JPH07258237A - 新規アミノアルキルベンゾチアゾリノン類、その製法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規アミノアルキルベンゾチアゾリノン類、その製法、及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH07258237A JPH07258237A JP7062382A JP6238295A JPH07258237A JP H07258237 A JPH07258237 A JP H07258237A JP 7062382 A JP7062382 A JP 7062382A JP 6238295 A JP6238295 A JP 6238295A JP H07258237 A JPH07258237 A JP H07258237A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）：
【化１９】
（式中、Ｒ1 は例えばメチル基であり、Ｒ2 は例えば３
−モルホリノプロピル基である）で示される化合物、そ
の光学異性体及び薬剤学的に許容される酸又は塩基との
付加塩。 【効果】 従来の化合物と比較して、σ受容体に対する
より高い親和性及び選択性を有する。
−モルホリノプロピル基である）で示される化合物、そ
の光学異性体及び薬剤学的に許容される酸又は塩基との
付加塩。 【効果】 従来の化合物と比較して、σ受容体に対する
より高い親和性及び選択性を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規アミノアルキルベ
ンゾチアゾリノン類、その製法、及びそれを含有する医
薬組成物に関する。
ンゾチアゾリノン類、その製法、及びそれを含有する医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許出願第 478,446号明細書には、
（アミノアルキル）ベンゾチアゾリノン化合物が、抗精
神病薬、鎮痛及び抗不安薬として記載されている。
（アミノアルキル）ベンゾチアゾリノン化合物が、抗精
神病薬、鎮痛及び抗不安薬として記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本出願人は、驚くべき
ことに、シグマ（σ）受容体に対して欧州特許出願第 4
78,446号明細書の化合物よりもはるかに強力な親和性を
有する新規アミノアルキルベンゾチアゾリノン類を発見
した。
ことに、シグマ（σ）受容体に対して欧州特許出願第 4
78,446号明細書の化合物よりもはるかに強力な親和性を
有する新規アミノアルキルベンゾチアゾリノン類を発見
した。
【０００４】本発明化合物が、欧州特許出願第 478,446
号明細書の化合物により得られるよりもかなり大きい、
シグマ受容体に対する非常に強力な親和性を示すため、
この種の受容体と関連する疾患、つまり精神医学的疾
患、精神病、精神分裂病、うつ病、ストレス、不安症、
脳循環不全、記憶障害及びアルツハイマー病、並びに免
疫系の炎症性疾患、急性関節炎又は慢性関節炎、及び腸
ぜん動障害の予防並びに治療にこれらの化合物を用いる
ことが可能である。
号明細書の化合物により得られるよりもかなり大きい、
シグマ受容体に対する非常に強力な親和性を示すため、
この種の受容体と関連する疾患、つまり精神医学的疾
患、精神病、精神分裂病、うつ病、ストレス、不安症、
脳循環不全、記憶障害及びアルツハイマー病、並びに免
疫系の炎症性疾患、急性関節炎又は慢性関節炎、及び腸
ぜん動障害の予防並びに治療にこれらの化合物を用いる
ことが可能である。
【０００５】更に、本発明化合物がシグマ受容体に対し
て高い選択性を有し、特にＤ2 受容体に対する親和性を
有していないため、これらの化合物をより安全に治療に
用いることが可能である。特にＤ2 成分を高度に有する
生成物による治療の間に遭遇する、Ｄ2 受容体に対する
作用が原因である錐体外路系に対する副作用が、Ｄ2受
容体に対する親和性が欧州特許出願第 478,446号明細書
の化合物よりも平均して１００〜１０００倍も弱い本発
明生成物には認められない。結局、本発明生成物は、欧
州特許出願第 478,446号明細書からは全体的に予想する
こともできない、欧州特許出願第 478,446号明細書の化
合物により得られるよりも１０，０００〜１００，００
０倍も大きい選択性比（シグマ受容体に対する親和
性）：（Ｄ2受容体に対する親和性）を有し、このため
本化合物を安全に使用することがかなり可能である。
て高い選択性を有し、特にＤ2 受容体に対する親和性を
有していないため、これらの化合物をより安全に治療に
用いることが可能である。特にＤ2 成分を高度に有する
生成物による治療の間に遭遇する、Ｄ2 受容体に対する
作用が原因である錐体外路系に対する副作用が、Ｄ2受
容体に対する親和性が欧州特許出願第 478,446号明細書
の化合物よりも平均して１００〜１０００倍も弱い本発
明生成物には認められない。結局、本発明生成物は、欧
州特許出願第 478,446号明細書からは全体的に予想する
こともできない、欧州特許出願第 478,446号明細書の化
合物により得られるよりも１０，０００〜１００，００
０倍も大きい選択性比（シグマ受容体に対する親和
性）：（Ｄ2受容体に対する親和性）を有し、このため
本化合物を安全に使用することがかなり可能である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明はより詳細には式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００７】
【化９】
【０００８】（式中、Ｒ1 は水素又はアルキル若しくは
置換アルキル基を示し、そしてＲ2 は式（Ｒ21）：
置換アルキル基を示し、そしてＲ2 は式（Ｒ21）：
【０００９】
【化１０】
【００１０】（式中、Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれ独立し
て、水素原子、又はアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル及び−（Ｃ
Ｈ2 ）m−アリール（ここでｍは０、１、２、３又は４
を示し、アリール基は非置換又は置換されていてもよ
い）から選択される基であるか、或いはＲ3 及びＲ4 は
一緒になって、酸素及びイオウから選択される他のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい、非置換若しくは置換された
飽和５〜９員ヘテロ環又は４−（メトキシフェニル）−
ピペラジン−１−イル基を形成する）で示される基又は
式（Ｒ22）：
て、水素原子、又はアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル及び−（Ｃ
Ｈ2 ）m−アリール（ここでｍは０、１、２、３又は４
を示し、アリール基は非置換又は置換されていてもよ
い）から選択される基であるか、或いはＲ3 及びＲ4 は
一緒になって、酸素及びイオウから選択される他のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい、非置換若しくは置換された
飽和５〜９員ヘテロ環又は４−（メトキシフェニル）−
ピペラジン−１−イル基を形成する）で示される基又は
式（Ｒ22）：
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、ｎは２、３又は４を示し、そして
Ｒ5 及びＲ6 は同一であり、水素又はハロゲンを示す）
で示される基を示し、式（Ｉ）の記載中、 − 「アリール」基に関連する「置換」の語は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アルキル、低級アルコキシ及び１個
若しくはそれ以上のハロゲンにより置換されているアル
キルから選択される１個又はそれ以上の基により置換が
なされていることを意味し、 − −ＮＲ3 Ｒ4 により形成されるヘテロ環に関連する
「置換」の語は、１個又はそれ以上のアルキル基により
置換がなされていることを意味し、 − 「アルキル」及び「アルコキシ」の語は、炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝状の基を意味し、 − 「アルケニル」及び「アルキニル」の語は、炭素数
２〜６の直鎖状又は分枝状の基を意味し、 − 「アリール」の語は、フェニル又はナフチルを意味
し、 − 「シクロアルキル」の語は炭素数３〜８の環状基を
示す）で示される化合物、その光学異性体及び薬剤学的
に許容される酸の、その付加塩又はＲ1 が水素を示す場
合には薬剤学的に許容される塩基の、その付加塩に関す
る。
Ｒ5 及びＲ6 は同一であり、水素又はハロゲンを示す）
で示される基を示し、式（Ｉ）の記載中、 − 「アリール」基に関連する「置換」の語は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アルキル、低級アルコキシ及び１個
若しくはそれ以上のハロゲンにより置換されているアル
キルから選択される１個又はそれ以上の基により置換が
なされていることを意味し、 − −ＮＲ3 Ｒ4 により形成されるヘテロ環に関連する
「置換」の語は、１個又はそれ以上のアルキル基により
置換がなされていることを意味し、 − 「アルキル」及び「アルコキシ」の語は、炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝状の基を意味し、 − 「アルケニル」及び「アルキニル」の語は、炭素数
２〜６の直鎖状又は分枝状の基を意味し、 − 「アリール」の語は、フェニル又はナフチルを意味
し、 − 「シクロアルキル」の語は炭素数３〜８の環状基を
示す）で示される化合物、その光学異性体及び薬剤学的
に許容される酸の、その付加塩又はＲ1 が水素を示す場
合には薬剤学的に許容される塩基の、その付加塩に関す
る。
【００１３】本発明は特に、Ｒ2 が式（Ｒ21）の基を示
し、Ｒ3 及びＲ4 がそれらが結合する窒素原子と一緒に
なって、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ及びペルヒドロアゼピノから選択される基、例
えばモルホリノを形成する、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
し、Ｒ3 及びＲ4 がそれらが結合する窒素原子と一緒に
なって、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ及びペルヒドロアゼピノから選択される基、例
えばモルホリノを形成する、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
【００１４】本発明は特に、Ｒ2 が式（Ｒ22）の基を示
し、Ｒ5 及びＲ6 が同一であり、塩素を示す式（Ｉ）の
化合物に関する。
し、Ｒ5 及びＲ6 が同一であり、塩素を示す式（Ｉ）の
化合物に関する。
【００１５】本発明化合物と付加塩を形成するのに使用
される薬剤学的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、
リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、シ
ュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウ
ノウ酸及びクエン酸が挙げられるが、これに限定される
わけではない。
される薬剤学的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、
リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、シ
ュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウ
ノウ酸及びクエン酸が挙げられるが、これに限定される
わけではない。
