PT673934E

PT673934E - Novas aminoalquil-benzotiazolinonas processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT673934E
Application number: PT95400614T
Authority: PT
Inventors: Raymond Houssin; Pierre Renard; Thierry Taverne; Isabelle Lesieur; Gerard Adam; Marie-Claire Rettori; Daniel-Henri Caignard; Patrick Depreux; Hamid Ait Mansour
Original assignee: Adir
Priority date: 1994-03-22
Filing date: 1995-03-21
Publication date: 2001-09-28
Also published as: CA2145027A1; CN1050601C; NO304690B1; JPH07258237A; US5512569A; FI951296A; JP2823522B2; CN1111626A; AU687155B2; AU1494295A; DE69520763D1; DK0673934T3; NZ270761A; DE69520763T2; EP0673934B1; ATE200780T1; GR3036191T3; FI951296A0; EP0673934A1; ES2158055T3

Description

DESCRIÇÃO

“NOVAS AMINOALQUIL-BENZOTIAZOLINONAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novas ammoalquil-benzotiazolinonas, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que as contêm. O pedido de patente de invenção EP 478 446 descreve derivados de (aminoalquil)-benzotiazolinonas na qualidade de agentes antipsicóticos, analgésicos e ansiolíticos. A requerente descobriu presentemente novas aminoalquil-benzo-tiazolinonas que possuem, de maneira surpreendente, uma afinidade para os receptores sigma (σ) muito mais intensa que os derivados do pedido de patente de invenção EP 478 466. A muito elevada afinidade dos derivados da invenção para os receptores sigma σ, nitidamente superior à obtida com os derivados do pedido de patente de invenção EP 478446 toma-os utilizáveis na prevenção e no tratamento de doenças ligadas a esse tipo de receptores, a saber as doenças psiquiátricas, a psicose, a esquizofrenia, a depressão, o stress, a ansiedade, a insuficiência circulatória cerebral, as perturbações da memória e a doença de Alzheimer, assim como as doenças inflamatórias de tipo imunitário, a artrite aguda ou a artrite crónica e as perturbações do peristaltismo instestinal.

L

Além disso, a elevada selectividade dos derivados da presente invenção para os receptores sigma, em particular a sua ausência de afinidade para os receptores D2, permite a sua utilização em terapêutica com uma segurança aumentada. Em particular, os efeitos secundários de tipo extrapiramidais que se encontram quando do tratamento com produtos com forte componente D2, à qual esses efeitos são imputados, não se encontram com os produtos da invenção que são em média 100 a 1000 vezes menos afins para os receptores D2 do que os derivados do pedido de patente de invenção EP 478446. No balanço, os produtos de acordo com a presente invenção apresentam uma razão de selectividade (afinidade receptores sigma) . (afinidade receptores D2) de 10 000 a 100 000 vezes superior à obtida com os derivados do pedido de patente de invenção EP 478446 o que é absolutamente inesperado tendo em vista o pedido de patente de invenção EP 478 446, o que melhora consideravelmente a sua segurança de utilização.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I):

na qual : - o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, - e o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral R21 : 3 —(CH2)3-Nn

FV '4 (R2l) na qual: - os símbolos R3 e R4 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo e um grupo de fórmula geral -{CFbjm arilo; na qual o símbolo m representa o número 0, 1, 2, 3 ou 4, podendo o grupo arilo ser não substituído ou substituído, ou então os símbolos R3 e R4 formam conjuntamente um heterociclo saturado pentagonal a nonagonal que pode conter outros heteroátomos escolhidos de oxigénio e enxofre e que pode ser não substituído ou substituído ou um grupo 4-(metoxifenil)-piperazin-1 -ilo, ou um grupo de fórmula geral R22:

na qual o símbolo n representa o número 2, 3 ou 4; e os símbolos Rs e Re, idênticos, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, entendendo-se que quando da descrição da fórmula geral (I), - o termo “substituído” associado ao radical “arilo” significa que a substituição pode ser feita por um ou mais radicais escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, alquilo, alcoxi inferior e alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo, - o termo “substituído” associado ao heterociclo formado pela fórmula geral -NR3R4 significa que a substituição pode ser feita por um ou mais radicais alquilo, - os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a 6 átomos de carbono, os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam grupos de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, - o termo “arilo” significa fenilo ou naftilo, - e o termo “cicloalquilo” representa um grupo cíclico com 3 a 8 átomos de carbono, os seus isómeros ópticos e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou quando o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, os seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção diz particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral R2i e os símbolos R3 e R» formam conjuntamente com o átomo de azoto que os suporta um grupo escolhido de entre morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino e per-hidroazepino, por exemplo morfolino. A invenção refere-se particularmente aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral R22 e os símbolos R5 e R<5, idênticos, representam, cada um, um átomo de cloro. 5

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se pode utilizar para formar um sal de adição com os compostos de acordo com a presente invenção, pode-se citar, a título de exemplos e de maneira não limitativa, os ácidos clorídrico, sulfurico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fumárico, oxálico, metano--sulfónico, etano-sul fónico, canfórico e cítrico.

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se pode utilizar para formar um sal de adição com os compostos de acordo com a presente invenção, pode-se citar a título de exemplos e de maneira não limitativa, os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio, ou de alumínio, os carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, e as bases orgânicas como a trietilamina, a benzilamina, a dietanolamina, a terc.-butilamina, a diciclo-hexilamina e a arginina.

De maneira particular, os radicais alquilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo ou hexilo.

Os radicais alcoxi presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos de entre metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, pentiloxi e hexiloxi.

Os átomos de halogéneo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos de entre o bromo, o cloro, o flúor e o iodo.

