルノルメタゾシン（（＋）ＳＫＦ １００４７）
は、ヒトの精神病性の行動を誘発し、かつシグマ受容体
作用薬の原型である。この製剤によって誘導される多動
の測定は、したがって、シグマ受容体に作用する化合物
の抗精神病活性を検出するための代替モデルとして用い
られる。一群１２匹のラットを、Ｎ−アリルノルメタゾ
シン５０mg/kg の皮下投与の前に被験化合物で処置し
た。３０分後、その動物を活動ケージに３０分間置い
た。ハロペリドールを対照化合物として用いた。
より誘導された過剰運動性に対する拮抗作用 この試験法は、SNYDER S.H. et al.(J. Neuropsychiatr
y, 1989, 1: 7-15) によって開発されたものである。Ｎ
−アリルノルメタゾシン（（＋）ＳＫＦ １００４７）
は、ヒトの精神病性の行動を誘発し、かつシグマ受容体
作用薬の原型である。この製剤によって誘導される多動
の測定は、したがって、シグマ受容体に作用する化合物
の抗精神病活性を検出するための代替モデルとして用い
られる。一群１２匹のラットを、Ｎ−アリルノルメタゾ
シン５０mg/kg の皮下投与の前に被験化合物で処置し
た。３０分後、その動物を活動ケージに３０分間置い
た。ハロペリドールを対照化合物として用いた。
【００６３】試験の結果は、本発明の化合物が、Ｎ−ア
リルノルメタゾシンによって誘導された多動の強力な拮
抗物質であることを示した。このように、例えば、３２
mg.kg-1 の用量の実施例９の化合物は、Ｎ−アリルノル
メタゾシンによって誘導された多動を、４２％まで拮抗
した。したがって、この試験によって、中枢神経系障害
の治療のために、本発明の生成物が有用であることを確
認した。
リルノルメタゾシンによって誘導された多動の強力な拮
抗物質であることを示した。このように、例えば、３２
mg.kg-1 の用量の実施例９の化合物は、Ｎ−アリルノル
メタゾシンによって誘導された多動を、４２％まで拮抗
した。したがって、この試験によって、中枢神経系障害
の治療のために、本発明の生成物が有用であることを確
認した。
【００６４】実施例Ｅ： カタレプシー原性作用の検討 この試験は、CHERMAT R. et al.(J. Pharmacol. 1975,
6: 493-496) によって開発されたものである。カタレプ
シー原性作用を、腹腔内経路を用いてラットで試験し
た。６群のウイスター系ラットに、本発明の化合物を注
射し、次いで、カタレプシー原性活性について３０分の
間隔で試験した。プロクロルペラジンを、対照として用
いた。
6: 493-496) によって開発されたものである。カタレプ
シー原性作用を、腹腔内経路を用いてラットで試験し
た。６群のウイスター系ラットに、本発明の化合物を注
射し、次いで、カタレプシー原性活性について３０分の
間隔で試験した。プロクロルペラジンを、対照として用
いた。
【００６５】この試験の結果は、本発明の化合物が、同
じ試験条件下で、プロクロルペラジンと比較して、無視
できる程度のカタレプシー原性作用を示すことを証明し
た。この結果によって、本発明の生成物が、結合試験
（実施例Ｂ）の結果に基づいて予期されうる錐体外路タ
イプの副作用を有さないことが確認された。
じ試験条件下で、プロクロルペラジンと比較して、無視
できる程度のカタレプシー原性作用を示すことを証明し
た。この結果によって、本発明の生成物が、結合試験
（実施例Ｂ）の結果に基づいて予期されうる錐体外路タ
イプの副作用を有さないことが確認された。
【００６６】実施例Ｆ： 本発明の化合物の抗うつ活性
の検討 原理：一連の制御できない嫌な出来事によって、その後
に続く回避作業の間の失敗を動物に誘発することからな
る「学習性無力」（learned helplessness）モデルにお
いて、生成物を検討した。
の検討 原理：一連の制御できない嫌な出来事によって、その後
に続く回避作業の間の失敗を動物に誘発することからな
る「学習性無力」（learned helplessness）モデルにお
いて、生成物を検討した。
【００６７】プロトコル：この試験は、Sherman A.D.,
Sacquitne J.L.及びPetty F. (Pharmacol. Biochem. Be
hav., 1982, 16, 449-454)により開発されたものであ
る。体重１８０〜２００ｇの雄ウイスター系ラットを用
いた。その動物を、１０匹／群で試験前１週間、畜舎
中、プラスチックボックス中で、水及び食物を自由に取
れる状態で、２１℃±１℃の周囲温度下で飼育した。次
いで、この動物を、小寸法の箱に分け、６０回の不可避
の電気ショック（毎分±１５秒、０．８mA) を与えた。
一群の対照ラットは、電気ショックを受けなかった。動
物の回避学習を実行する能力（電気ショックを避けるた
めに１個の部屋から他の部屋への移動）を、４８時間
後、ついで３日間連続して評価した。学習期間中に、そ
の動物に、１分当たり２回の試験を１５分間にわたって
行った。逃亡に失敗した回数を、各々のラットについて
記録しておいた。ラットを、不可避のショックの６時間
後に飢餓状態で、及び、４日間連続して、朝、学習３０
分前と、夕方、午後６時〜７時の間に処置した（０．５
cm3/１００ｇを腹腔内注射）。検討した生成物は、蒸留
水に溶解して用いた。検討した生成物を、０．０５mgkg
-1/ 日の用量で投与した。
Sacquitne J.L.及びPetty F. (Pharmacol. Biochem. Be
hav., 1982, 16, 449-454)により開発されたものであ
る。体重１８０〜２００ｇの雄ウイスター系ラットを用
いた。その動物を、１０匹／群で試験前１週間、畜舎
中、プラスチックボックス中で、水及び食物を自由に取
れる状態で、２１℃±１℃の周囲温度下で飼育した。次
いで、この動物を、小寸法の箱に分け、６０回の不可避