【００１６】本発明化合物と付加塩を形成するのに使用
される薬剤学的に許容される塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム若しくは水
酸化アルミニウム、アルカリ金属若しくはアルカリ土類
金属の炭酸塩、並びにトリエチルアミン、ベンジルアミ
ン、ジエタノ−ルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン及びアルギニンなどの有機塩基が
挙げられるが、これに限定されるわけではない。
される薬剤学的に許容される塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム若しくは水
酸化アルミニウム、アルカリ金属若しくはアルカリ土類
金属の炭酸塩、並びにトリエチルアミン、ベンジルアミ
ン、ジエタノ−ルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン及びアルギニンなどの有機塩基が
挙げられるが、これに限定されるわけではない。
【００１７】式（Ｉ）に存在するアルキル基は特に、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル又はヘキシルから選択してもよい。
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル又はヘキシルから選択してもよい。
【００１８】式（Ｉ）に存在するアルコキシ基は、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシから
選択してもよい。
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシから
選択してもよい。
【００１９】式（Ｉ）に存在するハロゲンは、臭素、塩
素、フッ及びヨウ素から選択してもよい。
素、フッ及びヨウ素から選択してもよい。
【００２０】式（Ｉ）の置換基に存在するシクロアルキ
ルは、シクロプロプル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチ
ルから選択してもよい。
ルは、シクロプロプル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチ
ルから選択してもよい。
【００２１】本発明は又、式（Ｉ）の化合物を製造する
方法であって、式（II）：
方法であって、式（II）：
【００２２】
【化１２】
【００２３】（式中、Ｒ1 及びｎは、式（Ｉ）において
定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子であ
る）で示される化合物を適当な溶液に入れ、本化合物を
式（III/a ）：
定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子であ
る）で示される化合物を適当な溶液に入れ、本化合物を
式（III/a ）：
【００２４】
【化１３】
【００２５】（式中、Ｒ5 及びＲ6 は式（Ｉ）において
定義されたとおりである）で示される化合物と縮合させ
て、式（I/a ）：
定義されたとおりである）で示される化合物と縮合させ
て、式（I/a ）：
【００２６】
【化１４】
【００２７】（式中、Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 及びｎは上記で
定義されたとおりである）で示される化合物を得るか、
又はｎが３と等しい場合は、式（III/b ）：
定義されたとおりである）で示される化合物を得るか、
又はｎが３と等しい場合は、式（III/b ）：
【００２８】
【化１５】
【００２９】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は式（Ｉ）において
定義されたとおりである）で示される化合物と縮合させ
て、式（I/b ）：
定義されたとおりである）で示される化合物と縮合させ
て、式（I/b ）：
【００３０】
【化１６】
【００３１】（式中、Ｒ1 、Ｒ3 及びＲ4 は上記で定義
されたとおりである）で示される化合物を得、式（I/a
）及び（I/b ）の化合物が一緒になって式（Ｉ）の化
合物を形成するものであり、式（Ｉ）のこれら化合物
を、所望ならば、必要に応じて、その各種光学異性体に
分離し、又は薬剤学的に許容される酸と塩を形成させ、
若しくはＲ1 が水素原子を示す場合は薬剤学的に許容さ
れる塩基と塩を形成させる方法も又含む。
されたとおりである）で示される化合物を得、式（I/a
）及び（I/b ）の化合物が一緒になって式（Ｉ）の化
合物を形成するものであり、式（Ｉ）のこれら化合物
を、所望ならば、必要に応じて、その各種光学異性体に
分離し、又は薬剤学的に許容される酸と塩を形成させ、
若しくはＲ1 が水素原子を示す場合は薬剤学的に許容さ
れる塩基と塩を形成させる方法も又含む。
【００３２】上記方法において用いられる出発物質は、
市販のものか、或いは文献中公知である方法に従って当
業者が容易に入手できるもののいずれかである。式（I
I）で示される化合物については、より詳細には欧州特
許出願第 430,800号明細書の記載が参考になるであろ
う。
市販のものか、或いは文献中公知である方法に従って当
業者が容易に入手できるもののいずれかである。式（I
I）で示される化合物については、より詳細には欧州特
許出願第 430,800号明細書の記載が参考になるであろ
う。
【００３３】式（Ｉ）の化合物は、有利な薬理学的特性
を有する。
を有する。
【００３４】本発明化合物がσ受容体に対して非常に強
力な親和性を有することにより、運動障害、失調（Walk
er, JM: 薬理学的失調の薬物特異性、Pharmacol. Bioch
em.Behav. 1990, 36, 151）、晩期ジスキネジー（Linds
trom, L.H.: Acta Psychiatr. Scand. 1988, 77, 112
2）、精神障害（Chouinard, F., Annable, L. Psychoph
armacology 1984, 84, 282 ）の治療、末梢又は脳の虚
血、脳循環不全、記憶障害、アルツハイマー病及びショ
ック状態（Pontecorvo, M.J., Brain Res. Bull.1991,
26, 461）と関連する傷害の治療、免疫現象の調節（Car
roll, F.I., Med. Chem. Res. 1992, 2, 3)、コカイン
耽溺の治療（Abou - Gharbia, M., Academic. Press. I
nc. Bristol. J. Ed. Publisher. 1993, 28, 1）、腫瘍
の診断及び限局化（Hudzik, T.J., Psychopharmacolog
y. 1992, 108, 115; Abou - Gharbia, M., Academic. P
ress. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher 1993, 28, 1
）、及び嘔吐（Hudzik, T.J., Eur. J. Pharmacol. 19
93, 236, 279 ）、並びに免疫由来の炎症性疾患及び腸
運動障害の治療に本化合物を使用することが可能であ
る。
力な親和性を有することにより、運動障害、失調（Walk
er, JM: 薬理学的失調の薬物特異性、Pharmacol. Bioch
em.Behav. 1990, 36, 151）、晩期ジスキネジー（Linds
trom, L.H.: Acta Psychiatr. Scand. 1988, 77, 112
2）、精神障害（Chouinard, F., Annable, L. Psychoph
armacology 1984, 84, 282 ）の治療、末梢又は脳の虚
血、脳循環不全、記憶障害、アルツハイマー病及びショ
ック状態（Pontecorvo, M.J., Brain Res. Bull.1991,
26, 461）と関連する傷害の治療、免疫現象の調節（Car
roll, F.I., Med. Chem. Res. 1992, 2, 3)、コカイン
耽溺の治療（Abou - Gharbia, M., Academic. Press. I
nc. Bristol. J. Ed. Publisher. 1993, 28, 1）、腫瘍
の診断及び限局化（Hudzik, T.J., Psychopharmacolog
y. 1992, 108, 115; Abou - Gharbia, M., Academic. P
ress. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher 1993, 28, 1
）、及び嘔吐（Hudzik, T.J., Eur. J. Pharmacol. 19
93, 236, 279 ）、並びに免疫由来の炎症性疾患及び腸
運動障害の治療に本化合物を使用することが可能であ
る。
【００３５】本発明の主題は又、式（Ｉ）の化合物、又
は薬剤学的に許容される酸若しくは、適当であれば、薬
剤学的に許容される塩基との付加塩の１種を、１種又は
それ以上の賦形剤と組合せて含む医薬組成物である。
は薬剤学的に許容される酸若しくは、適当であれば、薬
剤学的に許容される塩基との付加塩の１種を、１種又は
それ以上の賦形剤と組合せて含む医薬組成物である。
【００３６】本発明による医薬組成物のうち、経口、非
経口、鼻腔、経皮若しくは経皮的、直腸、経舌、眼、又
は呼吸投与に適したもの、並びに特に裸錠又は糖衣錠、
舌下錠、サシェット、パケット、ゼラチンカプセル、グ
ロセット、口内錠、座剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲ
ル、及び飲用又は注射用アンプルが挙げられる。
経口、鼻腔、経皮若しくは経皮的、直腸、経舌、眼、又
は呼吸投与に適したもの、並びに特に裸錠又は糖衣錠、
舌下錠、サシェット、パケット、ゼラチンカプセル、グ
ロセット、口内錠、座剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲ
ル、及び飲用又は注射用アンプルが挙げられる。
【００３７】投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投
与経路、治療の適応症の特性、或いは関連すると思われ
る処置に応じてまちまちであり、２４時間当たり０．１
mg〜１ｇ、より詳細には１〜１００mg、例えば１〜１０
mgを１〜２回に分けて投与する。
与経路、治療の適応症の特性、或いは関連すると思われ
る処置に応じてまちまちであり、２４時間当たり０．１
mg〜１ｇ、より詳細には１〜１００mg、例えば１〜１０
mgを１〜２回に分けて投与する。
【００３８】
【実施例】以下に述べる実施例により、本発明を説明す
る。
る。
【００３９】内部標準としてＴＭＳ（テトラメチルシラ
ン）を使用して、1 Ｈ核磁気共鳴スペクトラムを得た。
ケミカルシフトは、ppm により表示する。赤外スペクト
ラムは、分析を行う本生成物を約１％含有する臭化カリ
ウム錠の形で得た。
ン）を使用して、1 Ｈ核磁気共鳴スペクトラムを得た。
ケミカルシフトは、ppm により表示する。赤外スペクト
ラムは、分析を行う本生成物を約１％含有する臭化カリ
ウム錠の形で得た。
【００４０】製法は、本発明の一部をなすものではない
が、本発明化合物の合成を行うのに有用である。
が、本発明化合物の合成を行うのに有用である。
【００４１】
製法１：６−（３−クロロプロピオニル）ベンゾチアゾリノン
反応物：
ベンゾチアゾリノン ：０．０５mol （７．５５ｇ）
３−クロロプロピオニルクロリド ：０．０５mol （４．７７cm3 ）
塩化アルミニウム ：０．４０mol （５２．５０ｇ）
無水ジメチルホルムアミド ：０．１２mol （９．２０cm3 ）
【００４２】操作：塩化アルミニウム０．４０mol を、
水コンデンサを取りつけたすり合せ首のフラスコに入
れ、磁気スターラーで撹拌しながら、無水ジメチルホル