Os cicloalquilos presentes nos substituintes de fórmula geral (I) podem ser escolhidos de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo. A invenção abrange igualmente o processo de preparação dos compostos 6 de fórmula geral (I) no qual se introduz numa solução apropriada um composto de fórmula geral (II): V- m (CH2)n—Hal /N' o=c^ s na qual os símbolos Ri e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, que se condensa: - ou com um composto de fórmula geral (IlI/a) :

(lll/a) na qual os símbolos Rs e Re têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter os compostos de fórmula geral (Ί/a): ?>

na qual os símbolos Ri, R5, Re e n têm os significados definidos antes, - ou, quando o símbolo n representar o número 3, com um composto de fórmula geral (ΙΠ/b): 7 / 3 H-N (lll/b) \ na qual os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (I/b) : •l·

na qual os símbolos Ri, R3 e R4 têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmula geral (I/a) e (I/b) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (I) que são, se assim se desejar, separados, nesse último caso, nos seus diferentes isómeros ópticos ou salificados com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou se o símbolo Ri representar um átomo de hidrogénio, salificados com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

As matérias primas utilizadas no processo descrito anteriormente ou existem no comércio ou são facilmente acessíveis ao técnico da especialidade segundo processos bem conhecidos na literatura. Far-se-á mais particularmente referência, para os compostos de fórmula geral (Π), à memória descritiva do pedido de patente de invenção EP 430 800. 8

Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas interessantes. A muito elevada afinidade dos derivados da invenção para os receptores σ toma-os utilizáveis no tratamento de perturbações motoras, as distonias (Walker, JM : Drug specificity of pharmacology dystonia, Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 36, 151), a disquinésia tardia (Lindstrom, L. H. : Acta Psychiatr. Scand. 1988, 77,1122), as perturbações psicóticas (Chouinard, F., Annable, L. Psychopharmacology 1984, 84. 282), e no tratamento dos danos ligados à isquémia periférica ou cerebral, da insuficiência circulatória cerebral, das perturbações da memória, da doença de Alzheimer e dos estados de choque (Pontecorvo, M. J. Brain Res. Buli. 1991, 26, 461), na regulação dos fenómenos imunitários (Carroll, F. I., Med. Chem. Res. 1992, 2, 3), no tratamento das toxicomanias devidas à cocaína (Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher, 1993, 28, 1), no diagnóstico e na localização de tumores (Hudzik, T. J., Psychopharmacology, 1992, 108, 115; Abou --Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher 1993, 28,1) e no vómito (Hudzik, T. J., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236. 279), assim como no tratamento de doenças inflamatórias de origem imunitária e das perturbações da motricidade intestinal. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral (I) ou um dos seus sais de adição com um ácido ou neste último caso com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em combinação com um ou mais excipientes.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar, mais particularmente as que são convenientes para a administração por via oral, parentérica, nasal, per ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e em particular os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os pacotinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou injectáveis. A posologia varia consoante o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,1 mg e 1 g por 24 horas em 1 ou 2 tomas, mais particularmente 1 a 100 mg, por exemplo 1 a 10 mg.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção.

Realizaram-se os espectros de ressonância magnética nuclear *H mediante utilização do TMS (tetrametilsilano) como referência interna. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (p.p.m). Realizaram-se os espectros de infravermelho sob a forma de pastilha de brometo de potássio que contém cerca de 1 % do produto a analisar.

As preparações não fazem parte da presente mas são úteis para realizar a síntese dos derivados da invenção. PREPARAÇÃO 1 :6-(3-CLOROPROPIONIL)-BENZOTIAZOLINONA Reagentes:

Benzotiazolinona : 0,05 mole (7,55 g)

Cloreto de 3-cloropropionilo : 0,05 mole (4,77 cm3)

Cloreto de alumínio : 0,40 mole (52,50 g) * 7i& 10 Dimetilformamida anidra Modo operatório : .0,12 mole (9,20 cm3)

Num balão de gargalo rodado sobrepujado por um refrigerante com água, introduz-se 0,40 mole de cloreto de alumínio e depois, gota a gota e sob agitação magnética, 0,12 mole de dimetilformamida anidra.

Adiciona-se 0,05 mole de benzotiazolinona e estabiliza-se a temperatura a 70°C. Homogeneíza-se bem o meio e adiciona-se lentamente 0,05 mole de cloreto de 3 -cloropropionilo.

Após adição, deixa-se durante 1 hora sob agitação à temperatura de 70°C. Despeja-se o meio sobre gelo moído, escorre-se o precipitado formado, lava-se com água até à neutralidade das águas de lavagem, seca-se e depois recristaliza-se.

Massa molecular : 241,69 g.mole'1 para CioHsClNC^S Ponto de fusão . 174 - 177°C (decomposição) Rendimento : 55 % Solvente de recristalização : Etanol absoluto PREPARAÇÃO 2:6-(3-CLOROPROPIL)-BENZOTIAZOLINONA Reagentes: 6-(3-cloropropionil)-benzotiazolinona : 0,10 mie (24,16 g) Acido trifluoroacético : 0,80 mole (61,60 cm3) Trietilsilano Modo operatório: : 0,20 mole (32,00 cm3)

Num balão de gargalo rodado de 250 cm3 dissolve-se 0,1 mole de 6-(3-cloropropionil)-benzotiazolinona em 0,8 mole de ácido trifluoroacético. Por meio 11 de uma ampola de bromo, introduz-se, gota a gota e sob agitação magnética, 0,2 mole de trietilsilano.

Adapta-se uma guarda de cloreto de cálcio e mantém-se a agitação à temperatura ambiente durante o tempo necessário.

Despeja-se a mistura reaccional em 500 cm3 de água gelada.

Escorre-se o precipitado obtido, lava-se com água até à neutralidade das águas de lavagem, seca-se e depois recristaliza-se.