の電気ショック（毎分±１５秒、０．８mA) を与えた。
一群の対照ラットは、電気ショックを受けなかった。動
物の回避学習を実行する能力（電気ショックを避けるた
めに１個の部屋から他の部屋への移動）を、４８時間
後、ついで３日間連続して評価した。学習期間中に、そ
の動物に、１分当たり２回の試験を１５分間にわたって
行った。逃亡に失敗した回数を、各々のラットについて
記録しておいた。ラットを、不可避のショックの６時間
後に飢餓状態で、及び、４日間連続して、朝、学習３０
分前と、夕方、午後６時〜７時の間に処置した（０．５
cm3/１００ｇを腹腔内注射）。検討した生成物は、蒸留
水に溶解して用いた。検討した生成物を、０．０５mgkg
-1/ 日の用量で投与した。
【００６８】結果：この試験によって、本発明の生成物
が、回避に失敗する回数を著しく減少させ、これによっ
て、抗うつ病タイプの強力な活性を反映することを示し
た。
が、回避に失敗する回数を著しく減少させ、これによっ
て、抗うつ病タイプの強力な活性を反映することを示し
た。
【００６９】実施例Ｇ： 抗不安活性の検討−マウスの
いわゆる明暗ケージ試験 プロトコル：この試験は、CRAWLEY et al. (1981, Phar
macol. Biochem. Behav. 1981, 15(5): 695-699)によっ
て開発され、次いで、修正を加えられ、行動について確
認された。この試験においては、同じ寸法（２０Ｘ２０
Ｘ１４cm）の２個のＰＶＣケージを用いた。一方のケー
ジは、１００Ｗランプ（「冷」光）によって、強力に照
明し、他方のケージは、暗くした。２個のケージは、小
さい不透明のトンネル（５Ｘ７cm）によって互いに分離
した。マウスを、個々に暗いケージに入れ、照明された
ケージ中で動物が過ごした時間及び暗いケージと照明さ
れたケージの間の移動の回数を、５分間にわたって、コ
ンピュータに連結したキーボードによって記録した。各
実験群は、最小１５匹の動物からなる。
いわゆる明暗ケージ試験 プロトコル：この試験は、CRAWLEY et al. (1981, Phar
macol. Biochem. Behav. 1981, 15(5): 695-699)によっ
て開発され、次いで、修正を加えられ、行動について確
認された。この試験においては、同じ寸法（２０Ｘ２０
Ｘ１４cm）の２個のＰＶＣケージを用いた。一方のケー
ジは、１００Ｗランプ（「冷」光）によって、強力に照
明し、他方のケージは、暗くした。２個のケージは、小
さい不透明のトンネル（５Ｘ７cm）によって互いに分離
した。マウスを、個々に暗いケージに入れ、照明された
ケージ中で動物が過ごした時間及び暗いケージと照明さ
れたケージの間の移動の回数を、５分間にわたって、コ
ンピュータに連結したキーボードによって記録した。各
実験群は、最小１５匹の動物からなる。
【００７０】結果：本発明のいくつかの生成物の腹腔内
投与によって、マウスが照明されたケージ中で過ごす時
間及び暗いケージと照明されたケージとの間の移動の回
数が増加した。検討された２種のパラメータのこの著し
い増加は、本発明の化合物の著しい抗不安活性を示す。
投与によって、マウスが照明されたケージ中で過ごす時
間及び暗いケージと照明されたケージとの間の移動の回
数が増加した。検討された２種のパラメータのこの著し
い増加は、本発明の化合物の著しい抗不安活性を示す。
【００７１】実施例Ｈ： ラットの抗関節炎活性の検討 プロトコル：一群５匹の体重１３０〜１５０ｇの雄又は
雌ルイス系ラットを用いた。鉱油０．１ml中のMycobact
erium tuberculosisの死菌０．３mgの懸濁液（Freund's
Complete Adjuvant, FCA)を、後ろ足の部分に、１日目
に投与した。後ろ足の寸法を、０、１、５、１４及び１
８日目に、排出された水の量に換算して測定した。被験
生成物を、カルボキシメチルセルロースに懸濁し、５日
間（１日目〜５日目）連続して、経口投与した。
雌ルイス系ラットを用いた。鉱油０．１ml中のMycobact
erium tuberculosisの死菌０．３mgの懸濁液（Freund's
Complete Adjuvant, FCA)を、後ろ足の部分に、１日目
に投与した。後ろ足の寸法を、０、１、５、１４及び１
８日目に、排出された水の量に換算して測定した。被験
生成物を、カルボキシメチルセルロースに懸濁し、５日
間（１日目〜５日目）連続して、経口投与した。
【００７２】結果：本発明の生成物の投与後、後ろ足の
容積の著しい減少が、炎症の初期段階及び後期段階（１
４日目）で観察された。これによって、関節炎に対する
強力な治療活性が示された。
容積の著しい減少が、炎症の初期段階及び後期段階（１
４日目）で観察された。これによって、関節炎に対する
強力な治療活性が示された。
【００７３】実施例Ｉ： 製薬学的組成物 中枢神経系障害の治療に用いることができる１−（３−
フェニル−２−メチル−２−プロペニル）−４−ベンジ
ルピペラジン０．１mgの用量を含有する錠剤
フェニル−２−メチル−２−プロペニル）−４−ベンジ
ルピペラジン０．１mgの用量を含有する錠剤
【００７４】 １０，０００錠の錠剤の配合： − １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペニル）−４−ベンジルピペ ラジン １ｇ − 小麦澱粉 ７５ｇ − トウモロコシ澱粉 ７５ｇ − ラクトース ３２５ｇ − ステアリン酸マグネシウム １０ｇ − シリカ ５ｇ − ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
【００７５】慢性関節炎の治療に用いることができる１
−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペニル）−４
−（４−メトキシベンジル）ピペラジン５０mgの用量を