ムアミド０．１２mol を滴下した。ベンゾチアゾリノン
０．０５mol を加え、温度を７０度で安定させた。媒質
を完全に均一化し、３−クロロプロピオニルクロリド
０．０５mol をゆっくりと加えた。添加後、混合物を７
０℃で１時間撹拌し続けた。媒質を砕いた氷上に注ぎ、
液を除き、生成した沈殿物を、洗浄水が中性になるまで
水洗し、ついで乾燥、再結晶させた。
水コンデンサを取りつけたすり合せ首のフラスコに入
れ、磁気スターラーで撹拌しながら、無水ジメチルホル
ムアミド０．１２mol を滴下した。ベンゾチアゾリノン
０．０５mol を加え、温度を７０度で安定させた。媒質
を完全に均一化し、３−クロロプロピオニルクロリド
０．０５mol をゆっくりと加えた。添加後、混合物を７
０℃で１時間撹拌し続けた。媒質を砕いた氷上に注ぎ、
液を除き、生成した沈殿物を、洗浄水が中性になるまで
水洗し、ついで乾燥、再結晶させた。
【００４３】
分子量 ：Ｃ10Ｈ8 ＣｌＮＯ2 Ｓで２４１．６９g・mol-1
融点 ：１７４−１７７℃（分解）
収率 ：５５％
再結晶溶媒 ：無水エタノール
【００４４】
製法２：６−（３−クロロプロピル）ベンゾチアゾリノン
反応物：
６−（３−クロロプロピオニル）ベンゾチアゾリノン
：０．１０mol （２４．１６ｇ）
トリフルオロ酢酸 ：０．８０mol （６１．６０cm3 ）
トリエチルシラン ：０．２０mol （３２．００cm3 ）
【００４５】操作：６−（３−クロロプロピオニル）ベ
ンゾチアゾリノン０．１mol を、２５０cm3 すり合せ首
のフラスコ中、トリフルオロ酢酸０．８mol に溶解させ
た。トリエチルシラン０．２mol を、磁気スターラーで
撹拌しながら、滴下漏斗を用いて滴下した。塩化カルシ
ウム保護管を取りつけ、室温で所要時間、撹拌を続け
た。反応混合物を氷水５００cm3 に注いだ。得られた沈
殿物から液を除き、洗浄水が中性になるまで水洗し、乾
燥させ、再結晶させた。
ンゾチアゾリノン０．１mol を、２５０cm3 すり合せ首
のフラスコ中、トリフルオロ酢酸０．８mol に溶解させ
た。トリエチルシラン０．２mol を、磁気スターラーで
撹拌しながら、滴下漏斗を用いて滴下した。塩化カルシ
ウム保護管を取りつけ、室温で所要時間、撹拌を続け
た。反応混合物を氷水５００cm3 に注いだ。得られた沈
殿物から液を除き、洗浄水が中性になるまで水洗し、乾
燥させ、再結晶させた。
【００４６】
反応時間 ：５０時間
分子量 ：Ｃ10Ｈ10ＣｌＮＯＳで２２７．７１g・mol-1
融点 ：１３１−１３３℃
収率 ：８６％
再結晶溶媒 ：トルエン
【００４７】
製法３：３−メチル−６−（３−クロロプロピオニル）ベンゾチアゾリノン
反応物：
３−メチルベンゾチアゾリノン ：０．０５mol （８．２５ｇ）
３−クロロプロピオニルクロリド ：０．０６mol （５．７２cm3 ）
塩化アルミニウム ：０．４０mol （５２．５０ｇ）
ジメチルホルムアミド ：０．２０mol （９．２０cm3 ）
【００４８】操作：ベンゾチアゾリノンを３−メチルベ
ンゾチアゾリノンと置換し、６−（３−クロロプロピオ
ニル）ベンゾチアゾリノンを得るのに用いたのと同一の
操作を行った。
ンゾチアゾリノンと置換し、６−（３−クロロプロピオ
ニル）ベンゾチアゾリノンを得るのに用いたのと同一の
操作を行った。
【００４９】
分子量 ：Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ2 Ｓで２３７．２７g・mol-1
融点 ：１７４−１７７℃
収率 ：６０％
再結晶溶媒 ：無水エタノール
【００５０】
製法４：３−メチル−６−（３−クロロプロピル）ベンゾチアゾリノン
反応物：
３−メチル−６−（３−クロロ−プロピオニル）ベンゾチアゾリノン
：０．１mol （２３．７２ｇ）
トリフルオロ酢酸 ：０．８mol （６１．６０cm3 ）
トリエチルシラン ：０．２mol （３２．００cm3 ）
【００５１】操作：６−（３−クロロプロピオニル）ベ
ンゾチアゾリノンを３−メチル−６−（３−クロロプロ
ピオニル）ベンゾチアゾリノンと置換し、６−（３−ク
ロロプロピル）ベンゾチアゾリノンを得るのに用いたの
と同一の操作を行った。
ンゾチアゾリノンを３−メチル−６−（３−クロロプロ
ピオニル）ベンゾチアゾリノンと置換し、６−（３−ク
ロロプロピル）ベンゾチアゾリノンを得るのに用いたの
と同一の操作を行った。
【００５２】
反応時間 ：７２時間
分子量 ：Ｃ11Ｈ12ＣｌＮＯＳで２４１．７３g・mol-1
融点 ：４１−４３℃
収率 ：８４％
再結晶溶媒 ：シクロヘキサン
【００５３】実施例１：６−（３−モルホリノプロピ
ル）ベンゾチアゾリノン
ル）ベンゾチアゾリノン
【００５４】
【化１７】
【００５５】６−（３−クロロプロピル）ベンゾチアゾ
リノン０．０２mol （４．５５ｇ）、モルホリン０．０
３mol （２．６０cm3 ）及びトリエチルアミン０．０３
mol（４．２０cm3 ）を、コンデンサを取りつけた２５
０cm3 すり合せ首のフラスコ中に入れた無水アルコ−ル
８０cm3 中に加えた。混合物を還流しながら３０時間加
熱した。トリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を除去し、ろ
液を減圧下、水浴上で蒸発させた。残渣を１N 塩酸水溶
液に溶かし、エーテルで抽出した。水相を１０％水酸化
ナトリウム溶液で塩基性とした。エーテルで２回抽出
し、エーテル相を合わせて、塩化カルシウムにより乾燥
し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を無水エーテル
に溶かし、塩化水素ガスを吹き込み、生成した沈殿物か
ら液を除き、再結晶させた。標記化合物を、塩酸塩の形
で得た。
リノン０．０２mol （４．５５ｇ）、モルホリン０．０
３mol （２．６０cm3 ）及びトリエチルアミン０．０３
mol（４．２０cm3 ）を、コンデンサを取りつけた２５
０cm3 すり合せ首のフラスコ中に入れた無水アルコ−ル
８０cm3 中に加えた。混合物を還流しながら３０時間加
熱した。トリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を除去し、ろ
液を減圧下、水浴上で蒸発させた。残渣を１N 塩酸水溶
液に溶かし、エーテルで抽出した。水相を１０％水酸化
ナトリウム溶液で塩基性とした。エーテルで２回抽出
し、エーテル相を合わせて、塩化カルシウムにより乾燥
し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を無水エーテル
に溶かし、塩化水素ガスを吹き込み、生成した沈殿物か
ら液を除き、再結晶させた。標記化合物を、塩酸塩の形
で得た。
【００５６】
分子量 ：Ｃ14Ｈ19ＣｌＮ2 Ｏ2 Ｓで３１４．８３g・mol-1
収率 ：６２％
融点 ：２３９−２４１℃
再結晶溶媒 ：無水アルコール
【００５７】
元素分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値： ５４．４０ ６．０８ ８．８９
測定値： ５４．３３ ５．８６ ８．７２
【００５８】
赤外分光測定：
２，９２０ cm-1 νＣＨ（アルキル）
２，６６０−２，４５０cm-1 νＮＨ+ （塩酸塩）
１，６９０ cm-1 νＣＯ（ＮＣＯＳ）
１，６００ cm-1 νＣ＝Ｃ（芳香族）
【００５９】
核磁気共鳴分光測定（８０MHz; DMSO-d6）：
δ＝２．２０ ppm （多重項、２Ｈ） ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ2 δ＝２．７０ ppm （三重項、２Ｈ） ベンゾチアゾ
リノン−ＣＨ 2 δ＝７．００ ppm （一重項、２Ｈ） Ｈ4,5 （ベン
ゾチアゾリノン） δ＝７．４０ ppm （一重項、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾ
チアゾリノン） δ＝１１．８０ ppm （ピーク、２Ｈ） ＮＨ，ＮＨ+
Ｄ2 Ｏ中で交換可能
2 −ＣＨ2 δ＝２．７０ ppm （三重項、２Ｈ） ベンゾチアゾ
リノン−ＣＨ 2 δ＝７．００ ppm （一重項、２Ｈ） Ｈ4,5 （ベン
ゾチアゾリノン） δ＝７．４０ ppm （一重項、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾ
チアゾリノン） δ＝１１．８０ ppm （ピーク、２Ｈ） ＮＨ，ＮＨ+
Ｄ2 Ｏ中で交換可能
【００６０】
実施例２：３−メチル−６−（３−モルホリノプロピル）ベンゾチアゾリノン
反応物：
３−メチル−６−（３−クロロプロピル）ベンゾチアゾリノン
：０．０２mol （４．８３ｇ）
モルホリン ：０．０３mol （２．６０cm3 ）
トリエチルアミン ：０．０３mol （４．２０cm3 ）
無水アセトン ：６０cm3
【００６１】操作：６−（３−クロロプロピル）ベンゾ
チアゾリノンを３−メチル−６−（３−クロロプロピ
ル）ベンゾチアゾリノンと置換し、実施例１で用いたの
と同一の操作を行った。
チアゾリノンを３−メチル−６−（３−クロロプロピ
ル）ベンゾチアゾリノンと置換し、実施例１で用いたの
と同一の操作を行った。
【００６２】
分子量 ：Ｃ15Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ2 Ｓで３２８．８６g・mol-1
収率 ：６７％
融点（塩酸塩） ：２１０−２１２℃
再結晶溶媒 ：無水アルコール
【００６３】
元素分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値： ５４．７８ ６．４３ ８．５２
測定値： ５４．７６ ６．７０ ８．７０
【００６４】
赤外分光測定：
２，９００ cm-1 νＣＨ（アルキル）
２，６６０−２，４５０cm-1 νＮＨ+ （塩酸塩）
１，６７０ cm-1 νＣＯ（ＮＣＯＳ）
１，６００ cm-1 νＣ＝Ｃ（芳香族）
【００６５】
核磁気共鳴分光測定（８０MHz; DMSO-d6）：
δ＝２．１０ ppm （多重項、２Ｈ） ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ2 δ＝２．７５ ppm （三重項、２Ｈ） ベンゾチアゾ
リノン−ＣＨ 2 δ＝３．４０ ppm （一重項、３Ｈ） ＮＣＨ3 δ＝３．９０ ppm （多重項、４Ｈ） ＣＨ 2 −Ｏ−
ＣＨ 2 δ＝７．３５ ppm （多重項、３Ｈ） Ｈ4,5,7 （ベ
ンゾチアゾリノン） δ＝１１．２０ ppm （ピーク、１Ｈ） ＮＨ+ Ｄ2 Ｏ
中で交換可能
2 −ＣＨ2 δ＝２．７５ ppm （三重項、２Ｈ） ベンゾチアゾ
リノン−ＣＨ 2 δ＝３．４０ ppm （一重項、３Ｈ） ＮＣＨ3 δ＝３．９０ ppm （多重項、４Ｈ） ＣＨ 2 −Ｏ−
ＣＨ 2 δ＝７．３５ ppm （多重項、３Ｈ） Ｈ4,5,7 （ベ
ンゾチアゾリノン） δ＝１１．２０ ppm （ピーク、１Ｈ） ＮＨ+ Ｄ2 Ｏ
中で交換可能
【００６６】実施例３：６−〔３−（３，５−ジメチ
ル）モルホリノプロピル〕ベンゾチアゾリノン モルホリンを３，５−ジメチルモルホリンと置換した以
外は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
ル）モルホリノプロピル〕ベンゾチアゾリノン モルホリンを３，５−ジメチルモルホリンと置換した以
外は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
【００６７】実施例４：３−メチル−６−〔３−（３，
５−ジメチル）モルホリノプロピル〕ベンゾチアゾリノ
ン モルホリンを３，５−ジメチルモルホリンと置換した以
外は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
５−ジメチル）モルホリノプロピル〕ベンゾチアゾリノ
ン モルホリンを３，５−ジメチルモルホリンと置換した以
外は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
【００６８】実施例５：６−（３−ピペリド−１−イル
−プロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをピペリジンと置換した以外は、実施例１と
同様の操作を行って、標記化合物を得た。
−プロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをピペリジンと置換した以外は、実施例１と
同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００６９】実施例６：３−メチル−６−（３−ピペリ
ド−１−イル−プロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをピペリジンと置換した以外は、実施例２と
同様の操作を行って、標記化合物を得た。
ド−１−イル−プロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをピペリジンと置換した以外は、実施例２と
同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００７０】実施例７：６−（３−ピロリジン−１−イ
ル−プロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをピロリジンと置換した以外は、実施例１と
同様の操作を行って、標記化合物を得た。
ル−プロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをピロリジンと置換した以外は、実施例１と
同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００７１】実施例８：３−メチル−６−（３−ピロリ
ジン−１−イル−プロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをピロリジンと置換した以外は、実施例２と
同様の操作を行って、標記化合物を得た。
ジン−１−イル−プロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをピロリジンと置換した以外は、実施例２と
同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００７２】実施例９：６−（３−Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをＮ，Ｎ−ジプロピルアミンと置換した以外
は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
アミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをＮ，Ｎ−ジプロピルアミンと置換した以外
は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
【００７３】実施例１０：３−メチル−６−（３−Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをＮ，Ｎ−ジプロピルアミンと置換した以外
は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
Ｎ−ジプロピルアミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをＮ，Ｎ−ジプロピルアミンと置換した以外
は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
【００７４】実施例１１：６−（３−Ｎ−シクロヘキシ
ルアミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをシクロヘキシルアミンと置換した以外は、
実施例１と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
ルアミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをシクロヘキシルアミンと置換した以外は、
実施例１と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００７５】実施例１２：３−メチル−６−（３−Ｎ−
シクロヘキシルアミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをシクロヘキシルアミンと置換した以外は、
実施例２と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
シクロヘキシルアミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをシクロヘキシルアミンと置換した以外は、
実施例２と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００７６】実施例１３：６−（３−ベンジルアミノプ
ロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをベンジルアミンと置換した以外は、実施例
１と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
ロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをベンジルアミンと置換した以外は、実施例
１と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００７７】実施例１４：３−メチル−６−（３−ベン
ジルアミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをベンジルアミンと置換した以外は、実施例
２と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
ジルアミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをベンジルアミンと置換した以外は、実施例
２と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００７８】実施例１５：６−〔３−（４−メトキシベ
ンジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリノン モルホリンを４−メトキシベンジルアミンと置換した以
外は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
ンジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリノン モルホリンを４−メトキシベンジルアミンと置換した以
外は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
【００７９】実施例１６：３−メチル−６−〔３−（４
−メトキシベンジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリ
ノン モルホリンを４−メトキシベンジルアミンと置換した以
外は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
−メトキシベンジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリ
ノン モルホリンを４−メトキシベンジルアミンと置換した以
外は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
【００８０】実施例１７：６−｛３−〔１−（ナフト−
１−イル）エチルアミノ〕プロピル｝ベンゾチアゾリノ
ン モルホリンを１−（１−ナフチル）エチルアミンと置換
した以外は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合
物を得た。
１−イル）エチルアミノ〕プロピル｝ベンゾチアゾリノ
ン モルホリンを１−（１−ナフチル）エチルアミンと置換
した以外は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合
物を得た。
【００８１】実施例１８：３−メチル−６−｛３−〔１
−（ナフト−１−イル）エチルアミノ〕プロピル｝ベン
ゾチアゾリノン モルホリンを１−（１−ナフチル）エチルアミンと置換
した以外は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合
物を得た。
−（ナフト−１−イル）エチルアミノ〕プロピル｝ベン
ゾチアゾリノン モルホリンを１−（１−ナフチル）エチルアミンと置換
した以外は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合
物を得た。
【００８２】実施例１９：６−〔３−（４−メチルベン
ジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリノン モルホリンを４−メチルベンジルアミンと置換した以外
は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
ジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリノン モルホリンを４−メチルベンジルアミンと置換した以外
は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
【００８３】実施例２０：３−メチル−６−〔３−（４
−メチルベンジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリノ
ン モルホリンを４−メチルベンジルアミンと置換した以外
は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
−メチルベンジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリノ
ン モルホリンを４−メチルベンジルアミンと置換した以外
は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合物を得
た。
【００８４】実施例２１：６−〔３−（４−トリフルオ
ロメチルベンジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリノ
ン モルホリンを４−トリフルオロメチルベンジルアミンと
置換した以外は、実施例１と同様の操作を行って、標記
化合物を得た。
ロメチルベンジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリノ
ン モルホリンを４−トリフルオロメチルベンジルアミンと
置換した以外は、実施例１と同様の操作を行って、標記
化合物を得た。
【００８５】実施例２２：３−メチル−６−〔３−（４
−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピル〕ベン
ゾチアゾリノン モルホリンを４−トリフルオロメチルベンジルアミンと
置換した以外は、実施例２と同様の操作を行って、標記
化合物を得た。
−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピル〕ベン
ゾチアゾリノン モルホリンを４−トリフルオロメチルベンジルアミンと
置換した以外は、実施例２と同様の操作を行って、標記
化合物を得た。
【００８６】実施例２３：６−〔３−（３，４−ジクロ
ロベンジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリノン モルホリンを３，４−ジクロロベンジルアミンと置換し
た以外は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合物
を得た。
ロベンジルアミノ）プロピル〕ベンゾチアゾリノン モルホリンを３，４−ジクロロベンジルアミンと置換し