Tempo de reacção : 50 horas Massa molecular . 227,71 g.mole1 para C10H10CINOS Ponto de fusão : 131 -133°C Rendimento : 86 % Solvnete de recristalização : Tolueno

PREPARAÇÃO 3:3-METII^3-CLOROPROPIONIL)-BENZOTIAZOLINONA

Reagentes: 3-Metilbenzotiazolinona : 0,05 mole (8,25 g) Cloreto de 3-cloropropionilo : 0,06 mole (5,72 cm3) Cloreto de alumínio : 0,40 mole (52,50 g) Dimetilformamida Modo operatório: . 0,20 mole (9,20 cm3)

É idêntico ao utilizado para a obtenção da 6-(3-cloropropionil)-benzo tiazolinona mas substituindo a benzotiazolinona pela 3-metil-benzotiazolinona. Massa molecular : 237,27 g.mole1 para C11H10CINO2S

: 174- 177°C

Ponto de fusão τα : 60 %

Rendimento

Solvente de recristalização : Etanol absoluto

PREPARAÇÃO 4 :3-METIL-6-(3-CLOROPROPIL)-BENZOTIAZOLINONA

Reagentes: : 0,1 mole (23,72 g) : 0,8 mole (61,60 cm3) : 0,2 mole (32,00 cm3) 3-Metil-6-(3-cloropropionilo)-benzotiazolinona

Acido trifluoroacético

Trietilsilano

Modo operatório: É idêntico ao utilizado para a obtenção da 6-(3-cloropropil)-benzo-tiazolmona mas substituindo a 6-(3-cloropropionil)-benzotiazolinona pela 3-metil-6--(3 -cloropropionil)-benzotiazolinona.

Tempo de reacção : 72 horas

Massa molecular : 241,73 g.mole"1 para CnHnClNOS

Ponto de fusão : 41 - 43°C 84%

Rendimento

Solvente de recristalização : Ciclo-hexano

EXEMPLO 1: 6-(3-MORFOLINOPROPIL)-BENZOTIAZOLINONA

CH2-CH2-CH2

ΓΛ •N O (Exemplo 1)

Em um balão de gargalo rodado de 250 cm3 munido de um refrigerante e 13

contendo 80 cm3 de álcool absoluto, introduz-se 0,02 mole (4,55 g) de 6-(3-cloro- 3 3 propiI)-benzotiazolinona, 0,03 mole (2,60 cm ) de morfolina e 0,03 mole (4,20 cm ) de trietilamina.

Aquece-se a mistura a refluxo durante trinta horas. Escorre-se o precipitado de cloridrato de trietilamina e depois evapora-se o filtrado em banho maria sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e extrai-se com éter.

Alcaliniza-se a fase aquosa com uma solução de soda a 10 %. Extrai-se duas vezes com éter, reúne-se as fases etéreas, seca-se sobre cloreto de cálcio, filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo com éter anidro, faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso, escorre-se o precipitado formado e recristaliza-se. Obtém-se o composto do título sob a forma de cloridrato.

Massa molecular Rendimento Ponto de fusão Solvente de recristalização Análise elementar: : 314,83 g.mof1 para Ci4Hi9ClN202S : 62 % : 239 - 241°C : Álcool absoluto %C % H %N Calculada: 54,40 6,08 8,89 Encontrada: 54,33 5,86 8,72

Espectrometria no infravermelho: 2920 v CH (alquilos) 14 2660 - 2450 cm'1 v NH+ (cloridrato) 1690 cm'1 v CO (NCOS) 1600 cm'1 v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz; DMSO, de);

δ = 2,20 ppm (maciço, 2H) CH2-CH1-CH1 δ = 2,70 ppm (tripleto, 2H) Benzotiazolinona-CH2 δ = 7,00 ppm (singuleto, 2H) H45 (benzotiazolinona) δ = 7,40 ppm (singuleto, 1H) H7 (benzotiazolinona) δ = 11,80 ppm (sinal, 2H) NH, NH+ permutáveis em D2O

EXEMPLO 2 : 3-MET1L-6-(3-MORFOLINOPROPIL)-BE]NZOTIA7jOLINONA

Reagentes; 3-metil-6-(3-cloropropil)-benzotiazolinona : 0,02 mole (4,83 g)

Morfolina : 0,03 mole (2,60 cm3) Trietilamina : 0,03 mole (4,20 cm3) Acetona anidra Modo operatório: : 60 cm3 É idêntico ao utilizado no exemplo 1 mas substituindo a 6-(3-cloropropil) -benzotiazolinona pela 3-metil-6-(3-cloropropil)-benzotiazolinona.

Massa molecular : 328,86 g.mol'1 para C15H21CIN2O2S Rendimento ; 67 % Ponto de fusão : 210- 212°C Solvente de recristalizaçao : Álcool absoluto 15

Análise elementar: %C % H %N Calculada: 54,78 6,43 8,52 Encontrada: 54,76 6,70 8,70 Espectrometria no infravermelho: 2900 cm'1 v CH (alquilos) 2660 - 2450 --.-1 cm v NH+ (cloridrato) 1670 cm'1 v CO (NCOS) 1600 cm'1 v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz; DIVISO, dó) : δ-2,10 ppm (multipleto, 2Η) CH2-ÇH2-CH2 δ = 2,75 ppm (tripleto, 2H) B enzotiazolinona-CH2 δ = 3,40 ppm (singuleto, 3H) nch3 δ - 3,90 ppm (multipleto, 4H) CHj-O-CHj δ = 7,35 ppm (multipleto, 3H) H457 (benzotiazolinona) δ = 11,20 ppm (sinal, 1H) NH+ permutáveis em D20

EXEMPLO 3:6(3<3^DIMETIL)-MORFOLINOPROPILJ-BE]N7XyiIA/X>LINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela 3,5-dimetílmorfolina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 4 : 3MEIlL^3{3^DIMEm)-MORFOLINOPROPILJ-BElNZO-

TIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a 16 morfolina pela 3,5-dimetilmorfolina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 5 : 6-(3-PIPERTOIN-l -IL-PROPIL>BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela piperidina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 6:3-MEITL-6<3PIPERIDIN-14L-PROPIL)^ENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela piperidina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 7: H^PIRROUDlN-l-n^PROPIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela pirrolidina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 8 : 3-METIL-6-(3-PIRROLIDIN-l-IL-PROPIL)-BENZO-

TIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela pirrolidina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 9 : 6{3-N,N-DIPROPlLAMINOPROPIL)- BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela Ν,Ν-dipropilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 10 : 3-M ET !L-6-(^N^-DIPROPILAMINOPROPlL)-BENZO-

TTAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela Ν,Ν-dipropilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 11:6{3-N-CICLO-l i i

^AMINOPROPIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a 17 morfolina pela ciclo-hexilamina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 12 : 3-METIL-6-(3-N-CICLO-HEXILAMINOPROPIL)- BENZO-TIAZjOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela ciclo-hexilamina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 13:6-(3B

.AMINOPROPIL)-BENZQTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela benzilamina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 14 :3-METILr6-(3-BENZILAM E\0PR0PIL)-BENZ0TIAZ01 INONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela benzilamina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 15:6-{3<4-MErOXIBENZIL)-AMINOPROPlL>-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela 4-metoxibenzilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 16 : 3-METIL-6-[3-(4-METOXIBENZIL)-AMINOPROPIL]-

-BENZOTIAZDLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela 4-metoxibenzilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 17 : 6-{3-[l-(NAFT-l-IL)-ETILAMINOJ-PROPIL}-BENZQ-

TIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela l-(l-naffcl)-etilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 18 : 3-METIL-6-{3-[l-(NAFT-l-IL)-ETILAMlN01-PR0PIL}- 18

-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela l-(l-naftil)-etilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 19 : 6-[3-(4-METILBENZIL)-AMINOPROPILl-BENZO-

TIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela 4-metilbenzilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 20 : 3-METIL-6-[3-(4-METILBENZIL)-AMINOPROPIL]-

-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela 4-metilbenzilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 21 : 6-[3-(4-TRIFLUOROMETILBENZIL)-AMINOPROPIL]-

-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela 4-trifluorometilbenzilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 22 : 3-METIL-6-[3-(4-TRIFHJOROMETILBENZlL)-AMINO-P RO PIL1 - BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela 4-trifl uorometilbenzilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 23 : 6-[3-{3,4-DICLOROBENZIL)-AMINOPROPIL]-BENZO-

TIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela 3,4-diclorobenzilamina, obtém-se o composto do título. 19

EXEMPLO 24 : 3-METIL-6-[3-(3,4-DICLOROBENZIL)-AMINOPROPIL]--BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela 3,4-diclorobenzilamina, obtém-se o composto do título. EXEMPLO 25:6-(3-TIOMORFOLINOPROPIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 1, mas substituindo a morfolina pela tiomorfolina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 26 s 3-METBL-6-(3-TIOMORFOLINOPROPIL)-BENZO-TIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela tiomorfolina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 27:3-METIL-6-(3-ALILAMINOPROPIL)-BElNZOTIAZOLINONA

Procedendo da mesma maneira que no exemplo 2, mas substituindo a morfolina pela alilamina, obtém-se o composto do título.

EXEMPLO 28 : 3-METIL-6-|2-(4-BENZILPlPERAZIlS-l-IL)-ETlL]-BENZO--TIAZOLINONA o=c

CH2-Ch2-N / \ v_y N-CH.

(Exemplo 28)

Reagentes: 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolmona . 0,0074 mole (2 g) 4-benzilpiperazina : 0,0074 mole (1,30 cm3) 20 Carbonato de potássio Dimetilformamida anidra : 0,029 mole (4 g) 50 cm

Modo operatório:

Num balão de gargalo rodado de 250 cm3 munido de um refrigerante e contendo 30 cm3 de dimetilfòrmamida anidra, introduz-se 0,0074 mole de 4-benzil-piperazina e 0,029 mole de carbonato de potássio. Aquece-se a refluxo durante 30 minutos e em seguida adiciona-se 0,0074 mole de 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzo-tiazolinona em solução em 20 cm de dimetilformamida.

Aquece-se a mistura reaccional durante 12 horas. Deixa-se arrefecer e escorre-se o precipitado mineral. Despeja-se o filtrado em 30 cm de água destilada e acidifica-se. Deixa-se sob agitação durante 30 minutos. Extrai-se com acetato de etilo para eliminar a matéria prima residual. A fase aquosa é imediatamente alcalinizada.

Extrai-se a fase orgânica com acetato de etilo. Reúne-se as fracções orgânicas e seca-se o conjunto, filtra-se e depois evapora-se em banho maria sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo com 50 cm de álcool absoluto, faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso, escorre-se o precipitado formado e recristaliza-se. Obtém-se o composto do título sob a forma de dicloridrato.

Massa molecular : 440,36 g.mol'1 para C21H27CI2N3OS

Rendimento

Ponto de fusão

Solvente de recristahzação : 45 % : > 270°C : Álcool absoluto

Análise elementar: 21 21 %C % Η % N Calculada: 57,27 6,18 9,54 Encontrada: 57,31 6,15 9,50 Espectrometria no infravermelho: 2900 cm'1 v CH (alquilos) 2340 -1 cm v NH+ (cloridrato) 1690 cm’1 v CO (NCOS) 1600 cm v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz; DMSO, d«) : δ = 2,80-3,14 ppm (maciço, 12H) etilo e piperazina δ = 3,40 ppm (singuleto, 3H) NCH3 δ = 4,10 ppm (singuleto, 2H) CHg-CeHs δ = 7,20-7,70 ppm (macico, 8H) H aromáticos

δ =11,00 ppm (sinal, 2H) 2NFT permutáveis em D2O EXEMPLO 29:3-METIL-6-|4-(4-BENZILPIPERAZlN-l-IL)-BljTIL]-BENZO-

TIAZOLINONA

Reagentes: : 0,01 mole (3 g) : 0,01 mole (1,80 cm3) : 0,04 mole (5,5 g) : 45 cm3 3- metil-6-(4-bromobutil)-benzotiazolinona 4- benzilpiperazina carbonato de potássio Dimetilfòrmamida anidra

Modo operatório : 7S4 22 É idêntico ao utilizado no exemplo 28 mas substituindo a 3-metil-6-(2--bromoetilo)-benzotiazolinona pela 3-metil-6-(4-bromobutil)-benzotiazolinona.

