PT673933E

PT673933E - Aminoalquil-benzoxazolinonas e benzotiazolinonas processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT673933E
Application number: PT95400613T
Authority: PT
Inventors: Daniel Lesieur; Pierre Renard; Daniel-Henri Caignard; Gerard Adam; Marie-Claire Rettori; Ange Mouithys-Mickalad; Patrick Depreux
Original assignee: Adir
Priority date: 1994-03-22
Filing date: 1995-03-21
Publication date: 2001-02-28
Also published as: CA2145026A1; NO951081D0; GR3035175T3; JP2705788B2; CN1112114A; FI951297A0; DE69519315T2; FR2717810B1; ATE197450T1; AU680717B2; US5688811A; ES2153457T3; ZA952333B; NO304689B1; US5534511A; DK0673933T3; NZ270760A; DE69519315D1; FI951297A; FR2717810A1

Description

DESCRIÇÃO “AMINOALQUIL-BENZOXAZOLINONAS E BENZOTIAZOLINONAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM** A presente invenção diz respeito a novas aminoalquil-benzoxazolinonas e benzotiazolinonas, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que as contêm O pedido de patente de invenção EP 506539 descreve derivados de N-[(acilamino)-etil]-benzoxazolinonas como agentes que modulam a síntese da melatonina. O pedido de patente de invenção EP 478446 descreve derivados de (aminoalquil)-benzotiazolinonas como agentes antipsicóticos, analgésicos e ansiolíticos. A requerente descobriu presentemente novas aminoalquil-benzoxazo-linonas e benzotiazolinonas que possuem, de maneira surpreendente, uma afinidade para os receptores sigma (σ) muito mais intensa que os derivados do pedido de patente de invenção EP 478 446. A muito alta afinidade dos derivados da invenção para os receptores sigma σ, nitidamente superior à que se obtém com os derivados do pedido de patente de invenção EP 478446 toma-os utilizáveis na prevenção e no tratamento de doenças ligadas a este tipo de receptores a saber as perturbações psicóticas, a protecção neuronal, as perturbações da memória, a insuficiência circulatória cerebral do sujeito idoso, a doença de Alzheimer, as doenças inflamatórias de tipo imunitário tais como a artrite, a artrite aguda ou crónica, as perturbações do peristaltismo intestinal.

Além disso, a elevada selectividade dos derivados da presente invenção para os receptores sigma, em particular a sua ausência de afinidade para os receptores D2, permite a sua utilização em terapêutica com uma segurança aumentada. Em particular, os efeitos secundários de tipo extrapiramidais que se encontram quando do tratamento com produtos com forte componente D2, à qual estes efeitos são imputados, não se encontram com os produtos da invenção que são em média 100 a 1000 vezes menos afins para os receptores D2 que os derivados do pedido de patente de invenção EP 478446. No balanço, os produtos da presente invenção apresentam uma razão de selectividade (afinidade receptores sigma) : (afinidade receptores D2) de 10 000 a 100 000 vezes superior à obtida com os derivados do pedido de patente de invenção EP 478446 o que melhora consideravelmente a sua segurança de utilização.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) :

,R2 (D

-N v *3 na qual: - o símbolo R, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. O,) o símbolo η representa ο número 1 ou 2, o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)m-R4 na qual : o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4, e o símbolo R4 representa um grupo cicloalquilamino, dicicloalquilamino, N-cicloalquil-N-alquilamino, ou um radical heterocíclico de fórmula geral :

-N (CH2)S

(na qual o símbolo s representa um número inteiro compreendido entre 4 e 8 inclusive), não substituído ou substituído por um grupo arilo, arilalquilo, arilo substituído, arilalquilo substituído, ou então o símbolo R2 forma com 0 símbolo R3 e com o átomo de azoto que os comporta um grupo de fórmula geral :

—N ir.u )S

(na qual o símbolo s representa um número inteiro compreendido entre 4 e 8 inclusive) grupo esse que é substituído por um substituinte representado pelo símbolo Rs escolhido de entre arilo, arilalquilo, arilo substituído e arilalquilo substituído, o termo “substituído” que afecta os radicais “arilo'’ e “arilalquilo"’ significa que 4' esses grupos são substituídos por um, ou vários, grupos escolhidos de entre halogéneo, alquilo, hidroxilo, alcoxi e trifluorometilo, - os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos de cadeia linear ou ramificada que contêm entre 1 e 6 átomos de carbono, - o termo “arilo” representa um grupo fenilo ou naftilo, - o termo “cicloalquilo” designa um grupo com 3 a 9 átomos de carbono, os seus isómeros ópticos e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e, quando o símbolo R] representa um átomo de hidrogénio, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção refere-se particularmente aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um átomo de enxofre. A invenção diz particularmente respeito aos compostos nos quais o símbolo R? forma com o símbolo R3 e com o átomo de azoto que os comporta um grupo de fórmula geral: —N (CH2)s na qual os símbolos R? e s têm os significados definidos na fórmula geral (I).

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se pode utilizar para formar um sal de adição com os compostos da invenção, pode-se citar a título de exemplos e de maneira não limitativa, os ácidos clorídrico, sulfurico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fiimárico, oxálico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, canfórico e cítrico. D'

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se pode utilizar para formar um sal de adição com os compostos da invenção, pode-se citar a título de exemplo e de maneira não limitativa, os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio ou de alumínio, os carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, e as bases orgânicas tais como a trietilamina, a benzilamina, a dietanolamina, a terc.-butilamina, a diciclo-hexilamina e a arginina.

De maneira particular, os radicais alquilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, pentilo ou hexilo.

Os radicais alcoxi presentes na fórmula geral (1) podem ser escolhidos de entre metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc.-butoxi, pentiloxi e hexiloxi.

Os átomos de halogéneo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos de entre o bromo, o cloro, o flúor e o iodo.

De maneira preferencial, a invenção diz respeito aos compostos seguintes : 3-metil-6-[2-(4-benzilpiperidin-1 -il)-etil]-benzotiazolinona, - 3-metil-6- {2-[N-metil-N-(2-pipendm-1 -il-etil)-aminoetil]} -benzotiazolinona, 3-metil-6-[2-(4-fenilpiperidin-l-il)-etil]-benzotiazolinona, 3-metil-ó-[4-(4-benzilpiperidin-1 -il)-n-but-l -il]-benzotiazolinona, 3-metil-6-{2- JN-metil-N-[2-(per-hidroazepin-l-il)-etil]-amino}-etil}-benzotiazolinona, 3-metil-6-[4-(4-fenilpiperidin-1 -il)-n-but-1 -il]-benzotiazolinona. 6 - 3-metil-6-{4-[N-mdil-N-(2-piperidin-l-il-etil)-ainino]-n-but-l-il}-benzotiazolinona; - 3-metil-6-{4-[N-metil-N[2-per-hidroazepin-l-il-etil)-amino-n-but-l-il}-benzo-tiazolinona, 3-metil-6-{2-[N-metil-N-[2-(l-pirrolidin-l-il)-etil]-amino]-etil J-benzotiazolinona. 3-metil-6-{4-[N-metil-N-[2-( 1 -pirrolidin-1 -il)-etil]-amino]-n-but-1 -il J-benzotiazolinona. A invenção abrange igualmente o processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se introduzir numa solução apropriada um composto de fórmula geral (II) :

na qual os símbolos X, R* e n têm os significados definidos na fórmula geral (I) e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, que se condensa ou com um composto de fórmula geral (III):

na qual os símbolos R?, R4e m têm os significados definidos na fórmula geral (I) para se obter um composto de fórmula geral (Ia) : R N o=c

(la)

SS 7 na qual os símbolos X, Rt, R2, R4,nem têm os significados definidos antes, - ou com um composto de fórmula geral (IV): (IV) rX5

H-N (CH2)S na qual os símbolos R5es têm os significados definidos na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (Ib):

n<s (CH2-CHz)n—N^JCH2)s (Ib) na qual os símbolos X, R1? R5 e s têm os significados definidos antes, compostos de fórmula (I) que podem ser, se assim se desejar, purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos de entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, nos seus eventuais isóméros ópticos, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção refere-se igualmente ao processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (Ia) tais como definidos anteriormente, caracterizado pelo facto de se tratar um composto de fórmula geral (V) : / o=c \

X

*2 (CH2*CH2)n—N—(CH2)m OH (V) na qual os símbolos X, R,, R,,men têm os significados definidos na fórmula geral (I), sucessivamente com um ou mais agentes de halogenação para se obter um composto de fórmula geral (VI) :

(VI) na qual os símbolos X, Rb R2;men têm os significados definidos antes e o símbolo Hal’ representa um átomo de halogéneo, composto de fórmula geral (III) que se faz reagir com um composto de fórmula geral (VII) : (VII) H-R4 na qual o símbolo R4 tem os significados definidos na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (Ia) tal como definido anteriormente, compostos de fórmula geral (Ia) que podem ser, se assim se desejar. - purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos de entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, nos seus eventuais isómeros ópticos, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção abrange igualmente o processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (Ia) tais como definidos anteriormente, caracterizado pelo facto de se condensar um composto de fórmula geral (VIII):

na qual o símbolos R,, R?, X e n têm os significados definidos na fórmula geral (1). com um composto de fórmula geral (IX) .