た以外は、実施例１と同様の操作を行って、標記化合物
を得た。
【００８７】実施例２４：３−メチル−６−〔３−
（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プロピル〕ベンゾ
チアゾリノン モルホリンを３，４−ジクロロベンジルアミンと置換し
た以外は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合物
を得た。
（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プロピル〕ベンゾ
チアゾリノン モルホリンを３，４−ジクロロベンジルアミンと置換し
た以外は、実施例２と同様の操作を行って、標記化合物
を得た。
【００８８】実施例２５：６−（３−チオモルホリノプ
ロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをチオモルホリンと置換した以外は、実施例
１と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
ロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをチオモルホリンと置換した以外は、実施例
１と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００８９】実施例２６：３−メチル−６−（３−チオ
モルホリノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをチオモルホリンと置換した以外は、実施例
２と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
モルホリノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをチオモルホリンと置換した以外は、実施例
２と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００９０】実施例２７：３−メチル−６−（３−アリ
ルアミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをアリルアミンと置換した以外は、実施例２
と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
ルアミノプロピル）ベンゾチアゾリノン モルホリンをアリルアミンと置換した以外は、実施例２
と同様の操作を行って、標記化合物を得た。
【００９１】実施例２８：３−メチル−６−〔２−（４
−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル〕ベンゾチア
ゾリノン
−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル〕ベンゾチア
ゾリノン
【００９２】
【化１８】
【００９３】
反応物：
３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリノン
：０．００７４mol （２ｇ）
４−ベンジルピペラジン ：０．００７４mol （１．３０cm3 ）
炭酸カリウム ：０．０２９mol （４ｇ）
無水ジメチルホルムアミド ：５０cm3
【００９４】操作：４−ベンジルピペラジン０．００７
４mol 及び炭酸カリウム０．０２９mol を、コンデンサ
ーを取りつけた２５０cm3 すり合せ首のフラスコに含ま
れた無水ジメチルホルムアミド３０cm3 に加えた。混合
物を還流しながら３０分間加熱し、その後、ジメチルホ
ルムアミド２０cm3 に溶解した３−メチル−６−（２−
ブロモエチル）ベンゾチアゾリノン０．００７４mol を
加えた。反応混合物を１２時間加熱した。放置冷却した
後、無機沈殿物を除去した。ろ液を蒸留水３０cm3 に注
ぎ、酸性化した。混合物を３０分間撹拌し続け、残留す
る出発物質を除去するために、酢酸エチルにより抽出し
た。水相を速やかに塩基性とした。有機相を酢酸エチル
により抽出した。有機分画を合せ、全部を乾燥、ろ過
し、減圧下、水浴上で蒸発させた。残渣を無水アルコー
ル５０cm3 に溶かし、塩化水素ガスを吹き込み、生成し
た沈殿物から液を除き、再結晶させた。標記化合物を、
二塩酸塩の形で得た。
４mol 及び炭酸カリウム０．０２９mol を、コンデンサ
ーを取りつけた２５０cm3 すり合せ首のフラスコに含ま
れた無水ジメチルホルムアミド３０cm3 に加えた。混合
物を還流しながら３０分間加熱し、その後、ジメチルホ
ルムアミド２０cm3 に溶解した３−メチル−６−（２−
ブロモエチル）ベンゾチアゾリノン０．００７４mol を
加えた。反応混合物を１２時間加熱した。放置冷却した
後、無機沈殿物を除去した。ろ液を蒸留水３０cm3 に注
ぎ、酸性化した。混合物を３０分間撹拌し続け、残留す
る出発物質を除去するために、酢酸エチルにより抽出し
た。水相を速やかに塩基性とした。有機相を酢酸エチル
により抽出した。有機分画を合せ、全部を乾燥、ろ過
し、減圧下、水浴上で蒸発させた。残渣を無水アルコー
ル５０cm3 に溶かし、塩化水素ガスを吹き込み、生成し
た沈殿物から液を除き、再結晶させた。標記化合物を、
二塩酸塩の形で得た。
【００９５】
分子量 ：Ｃ21Ｈ27Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳで４４０．３６g・mol-1
収率 ：４５％
融点 ：＞２７０℃
再結晶溶媒 ：無水アルコール
【００９６】
元素分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値： ５７．２７ ６．１８ ９．５４
測定値： ５７．３１ ６．１５ ９．５０
【００９７】
赤外分光測定：
２，９００ cm-1 νＣＨ（アルキル）
２，３４０ cm-1 νＮＨ+ （塩酸塩）
１，６９０ cm-1 νＣＯ（ＮＣＯＳ）
１，６００ cm-1 νＣ＝Ｃ（芳香族）
【００９８】
核磁気共鳴分光測定（８０MHz; DMSO-d6）：
δ＝２．８０−３．１４ppm （多重項、１２Ｈ） エチ
ル及びピペラジン δ＝３．４０ ppm （一重項、３Ｈ） ＮＣ
Ｈ3 δ＝４．１０ ppm （一重項、２Ｈ） ＣＨ
2 −Ｃ6 Ｈ5 δ＝７．２０−７．７０ppm （多重項、８Ｈ） 芳香
族Ｈ δ＝１１．００ ppm （ピーク、２Ｈ） ２Ｎ
Ｈ+ Ｄ2 Ｏ中で交換可能
ル及びピペラジン δ＝３．４０ ppm （一重項、３Ｈ） ＮＣ
Ｈ3 δ＝４．１０ ppm （一重項、２Ｈ） ＣＨ
2 −Ｃ6 Ｈ5 δ＝７．２０−７．７０ppm （多重項、８Ｈ） 芳香
族Ｈ δ＝１１．００ ppm （ピーク、２Ｈ） ２Ｎ
Ｈ+ Ｄ2 Ｏ中で交換可能
【００９９】
実施例２９：３−メチル−６−〔４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブ
チル〕ベンゾチアゾリノン
反応物：
３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリノン
：０．０１mol （３ｇ）
４−ベンジルピペラジン ：０．０１mol （１．８０cm3 ）
炭酸カリウム ：０．０４mol （５．５ｇ）
無水ジメチルホルムアミド ：４５cm3
【０１００】
操作：３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチ
アゾリノンを３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベ
ンゾチアゾリノンと置換した以外は、実施例２８と同一
の操作を行った。
アゾリノンを３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベ
ンゾチアゾリノンと置換した以外は、実施例２８と同一
の操作を行った。
【０１０１】
二塩酸塩の物理化学的データ
分子量 ：Ｃ23Ｈ31Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳで４６８．４２g・mol-1
収率 ：５５％
融点 ：＞２５０℃
再結晶溶媒 ：無水アルコール
【０１０２】
元素分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値： ５８．９７ ６．６７ ８．９７
測定値： ５８．５９ ６．７２ ８．９６
【０１０３】
赤外分光測定：
３，４００−２，３２０cm-1 νＮＨ+ （塩酸塩）
３，０４０−２，８４０cm-1 νＣＨ（アルキル）
１，６７０ cm-1 νＣＯ（ＮＣＯＳ）
１，６００ cm-1 νＣ＝Ｃ（芳香族）
【０１０４】
核磁気共鳴分光測定（８０MHz; DMSO-d6）：
δ＝１．７０ ppm （多重項、４Ｈ）ＣＨ2 −
ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 δ＝２．００−２．７５ppm （多重項、４Ｈ）ＣＨ 2 −
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ ２ δ＝３．２０−３．７０ｐｐｍ （多重項、１１Ｈ）Ｎ
ＣＨ3 及びピペラジン δ＝６．９０−７．４０ppm （多重項、８Ｈ） 芳香族
Ｈ
ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 δ＝２．００−２．７５ppm （多重項、４Ｈ）ＣＨ 2 −
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ ２ δ＝３．２０−３．７０ｐｐｍ （多重項、１１Ｈ）Ｎ
ＣＨ3 及びピペラジン δ＝６．９０−７．４０ppm （多重項、８Ｈ） 芳香族
Ｈ
【０１０５】
実施例３０：３−メチル−６−｛２−〔４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕エチル｝ベンゾチアゾリノン
反応物：
３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリノン
：０．００７３mol （２ｇ）
２，４−ジクロロベンジルピペラジン・二塩酸塩
：０．００７３mol （２．３ｇ）
トリエチルアミン ：０．０１５０mol （２cm3 ）
無水アセトン ：７０cm3
【０１０６】操作：１−ベンジルピペラジンを１−
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジンと置換した以
外は、実施例２８と同一の操作を行った。
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジンと置換した以
外は、実施例２８と同一の操作を行った。
【０１０７】
二塩酸塩の物理化学的データ
分子量 ：Ｃ21Ｈ25Ｃｌ4 Ｎ3 ＯＳで５０９．２６g・mol-1
収率 ：６０％
融点 ：１８９−１９１℃
再結晶溶媒 ：無水アルコール
【０１０８】
元素分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値： ４９．５２ ４．９４ ８．２５
測定値： ４９．３７ ５．０５ ８．２７
【０１０９】
赤外分光測定：
２，９４０ cm-1 νＣＨ（アルキル）
２，６２０−２，１８０cm-1 νＮＨ+ （塩酸塩）
１，７００ cm-1 νＣＯ（ＮＣＯＳ）
１，５８０ cm-1 νＣ＝Ｃ（芳香族）
【０１１０】
核磁気共鳴分光測定（８０MHz; DMSO-d6）：
δ＝３．６０ ppm （多重項、２Ｈ） ＣＨ 2
−Ｃ 6 Ｈ 3 −Ｃｌ 2 δ＝３．７０ ppm （一重項、３Ｈ） ＮＣＨ
3 δ＝７．２０−７．７０ppm （多重項、６Ｈ） 芳香族
Ｈ δ＝８．７０ ppm （ピーク、１Ｈ） ＮＨ+
Ｄ2 Ｏで交換可能 δ＝１０．８５ ppm （ピーク、１Ｈ） ＮＨ+
Ｄ2 Ｏで交換可能
−Ｃ 6 Ｈ 3 −Ｃｌ 2 δ＝３．７０ ppm （一重項、３Ｈ） ＮＣＨ
3 δ＝７．２０−７．７０ppm （多重項、６Ｈ） 芳香族
Ｈ δ＝８．７０ ppm （ピーク、１Ｈ） ＮＨ+