Dados físicoquímicos do dicloridrato :

Massa molecular : 468,42 g.mol’1 paraC23H31Cl2N3OS Rendimento : 55 % Ponto de fusão : > 250°C Solvente de recristalização Análise elementar: : Álcool absoluto % C % H %N Calculada: 58,97 6,67 8,97 Encontrada: 58,59 6,72 Espectrometria no infravermelho: 8,96 2400 - 2320 cm'1 v NH+ (cloridrato) 3040 - 2840 cm'1 v CH (alquilos) 1670 cm'1 v CO (NCOS) 1600 cm’1 vC-C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz; DMSO, de) : δ = 1,70 ppm (maciço, 4H) ch2-ch,-ch,-ch2 δ = 2,00-2,75 ppm (maciço, 4H) CH2-CHi-CH2-CH7 δ = 3,20-3,70 ppm (maciço, 11H) NCH3 e piperazina δ = 6,90-7,40 ppm (maciço, 8H) H aromáticos EXEMPLO 30 : 3-METlL-6-{2-|4-(2,4~DICLOROBENZIL-l-IL)-ETIL]-

-BENZOTIAZjOUNONA

Reagentes: : 0,0073 mole (2 g) : 0,0073 mole (2,3 g) . 0,0150 mole (2 cm3) : 70 cm3 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona Dicloridrato de 2,4-diclorobenzilpiperazina Trietilamina Acetona anidra Modo operatório: É idêntico ao utilizado no exemplo 28 mas substituindo a 1-benzil-piperazina pela l-(2,4-diclorobenzil)-piperazina.

Dados fisicoquímicos do dicloridrato :

Massa molecular Rendimento Ponto de fusão Solvente de recristalização Análise elementar: . 509,26 g.mol"1 para C21H25CI4N3OS : 60 % : 180- 191°C : Álcool absoluto %C % H % N Calculada: 49,52 4,94 8,25 Encontrada: 49,37 5,05 8,27

Espectrometria no infravermelho: 1700 2940 cm'1 2620-2180 cm'1 cm' v CH (alquilos) vNH* (cloridrato) v CO (NCOS) 24 1580 cm1 v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz; DMSO, de) :

δ = 3,60 ppm (multipleto, 2H) ÇH2-C6H3-CI2 δ = 3,70 ppm (singuleto, 3H) nch3 δ = 7,20-7,70 ppm (maciço, 6H) H aromáticos δ = 8,70 ppm (sinal, 1H) NH+ permutáveis em D20 0=10,85 ppm (sinal, 1H) NH+ permutáveis em D2O EXEMPLO 31 : 3-METIL-6-{4-[4-(2,4-DICLOROBENZIL)-PIPERAZIN-l--1L1 -BU TIL} -BEINZOTLVZOLINONA Reagentes : : 0,0066 mole (2 g) : 0,0066 mole (2,1 g) : 0,0132 mole (1,8 cm3) : 50 cm3 3 -metil-6-(4-bromobutil)-benzotiazolinona Dicloridrato de 2,4-diclorobenzilpiperazina Trietilamina Acetona anidra Modo operatório: É idêntico ao utilizado no exemplo 29 mas substituindo a 1-benzil-piperazina pela 1 -(2,4-diclorobenzil)-piperazma.

Dados fisicoquímicos (dicloridrato):

Massa molecular : 537,31 g.mol'1 para C23H29CI4N3OS

Rendimento : 42 %

Ponto de fusão : 257 - 259°C : Álcool absoluto

Solvente de recristalização

Análise elementar: %C % H %N Calculada: 51,41 5,44 7,82 Encontrada: 51,27 5,36 7,78

Espectrometria no infravermelho: 3400-2360 cm'1 3040-2840 cm'1 1680 cm v NH+ (cloridrato) v CH (alquilos) v CO (NCOS) 1580 cm' v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz; DMSO, de) : δ = 4,25 ppm (singuleto, 2H) CH^-Ce H3-CI2 δ = 7,00-8,00 ppm (maciço, 6H) H aromáticos

δ =11,50 ppm (sinal, 2H) 2NH+ permutáveis em D2O

EXEMPLO 32 : 3-METIL-6-{2-[4-(3,4-DICLOROBENZIL)-PIPERAZIN-l--I L]-EH L}BENZOTIAZOUNONA

Reagentes: : 0,0073 mole (2 g) : 0,0073 mole (2,1 g) . 0,029 mole (4 g) : 50 cm3 3 -metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona Dicloridrato de 3,4-diclorobenzilpiperazina Carbonato de potássio Acetona anidra Modo operatório: É idêntico ao utilizado no exemplo 29 mas substituindo a 1-benzil- /¾ 26 piperazina pela 1 -(3,4-diclorobenzil)-piperazina.