Hal” - (CH2)m - R4 (IX) na qual os símbolos R+ e m têm os significados definidos na fórmula geral (I) e o símbolo Hal” representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) tal como definido anteriormente. compostos de fórmula geral (Ia) que podem ser, se assim se desejar, - purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos de entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, - separados, neste último caso, nos seus eventuais isómeros ópticos, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção diz igualmente respeito aos compostos de fórmula geral (V) : 10 /o=c \ R2

X

(CH,-CH,)n—N—(CH2)m—OH (V) na qual os símbolos X, Ri, R2, m e n têm os significados definidos na fórmula geral (I), e aos compostos de fórmula geral (VI):

(CH2-CH2)n—N—(CH2)m—HaT (VI) na qual os símbolos X, R,, R2, m e n têm os significados definidos na fórmula geral (I) e o símbolo HaT representa um átomo de halogéneo, úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula geral (I).

As matérias primas utilizadas nos processos descritos anteriormente ou são comerciais ou são facilmente acessíveis ao especialista da matéria de acordo com processos bem conhecidos na literatura. Far-se-á referência mais particularmente, para os compostos de fórmula geral (II). às memórias descritivas dos pedidos de patente de invenção EP 478 446 e EP 506 539.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas interessantes que os tornam úteis para a prevenção e o tratamento de patologias ligadas aos receptores sigma. A muito alta afinidade dos derivados da invenção para os receptores σ toma-os utilizáveis no tratamento de perturbações motoras, de distonias (Walker, JM : Drug specificity of pharmacology dystonia, Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 36. 151), da disquinésia tardia (Lindstrom, L.H. : Acta Psychiatr. Scand. 1988, 77, 1122), das perturbações psicóticas (Chouinard, F., Annable, L. Psychopharmacology 1984, 84, 282), e no tratamento dos danos ligados à isquémia periférica ou cerebral, dos estados de choque (Pontecorvo, M.J., Brain Res. Buli. 1991, 26, 461), da insuficiência circulatória cerebral, da doença de Alzheimer, da regulação dos fenómenos imunitários (Carroll, F. I., Med. Chem. Res. 1922, 2, 3), do tratamento dos toxicomaniacos pela cocaína (Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher. 1993, 28, 1), o diagnóstico e a localização dos tumores (Hudzik, T. J., Psychopharmacology, 1992, 108. 115 ; Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher 1993, 28, 1) e o vómito (Hudzik, T. J., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236. 179)) assim como no tratamento de doenças inflamatórias de origem imunitária, das perturbações da motricidade intestinal e da artrite crónica ou aguda. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral (I) ou, neste último caso, um dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou mais excipientes.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, pode-se citar, mais particularmente, as que são conveniente para a administração oral, parentérica, nasal, per ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória, e em especial os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as 12 saquetas, os papelinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou injectáveis. A posologia varia consoante o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,01 mg e 100 mg por 24 horas em 1 ou 2 tomas, mais particularmente entre 0,1 e 10 mg.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção.

Realizaram-se os espectros de ressonância magnética nuclear 'H mediante utilização do TMS (tetrametilsilano) como referência interna. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (p.p.m.). Efectuaram-se os espectros de infravermelho sob a forma de pastilha de brometo de potássio que contém cerca de 1 % de produto a analisar. PREPARAÇÃO 1:3-i\IETIL-6^2-FrALLVIIDOETIL)-BEiNZOTIAZOLINOi\A Reagentes : 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona 0,01 mole (2,72 g)

Ftalimida potássica 0,01 mole (1,85 g)

Dimetilformamida anidra 25 cm3

Modo operatório :

Num frasco de gargalo rodado munido de um refrigerante com água e contendo 0,01 mole de ftalimida potássica em 20 cm3 de dimetilformamida, adiciona-se, gota a gota, 0,01 mole de 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona previamente solubilizada em 5 cm3 de dimetilformamida anidra.

Aquece-se a refluxo durante 1 hora. 13

Deixa-se arrefecer e depois despeja-se a mistura reaccional em água gelada.

Lava-se o precipitado obtido várias vezes com água. escorre-se, seca-se e depois recristaliza-se.

Massa molecular 338,30 g.mole1 Ponto de fusão > 260°C Rendimento 60 % Solvente de recristalização Dimetilformamida

PREPARAÇÃO 2:3-\IETIL-644-FT\IIMl\OBlTIL)-BE^OTIAZOLINONA

Reagentes : 3-metil-6-(4-bromobutil)-benzotiazolinona 0,01 mole (3,00 g) Ftalimida potássica 0,01 mole (1,85 g) Dimetilformamida Modo operatório : 25 cm3 É idêntico ao utilizado para a obtenção do derivado descrito na preparação 1.

Massa molecular 366,36 g.mole'1 Ponto de fusão 159 - 160°C Rendimento 56 % Solvente de recristalização Álcool a 95°

PREPARAÇÃO 3 : CLORDDRATO DE 3-METII^6-(2-A\lINOETIL)-BENZO-TIAZOLINONA

Reagentes : 14 14 0,01 mole (3,38 g) 0,01 mole (4,85 g) 100 cm5 3-metil-6-(2-ftalimidoetil)-benzotiazolinona Hidrato de hidrazina Álcool a 95°

Modo operatório :

Aquece-se a refluxo 0,01 mole de 3-metil-6-(2-ftalimidoetil)-benzo-tiazolinona em 10 cm3 de álcool a 95°.

Adiciona-se gota a gota 0,01 mole de hidrato de hidrazina. Mantém-se a refluxo durante 3 horas.

Evapora-se o álcool. Retoma-se o resíduo com 50 cm3 de água e extrai-se 3 vezes com 50 cm3 de clorofórmio. Secam-se as fases clorofórmicas com cloreto de cálcio e depois evaporam-se sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo com 50 cm3 de etanol absoluto e faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso. Escorre-se o precipitado formado e recristaliza-se.

Massa molecular

Ponto de fusão

Rendimento 244,75 g.mole'1 para CioHnCllSsOS 228 - 230°C 72 %

Solvente de recnstalização Álcool absoluto

PREPARAÇÃO 4 : CLORIDRATO DE 3-MEni^4-AMINOBLTlL}-BENZO-TIAZOL1NONA

Reagentes : 0,01 mole (3.66 g) 3-metil-6-(4-ftalimidobutil)-benzotiazolinona

Hidrato de hidrazina 0,01 mole (4,85 g) 15 Álcool a 95° 100 cm3

Modo operatório : E idêntico ao utilizado para a obtenção do derivado descrito na preparação 3. Massa molecular 272,80 g.mole 1 Ponto de fusão 214 -215°C Rendimento 82 % Solvente de recristalização Álcool absoluto PREPARAÇÃO 5 : 3-\IETII^2-TRIFLLOROAOTAMÍIX)ETIL)-BENZO-

TIAZOUNONA

Reagentes :

Cloridrato de 3-metil-6-(2-amrnoetil)-benzotiazolinona : 0,010 mole (2,44 g)

Amdrido trifluoroacético 0,012 mole (1,70 g)

Piridina anidra 50 cm3

Modo operatório :

Num balão de 100cm3, dissolve-se 0,010 mole de 3-metil-6-(2-aminoetil)--benzotiazolinona em 50 cm3 de piridina anidra.

Arrefece-se a mistura reaccional com um banho de gelo e adiciona-se, gota a gota, sob agitação magnética 0,012 mole de anidndo trifluoroacético.

Deixa-se sob agitação durante trinta minutos à temperatura ambiente. Despeja-se a mistura reaccional em água gelada, escorre-se o precipitado formado, lava-se com água, seca-se e depois recristaliza-se.