含有する錠剤
−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペニル）−４
−（４−メトキシベンジル）ピペラジン５０mgの用量を
含有する錠剤
【００７６】 １，０００錠の錠剤の配合 − １−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペニル）−４−（４−メトキ シベンジル）ピペラジン ５０ｇ − 小麦澱粉 １５０ｇ − トウモロコシ澱粉 １５０ｇ − ラクトース ４５０ｇ − ステアリン酸マグネシウム １０ｇ − シリカ ５ｇ − ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ 295/18 295/18 Ａ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 サルマ・ユーヌ フランス国、エフ−31400 トゥルーズ、 シュマン・デ・マレシェ、35 ラボ・ド ゥ・シミ・ファルマシュティック ファ キュルテ・ドゥ・ファルマシ内 (72)発明者 ユセフ・ラブシッタ フランス国、エフ−31400 トゥルーズ、 シュマン・デ・マレシェ、35 ラボ・ド ゥ・シミ・ファルマシュティック ファ キュルテ・ドゥ・ファルマシ内 (72)発明者 マルク・ペイヤール フランス国、エフ−31130 バルマ、ア ンパース・ガブリエル・ヴォワザン ８ (72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール フランス国、エフ−75015 パリ、ビ ス・リュ・ブランシオン 69 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、エフ−78000 ヴェルサイ ユ、アヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レ タン 50 (72)発明者 マリ−クレール・ルトリ フランス国、エフ−92400 クールブヴ ォワ、リュ・ヴィクトル・ユーゴー ５ (56)参考文献 特開 平５−97819（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 295/00 - 295/22 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａｒ1 及びＡｒ2 は、同一であっても異なって
いてもよく、互いに独立してフェニル若しくはナフチル
又は置換フェニル若しくは置換ナフチル基を表し、 Ｘ及びＹは、それぞれ、２個の水素原子を表すか又は一
緒になってオキソ基を形成し、 ＲＡは、アルキル基を表し、ここで、 フェニル及びナフチルの置換基に適用された用語「置
換」は、これらの置換基が、ヒドロキシル、アルキル、
アルコキシ、ハロゲン、及び１又は２以上のハロゲンに
よって置換されているアルキルから選択される１〜３の
基によって置換されていてもよいことを意味し、 用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１〜６の炭素
原子を有する直鎖または分岐鎖の基を表す）で示される
化合物、純粋な形若しくは混合物の形のその光学異性体
又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項２】 式（ＩＡ）： 【化２】 （式中、Ｘ、Ｙ及びＡｒ1 は、請求項１に定義したとお
りである）で示される請求項１記載の化合物、純粋な形
若しくは混合物の形のその光学異性体又は薬学的に許容
しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項３】 下記式： 【化３】 で示される１−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペノイル）−４−ベンジルピペラジンである請求項１記
載の化合物、又は薬学的に許容しうる酸とのその付加
塩。 - 【請求項４】 下記式： 【化４】 で示される１−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペニル）−４−ベンジルピペラジンである、請求項１記
載の化合物、又は薬学的に許容しうる酸とのその付加
塩。 - 【請求項５】 下記式： 【化５】 で示される１−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペノイル）−４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン
である、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容しう
る酸とのその付加塩。 - 【請求項６】 下記式： 【化６】 で示される１−（３−フェニル−２−メチル−２−プロ
ペニル）−４−（４−メトキシベンジル）ピペラジンで
ある、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容しうる
酸とのその付加塩。 - 【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、 式（II）： 【化７】 （式中、Ａｒ1 は請求項１で定義したとおりである）で
示される化合物を、式（III）： 【化８】 （式中、ＲＡ及びＡｒ2 は請求項１で定義したとおりで
あり、Ｚはヒドロキシル基又はハロゲン原子を表す）で
示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）： 【化９】 （式中、ＲＡ、Ａｒ1 及びＡｒ2 は、上記で定義したと
おりである）で示される化合物を得、この式（Ｉａ）の
化合物を還元して、式（Ｉｂ）： 【化１０】 （式中、ＲＡ、Ａｒ1 及びＡｒ2 は、上記で定義したと