Dados fisicoquímicos do dicloridrato :

Massa molecular : 509,26 g.mol'1 para C21H25CI4N3OS Rendimento : 56 % Ponto de fusão :> 250°C Solvente de recristalização Análise elementar: : Álcool absoluto % C % H %N Calculada: 49,52 4,94 8,25 Encontrada: 49,37 5,05 Espectrometria no infravermelho: 8,27 2900 cm'1 v CH (alquilos) 2300 cm'1 v NH+ (cloridrato) 1700 cm'1 v CO (NCOS) 1590-1570 cm'1 v C = C (aromáticos)

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz; DMSO, de) :

δ = 2,80-2,15 ppm (maciço, 12H) etilpiperazina δ = 3,40 ppm (singuleto, 3H) nch3 δ = 4,10 ppm (singuleto, 2H) CH2-C6 H3-C12 δ = 7,20-7,70 ppm (maciço, 6H) H aromáticos δ= 11,00 ppm (sinal, 2H) 2NH4 permutáveis em D2O EXEMPLO 33 : 3-METIL-6-{4-l4-(3,4-DICLOROBENZIL)-PIPERAZIN-l- 27 -ÍL]-BUTIL}-BEINZjOTIAZOLINONA Reagentes : : 0,0033 mole (1 g) : 0,0033 mole (1 g) : 0,0132 mole (1,8 g) : 40 cm3 3-metil-6-(4-bromobutil)-benzotiazolinona Dicloridrato de 3,4-diclorobenzilpiperazina Carbonato de potássio Acetona anidra Modo operatório: É idêntico ao utilizado no exemplo 29 mas substituindo a l-benzil-piperazina pela l-(3,4-diclorobenzd)-piperazina.

Dados fisicoquímicos do dicloridrato :

Massa molecular Rendimento Ponto de fusão Solvente de recristalização Análise elementar: : 537,31 g.mol"1 para C23H29CI4N3OS : 45 % : > 250°C . Álcool absoluto %C % H %N Calculada: 51,41 5,44 7,82 Encontrada: 51,30 5,43 7,75

Espectrometria no infravermelho: 3400 - 2360 cm'1 v NH+ (cloridrato) 3040 - 2860 cm*1 v CH (alquilos) v CO (NCOS) 1670 cm'1 1600 cm v C = C (aromáticos) 28

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz; DMSO, d6) : δ = 1,40-1,80 ppm (maciço, 4H) CH,-CH,-CH?-CH,

CHi-Cfi H3-ÇI2 H aromáticos 2NH+ permutáveis em D2O δ = 4,20 ppm (singuleto, 2H) δ = 7,00-8,00 ppm (maciço, 6H) δ = 11,25 ppm (sinal, 2H) EXEMPLO 34 : 6-{3-[4-(2-METOXIFENIL)-PIPERAZINO]-PROPIL}-

-BENZOTIAZOLINONA

Ponto de fusão (cloridrato): 224 - 225°C

EXEMPLO 35 : 3-METIL-6-{3-[4<2-METOXI F E N IL)-PIPERAZINO]-PROPIL} --BENZOTIAZOLINONA

Ponto de fusão (cloridrato) : 205 - 207°C

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS DA INVENÇÃO EXEMPLO A : ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA

Apreciou-se a toxicidade aguda após administração por via oral a lotes de 8 murganhos (26 ± 2 gramas) de uma dose de 100 mg.kg"1 dos compostos da invenção. Observaram-se os animais a intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas que se seguem ao tratamento.

Toma-se evidente que os compostos de acordo com a presente invenção são totalmente aióxicos. Eles não provocam qualquer morte após administração para uma dose de 100 mg.kg"1 e não se constata quaisquer perturbações após administração dessa dose. 29

'/"Λ

EXEMPLO Β : BALANÇO RECEPTORIAL DA AFINIDADE IN VITRO

Ensaiaram-se os produtos em cada receptor para cinco concentrações diferentes (10'5M, ÍO^M, 10'7M, 10'7M, 10'8M, 10'9M) em triplicado. Quando o coeficiente de ligação CI50 for inferior a uma concentração de ÍO^M, mede-se o Ki mediante utilização de 12 concentrações do produto. O quadro a seguir reúne os receptores para os quais se determinou a afinidade dos compostos da invenção, o tecido escolhido, a concentração retida para determinar a ligação não específica e o radio! igando utilizado para marcar o receptor.

Receptor ou sítio Radioligando Ligação não específica Tecido 5-HTia [3H] 8-OHDPAT 10'5 M Buspirona Hipocampo de boi + córtex frontal 5-HTib [3H] Cianopindolol ou 5-OH triptamina ou propanolol 10'5M Serotonina fria Cérebro de rato + córtex frontal + estriato 5-HTic [3H] N-metil mesulergia 105M Miansenna Plexus coroide de porco 5-HT2 [3H] quetanserina 10‘5M Espiperona Córtex frontal de boi 5-HT3 [JH] Quipazina ou BRL 93694 10'5M ICS 255930 Células NG 108-15 ai PH] Prazosina 10'5M Fentolamina Cérebro de rato a2 [3H] Rauwolscina 10'5M Ioimbina Cérebro de rato D, [3H] SCH 23390 IO-6 M Butaclamol Estriato de boi d2 [3H] Racloprida 10‘5 M espiperona ou ÍO^6 M Haloperidol Estriato de boi Ml [3H] Telenzepina 10‘5 M Atropina Córtex de rato Hi [JH] Pirilamina 10^ M Clorfeniramina Córtex de vitela σ [3H] dtg ΙΟ'5 Μ 3-PPP Hipocampo de vitela

Os resultados do ensaio mostraram que os compostos de acordo com a presente invenção constituem ligandos potentes e selectivos dos receptores σ. A título de comparação os derivados de acordo com a presente invenção têm uma afinidade 100 a 1000 vezes mais potente que os derivados do pedido de patente de invenção EP 478 446 para o receptor sigma, e mais particularmente os exemplos 28 a 32 e 172 desse pedido estruturalmente os mais próximos dos da presente invenção.

Além disso, os derivados de acordo com a presente invenção são igualmente muito mais selectivos que os derivados do pedido de patente EP 478 446. Em particular, eles são 100 a 1000 vezes menos afins para os receptores D2 que os derivados do pedido de patente de invenção EP 478 446.