Massa molecular 304,22 g.mole"1 16 16 Ponto de fusão 156 - 158°C Rendimento 97 % Solvente de recristalização Ciclo-hexano PREPARAÇÃO 6 : 3-METIL-6<4-TRIFLLOROACETAMIDOBLTIL)-BENZO-

TIAZOLENONA

Reagentes : : 0,010 mole (2,72 g) : 0,012 mole (1,70 g) : 50 cm1

Cloridrato de 3-metil-6-(4-aminobutil)-benzotiazolinona Anidro trifluoroacético Pindina anidra

Modo operatório : É idêntico ao utilizado para a obtenção do derivado descrito na 332,27 g.mole'1 114- 115°C 98% preparaçao 0. Massa molecular Ponto de fusão Rendimento

Solvente de recristalização Ciclo-hexano PREPARAÇÃO 7 : 3-METIL-6-[2-(\-METlLTRIFLUOROACETAMIDO)-

-ETILI- BENZOTIAZOLINONA

Reagentes : 0,01 mole (3,10 g) 0,04 mole (5,50 g) 0,02 mole (1,30 cmJ) 50 cm3 3-metil-6-(2-trifluoroacetamidoetil)- benzotiazolinona Carbonato de potássio lodeto de metilo

Dimetilformamida anidra 17

Modo operatório :

Num frasco de gargalo rodado sobrepujado por um refrigerante com água, introduz-se 0,01 mole de 3-metil-6-(2-trifluoroacetamidoetil)-benzo-tiazolinona e 0,04 mole de carbonato de potássio em 50 cm3 de dimetilformamida anidra.

Deixa-se a refluxo do solvente sob agitação durante 30 minutos. Adiciona-se 0,02 mole de iodeto de metilo.

Após duas horas de reacção a refluxo da dimetilformam ida, arrefece-se a mistura reaccional e depois despeja-se em 100 cm3 de água gelada.

Escorre-se o precipitado formado, lava-se com água, seca-se e depois recristaliza-se.

Massa molecular 318,24 g.mole'1

Ponto de fusão 122- 123°C 91 % Ciclo-hexano

Rendimento

Solvente de recristalização

PREPARAÇÃO 8: 3-MET[L-6-[4-(N-METrL-N-TRIFLUOROACETAMIDO)--B UTÍL] -BENZOTIAZOLINONA

Reagentes : 3-metil-6-(4-trifluoroacetamidobutil)-benzotiazolinona : 0,01 mole (3,32 g) 0,04 mole (5,52 g) 0,02 mole (1,25 cm3) 50 cm3

Carbonato de potássio Iodeto de metilo Dimetilformamida anidra

Modo operatório : 18 E idêntico ao utilizado para a obtenção do derivado descrito na preparação 7. Massa molecular 346,30 g.mole'1 Ponto de fusão 63 - 64°C Rendimento 82 % Solvente de recristalização Ciclo-hexano PREPARAÇÃO 9 : CLORIDRATO DE 3-METIL-6-f2-(N-METILAMEVO)-

-ETTL|-BENZOTIAZOLINONA

Reagentes : 3-metil-6-[2-(N-metiltnfluoroacetamido)-etil]-benzotiazolinona : 0.01 mole (3,18 g) Carbonato de potássio : 0,04 mole (5,52 g)

Mistura de metanol/água (6:1) : 70 cm'’

Modo operatório :

Num frasco de gargalo rodado sobrepujado por um refrigerante com água e contendo 60 cm3 de metanol e 10 cm3 de água, coloca-se 0,01 mole de 3-metil-6--[2-(N-metiltrifluoroacetamido)-etil]-benzotiazolmona.

Adicionam-se 0,04 mole de carbonato de potássio. Leva-se a refluxo da mistura de solventes durante 1 hora. Evapora-se o metanol, adicionam-se 50 cm3 de água ao resíduo e extrai-se três vezes com 50 cm3 de acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre carbonato de potássio, filtra-se e evapora-se o solvente.

Dissolve-se o resíduo em 50 cm3 de acetona anidra e faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso. Escorre-se o precipitado obtido, seca-se e depois 19 recristaliza-se.

Massa molecular 258,74 g.mole Ponto de fusão 203 - 204°C Rendimento oN O 00 Solvente de recristalização Acetona anidra PREPARAÇÃO 10 : CLORIDRATO DE 3-METlL-6-[4-(N-METILAMIiNO)

-BUTIL1-BENZOTIAZOL1NONA

Reagentes : 3-metil-6-[4-(N-metiltrifluoroacetamido)-butil]- -benzotiazolinona 0,01 mole (3,46 g) Carbonato de potássio 0,04 mole (5,52 g) Mistura de metanol/água (6:1) Modo operatório : 70 cm3 É idêntico ao utilizado para a obtenção do derivado descrito na preparação 9.

Massa molecular 286,75 g.mole'1 Ponto de fiisão 130 - 132°C Rendimento 80% Solvente de recristalização Acetona anidra

PREPARAÇÃO 11 : 3-METlL-6-{2-ÍN-(2-HIDROXlElIL)-N-METlLAi\nNOj-ETIL} -BENZOTIAZOLINONA

Reagentes : 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona 0,032 mole (8,7 g) 2-N-metiletanolamina 0,033 mole (2,6 cm3) Trietilamina 0,033 mole (4,6 cm3)

Acetona anidra 60 cm3

Modo operatório :

Num frasco de gargalo rodado de 250 cm3 contendo 60 cm3 de acetona anidra, adiciona-se 0,033 mole de 2-N-metiletanolamina, 0,032 mole de 3-metil-6--(2-bromoetil)-benzotiazolinonae 0,033 mole de trietilamina.

Aquece-se a mistura reaccional a refluxo da acetona anidra durante 15 horas. Deixa-se arrefecer e depois evapora-se o solvente em banho-maria sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo de evaporação com 30 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N. Extrai-se com 30 cm3 de éter etílico. Alcaliniza-se a fase aquosa com uma solução aquosa de soda a 10 %. Extrai-se de novo três vezes com 50 cm3 de clorofórmio. Reúnem-se as ffacçÕes clorofórmicas, secam-se sobre cloreto de cálcio, filtram-se e depois evaporam-se em banho-maria sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo com 50 cm3 de éter anidro e faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso, escorre-se o precipitado formado e recristaliza-se.

Massa molecular 302.75 g.mole Rendimento 80 % Ponto de fusão 55°C Solvente de recristalização Acetona PREPARAÇÃO 12 : 3-METIL-6-{4-[N-(2-HIDROXIETIL)-N-METILAMINO| 21 -BUTILJ-BENZOTIAZOLINONA Reagentes: 3 -metil -6-(4-bromobutil )-benzotiazolinona 0,010 mole (3 g) 2-N-metiletanolamina 0,012 mole (1 cm3) Trietilamina 0,012 mole (1,66 cm3) Acetona anidra Modo operatório : 45 cm3 É idêntico ao utilizado para a obtenção do derivado descrito na preparação 11.

Massa molecular 330,81 g.mole'1 Rendimento 75 % Ponto de fusão 60°C Solvente de recristalização Acetona PREPARAÇÃO 13 : 3-METlL-6-{2-[N-(2-CLOROETIL)-N-METILAMINO]--ΕΤIL} -BENZOTIAZOLINONA Reagentes :

Cloridrato de 3-metil-6-{2-[N-(2-hidroxietil)-'NT- -metilamino]-etil}-benzotiazolinona 0,011 mole (3,3 g) Cloreto de tionilo 0,044 mole (3,2 cm3) Clorofórmio anidro Modo operatório : 100 cm3

Num balão de gargalo rodado de 250 cm3 contendo 100 cm3 de clorofórmio anidro, dissolve-se a quente 0,011 mole de cloridrato de 3-metil-6-5 2- 22 -[N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]-etil}-benzotiazolinona, adiciona-se, gota a gota, 0,044 mole de cloreto de tionilo e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 1 hora.

Evapora-se a mistura de clorofórmio-cloreto de tionilo em banho-maria sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo com 50 cm3 de éter anidro, tritura-se e deixa-se sob agitação durante 30 minutos. Escorre-se o precipitado obtido e recristaliza-se.

Massa molecular 321,19 g.mole Rendimento 90 % Ponto de fusão 144- 147°C Solvente de recristalização Acetona PREPARAÇÃO 14 : 3-METIL-6-{4-[N-(2-CLOROETIL)-N-METILAMINO]-

-BUTILJ-BENZOT1AZOLINONA

Reagentes :

Cloridrato de 3-metil-6-{2-[N-(4-hidroxietil)-N- -metilamino]-butil} -benzotiazolinona 0,008 mole (2,6 g) Cloreto de tionilo 0,033 mole (2,6 cm3) Clorofórmio amdro Modo operatório : 100 cm3 E idêntico ao utilizado para a obtenção do derivado descrito na preparação 13.

Massa molecular 349.25 g.mole‘' 88%

Rendimento 23

Ponto de fusão 176- 179°C Solvente de recristalização Acetona PREPARAÇÃO 15 : 3-METiL-6-{2-|N-(2-IODOETLL)-!V-METILAMINO]-

-ETIL} -BENZOTIAZOL1NONA

Reagentes :

Cloridrato de 3-metil-6-{2-[N-(2-cloroetil)-N- -metilamino]-etil}-benzo ti azol inona 0,0068 mole (2,2 g) Iodeto de potássio 0,027 mole (4,5 g) Acetona anidra Modo operatório : 50 cm3

Num frasco de gargalo rodado de 250 cm3 contendo 50 cm3 de acetona anidra, introduz-se 0,0068 mole de cloridrato de 3-metil-6-{2-[N-(2-cloroetil)-N--metilamino]-etil}-benzotiazolinona e 0,027 mole de iodeto de potássio.

Aquece-se a refluxo da acetona durante 24 horas. Deixa-se arrefecer, filtra-se e depois evapora-se o filtrado em banho-maria sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo com éter anidro, faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso e depois escorre-se o precipitado obtido e recristaliza-se.

Massa molecular 412,75 g.mole Rendimento 90% Ponto de fusão 124 -126°C PREPARAÇÃO 16 : 3-METIL-6-{4-[N-(2-IODOETIL)-N-METILAMIiSOI-

- B UT1L} - BENZOTIAZOLINONA 24

Reagentes :

Cloridrato de 3-metil-6-{2-[N-(2-cloroetil)-N-

-metilamino]-butil} -benzotiazolmona 0,011 mole (4 g) Carbonato de potássio 0,044 mole (7,3 g) Acetona anidra 60 cm3 Modo operatório : E idêntico ao utilizado para a obtenção do derivado descrito na preparação 15. Massa molecular 440,79 g.mole'1 Rendimento 88 % Ponto de fusão 130 - 132°C EXEMPLO 1:3-METTL-6-[2-(4-BENZILPIPERIDIN-l-IL)-ET[Ll-ENZOTIAZOLINONA Modo operatório :

Num frasco de gargalo rodado de 250 cm3 munido de um refrigerante e contendo 70 cm3 de acetona anidra, introduz-se 0,0073 mole (2,00 g) de 3-metil-6--(2-bromoetil)-benzotiazolinona descrita no pedido de patente de invenção EP 478 446, 0,0073 mole (1,30 cm3) de 4-benzilpiperidina e 0,0073 mole (1,00 cm3) de trietilamina.

Aquece-se a mistura a refluxo da acetona durante 30 horas. Escorre-se o precipitado de bromidrato de trietilamina e depois evapora-se o filtrado em banho-mana sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e extrai-se com éter.

Alcaliniza-se a fase aquosa com uma solução de soda a 10 %. Extrai-se 25 duas vezes com éter, reúnem-se as fases etéreas, secam-se sobre cloreto de cálcio, filtram-se e evaporam-se sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo com éter anidro, faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso, escorre-se o precipitado formado Massa molecular Rendimento Ponto de fosão (cloridrato) Solvente de recristalização Análise elementar: : recristaliza-se. 402,91 g.mole'1 para C22H27CIN2OS 56% 157 - 159°C Acetona %c % H % N Calculada : 65,58 6,75 6,95 Encontrada : 65,74 6,95 6,95 Espectrometria no infravermelho : 3400 - 2500 cm'1 v NH" (cloridrato) 2960 cm'1 v CH (alquilos) 1680 cm'1 v CO (NCOS) 1590 cm'1 v C = C (aromáticos) Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz ; DMSO. Ô- 1,40-1,80 ppm (maciço, 4H) (etilo) δ = 3,20 ppm (singuleto, 2H) ÇHrC6H5 δ = 7,00 - 7,50 ppm (maciço, 8H) H aromáticos δ = 9,00 ppm (sinal. 1H) ΝΡΓ permutável em D21 EXEMPLO 2 3-METIL^-[4<4-BENZILPIPERlDIN-l-lL)-BLTIL}-BEiNZO- 26

TIAZOLINONA

Reagentes : 0,005 mole (1,40 g) 0,005 mole (0,90 cm3) 0,010 mole (1,40 g) 60 cm3 3- metil-6-(4-bromobutil)-benzotiazolinona 4- benzilpiperidina Carbonato de potássio Dimetilformamida anidra

Modo operatório : É idêntico ao utilizado no Exemplo l mas substituindo a 3-metil-6-(2--bromoetil)-benzotiazolinona pela 3-metil-6-(4-bromobutil)-benzotiazolinona descrita no pedido de patente de invenção EP 478446 e a trietilamina /acetona pelo carbonato de potássio/dimetilformamida.

Massa molecular Rendimento Ponto de fusão (cloridrato) Solvente de recristalização Análise elementar : 430,98 g.mole'1 para C24H31CIN2OS 50% 160 - 162°C Acetona - éter (2/3) %C % H % N Calculada : 66,88 7,25 6,50 Encontrada : 67,02 6,98 6,30 Espectrometria no infravermelho : 3400 - 2500 „ -1 cm v ΝΕΓ (cloridrato) 3020 - 2860 cm’1 v CH (alquilos) 1650 v CO (NCOS) 27 1600 cm'1 v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz ; DiMSO, d6) : δ = 6,80 - 7,40 ppm (maciço, 8H) H aromáticos δ = 12,00 ppm (sinal, 1H) NH~ permutável em D20

EXEMPLO 3: 3-METIL-6-{2-(-EFENILPIPER1DIN-1-IL>-ETIL}-BEjNZOTIAZOLINONA

Reagentes : 0.0055 mole (1,5 g) 0,0055 mole (0,88 g) 0,0055 mole (0,80 cm3) 40 cm3 3- metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona 4- fenilpipendina Tnetilamina Acetona anidra

Modo operatório : E idêntico ao utilizado no Exemplo 1 mas substituindo a 4-benzil--piperidina pela 4-fenilpiperidina.

Massa molecular 388,80 g.mole'1 para C21H25CIN2OS

Rendimento 60 %

Ponto de fusão (cloridrato)

260 - 261°C

Solvente de recristal ização Álcool absoluto Análise elementar : 1 para C2| iH2,C1N2OS : 1,25 H20, MM = %C % H % N Calculada : 61,31 6,12 6,81 Encontrada : 61,16 6,16 6,73

Espectrometria no infravermelho : 3000 - 2880 cm v CH (alquilos) 28 < ·· 2500 1680 1600 - 1570 Espectrometria de c= 1,60-2,20 δ = 3,00 - 3,80 5 = 7,10-7,70 δ = 10,50 EXEMPLO 4 cm cm cm v NH~ (cloridrato) v CO (NCOS) v C = C (aromáticos) ressonância magnética nuclear (80 MHz ; DMSO, d6) ppm (maciço, 4H) (etilo) ppm (maciço, 12H) NCH3 e piperidina ppm (maciço, 8H) H aromáticos ppm (sinal, 1H) NH~ permutável em D203-\IETIL-6-[-K4-FEMLPIPERIDCS-l-IL)-BLTILJ-BENZO- TIAZOLINONA Reagentes : 3-metil-6-(4-bromobutil)-benzotiazolmona 0,0073 mole (2,00 g) 4-fenilpiperidina Trietilamina Acetona anidra Modo operatório : E idêntico ao utilizado no -piperidina pela 4-fenil-piperidina. Massa molecular Rendimento

Ponto de fusão (cloridrato)

Solvente de recristalização 0,0073 mole (1,20 cm3) 0,0073 mole (1,00 cm3) 70 cm3

Exemplo 2 mas substituindo a 4-benzil- 416,93 g.mole'1 para C23H29CIN2OS 43% 210-212°C Álcool absoluto

Análise elementar : paraC^ijt^yGNiOS ; 0,5 H20, MM = 425,94 g.mole'1 29 % C % Η % N Calculada : 64,85 6,86 6,57 Encontrada : 64,99 7,10 6,64

Espectrometria no infravermelho : 3020 - 2840 cm' v CH (alquilos) 2500 cm'1 v ΝΤΓ (cloridrato) 1670 cm'1 v CO (NCOS) 1590 cm'1 v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz ; DIVISO, d^): Ô= 1,50- 1,80 ppm (maciço. 4H) CH7-CH2-CPL-CH2 δ = 3,40 ppm (singuleto, 3H) NCH3 δ = 7,20 - 7,70 ppm (maciço, 8H) H aromáticos δ = 10,50 ppm (sinal, 1H) ΝΕΓ permutável em D20 EXEMPLOS 5 a 8:

Procedendo da mesma maneira que para os exemplos 1 a 4, mas substituindo a 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona e a 3-metil-6-(4-bromo-butil)-benzotiazolinona pela 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzoxazolinona e pela 3-metil-6-(4-bromobutil)-benzoxazolinona descritas na patente de invenção EP 506 539, obtêm-se respectivamente os compostos dos exemplos seguintes : EXEMPLO 5:3-METIL-6-j2-(4-BE.\ZILPIPERID[N-l-II.)-EHLJ-BEi\ZOXAZOLINONA EXEMPLO 6 : 3-METIL-6-[4-(4-BENZlLPIPERIDIT\-l-IL)-BUTIL]-

-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 7:3-lVIinL-642-<4-FENILPIPERIDIN-l-IL)-ETILl-BENZOXAZOLINONA 30

EXEMPLO 8:3-METIL-6-f4<4-FENILPIPERIDIN-l-IL)-BlJTILl-BENZOXAZOLINONA EXEMPLO 9 : 3-METEL-6-{2-[4-(4-FLUOROBENZIL)-PIPERIDIN-l-ILl--ETIL}-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo tal como no exemplo 1, mas substituindo a 4-benzil-piperidina pela 4-(4-fluorobenzil)-piperidina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 10 : 3-METIL-6-{2-[4-(4-FLUOROBENZIL)-PIPERIDIN-l-IL|--ETÍLJ-BENZOXAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que para o exemplo 9. mas substituindo a 3-metil-6-(2-bromoeti 1 )-benzotizolinona pela 3-meti 1-6-(2-bromoetil)-benzDxazo]inona, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 11 : 3-METIL-6-{2-[N-(2-PÍRROLIDIN-l-IL-ETTL)-N-METIL-AMlNO]-ETIL}-BENZOTIAZOLINONA

Reagentes:

Cloridrato de 3-metil-6-{2-[N-(2-iodoetil)-N-metilammo]-etil}-benzotiazolinona (preparação 15) 0,0041 mole (1,73 g)

Pirrolidina 0,0041 mole (0,40 cm3)

Trietilamina 0,0082 mole (1,20 cm3) 50 cm

Acetona anidra

Modo operatório : É idêntico ao utilizado no exemplo 1 mas substituindo por um lado a 4-benzilpiperidina pela pirrolidina e por outro lado a 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzo-tiazolinona pelo cloridrato da 3-metil-6-{2-[N-(2-iodoetil)-N-metilamino]-etil}--benzotiazolinona. 31 31 Massa molecular 392,32 g.mole'1 Rendimento 50 % Ponto de fusão (dicloridrato) 250 - 252°C Solvente de recristalização Álcool absoluto Análise elementar • %C % Η % N Calculada : 52,04 6,94 10,71 Encontrada . 51,78 7,00 10,61 Espectrometria no infravermelho : 3400 - 2500 cm'1 v NFC (cloridrato) 300 - 2800 cm'1 v CH (alquilos) 1670 cm'1 v CO (NCOS) 1600 cm'1 v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz ; DiYISO, d*) δ = 2.90 δ = 3,40 δ = 7,30 - 7,40 δ = 7,60 ppm (singuleto, 3H) NCH3 (amina) ppm (singuleto, 3H) NCH3 (tiocarbamato) ppm (maciço, 2H) H* > (benzotiazolinona) ppm (singuleto, 1H) H7 (benzotiazolinona) δ = 10,10 ppm (sinal, 2H) 2NH2 permutável em D20 EXEMPLO 12 : 3-METIL-6-{2-[N-(2-PIPERIDIN-l-IL-ETIL)-N-METIL- AMINO|-ETIL}-BENZOTLAZOLLNONA Modo operatório :

Num frasco de uarualo rodado de 250 cm3 contendo 50 cm3 de aectona 32 anidra, introduz-se 0,0041 mole (1,08 g) de 3-metil-6-(2-N-metilamino)-etil)-benzo-tiazolinona (preparação 9), 0,0041 mole (0,75 g) de cloridrato de l-(2-cloroetil)--piperidina e 0,0082 mole (1,20 cm3) de trietilamma.

Aquece-se a refluxo da mistura reaccional durante 48 horas. Filtra-se e evapora-se a acetona em banho-maria sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 50 cm3 de uma solução aquosa de ácido acético e extrai-se três vezes com 40 cm3 de clorofórmio. Alcaliniza-se a fase aquosa com uma solução de bicarbonato de potássio a 10 %. Extrai-se três vezes com 50 cm3 de clorofórmio. Secam-se as fases clorofórmicas reunidas sobre cloreto de cálcio, filtra-se e depois evapora-se em banho-maria sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo com 30 cm3 de éter anidro e faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso, escorre-se o precipitado formado e recristaliza-se.

Massa molecular Rendimento Ponto de fusão (dicloridrato) Solvente de recristalização 406,35 g.mole'1 para C18H29CI2N3OS 50% > 260°C Álcool absoluto

Análise elementar : %C % H % N Calculada: 53,20 7,19 10,34 Encontrada : 53,20 7,02 10,52 Espectrometria no infravermelho : 3400 - 2500 -1 cm v ΝΕΓ (cloridrato) 3000 - 2800 v CH (alquilos) 33 33 1670 cm'1 v CO (NCOS) 1600 cm'1 v C = C (aromáticos) Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz ; DMSO, d6): 5 = 2,80 ppm (singuleto. 3H) NCH3 (amina) 5 = 7,30 - 7,40 ppm (maciço, 2H) H4-5 (benzotiazolinona) 5 = 7,60 ppm (multipleto, 1H) H7 (benzotiazolinona) 5= 10,8 - 11,10 ppm (sinal, 2H) 2ΝΡΓ permutável em D?0

EXEMPLO 13 : 3-METlL-6-{2-[N-(2-PER-H[DROAZEPLN-l-LL-ETlL)-N -METILAMINOI-ETILJ-BENZOTIAZOLINONA

Reagentes : : 0,0042 mole (0,9 g) : 0,0042 mole (0,6 cm3) : 50 cm Modo operatório : É idêntico ao utilizado no exemplo 12 mas substituindo a 1-(2-cloroetil)--piperidina pela 1 -(2-cloroetil)-per-hidrozepina. Massa molecular 420,37 g.mole'1 para C19H31CI2N3OS Rendimento 30 % 3-metil-6-[2-(N-metilamino)-etil]-benzotiazolinona : 0,0042 mole (1,1 g) cloridrato de l-(2-cloroetil)-per-hidroazepina Trietilamina Acetona anidra

262 - 264°C

Acetona-éter (2/3)

Ponto de fusão (dicloridrato)

Solvente de recnstalização 34 34 Análise elementar: %C % Η % N Calculada: 54,28 7,32 9,99 Encontrada : 54,38 7,16 9,70 Espectrometria no infravermelho : 2920 cm'1 v CH (alquilos) 2600 - 2300 cm'1 v NH' (cloridrato) 1670 cm'1 v CO (NCOS) 1600 cm'1 v C = C (aromáticos)

EXEMPLO 14 : 3-METIL-6-{4-[N-(2-PIRROLIDIN-l-LL-ETIL)-N-METIL-AMINOJ-BLTILJ-BENZOTIAZOLINONA

Reagentes :

Cloridrato de 3-metil-6-{4-[N-(2-iodoetil)- 0.0074 mole (1,50 g) 0,0074 mole (0,62 cm3) 0,0150 mole (2,00 cm3) 50 cm3 N-metilamino]-butil}-benzotiazolinona

Pirrolidma

Trietilamina

Acetona anidra

Modo operatório : É idêntico ao utilizado no exemplo 1 mas substituindo a 4-benzil-piperidina pela pirrolidina e a 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona pelo cloridrato de 3-metil-6-{4-[N-(2-iodoetil)-N-metilamino]-butil}-benzotiazolinona (preparação 16).

Massa molecular

420,37 g.mole'1 para C^H^CbbbOS 35 35 55% 244 - 246°C Álcool absoluto

Rendimento

Ponto de fusão (dicloridrato) Solvente de recristalização Análise elementar: % C % Η % N Calculada: 54,23 7,13 9,99 Encontrada : 54,13 7,20 10,14 Espectrometria no infravermelho : 3400 - 2400 cm'1 ν ΝΕΓ (cloridrato) 2900 cm'1 ν CH (alquilos) 1670 cm'1 v CO (NCOS) 1600 cm'1 v C = C (aromáticos) Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz ; DMSO. δ = 2.70 ppm (multipleto, 2H) (benzotiazolinona-CH?) δ = 2,90 ppm (singuleto, 3H) NCH3 (amina) δ = 3,00 - 3,30 ppm (maciço, 4H) CH,-N(CEU)-CH, ο Γ"' I ο Γ"-" II to ppm (maciço, 2H) H4 5 (benzotiazolinona) δ = 7,60 ppm (singuleto, 1H) H7 (benzotiazolinona) δ= 10,90 ppm (sinal, 1H) ΝΕΓ permutável em D20 δ= 11,20 ppm (sinal, 1H) ΝΕΓ permutável em D:0 EXEMPLO 15 : 3-METIL-6-{4-[N-(2-PIPERlDIN-l-IL-ETIL)-N-METrL-

AMlNO|-BUTIL}-BENZOTlAZOLINONA 36

Reagentes : 3-metil-6-[4-(N-metilamino)-butil]-benzotiazolinona (preparação 10) : 0,0037 mole (1,5 g) Cloridrato de 1 -(2-cIoroetil)-piperidina : 0,0037 mole (0,36 cm3) Trietilamina : 0,0037 mole (0,52 cm3) Acetona anidra : 50 cm3 Modo operatório : É idêntico ao utilizado no exemplo 1 mas substituindo a 4-benzil- piperidina pelo cloridrato de l-(2-cloroetil)-piperidina e a 3-metil-6-(2-bromoetil)- -benzotiazolinona pela 3-metil-6-[4-(N-metilamino)-butil]-benzotiazolinona (preparação 10). Massa molecular 422,37 g.mole*1 paira C20H33CI2N3OS Rendimento 55% Ponto de fusão (dicloridrato) 252 - 254°C Solvente de recristalização Álcool absoluto Análise elementar : %C % H % N Calculada: 54,02 7,87 9,94 Encontrada. 54,37 7,71 9,56

Espectrometria no infravermelho : 3440 - 2480 cm'1 v NtT (cloridrato) 2990 cm'1 v CH (alquilos) v CO (NCOS) 1670 cm'1 37 1600 cm v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz ; DMSO, d6): δ = 2,60 - 2,90 ppm (maciço, 7H) CH^-NfCHQ-CH? δ = 7,20 - 7,30 ppm (maciço, 2H) H4 5 (benzotiazolinona) δ = 7,50 ppm (singuleto, 1H) H7 (benzotiazolinona) 6=10,70 ppm (sinal, 2H) 2NH~ permutável em D20 EXEMPLO 16 : 3-METIL-6-{4-[N-(2-PER-HIDROAZEPEV-l-IL-ETIL)-N-

-METILAMINO]-BLTIL}-BENZOTIAZOLrNONA

Reagentes : :0,0042 mole (1,10 g) : 0,0084 mole (1,80 g) : 0,0084 mole (1,20 cm3) : 50 cm3 3-metil-6-[4-(N-metilamino)-butil]-benzotiazlinona Cloridrato de 1 -(2-cloroetil)-per-hidrozepi.na Tnetilamina Acetona anidra

Modo operatório : é idêntico ao utilizado no exemplo 12 mas substituindo a 3-metil-6-[2-(N-metilamino)-etil]-benzotiazolinona pela 3-metil-6-[4-(N-metil-amino)-butil]-benzotiazolinona e a l-(2-cloroetil)-piperidina pela l-(2-cloroetil)-per--hidroazepma.

Massa molecular 448,43 g.mole'1 para C21H35CI2N3OS

Rendimento 45 %

Ponto de fusão (dicloridrato) 232 - 234°C

Solvente de recristalização Acetona-éter (2/3)

Análise elementar : para C21H35CI2N3OS ; 0,75 H20, MM = 461,94 g.mole1 38 % C % Η % N Calculada: 54,59 7,80 9,09 Encontrada : 54,71 7,42 9,05

Espectrometria no infravermelho : 2600 - 2300 crri v NH" (cloridrato) 2920 cm'1 v CH (alquilos) 1670 cm'1 v CO (NCOS) 1600 cm'1 v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 i\ÍHz ; DMSO, d6):

0 = 3,50-3,60 ppm (macico, 4H) CH2-N(CH3)-CHi δ = 7,20 - 7,30 ppm (maciço, 2H) H4> (benzotiazolinona) δ = 7,60 ppm (singuleto, 1H) H7 (benzotiazolinona) δ = 10,90 ppm (sinal, 2H) 2NFT permutável em D20 EXEMPLO 17 : : 3-METIL-6-{4-[N-(CICLOPROPILAMINOETIL)-N-METIL-AMINO)-BLTTIL}-BENZOTlAZOLINONA

Procedendo tal como descrito no exemplo 14 mas susbtituindo a pirrolidina pela ciclopropilamina, obtém-se o produto do título. EXEMPLO 18 : 3-METlL-6-{4-fN-(CICLO-HEXILAMINOETlL)-N-METIL-AMIN01-BUT1L}-BENZ0TIAZ0LENOINA Procedendo tal como descrito no exemplo 14 mas susbtituindo a pirrolidina pela ciclo-hexilamina, obtém-se o produto do título.

EXEMPLO 19 : 3-METlL-6-{4-[N-(n,n-DlPROPlLAMlNOETIL)-N-METIL-AMINOJ-BUTILJ-BENZOTIAZOLÍNONA * 39

Procedendo tal como descrito no exemplo 14 mas susbtituindo a pirrolidina pela di-n-propilamina, obtém-se o produto do titulo. EXEMPLOS 20 a 30 :

Procedendo conforme descrito nos exemplos 1 a 19 mas utilizando os derivados não meti lados em 3 da benzotiazolinona ou da benzoxazolinona, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes : EXEMPLO 20 : 6-[2-(4-BENZlLPIPERIDIN-l-IL)-ETILl-BENZOTIAZOL!NONA EXEMPLO 21 : 6-[4-(4-BENZILPIPERIDIN-l-IL)-BUTIL]-BENZOTIAZOLINONA EXEMPLO 22 : 6-[2-(4-FEMLPlPERIDIN-l-lL)-ETlL]-BENZOTIAZOLINONA EXEMPLO 23 : 6-(4-(4-FENlLPlPERIDlN-l-IL)-BUTILl-BENZOTIAZOLINONA EXEMPLO 24 : 6-[2-(4-BENZILPIPERn)IN-l-IL)-ETrL|-BE\ZOXAZOLINONA EXEMPLO 25 : 6-|4-(4-BENZILPIPERlDlN-l-IL)-BUTIL]-BENZOXAZOLINONA EXEMPLO 26 : 6-[2-(4-FENlLPIPERIDIN-l-lL)-ETIL]-BENZOXAZOLBVONA EXEMPLO 27 : 6-[4-(4-FENlLPIPERIDIN-l-IL)-BUTILl-BENZOXAZOLINONA EXEMPLO 28 : 6-{2-[4-(4-FLUOROBENZIL)-PIPERIDTN-l-IL]-ETTL}-

-BENZOTIAZOLINONA EXEMPLO 29 : 6-{2-[4-(4-FLUOROBENZIL)-PIPERIDIN-l-ILJ-ETIL}-

-BENZOXAZOLINONA EXEMPLO 30 : 6-{2-[N-(2-PERR0LIDIN-l-rL-ETrL)-N-METILAMrN01-

-ETIL}-BENZOTIAZOLrNONA EXEMPLO 31 : 6-{2-[N-(2-PIPERlDIN-l-IL-ETlL)-N-METILAMrNO|-

-ETÍLJ-BENZOT1AZOLINONA EXEMPLO 32 : 6-{2-[N-(2-PER-HlDROAZEPnV-l-lL-ETL)-N-METIL- 40 AMINO]-ETIL}-BENZOTLAZOLINONA EXEMPLO 33 : 6-{4-[N-(2-PIRROLIDIN-l-IL-ETIL)-N-METILAMINO]-

-BUTIL}-BENZOTLAZOLINONA EXEMPLO 34 : 6-{2-[N-(2-PIPERID[N-l-IL-ETIL)-N-METíLAMINO|-

-BUTlL}-BENZOTIAZOLINONA EXEMPLO 35 : 6-{4-[N-(2-PER-HrDROAZEPIN-l-IL)-ETIL]-N-METIL-

AMINO]-BUTIL}-BENZOTIAZOLlNONA EXEMPLO 36 : 6-{4-[N-(CICLOPROPILAMINOETIL)-N-METlLAMINO]--BUTIL}-BENZOTL\ZOLINONA

EXEMPLO 37 : 6-{4-[N-(CICLO-HEXILAMINOETIL)-N-METILAMINO]--BUTIL}-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 38: 6-{4-[N-(N,N-DI n-PROPILAMINOETIL)-N-METILAMINOI--BUTLLJ-BENZOTIAZOLINONA ESTUDO FARJVIACOLÓGICO DOS DERIVADOS DA INVENÇÃO EXEMPLO A : ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA

Apreciou-se a toxicidade aguda após administração por via oral a lotes de oito murganhos (26 ± 2 gramas) de uma dose de 100 mg.kg'1 dos compostos da invenção. Observaram-se os animais a intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas que se seguem ao tratamento.

Verifica-se que os compostos da invenção são totalmente atóxicos. Eles não levam a qualquer morte após administração numa dose de 100 mg.kg'1 e não se constatam quaisquer perturbações após a administração desta dose. 41 '

EXEMPLO B : EQUILÍBRIO RECEPTORIAL DE AFINIDADE IN VITRO

Ensaiaram-se os produtos sobre cada receptor para cinco concentrações diferentes (10°M, 1 O^M, 1CT7M, 10'8M, 10'9M) em triplicado. Logo que o coeficiente de ligação Ο50 é inferior a uma concentração de ÍO^M, mede-se o Ki mediante utilização de 12 concentrações do produto. O quadro a seguir reagrupa os receptores para os quais se determinou a afinidade dos compostos da invenção, o tecido escolhido, a concentração retida para determinar a ligação não especifica e o racholigpndo utilizado para marcar o receptor.

Receptor ou sítio Radioligando Ligação não específica Tecido 5-ΗΤ,λ 8-OH DPAT 10*5 M Buspirona Hipocampo de boi + córtex frontal 5-ΗΤ,β [JH] Cianopindolol ou 5 OH Triptamina 10° M Serotonina Fria ou propanolol Cérebro de rato (córtex frontal + striatum) 5-HT,c N-metil Mesulergina 10'5 M Mianserina Plexus croroide porco 5-HT2 [JH] cetanserina 10'5Μ Espiperona Córtex frontal Boi 5-HT3 [JH] Quipazina ou BRL 43694 10"5 jM ICS 255930 Células NG 108-15 <Xi [JH] Prazosina 10'5 M Fentolamina Cérebro de rato 0-2 [Ή] Rauwolfina 10° M Ioimbina Cérebro de rato Di [3H] SCH 23390 10'6M Butaclamol Striatum de boi D: [JH] Raclopride 10"6 M Haloperidol (10° M espiperona) Striatum de boi i M, [JH] Telenzepina 10'5 M Atropina Córtex de rato H, [JH] Pirilamina 10’6M Clorfeniramina Córtex de vitela σ (sigma) [Ή] DTG 10^ Μ 3-PPP Hipocampo de vitela 42

Os resultados do ensaio demonstraram que os compostos da invenção constituem ligandos potentes e selectivos dos receptores σ (sigma). A titulo de comparação, os derivados da presente invenção têm uma afinidade 100 vezes mais potente que os derivados da patente de invenção EP 478 446 para o receptor sigma.

Além disso, os derivados da presente invenção são igualmente muito mais selectivos que os derivados do pedido de patente de invenção EP 478 446. Em particular, eles são 100 a 1000 vezes menos afins para os receptores D2 do que os derivados do pedido de patente de invenção EP 478 446.

EXEMPLO C : ANTAGONISMO DE HIPERMOBILIDADE INDUZIDA PELA ANFETAMINA

Injecta-se em grupos de 10 murganhos NMRI-CERJ por via intraperitoneal (IP) 4 mg kg'1 de d-anfetamina imediatamente após a injecção IP do composto a ensaiar, e colocam-se os murganhos no actímetro durante 30 minutos.

Conta-se o número de interrupções das células fotoeléctricas, do mesmo modo que o comportamento estereotipado.

Exprime-se a actividade dos compostos ensaiados em percentagem do antagonismo da hiperactividade induzida pela anfetamina. O exemplo seguinte mostra que os compostos da invenção constituem potentes agonistas da hipermobilidade induzida pela anfetamina o que permite concluir uma actividade nas perturbações do sistema nervoso central para os produtos da invenção. 43 PRODUTO Dose (mg-kg1) IP 2 4 8 3-metil-6-[2-(4-benzilpiperidin-1 -il)-etil]- -benzotiazolinona 23% 50 % 63% Exemplo 1

EXEMPLO D : PESQUISA DE EFEITO CATALEPSIGÉNICO

Pesquisou-se o efeito catalepsigénico no rato por via intraperitoneal. Este ensaio é preditivo da existência de efeitos secundários de tipo extrapiramidais. Seis grupos de ratos YVistar receberam uma injecção dos compostos da invenção e são em seguida ensaiados quanto à sua actividade catalepsigénica com 30 minutos de intervalo. Utilizou-se o haloperidol como referência.

Exprimem-se os resultados seguintes em percentagem do valor máximo possível.

Os resultados mostram que os compostos da invenção não têm poder catalepsigénico comparado com o haloperidol que produz para a dose de 2 mg.kg'1 um efeito catalepsigénico de 95 % nas mesmas condições dos estudos. Este resultado confirma a ausência de efeitos secundários de tipo extrapiramidais dos produtos da invenção, o que podia ser deduzido dos resultados de ligações receptoriais (Exemplo B).

EXEMPLO E : ESTUDO DA ACTIYTDADE ANTIDEPRESSIVA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO 44 PRINCÍPIO :

Realizou-se o estudo dos produtos sobre o modelo da “renúncia apreendida” que consiste em induzir no animal, por uma série de acontecimentos aversivos incontroláveis, um défice quando de tarefas de evitação ulteriores. PROTOCOLO:

Este ensaio foi afinado por Sherman A. D., Sacquitne J. L., e Petty F. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982, J6, 449 - 454). Utilizam-se ratos machos Wistar com um peso compreendido entre 180 e 200 gramas. Mantêm-se os animais na instalação de alojamento durante uma semana antes do ensaio, em caixas de plástico, por grupos de 10, a uma temperatura ambiente de 21+C ± 1°C, com livre acesso à água e ao alimento.

Isolam-se em seguida os animais em caixas de pequenas dimensões e submetem-se a 60 choques eléctricos inevitáveis (0,8 mA todos os minutos ± 15 segundos). Um grupo de ratos testemunhas não recebe choques eléctricos.

Apreciou-se a capacidade dos animais para realizar uma aprendizagem de evitação (passagem de um compartimento para o outro, a fim de evitar os choques eléctricos) 48 horas após e durante 3 dias consecutivos. Quando das sessões de aprendizagem, os animais são submetidos a dois ensaios por minuto durante 15 minutos. Toma-se nota do número de falhas de fúga para cada rato. Tratam-se os animais (i.p. : 0,5 cmVlOO g) em jejum 6 horas após os choques inevitáveis e 4 dias de seguida, de manhã trinta minutos antes da sessão de aprendizagem e à tarde entre as 18 e as 19 horas.

Os produtos estudados são solubilizados em água destilada. 45

Os produtos estudados são administrados para as doses de 0,05 mg.kg‘7dia. RESULTADOS : O ensaio prova que determinados produtos da invenção diminuem de maneira significativa o número de falhas de fuga o que traduz, para certos produtos da invenção, uma forte actividade de tipo antidepressivo.

EXEMPLO F : ESTUDO DA ACTIVIDADE ANSIOLÍTICA - ENSAIO DITO DAS GAIOLAS CLARA/ESCURA NO MURGANHO PRINCIPIO :

Foi proposto estudar os efeitos ansiolíticos dos compostos da invenção por meio do ensaio das gaiolas claras/escuras no murganho. PROTOCOLO:

Este ensaio foi afinado por Crawley et al. (Pharmacol. Biochem. Behav. 1981, 15 (5), pp 695 - 9), e depois modificado e validado comportamentalmente.

Trata-se de duas gaiolas de tamanho igual (20 X 20 X 14 cm) em PVC. Uma é fortemente iluminada por uma lâmpada de 100 W (luz “fria”), e a outra é escurecida. As duas gaiolas são separadas uma da outra por meio de um pequeno túnel opaco (5x7 cm). Introduzem-se os murganhos individualmente na gaiola escura, regista-se, por meio de teclas ligadas a um computador, durante 5 minutos, o tempo passado pelos animais na gaiola iluminada assim como o número de transições entre a gaiola escura e a gaiola iluminada.

Cada grupo de experiência compreende no mínimo 15 animais. 46 RESULTADOS : A administração, por via intraperitoneal de determinados produtos da invenção leva a um aumento do tempo passado pelos murganhos na gaiola iluminada e do número de transições entre a gaiola escura e a gaiola iluminada.

Este aumento significativo dos dois parâmetros estudados mostra a assinalável actividade ansiolítica de alguns compostos da invenção.

EXEMPLO G : PESQUISA DE UMA ACTIVIDADE DE TIPO ANTIARTRÍTICO NO RATO

Utilizam-se grupos de 5 ratos Lewis machos ou fêmeas com um peso compreendido entre 130 e 150 gramas. Administrou-se uma suspensão de 0,3 mg de Mycobacterium tuberculosis mortos em 0,1 cm3 de óleo mineral (Adjuvante completo de Freund, CFA) na região subplantar da pata traseira direita no dia 1. Medem-se os volumes das patas traseiras por deslocamento de água nos dias 0, 1,5, 14 e 18. Pesam-se os ratos nos dias 0 e 18. Colocam-se os produtos a ensaiar em suspensão em carboximetil-celulose e administram-se por via oral durante 5 dias consecutivos, dos dias 1 a 5.

Paralelamente, utiliza-se um grupo testemunha de modo a eliminar os artefactos que resultam da manipulação dos animais. Um grupo tratado com um produto de referência permite a validação do ensaio.

Os produtos da invenção possuem uma potente acção inibidora neste modelo o que os situa como candidatos muito interessantes para o tratamento da artrite.

EXEMPLO H : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DESTINADA AO 47

TRATAMENTO DAS PERTURBAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Comprimidos doseados a 0,1 mg de 3-metil-6-[2-(4-benzilpiperidin-l-il)- -etil]-benzotiazolinona Fórmula para 10 000 comprimidos : - 3-metil-6-[2-(4-benzilpiperidin-l-il)-etil]-benzotiazolinona.......................... lg - Amido de trigo............................................................................................... 75 g - Amido de milho............................................................................................. 75 g - Lactose.......................................................................................................... 325 g - Estearato de magnésio.................................................................................. 10 g Sílica.............................................................................................................. 5 g - Hidroxipropil-celulose.................................................................................... 10 g

EXEMPLO I : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DESTINADA AO TRATAMENTO DAS PERTURBAÇÕES INFLAMATÓRIAS DE ORIGEM IMUNITÁRIA

Comprimidos doseados a 10 mg de 3-metil-6-{4-[N-(2-piperidin-l-il--etil)-N-metilamino]-butil}-benzotiazolinona. Fórmula para 10 000 comprimidos. 3 -metil-6- {4- [N-(2-piperidin-1 -il—etil)-N-metilamino]-butil J - -benzotiazlinona............................................................................................ 100 g

Amido de trigo.............................................................................................. 275 g

Amido de milho............................................................................................. 275 g

Lactose.......................................................................................................... 825 g 48 48 1 ., ,i

Estearato de magnésio................................................................................... 10 g Sílica.............................................................................................................. 5 g

Hidroxipropil-celulose.................................................................................... 10 g

Lisboa, 10 de Novembro de 2000

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I):

,R* (I) -N \ na qual: - o símbolo R) representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, - o símbolo n representa o número 1 ou 2, - o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, - o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, - e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)m-EC na qual . o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4, e o símbolo R4 representa um grupo cicloalquilamino, dicicloalquilamino, N-cicloalquil-N-alquilamino, ou um radical heterocíclico de fórmula geral: -N (CH-)s (na qual o símbolo s representa um número inteiro compreendido entre 4 e 8 inclusive), não substituído ou substituído por um grupo arilo, arilalquilo, arilo substituído, arilalquilo substituído, - ou então o símbolo R2 forma com o símbolo R3 e com o átomo de azoto que os comporta um grupo de fórmula geral : 2

(na qual o símbolo s representa um número inteiro compreendido entre 4 e 8 inclusive) grupo esse que é substituído por um substituinte representado pelo símbolo R5 e escolhido de entre arilo, arilalquilo, arilo substituído e arilalquilo substituído, - o termo “substituído” que afecta os radicais “arilo” e “arilalquilo” significa que esses grupos são substituídos por um, ou vários, grupos escolhidos de entre halogéneo, alquilo, hidroxilo, alcoxi e trifluorometilo, os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos de cadeia linear ou ramificada que contêm entre 1 e 6 átomos de carbono, o termo “arilo” representa um grupo fenilo ou naftilo, - o termo “cicloalquilo” designa um grupo com 3 a 9 átomos de carbono, os seus isómeros ópticos e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e, quando o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-metil-6-{2-[N--(2-hidroazepin-l-il-etil)-N-metilamino]-etil}-benzotiazolinona e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-metil-6-[2-(4--fenilpiperidina-l-il)-etil]-benzotiazolin-2-ona e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 3

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-metil-6-[2-(4--benzilpipendm-1 -il)-etil]-benzotiazolinona e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

5. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se introduzir numa solução apropriada um composto de fórmula geral (II) ? /Nv>v 0=C T % <«) X (CH2-CH2)n —Hal na qual o símbolos X, R| e n têm os significados definidos na reivindicação 1 e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, que se condensa - ou com um composto de fórmula geral (III) : i2 HN-(CH2)m—R4 (Hl) na qual os símbolos R2, R4 e m têm os significados definidos na reivindicação 1 para se obter um composto de fórmula geral (Ia) : /o=c \ X (CH2-CH2)n—N—(CH2)m— R4 (la) na qual os símbolos X. R], R2, R4, n e m têm os significados definidos antes, 4 - ou com um composto de fórmula geral (IV): (IV) rÁ' H-N (CH,)S na qual os símbolos R5 e s têm os significados definidos na reivindicação 1, para se obter um composto de fórmula geral (Ib):

r/. s (CH2-CH2)n—N^JCH2)s (Ib) na qual os símbolos X, Rt, R? e s têm os significados definidos antes, compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que podem ser, se assim se desejar, - purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos de entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carv ão ou resina, separados, neste último caso, nos seus eventuais isómeros ópticos, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

6. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (Ia) tais como definidos na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se tratar um composto de fórmula geral (V) : (V) 5 /y /N>o=c^ X (CH2-CHa)n~-N—(CH2)m—OH na qual os símbolos X, Rj, R2, m e n têm os significados definidos na reivindicação 1, sucessivamente com um ou mais agentes de halogenação para se obter um composto de fórmula geral (VI): 0=C \ X & (CH2-CHg)n—N—(CHa)m—HaT (VI) na qual os símbolos X, R|, R2, m e n têm os significados definidos antes e o símbolo Hal’ representa um átomo de halogéneo, composto de fórmula geral (III) que se faz reagir com um composto de fórmula geral (VII): H - R4 (VII) na qual o símbolo R4 tem os significados definidos na reivindicação 1, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) tal como definido anteriormente, compostos de fórmula geral (la) que podem ser, se assim se desejar, purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos de entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, nos seus eventuais isómeros ópticos, - ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

7. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (Ia) tais como definidos na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se condensar um composto de fórmula geral (VIII): 7-

na qual o símbolos Ri, R2, X e n têm os significados definidos na reivindicação 1. com um composto de fórmula geral (IX): Hal” - (CH2)m - R4 (IX) na qual os símbolos R4 e m têm os significados defmidos na reivindicação 1 e o símbolo Hal” representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) tal como definido anteriormente, compostos de fórmula geral (Ia) que podem ser, se assim se desejar, - purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos de entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, nos seus eventuais isómeros ópticos, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

8. Compostos de fórmula geral (V) tais como definidos na 7 reivindicação 6 : 7

(CHa-CHa)n—N—(CH,)m—OH (V) na qual os símbolos X, Ri, R2, m e n têm os significados definidos na reivindicação t, e compostos de fórmula geral (VI) tais como definidos na reivindicação 6 . /0=C \ X τ' (CHa*CH,)n—N — (CH,)m—Hal' (VI) na qual os símbolos X, Ri, R2, m e n têm os significados definidos na reivindicação 1 e o símbolo Hal’ representa um átomo de halogéneo, úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1.

9. Composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral (I) ou neste último caso um dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em associação com um ou mais excipientes.

10. Composições de acordo com a reivindicação 9 úteis na prevenção e no tratamento de patologias ligadas aos receptores sigma.

11. Composições de acordo com uma das reivindicações 9 ou 10 úteis 8 para a prevenção e o tratamento das perturbações psicóticas.

12. Composições de acordo com uma das reivindicações 9 ou 10 úteis para a prevenção e o tratamento da artrite aguda ou crónica. Lisboa, 10 de Novembro de 2000

1 RESUMO “AMINOALQUIL-BENZOXAZOLINONAS E BENZOTIAZOLINONAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM” A invenção diz respeito a compostos de fórmula geral (1):

Λ Ο -N \ *3 na qual os símbolos R[, R2, R3, X e n têm os significados definidos na memória descritiva, os seus isómeros ópticos e os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Medicamentos. Lisboa, 10 de Novembro de 2000