Ｄ2 Ｏで交換可能 δ＝１０．８５ ppm （ピーク、１Ｈ） ＮＨ+
Ｄ2 Ｏで交換可能
【０１１１】
実施例３１：３−メチル−６−｛４−〔４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン
反応物：
３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリノン
：０．００６６mol （２ｇ）
２，４−ジクロロベンジルピペラジン・二塩酸塩
：０．００６６mol （２．１ｇ）
トリエチルアミン ：０．０１３２mol （１．８０cm3 ）
無水アセトン ：５０cm3
【０１１２】操作：１−ベンジルピペラジンを１−
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジンと置換する以
外は、実施例２９と同一の操作を行った。 物理化学的データ（二塩酸塩） 分子量 ：Ｃ23Ｈ29Ｃｌ4 Ｎ3 ＯＳで５３７．３１g・mol-1 収率 ：４２％ 融点 ：２５７−２５９℃ 再結晶溶媒 ：無水アルコール
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジンと置換する以
外は、実施例２９と同一の操作を行った。 物理化学的データ（二塩酸塩） 分子量 ：Ｃ23Ｈ29Ｃｌ4 Ｎ3 ＯＳで５３７．３１g・mol-1 収率 ：４２％ 融点 ：２５７−２５９℃ 再結晶溶媒 ：無水アルコール
【０１１３】
元素分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値： ５１．４１ ５．４４ ７．８２
測定値： ５１．２７ ５．３６ ７．７８
【０１１４】赤外分光測定：
３，４００−２，３６０cm-1 νＮＨ+ （塩酸塩）
３，０４０−２，８４０cm-1 νＣＨ（アルキル）
１，６８０ cm-1 νＣＯ（ＮＣＯＳ）
１，５８０ cm-1 νＣ＝Ｃ（芳香族）
【０１１５】
核磁気共鳴分光測定（８０HMz; DMSO-d6）：
δ＝４．２５ ppm （一重項、２Ｈ） ＣＨ 2
−Ｃ 6 Ｈ 3 −Ｃｌ 2 δ＝７．００−８．００ppm （多重項、６Ｈ） 芳香族
Ｈ δ＝１１．５０ ppm （ピーク、２Ｈ） ２ＮＨ
+ Ｄ2 Ｏ中で交換可能
−Ｃ 6 Ｈ 3 −Ｃｌ 2 δ＝７．００−８．００ppm （多重項、６Ｈ） 芳香族
Ｈ δ＝１１．５０ ppm （ピーク、２Ｈ） ２ＮＨ
+ Ｄ2 Ｏ中で交換可能
【０１１６】
実施例３２：３−メチル−６−｛２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕エチル｝ベンゾチアゾリノン
反応物：
３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリノン
：０．００７３mol （２ｇ）
３，４−ジクロロベンジルピペラジン・二塩酸塩
：０．００７３mol （２．１ｇ）
炭酸カリウム ：０．０２９mol （４ｇ）
無水アセトン ：５０cm3
【０１１７】操作：１−ベンジルピペラジンを１−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンと置換する以
外は、実施例２９と同一の操作を行った。 二塩酸塩の物理化学的データ 分子量 ：Ｃ21Ｈ25Ｃｌ4 Ｎ3 ＯＳで５０９．２６g・mol-1 収率 ：５６％ 融点 ：＞２５０℃ 再結晶溶媒 ：無水アルコール
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンと置換する以
外は、実施例２９と同一の操作を行った。 二塩酸塩の物理化学的データ 分子量 ：Ｃ21Ｈ25Ｃｌ4 Ｎ3 ＯＳで５０９．２６g・mol-1 収率 ：５６％ 融点 ：＞２５０℃ 再結晶溶媒 ：無水アルコール
【０１１８】
元素分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値： ４９．５２ ４．９４ ８．２５
測定値： ４９．３７ ５．０５ ８．２７
【０１１９】赤外分光測定：
２，９００ cm-1 νＣＨ（アルキル）
２，３００ cm-1 νＮＨ+ （塩酸塩）
１，７００ cm-1 νＣＯ（ＮＣＯＳ）
１，５９０−１，５７０cm-1 νＣ＝Ｃ（芳香族）
【０１２０】
核磁気共鳴分光測定（８０MHz; DMSO-d6）：
δ＝２．８０−３．１５ppm （多重項、１２Ｈ）エチル
ピペラジン δ＝３．４０ ppm （一重項、３Ｈ） ＮＣＨ
3 δ＝４．１０ ppm （一重項、２Ｈ） ＣＨ 2
−Ｃ6 Ｈ3 −Ｃｌ2 δ＝７．２０−７．７０ppm （多重項、６Ｈ） 芳香族
Ｈ δ＝１１．００ ppm （ピーク、２Ｈ） ２ＮＨ
+ Ｄ2 Ｏ中で交換可能
ピペラジン δ＝３．４０ ppm （一重項、３Ｈ） ＮＣＨ
3 δ＝４．１０ ppm （一重項、２Ｈ） ＣＨ 2
−Ｃ6 Ｈ3 −Ｃｌ2 δ＝７．２０−７．７０ppm （多重項、６Ｈ） 芳香族
Ｈ δ＝１１．００ ppm （ピーク、２Ｈ） ２ＮＨ
+ Ｄ2 Ｏ中で交換可能
【０１２１】
実施例３３：３−メチル−６−｛４−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン
反応物：
３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリノン
：０．００３３mol （１ｇ）
３，４−ジクロロベンジルピペラジン・二塩酸塩
：０．００３３mol （１ｇ）
炭酸カリウム ：０．０１３２mol （１．８ｇ）
無水アセトン ：４０cm3
【０１２２】操作：１−ベンジルピペラジンを１−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンと置換する以
外は、実施例２９と同一の操作を行った。 二塩酸塩の物理化学的データ 分子量 ：Ｃ23Ｈ29Ｃｌ4 Ｎ3 ＯＳで５３７．３１g・mol-1 収率 ：４５％ 融点（塩酸塩） ：＞２５０℃ 再結晶溶媒 ：無水アルコール
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンと置換する以
外は、実施例２９と同一の操作を行った。 二塩酸塩の物理化学的データ 分子量 ：Ｃ23Ｈ29Ｃｌ4 Ｎ3 ＯＳで５３７．３１g・mol-1 収率 ：４５％ 融点（塩酸塩） ：＞２５０℃ 再結晶溶媒 ：無水アルコール
【０１２３】
元素分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値： ５１．４１ ５．４４ ７．８２
測定値： ５１．３０ ５．４３ ７．７５
【０１２４】赤外分光測定：
３，４００−２，３６０cm-1 νＮＨ+ （塩酸塩）
３，０４０−２，９６０cm-1 νＣＨ（アルキル）
１，６７０ cm-1 νＣＯ（ＮＣＯＳ）
１，６００ cm-1 νＣ＝Ｃ（芳香族）
【０１２５】
核磁気共鳴分光測定（８０MHz; DMSO-d6）：
δ＝１．４０−１．８０ppm （多重項、４Ｈ） ＣＨ2
−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＣＨ 2 δ＝４．２０ ppm （一重項、２Ｈ） ＣＨ 2
−Ｃ6 Ｈ3 −Ｃｌ2 δ＝７．００−８．００ppm （多重項、６Ｈ） 芳香族
Ｈ δ＝１１．２５ ppm （ピーク、２Ｈ） ２ＮＨ
+ Ｄ2 Ｏ中で交換可能
−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＣＨ 2 δ＝４．２０ ppm （一重項、２Ｈ） ＣＨ 2
−Ｃ6 Ｈ3 −Ｃｌ2 δ＝７．００−８．００ppm （多重項、６Ｈ） 芳香族
Ｈ δ＝１１．２５ ppm （ピーク、２Ｈ） ２ＮＨ
+ Ｄ2 Ｏ中で交換可能
【０１２６】実施例３４：６−｛３−〔４−（２−メト
キシ−フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝ベ
ンゾチアゾリノン 融点（塩酸塩）：２２４−２２５℃
キシ−フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝ベ
ンゾチアゾリノン 融点（塩酸塩）：２２４−２２５℃
【０１２７】実施例３５：３−メチル−６−｛３−〔４
−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル〕
プロピル｝ベンゾチアゾリノン 融点（塩酸塩）：２０５−２０７℃
−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル〕
プロピル｝ベンゾチアゾリノン 融点（塩酸塩）：２０５−２０７℃
【０１２８】本発明化合物の薬理学的研究
実施例Ａ：急性毒性の研究
本発明化合物１００mg・kg-1 の投与量を、１群８匹のマ
ウスからなる群（２６±２ｇ）に経口投与して、その急
性毒性を評価した。第一日目は一定の間隔で動物を観察
し、処置後２週間は毎日観察した。
ウスからなる群（２６±２ｇ）に経口投与して、その急
性毒性を評価した。第一日目は一定の間隔で動物を観察
し、処置後２週間は毎日観察した。
【０１２９】本発明化合物は、全く無毒であるように思
われる。本化合物は、１００mg・kg-1 の投与量を投与し
た後でも、死亡例を出さず、本投与量の投与後でも、障
害を観察しなかった。
われる。本化合物は、１００mg・kg-1 の投与量を投与し
た後でも、死亡例を出さず、本投与量の投与後でも、障
害を観察しなかった。
【０１３０】実施例Ｂ：インビトロ（生体外）での受容
体親和性の分析 各受容体について、異なる５種類の濃度（１０-5M 、１
０-6M 、１０-7M 、１０-8M 及び１０-9M ）で３例づつ
本化合物の試験を行った。結合係数ＩＣ50が１０-6M 以
下の濃度である場合、Ｋｉは１２種類の濃度の化合物を
用いて測定した。
体親和性の分析 各受容体について、異なる５種類の濃度（１０-5M 、１
０-6M 、１０-7M 、１０-8M 及び１０-9M ）で３例づつ
本化合物の試験を行った。結合係数ＩＣ50が１０-6M 以
下の濃度である場合、Ｋｉは１２種類の濃度の化合物を
用いて測定した。
【０１３１】以下の第１表には、本発明化合物に対する
親和性を測定した受容体、選択した組織、非特異的結合
を測定するために選択した濃度、及び受容体を標識する
ために使用した放射リガンドを示す。
親和性を測定した受容体、選択した組織、非特異的結合
を測定するために選択した濃度、及び受容体を標識する
ために使用した放射リガンドを示す。
【０１３２】
【表１】
【０１３３】試験の結果、本発明化合物は、σ受容体に
対して強力かつ選択的なリガンドであることが示され
た。比較により、本発明化合物はσ受容体に対しては、
欧州特許出願第 478,446号明細書の化合物、より詳細に
は、本発明化合物と構造的に最も相似している実施例２
８〜３２及び１７２の化合物よりも、１００〜１，００
０倍強力な親和性を有していた。
対して強力かつ選択的なリガンドであることが示され
た。比較により、本発明化合物はσ受容体に対しては、
欧州特許出願第 478,446号明細書の化合物、より詳細に
は、本発明化合物と構造的に最も相似している実施例２
８〜３２及び１７２の化合物よりも、１００〜１，００
０倍強力な親和性を有していた。
【０１３４】本発明化合物は更に又、欧州特許出願第 4
78,446号明細書の化合物よりもはるかに選択的であっ
た。特に、欧州特許出願第 478,446号明細書の化合物よ
りもＤ2 受容体に対する親和性は１００〜１，０００倍
も小さかった。
78,446号明細書の化合物よりもはるかに選択的であっ
た。特に、欧州特許出願第 478,446号明細書の化合物よ
りもＤ2 受容体に対する親和性は１００〜１，０００倍
も小さかった。
【０１３５】実施例Ｃ：アンフェタミン誘導過剰運動性
の拮抗 ＮＭＲＩ−ＣＥＲＪ系マウス１０匹からなる群に、被験
化合物を腹腔内（ＩＰ）注射した直後に、ｄ−アンフェ
タミン４mg/kg-1 を腹腔内注射し、マウスを３０分間ア
クチメーターに配置した。光電セルのしゃ断の回数を、
常同行動として計数した。試験を行った化合物の活性