おりである）で示される化合物を得、所望であれば、式
（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で示される化合物を、それぞれの
光学異性体に分割し、そして薬学的に許容しうる酸又は
塩基で塩化する方法。 - 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、 式（II）： 【化２８】 （式中、Ａｒ1 は請求項１で定義したとおりである）で
示される化合物を、式（IV）： 【化１１】 （式中、ＲＡ及びＡｒ2 は、請求項１で定義したとおり
であり、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される化合物
と、アルカリ剤の存在下で反応させて、式（Ｉｂ）： 【化２９】 （式中、ＲＡ、Ａｒ1 及びＡｒ2 は、上記で定義したと
おりである）で示される化合物を得、所望であれば、式
（Ｉｂ）で示される化合物を、その光学異性体に分割
し、そして薬学的に許容しうる酸又は塩基で塩化する方
法。 - 【請求項９】 １又は２以上の賦形剤と組み合わせて、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しう
る酸若しくは塩基とのその付加塩の一つを含有する、薬
学的組成物。 - 【請求項１０】 中枢神経系障害の治療用の、請求項９
記載の薬学的組成物。 - 【請求項１１】 精神障害の治療用の、請求項１０記載
の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412053A FR2725445B1 (fr) | 1994-10-10 | 1994-10-10 | Nouveaux derives a structure 1-arylalkenyl 4-aryl alkyl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9412053 | 1994-10-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08176129A JPH08176129A (ja) | 1996-07-09 |
| JP3035475B2 true JP3035475B2 (ja) | 2000-04-24 |
Family
ID=9467706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7261823A Expired - Lifetime JP3035475B2 (ja) | 1994-10-10 | 1995-10-09 | １−（アリールアルケニル）−４−（アリールメチル）ピペラジン構造を有する新規化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0707004A1 (ja) |
| JP (1) | JP3035475B2 (ja) |
| CN (1) | CN1053441C (ja) |
| AU (1) | AU692594B2 (ja) |
| CA (1) | CA2160214A1 (ja) |
| FI (1) | FI954719A (ja) |
| FR (1) | FR2725445B1 (ja) |
| NO (1) | NO305699B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ280192A (ja) |
| ZA (1) | ZA958532B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
| GB0224917D0 (en) * | 2002-10-25 | 2002-12-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SE0400440D0 (sv) * | 2004-02-25 | 2004-02-25 | Active Biotech Ab | Novel Cinnamic Amides |
| JP5436419B2 (ja) * | 2008-06-04 | 2014-03-05 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | 精神障害の治療方法および治療用医薬組成物 |
| MX2023003033A (es) | 2020-09-17 | 2023-06-09 | Meletios Therapeutics | Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones por virus. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6219577A (ja) * | 1985-07-16 | 1987-01-28 | Kanebo Ltd | 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
| EP0551617A3 (en) * | 1991-12-13 | 1993-11-03 | Ube Industries | Cinnamyl piperazine derivatives method of manufacturing the same and agricultural/horticultural fungicides containing cinnamyl piperazine derivatives |
-
1994
- 1994-10-10 FR FR9412053A patent/FR2725445B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-04 FI FI954719A patent/FI954719A/fi unknown