EXEMPLO C : ANTAGONISMO DA HIPERMOBILIDADE INDUZIDA PELA ANFETAMINA

Injecta-se em grupos de 10 murganhos NMRI-CERJ por via intraperitoneal (IP) 4 mg.kg"1 de d-anfetamina imediatamente após a injecção IP do composto a ensaiar e coloca-se os murganhos num actímetro durante 30 minutos.

Conta-se o número de interrupções das células fotoeléctricas, do mesmo modo que o comportamento estereotipado.

Exprime-se a actividade dos compostos ensaiados em percentagem do antagonismo da hiperactividade induzida pela anfetamina. Os compostos de acordo com a presente invenção constituem potentes antagonistas da hipermobilidade induzida pela anfetamina o que permite concluir por uma actividade nas perturbações do sistema nervoso central para os produtos da invenção.

31

EXEMPLO D : INVESTIGAÇÃO DO EFEITO CATALEPSIGÉNICO

Investigou-se o efeito catalepsigénico no rato por via intraperitoneal. Este ensaio é preditivo da existência de efeitos secundários do tipo extrapiramidais. Seis grupos de ratos Wistar receberam uma injecção dos compostos da invenção e foram em seguida ensaiados quanto à sua actividade catalepsigénica com 30 minutos de intervalo. Utilizou-se o haloperidol como referência.

Os resultados mostram que os compostos de acordo com a presente invenção têm um poder catalepsigénico muito reduzido quando comparado com o haloperidol que produz para a dose de 2 mg.kg-1 um efeito catalepsigénico de 95 % nas mesmas condições de ensaio. Este resultado confirma a ausência de efeitos secundários de tipo extrapiramidais dos produtos da invenção que podia ser esperado como consequência dos resultados de ligações receptoriais (Exemplo B).

EXEMPLO E : ESTUDO DA ACTIVIDADE ANTIDEPRESSIVA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO PRINCÍPIO .

Realizou-se o estudo dos produtos no modelo da “renúncia apreendida” que consiste em induzir no animal, para uma série de acontecimentos aversivos incontroláveis, um défice quando de tarefas de evitação ulteriores. PROTOCOLO:

Este ensaio foi afinado por Sherman A. D., Sacquitne J. L., e Petty F. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982, 16, 449 - 454). A requerente utiliza ratos machos Wistar com um peso compreendido entre 180 e 200 gramas. Mantém-se os animais no local de criação durante uma semana antes do ensaio, em caixas de 32 32

plástico, por grupos de 10, à temperatura ambiente de 21°C ± 1°C, com livre acesso à água e à alimentação.

Isola-se em seguida os animais em caixas de pequenas dimensões e submete-se a 60 choques eléctricos inevitáveis (0,8 mA todos os minutos ±15 segundos). Um grupo de ratos testemunheis não recebe choques eléctricos.

Apreciou-se a capacidade dos animais para realizar uma aprendizagem de evitação (passagem de um compartimento para o outro, a fim de evitar os choques eléctricos) 48 horas após e durante 3 dias consecutivos. Quando das sessões de aprendizagem, os animais são submetidos a dois ensaios por minuto durante 15 minutos. Anota-se o número de falhas de fúga para cada rato. Trata-se os animais (i.p. : 0,5 cm3/100 g) em jejum 6 horas após os choques inevitáveis e 4 dias de seguida, de manhã 30 minutos antes da sessão de aprendizagem e à tarde entre as 18 e as 19 horas.

Solubilizam-se os produtos estudados em água destilada.

Administra-se os produtos estudados para as doses de 0,05 mg.kg Vdia. RESULTADOS : O ensaio prova que os produtos da invenção diminuem significativamente o número de falhas de fúga o que traduz, para certos compostos da invenção, uma forte acúvidade de tipo antidepressivo.

EXEMPLO F : ESTUDO DA ACTIVIDADE ANSIOLÍTICA - ENSAIO DITO DAS GAIOLAS CLARA/ESCURA NO MURGANHO PRINCÍPIO : A requerente propôs-se estudar os efeitos ansiolíticos dos compostos da 33 / invenção por meio do ensaio das gaiolas claras/escuras no murganho. PROTOCOLO:

Este ensaio foi afinado por Crawley et al. (1981, Pharmacol. Biochem. Behav), e depois modificado e validado comportamentalmente.

Trata-se de duas gaiolas de tamanhos iguais (20 X 20 X 14 cm) em PVC. Uma é fortemente iluminada por uma lâmpada de 100 W (luz “fria”) e a outra encontra-se obscurecida. As duas gaiolas encontram-se separadas uma da outra por meio de um pequeno túnel opaco (5X7 cm). Introduzem-se os murganhos individualmente na gaiola escura e regista-se, por meio de teclados ligados a um computador, durante 5 minutos, o tempo passado pelos animais na gaiola iluminada assim como o número de transições entre a gaiola escura e a gaiola iluminada.

Cada grupo experimental compreende no mínimo 15 animais. RESULTADOS : A administração., por via intraperitoneal, de certos produtos da invenção leva a um aumento do tempo passado pelos murganhos na gaiola iluminada e do número de transições entre a gaiola escura e a gaiola iluminada.

Este aumento significativo dos dois parâmetros estudados mostra a notável actividade ansiolítica de alguns compostos da invenção.

EXEMPLO G : INVESTIGAÇÃO DE UMA ACTIVIDADE DE TIPO ANTIARTRÍTICO NO RATO

Utiliza-se grupos de 5 ratos Lewis macho ou fêmea com um peso de 130 a 150 g. Administra-se uma suspensão de 0,3 mg de Mycobacterium tuberculorsis mortos em 0,1 cm3 de óleo mineral (Adjuvante de Freund completo, CF A) na região 7.tf 34 subplantar da pata traseira direita no Dia um. Mede-se o volume das patas traseiras por deslocamento da água nos Dias 0, 1, 5, 14 e 18. Pesa-se os ratos nos dias 0 e 18. Coloca-se os produtos a ensaiar em suspensão em carboximetil-celulose e administra--se por via oral durante 5 dias consecutivos dos dias 1 a 5.

Particularmente, utiliza-se um grupo testemunha para eliminar os artefactos que resultam da manipulação dos animais. Um grupo tratado com um produto de referência permite a validação do ensaio.

Os compostos da invenção para uma dose de 10 mg kg'1 permitem uma inibição do aumento do volume da pata na fase retardada da inflamação (Dias 14 a 18).

EXEMPLO H : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DESTINADA AO TRATAMENTO DAS PERTURBAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Comprimidos doseados a 0,1 mg de 3-metil-6-[2-(4-benzilpiperazin-l-il)--etil]-benzotiazolinona Fórmula para 10 000 comprimidos : - 3-metil-6-[2-(4-benzilpiperazm-l-il)-etil]-benzotiazolinona..................... lg - Amido de trigo...........................................................................................75 g - Amido de milho.........................................................................................75 g - Lactose.....................................................................................................325 g - Estearato de magnésio..............................................................................10 g - Sílica......................................................................................................... 5 g 10g

Hidroxipropil-celulose 35

EXEMPLO I: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

Comprimidos doseados a 0,1 mg de 6-(3-morfolinopropil)-benzo- tiazolinona. Fórmula para 10 000 comprimidos : - 6-(3-morfolmopropil)-benzotiazolinona..................................................... 1 g - Amido de trigo...........................................................................................75 g - Amido de milho.........................................................................................75 g - Lactose.....................................................................................................325 g - Esíearato de magnésio.............................................................................. lOg - Sílica......................................................................................................... 5 g - Hidroxipropil-celulose..............................................................................10 g

Lisboa, 4 de Julho de 2001 IM O Agente Oficial da Propriedade Industrial

JOSE DJí SAMPAÍO A.O.P.I.

Rua do Salitre, 195Γγ/ο-3'

- 3269-063 LÍSSOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula feral (I) : R N s / 0=C \

R, (0 '2 na qual: - o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, - e o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral R2i :

—(CHz)3-Nn (R2l) na qual: - os símbolos R3 e R4 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo e um grupo de fórmula geral -(CH2)m arilo; na qual o símbolo m representa o número 0, 1, 2, 3 ou 4, podendo o grupo arilo ser não substituído ou substituído, ou então os símbolos R3 e R4 formam conjuntamente um heterociclo saturado pentagonal a nonagonal que pode conter outros heteroátomos escolhidos de entre oxigénio e enxofre e que pode ser não substituído ou substituído ou um grupo 4-(metoxifenil)-piperazin-l-ilo, ou um grupo de fórmula geral R22 2

na qual o símbolo n representa o número 2, 3 ou 4; e os símbolos Rs e Ré, idênticos, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, entendendo-se que quando da descrição da fórmula geral (I), - o termo “substituído” associado ao radical “arilo” significa que a substituição pode ser feita por um ou mais radicais escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, alquilo, alcoxi inferior e alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo, - o termo “substituído” associado ao heterociclo formado pela fórmula geral -NR3R4 significa que a substituição pode ser feita por um ou mais radicais alquilo, - os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a 6 átomos de carbono, - os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam grupos de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, - o termo “arilo” significa fenilo ou naftilo, - e o termo “cicloalquilo” representa um grupo cíclico com 3 a 8 átomos de carbono, os seus isómeros ópticos e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto 3 de vista farmacêutico, ou quando o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, os seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 6-(3-morfolino-propil)-benzotiazolinona e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-metil-6-(3--morfolinopropil)-benzotiazolinona e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-metil-6-{2-[4--(2,4-diclorobenzil)-piperazin-l-il]-etil}-benzotiazolinona e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Composto de acordo comareivindicaçãolqueéa3-metil-6-{2-[4--(3,4-diclorobenzil)-piperazin-l-il]-etil}-benzotiazolinona e os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-metil-6-[4-(4--piperazin-l-il)-butil]-benzotiazolinona e os seus seus de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, no qual se introduz numa solução apropriada um composto de fórmula geral (Π) : / o=cN

(CHj)n—Hal <*ri na qual os símbolos Ri en têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, que se condensa: - ou com um composto de fórmula geral (IlI/a) :

na qual os símbolos R5 e têm os significados definidos antes na reivindicação 1, para se obter os compostos de fórmula geral (I/a) : V’

na qual os símbolos Ri, R5, Rô e n têm os significados definidos antes, - ou, quando o símbolo n representar o número 3, com um composto de fórmula geral (ΙΙΙ/b): R / 3 H-N \ (lll/b) na qual os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos antes na reivindicação 1, para se obter um composto de fórmula geral (1¾) : 5 5

m na qual os símbolos Ri, R3 e R4 têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmula geral (I/a) e (I/b) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (I) que são, se assim se desejar, separados, nesse último caso, nos seus diferentes isómeros ópticos ou salificados com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou se o símbolo Ri representar um átomo de hidrogénio, salificados com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8. Composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 ou um dos seus sais de adição com um ácido ou neste último caso uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em combinação com um ou mais excipientes.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 útil na prevenção e no tratamento das doenças ligadas aos receptores sigma.
10. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 8 ou 9 útil na prevenção e no tratamento das doenças psiquiátricas, da depressão, da ansiedade e da artrite aguda ou crónica.
11. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 8 a 10 útil na prevenção e no tratamento de doenças psitíúiátricas.

-JOSE DE SAMPAIO A.O.P.I. Rua do Salitre, 195. r/c-Drt. 1269-063 LISBOA da Propriedade Industrial Lisboa, 4 de Julho de 2001