は、アンフェタミンにより誘導された多動に対する拮抗
のパーセントとして表示した。本発明化合物は、アンフ
ェタミンにより誘導される過剰運動に対する強力な拮抗
物質であり、そのため本発明生成物が中枢神経系の障害
において活性を示すことが可能である。
の拮抗 ＮＭＲＩ−ＣＥＲＪ系マウス１０匹からなる群に、被験
化合物を腹腔内（ＩＰ）注射した直後に、ｄ−アンフェ
タミン４mg/kg-1 を腹腔内注射し、マウスを３０分間ア
クチメーターに配置した。光電セルのしゃ断の回数を、
常同行動として計数した。試験を行った化合物の活性
は、アンフェタミンにより誘導された多動に対する拮抗
のパーセントとして表示した。本発明化合物は、アンフ
ェタミンにより誘導される過剰運動に対する強力な拮抗
物質であり、そのため本発明生成物が中枢神経系の障害
において活性を示すことが可能である。
【０１３６】実施例Ｄ：カタレプシー誘起作用の研究
ラットにおけるカタレプシー誘起作用を、腹腔内投与に
より検討した。この試験は、錐体外路系に対する副作用
の存在を予知するものである。ウイスター系ラットの６
群に本発明化合物を注射し、３０分間隔でのカタレプシ
ー誘起活性について試験を行った。ハロペリドールを参
考薬として使用した。
より検討した。この試験は、錐体外路系に対する副作用
の存在を予知するものである。ウイスター系ラットの６
群に本発明化合物を注射し、３０分間隔でのカタレプシ
ー誘起活性について試験を行った。ハロペリドールを参
考薬として使用した。
【０１３７】その結果、本発明化合物は、同一の研究条
件下で、２mg・kg-1 の投与量で９５％のカタレプシー誘
起作用を示すハロペリドールと比較すると、非常に低い
カタレプシー誘起作用を示すことが示された。この結果
により、本発明生成物には錐体外路系副作用の存在しな
いことが確認され、このことは、受容体結合試験の結果
から予想されていたかもしれない（実施例Ｂ）。
件下で、２mg・kg-1 の投与量で９５％のカタレプシー誘
起作用を示すハロペリドールと比較すると、非常に低い
カタレプシー誘起作用を示すことが示された。この結果
により、本発明生成物には錐体外路系副作用の存在しな
いことが確認され、このことは、受容体結合試験の結果
から予想されていたかもしれない（実施例Ｂ）。
【０１３８】実施例Ｅ：本発明化合物の抗うつ活性の研
究 方針：本化合物の研究は、一連のコントロール不能な不
愉快なことにより、以後の忌避試験の間に動物に挫折を
引き起こすことからなる「獲得拒否」モデルに基づくも
のである。 プロトコール：本試験は、Sherman A.D., Sacquitne J.
L.及びPetty F. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982,
16, 449-454)により開発された。我々は、体重１８０〜
２００ｇの雄性ウイスター系ラットを使用した。これら
の動物を、試験の１週間前から畜舎、つまりプラスチッ
ク製の箱に、１群１０匹で、２１℃±１℃の周囲温度
で、水及び飼料を自由に摂取させながら、保持した。
究 方針：本化合物の研究は、一連のコントロール不能な不
愉快なことにより、以後の忌避試験の間に動物に挫折を
引き起こすことからなる「獲得拒否」モデルに基づくも
のである。 プロトコール：本試験は、Sherman A.D., Sacquitne J.
L.及びPetty F. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982,
16, 449-454)により開発された。我々は、体重１８０〜
２００ｇの雄性ウイスター系ラットを使用した。これら
の動物を、試験の１週間前から畜舎、つまりプラスチッ
ク製の箱に、１群１０匹で、２１℃±１℃の周囲温度
で、水及び飼料を自由に摂取させながら、保持した。
【０１３９】次に動物を小さな箱に隔離し、不可避電気
ショックを６０回与えた（０．８mA、毎分±１５秒
毎）。対照群のラットには、電気ショックを与えなかっ
た。
ショックを６０回与えた（０．８mA、毎分±１５秒
毎）。対照群のラットには、電気ショックを与えなかっ
た。
【０１４０】動物の忌避学習能（電気ショックを避ける
ために、ひとつのコンパートメントから別のコンパート
メントに移動する）を４８時間後及び３日間連続して評
価した。学習セッションの間、動物には１分当たり２回
の試験を１５分間受けさせた。各ラットについて、忌避
に失敗する回数を記録した。動物には、不可避ショック
を与えた６時間後及び４日間連続して朝の学習セッショ
ンの３０分前及び夜６時から７時の間に、空の状態の胃
に投与（腹腔内投与：０．５cm3/100g）を行った。試験
化合物は、蒸留水に溶解させた。試験化合物は、０．０
５mg・kg-1/日の投与量で投与した。
ために、ひとつのコンパートメントから別のコンパート
メントに移動する）を４８時間後及び３日間連続して評
価した。学習セッションの間、動物には１分当たり２回
の試験を１５分間受けさせた。各ラットについて、忌避
に失敗する回数を記録した。動物には、不可避ショック
を与えた６時間後及び４日間連続して朝の学習セッショ
ンの３０分前及び夜６時から７時の間に、空の状態の胃
に投与（腹腔内投与：０．５cm3/100g）を行った。試験
化合物は、蒸留水に溶解させた。試験化合物は、０．０
５mg・kg-1/日の投与量で投与した。
【０１４１】結果：試験により、本発明生成物は、忌避
に失敗する回数を有意に減少させることが証明され、こ
の結果は、本発明のある生成物は、強力な抗うつ活性を
有することを反映している。
に失敗する回数を有意に減少させることが証明され、こ
の結果は、本発明のある生成物は、強力な抗うつ活性を
有することを反映している。
【０１４２】実施例Ｆ：抗不安活性の研究−マウスにお
けるいわゆる明／暗ケージ試験 方針：本発明化合物の抗不安作用の研究を、マウスにお
ける明／暗ケージ試験により行うことを企画した。 プロトコール：本試験は、Crawley ら (1981, Pharmaco
l. Biochem. Behav.) により開発、次いで改良され、行
動学的にバリデートされた。本試験には、ＰＶＣ製の同
一サイズの２個のケージ（２０×２０×１４cm）を用い
た。一方は、１００Ｗのランプ（「冷」光）により明る
く照明し、一方は暗い状態にした。この２個のケージ
を、小さい不透明なトンネル（５×７cm）により互いに
隔てた。マウスを別々に暗いケージに導き、動物が照明
されたケージで過ごす時間及び暗いケージと照明された
ケージの間を移動する回数を、５分間にわたって、コン
ピューターと接続したキーボードを用いて記録した。各
実験群は、少なくとも１５匹の動物により構成されてい
た。 結果：本発明のある種の生成物を腹腔内投与したとこ
ろ、マウスが照明されたケージで過ごす時間と、照明さ
れたケージと暗いケージの間を移動する回数が増大し
た。この検討を行った２個のパラメーターが有意に増大
したことは、本発明のある種の化合物が特筆すべき抗不
安活性を有することを示す。
けるいわゆる明／暗ケージ試験 方針：本発明化合物の抗不安作用の研究を、マウスにお
ける明／暗ケージ試験により行うことを企画した。 プロトコール：本試験は、Crawley ら (1981, Pharmaco
l. Biochem. Behav.) により開発、次いで改良され、行
動学的にバリデートされた。本試験には、ＰＶＣ製の同
一サイズの２個のケージ（２０×２０×１４cm）を用い
た。一方は、１００Ｗのランプ（「冷」光）により明る
く照明し、一方は暗い状態にした。この２個のケージ
を、小さい不透明なトンネル（５×７cm）により互いに
隔てた。マウスを別々に暗いケージに導き、動物が照明
されたケージで過ごす時間及び暗いケージと照明された
ケージの間を移動する回数を、５分間にわたって、コン
ピューターと接続したキーボードを用いて記録した。各
実験群は、少なくとも１５匹の動物により構成されてい
た。 結果：本発明のある種の生成物を腹腔内投与したとこ
ろ、マウスが照明されたケージで過ごす時間と、照明さ
れたケージと暗いケージの間を移動する回数が増大し
た。この検討を行った２個のパラメーターが有意に増大
したことは、本発明のある種の化合物が特筆すべき抗不
安活性を有することを示す。
【０１４３】実施例Ｇ：ラットにおける抗関節炎活性に
関する検討 ５匹の体重１３０〜１５０ｇの雄性又は雌性ルイス系ラ
ットからなる群を使用した。殺菌したMycobacterium tu
berculosis０．３mgを鉱物油（完全フロインドアジュバ
ント、ＣＦＡ）０．１cm3 に懸濁した懸濁液を、１日目
にラットの右後ろ足の足の裏の部分に投与した。後ろ足
の容積を、０、１、５、１４及び１８日目に水置換によ
り測定した。ラットの体重を、０及び１８日目に測定し
た。被験生成物は、カルボキシメチルセルロースに懸濁
し、１日目から５日目まで連続５日間経口投与した。こ
れと平行して、動物の処置に起因するアーチファクトを
排除するために、対照群を使用した。参考化合物により
処理された群により、試験のバリデーションが可能とな
った。本発明生成物は、１０mg・kg-1 の投与量で、炎症
後期（第１４日〜１８日）における足の容積の増大を阻
害した。
関する検討 ５匹の体重１３０〜１５０ｇの雄性又は雌性ルイス系ラ
ットからなる群を使用した。殺菌したMycobacterium tu
berculosis０．３mgを鉱物油（完全フロインドアジュバ
ント、ＣＦＡ）０．１cm3 に懸濁した懸濁液を、１日目
にラットの右後ろ足の足の裏の部分に投与した。後ろ足
の容積を、０、１、５、１４及び１８日目に水置換によ
り測定した。ラットの体重を、０及び１８日目に測定し
た。被験生成物は、カルボキシメチルセルロースに懸濁
し、１日目から５日目まで連続５日間経口投与した。こ
れと平行して、動物の処置に起因するアーチファクトを
排除するために、対照群を使用した。参考化合物により
処理された群により、試験のバリデーションが可能とな
った。本発明生成物は、１０mg・kg-1 の投与量で、炎症
後期（第１４日〜１８日）における足の容積の増大を阻
害した。
【０１４４】実施例Ｈ：中枢神経系障害の治療のための
医薬組成物 ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン０．１mgを含有す
る錠剤。 １０，０００錠の処方： ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル〕ベン ゾチアゾリノン １ｇ 小麦デンプン ７５ｇ コーンスターチ ７５ｇ ラクトース ３２５ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
医薬組成物 ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン０．１mgを含有す
る錠剤。 １０，０００錠の処方： ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル〕ベン ゾチアゾリノン １ｇ 小麦デンプン ７５ｇ コーンスターチ ７５ｇ ラクトース ３２５ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
【０１４５】実施例Ｉ：医薬組成物
６−（３−モルホリノプロピル）ベンゾチアゾリノン
０．１mgを含有する錠剤。 １０，０００錠の処方： ６−（３−モルホリノプロピル）ベンゾチアゾリノン １ｇ 小麦デンプン ７５ｇ コ−ンスターチ ７５ｇ ラクトース ３２５ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
０．１mgを含有する錠剤。 １０，０００錠の処方： ６−（３−モルホリノプロピル）ベンゾチアゾリノン １ｇ 小麦デンプン ７５ｇ コ−ンスターチ ７５ｇ ラクトース ３２５ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＧ
ＡＥＤ
(72)発明者 レモン・ユサン
フランス国、59700 マルク−アン−バリ
ュール、リュ・ドゥ・レガリテ 73
(72)発明者 イザベル・ルスィユール
フランス国、59147 ゴンドクール、リ
ュ・ドゥ・ヴェルダン 20
(72)発明者 パトリック・ドゥプリュ
フランス国、59280 アルマンティエール、
リュ・ナショナル 75
(72)発明者 ジェラール・アダム
フランス国、78600 ル・メニル・ル・ロ
ワ、クロ・ドュ・メニル−ルート・デュ・
ペク、９
(72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール
フランス国、75015 パリ、ビス・リュ・
ブランシオン 69
(72)発明者 ピエール・レナール
フランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴ
ニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50
(72)発明者 マリ−クレール・ルトリ
フランス国、92400 クールブヴォワ、リ
ュ・ヴィクトル・ユーゴー ５
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素又はアルキル若しくは置換アルキル
基を示し、そしてＲ2 は式（Ｒ21）： 【化２】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれ独立して、水素原子、
又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルケニル、アルキニル及び−（ＣＨ2 ）m−アリ
ール（ここでｍは０、１、２、３又は４を示し、アリー
ル基は非置換又は置換されていてもよい）から選択され
る基であるか、或いはＲ3 及びＲ4 は一緒になって、酸
素及びイオウから選択される他のヘテロ原子を含んでい
てもよい、非置換若しくは置換された飽和５〜９員ヘテ
ロ環又は４−（メトキシフェニル）−ピペラジン−１−
イル基を形成する）で示される基又は式（Ｒ22）： 【化３】 （式中、ｎは２、３又は４を示し、そしてＲ5 及びＲ6
は同一であり、水素又はハロゲンを示す）で示される基
を示し、式（Ｉ）の記載中、 − 「アリール」基に関連する「置換」の語は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アルキル、低級アルコキシ及び１個
若しくはそれ以上のハロゲンにより置換されているアル
キルから選択される１個又はそれ以上の基により置換が
なされていることを意味し、 − −ＮＲ3 Ｒ4 により形成されるヘテロ環に関連する
「置換」の語は、１個又はそれ以上のアルキル基により
置換がなされていることを意味し、 − 「アルキル」及び「アルコキシ」の語は、炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝状の基を意味し、 − 「アルケニル」及び「アルキニル」の語は、炭素数
２〜６の直鎖状又は分枝状の基を意味し、 − 「アリール」の語は、フェニル又はナフチルを意味
し、 − 「シクロアルキル」の語は炭素数３〜８の環状基を
示す）で示される化合物、その光学異性体及び薬剤学的
に許容される酸の付加塩又はＲ1 が水素を示す場合には
薬剤学的に許容される塩基の付加塩。 - 【請求項２】 ６−（３−モルホリノプロピル）ベンゾ
チアゾリノン及び薬剤学的に許容される酸の、その付加
塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ３−メチル−６−（３−モルホリノプロ
ピル）ベンゾチアゾリノン及び薬剤学的に許容される酸
の、その付加塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ３−メチル−６−｛２−〔４−（２，４
−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕エチル｝
ベンゾチアゾリノン及び薬剤学的に許容される酸の、そ
の付加塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ３−メチル−６−｛２−〔４−（３，４
−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕エチル｝
ベンゾチアゾリノン及び薬剤学的に許容される酸の、そ
の付加塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ３−メチル−６−〔４−（４−ベンジル
ピペラジン−１−イル）ブチル〕ベンゾチアゾリノン及
び薬剤学的に許容される酸の、その付加塩である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１〜６項のいずれか１項記載の式
（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）： 【化４】 （式中、Ｒ1 及びｎは、請求項１において定義されたと
おりであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）で示される
化合物を適当な溶液に入れ、この化合物を式（III/a
）： 【化５】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 は請求項１において定義されたと
おりである）で示される化合物と縮合させて、式（I/a
）： 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 及びｎは上記で定義されたと
おりである）で示される化合物を得るか、又はｎが３と
等しい場合は、式（III/b ）： 【化７】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１において定義されたと
おりである）で示される化合物と縮合させて、式（I/b
）： 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 及びＲ4 は上記で定義されたとおり
である）で示される化合物を得、式（I/a ）及び（I/b
）の化合物が一緒になって式（Ｉ）の化合物群を形成
するものであり、式（Ｉ）のこれらの化合物を、所望な
ら、必要によりその各種光学異性体に分離し、又は薬剤
学的に許容される酸と塩を形成させ、若しくはＲ1 が水
素原子を示す場合は薬剤学的に許容される塩基と塩を形
成させる方法。 - 【請求項８】 請求項１〜６項のいずれか１項記載の式
（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容される酸若しく
は、適当であれば、薬剤学的に許容される塩基とその化
合物との付加塩類の１種を、１種又はそれ以上の賦形剤
と組合せて含む医薬組成物。 - 【請求項９】 シグマ受容体と関連ある疾患の予防及び
治療に有用である請求項８記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 精神医学的疾患、うつ病、不安症及び
急性又は慢性関節炎の予防及び治療に有用である請求項
８又は９記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 精神医学的疾患の予防及び治療に有用
である請求項８〜１１のいずれか１項記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9403299A FR2717806B1 (fr) | 1994-03-22 | 1994-03-22 | Nouvelle aminoalkyl benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9403300A FR2717807B1 (fr) | 1994-03-22 | 1994-03-22 | Nouvelles 6- [(4-arylalkyl-1-piperazino)alkyl] benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9403300 | 1994-03-22 | ||
| FR9403299 | 1994-03-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07258237A true JPH07258237A (ja) | 1995-10-09 |
| JP2823522B2 JP2823522B2 (ja) | 1998-11-11 |
Family
ID=26231026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7062382A Expired - Lifetime JP2823522B2 (ja) | 1994-03-22 | 1995-03-22 | 新規アミノアルキルベンゾチアゾリノン類、その製法、及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5512569A (ja) |
| EP (1) | EP0673934B1 (ja) |
| JP (1) | JP2823522B2 (ja) |
| CN (1) | CN1050601C (ja) |
| AT (1) | ATE200780T1 (ja) |
| AU (1) | AU687155B2 (ja) |
| CA (1) | CA2145027A1 (ja) |
| DE (1) | DE69520763T2 (ja) |
| DK (1) | DK0673934T3 (ja) |
| ES (1) | ES2158055T3 (ja) |
| FI (1) | FI951296A (ja) |
| GR (1) | GR3036191T3 (ja) |
| NO (1) | NO304690B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ270761A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2755690B1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-12-18 | Adir | Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0478446A1 (fr) * | 1990-09-26 | 1992-04-01 | Adir Et Compagnie | Nouvelles amines alkyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| FR2637286A1 (fr) * | 1988-10-04 | 1990-04-06 | Adir | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2643634A1 (fr) * | 1989-02-28 | 1990-08-31 | Adir | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5268381A (en) * | 1990-09-26 | 1993-12-07 | Adir Et Compagnie | Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity |
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1995
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-
2001
- 2001-07-09 GR GR20010401039T patent/GR3036191T3/el not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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