- 1995-10-06 AU AU33114/95A patent/AU692594B2/en not_active Ceased
- 1995-10-09 NZ NZ280192A patent/NZ280192A/en unknown
- 1995-10-09 JP JP7261823A patent/JP3035475B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-09 EP EP95402243A patent/EP0707004A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-10-09 NO NO954010A patent/NO305699B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 ZA ZA958532A patent/ZA958532B/xx unknown
- 1995-10-10 CA CA002160214A patent/CA2160214A1/fr not_active Abandoned
- 1995-10-10 CN CN95119179A patent/CN1053441C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO305699B1 (no) | 1999-07-12 |
| FR2725445A1 (fr) | 1996-04-12 |
| JPH08176129A (ja) | 1996-07-09 |
| ZA958532B (en) | 1996-05-10 |
| EP0707004A1 (fr) | 1996-04-17 |
| CN1053441C (zh) | 2000-06-14 |
| FI954719A (fi) | 1996-04-11 |
| NO954010D0 (no) | 1995-10-09 |
| FI954719A0 (fi) | 1995-10-04 |
| NZ280192A (en) | 1996-02-27 |
| FR2725445B1 (fr) | 1996-10-31 |
| NO954010L (no) | 1996-04-11 |
| CN1133288A (zh) | 1996-10-16 |
| AU3311495A (en) | 1996-04-26 |
| AU692594B2 (en) | 1998-06-11 |
| CA2160214A1 (fr) | 1996-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3061747B2 (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| JP2023513679A (ja) | 中枢神経系障害の治療のためのセロトニン作動性幻覚薬としてのシロシン誘導体 | |
| KR900001511B1 (ko) | 카테콜 유도체 및 그것을 함유하는 중추신경계 퇴행성질환의 진행방지 및 치료제 | |
| TWI627956B (zh) | 用於治療精神分裂症之氘化１－哌－３－苯基－二氫茚 | |
| JP5055135B2 (ja) | トランス−１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの結晶質塩基 | |
| US6333328B1 (en) | Serotonin 5-HT3 receptor partial activator | |
| JPH0723364B2 (ja) | 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
| JP3035475B2 (ja) | １−（アリールアルケニル）−４−（アリールメチル）ピペラジン構造を有する新規化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 | |
| EP0673933B1 (fr) | Aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| JPH0225481A (ja) | ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用 | |
| CN1043574C (zh) | 具有中枢神经系统活性的杂环胺 | |
| JPH08501285A (ja) | Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| JPH06234753A (ja) | イソオキサゾール化合物およびその塩 | |
| CN109232549B (zh) | 一种治疗精神分裂症的化合物及其应用 | |
| EP0673934B1 (fr) | Nouvelles aminoalkyl benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4035371A (en) | Propionic acid derivatives | |
| KR810000431B1 (ko) | 치환된 2-(2-하이드록시에틸)-테트라하이드로-1, 4-옥사진의 제조방법 | |
| JP2786695B2 (ja) | ベンゾイソオキサゾリン―３―オン誘導体を含有する抗うつ剤 | |
| JPS61207379A (ja) | ４′−シクロプロピル−プロピオフエノン誘導体 | |
| JPS6183171A (ja) | ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬 |