CN1050601C - 新的氨烷基苯并噻唑啉酮,其制法和含有该化合物的药用组合物 - Google Patents

新的氨烷基苯并噻唑啉酮,其制法和含有该化合物的药用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的化合物：
式中R1和R2定义同说明书，
还涉及它的光学异构体及其与药用可接受的酸加成的盐。
药物。

Description

新的氨烷基苯并噻唑啉酮，其制法和含有该化合物的药用组合物
本发明涉及新的氨烷基苯并噻唑啉酮，涉及其制法和含有该化合物的药用组合物。
专利申请EP 478,446叙述了(氨烷基)苯并噻唑啉酮类化合物用作抗精神病、止痛和抗焦虑剂。
本申请人现已发现了新的苯并噻唑啉酮，它对σ受体比EP 478,446申请的化合物具有意外地强得多的亲合力。
由于本发明化合物对σ受体的很高亲合力(比EP 478,446申请化合物大得多)而使它们可能用于预防和治疗与这类受体相关的疾病，即心理性精神病(psychiatric diseases)、器质性精神病(psychosis)、神经分裂症、抑郁症、紧张症、焦虑、大脑循环功能不全、记忆障碍和阿尔茨海默症，以及免疫型炎症、急性关节炎或慢性关节炎和肠蠕动紊乱。
再有，由于本发明的化合物对σ受体的高度选择性，特别是对D2受体没有亲合力，使它们能以增大的安全性来治疗性地使用。特别是未发现本发明产合物具有在用有高D2亲合力成分的化合物进行治疗时所遇到的锥体束外型副作用，这些副作用就是由D2亲合成分引起的，本发明产物对D2受体的亲合力比EP 478,446申请的化合物平均小100到1000倍。综合考虑，本发明化合物的选择性比率(即对σ受体亲合力：对D2受体亲合力)比EP 478,446申请的化合物高10,000到100,000倍，由EP 478,446申请看来这完全是出乎意料的，因此大大加强了其使用的安全性。
本发明更具体涉及式(I)的化合物
其中：
-R1代表氢或者烷基，
-R2代表式R21基团：其中：
-R3和R4彼此独立地代表氢原子或选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基和-(CH2)m-芳基的基团；这里m代表0、1、2、3或4，此芳基可为未取代的或取代的，
或者，R3和R4一起构成一个饱和的5～9元杂环，它可含有选自氧和硫的其它杂原子且可以是取代的或未取代的，或者是一个4-(甲氧基苯基)-哌嗪-1-基，或者是式R22的基团：
式中n代表2、3或4，
R5和R6是相同的，代表氢原子或卤原子，
式(1)的描述可以这样理解：
-与“芳基”相关的术语“取代的”意指可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、低级烷氧基和被一个或多个卤素取代的烷基的基团所取代，
-与由-NR3R4形成的杂环相关的术语“取代的”意指，可由一个或多个烷基所取代，
-术语“烷基”和“烷氧基”指含有1至6个碳原子的直链或分枝基团，
-术语“烯基”和“炔基”表示含有2至6个碳原子的直链或分枝基团，
-“芳基”一词指苯基或萘基，
-“环烷基”一词表示3至8个碳原子的环基，
本发明还涉及式(I)化合物的旋光异构体、或(I)化合物与药学上可接受的酸加成的盐，或者当R1代表氢原子时，式(I)化合物与药学上可接受的碱加成的盐。
本发明特别是涉及R2表示式R21基团且R3和R4与和它们相连的氮原子一起构成如下基团的式(I)化合物，这些基团选自：“吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶子基和全氢氮杂卓基，比如吗啉基。
本发明特别是涉及R2表示式R22基团且R5和R6都代表氯的式(I)化合物。
在可用来与本发明化合物形成加成盐的药用可接受的酸中，可以列出的非限定性例子是盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑酸和柠檬酸。
在可用于与本发明化合物形成加成盐的药用可接受的碱当中，可以列举的非限定性例子是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化铝、碱金属或碱土金属碳酸盐和有机碱，如三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环己基胺和精氨酸。
式(I)中的烷基可具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基。
式(I)中的烷氧基可选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基、。
式(I)中的卤素可选自溴、氯、氟和碘。
式(I)取代基中的环烷基可选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本发明也包括式(I)化合物的制备方法，其中：将式(II)化合物加到适当的溶液中：
式中R1和n定义同式(I)且Hal代表卤原子；
将式(II)化合物或者与式(III/a)化合物缩合：
Figure C9510307500102
式中R5和R6定义同式(I)，
获得式(I/a)化合物：
Figure C9510307500111
式中R1，R5，R6和n定义同上，
或者，当n为3时，将式(II)化合物与式(III/b)化合物缩合：
Figure C9510307500112
其中R3和R4定义同式(I)，获得式(I/b)化合物：
Figure C9510307500113
式中R1，R3和R4定义同前，
式(I/a)和(I/b)两类化合物一起构成了式(I)化合物，如果需要，将式(I)化合物分为离各种旋光异构体，或与药用可接受的酸成盐，或者若R1代表氢原子时，与药用可接受的碱成盐。
在上述方法中使用的原料或是市售的，或是专业技术人员按照文献中公知的方法很容易制造的。至于式(II)化合物，可更详细地参阅专利申请EP 430,800的说明书。
式(1)化合物具有优良的药理特性。
由于本发明化合物对σ受体的很高的亲合力使其能用于治疗运动障碍、肌张力障碍(Walker JM：Drug Specificity of pharmacology dys-tonia，Pharmacol.Biochem.Behav.1990，36 151)，迟发性运动障碍(Lindstrom，L.H.：Acta Psychiatr.Scand.1988，77，1122)，精神障碍(Chouinard F.，Annable，L.Psychopharmacology 1984，84，282)和用于治疗与末梢或大脑局部缺血、大脑循环功能不全、记忆障碍、阿尔茨海默氏症和休克状态有关的损害(Pontecorvo，M.J.，Brain Res.Bull.1991，26，461)，用于调节免疫现象(Carroll，F.I.，Med.Chem.Res.1992，2，3)，治疗可卡因成瘾(Abou-Gharbia，M.，Academic.Press.inc.Bristol.J.Ed.Publisher.1993，28，1)，诊断和为肿瘤定位(Hudzik，T.J.，Psychopharmacology.1992，108，115；Abou-Gharbia，M.，Acadcmic.Press.inc.Bristol.J.Ed.Publisher 1993，28，1)和治疗呕吐(Hudzik，T.J.，Eur.J.Pharmacol.1993，236，279)，以及用于治疗免疫源炎症和肠运动障碍中。
本发明的目的还在于含有式(I)化合物或其与药用可接受酸或在需要时与药用可接受碱加成的盐，和一种或多种赋形剂的药用组合物。
在本发明的药用组合物中，可更具体提及适于口服、肠胃外、鼻内、皮内或经皮肤、直肠内、舌下、眼内或吸入等方式给药的剂型且特别是简单片、糖衣片、舌下片、香囊、药包、胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、霜剂、油膏、皮肤用凝胶和可饮或可注射安瓿。
剂量随病人性别、年龄和体重、给药途径、所治疗症状的性质，或可能相关的疾病的治疗而变化，每24小时1次或2次使用约0.1毫克至1克，特别是1～100毫克，例如1～10毫克。
下面各实施例说明本发明。
1H核磁共振谱用TMS(四甲基硅烷)作为内标而得到。化学位移用百万分之一(ppm)表示。以含有大约1％的待分析产物的溴化钾锭形式得到红外光谱。
制备实例不构成本发明的组成部分，但对合成本发明的化合物是有用的。
制备实施例1：6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮
反应剂：苯并噻唑啉酮 ：0.05摩尔(7.55克)3-氯丙酰氯   ：0.05摩尔(4.77厘米3)氯化铝       ：0.40摩尔(52.50克)无水二甲基甲 ：0.12摩尔(9.20厘米3)酰胺
步骤
将0.40摩尔的氯化铝加到装有水冷凝管的磨口瓶中，然后滴加0.12摩尔无水二甲基甲酰胺，同时进行磁搅拌。
加入0.05摩尔苯并噻唑啉酮，将温度保持在70℃。将介质充分均化并慢慢加入0.05摩尔的3-氯丙酰氯。
加完之后，在70℃下搅拌该混合物1小时。将反应物倒入碎冰中并将水排去，形成的沉淀用水洗涤直至洗涤水呈中性，然后将其干燥并重结晶。分子量      ：241.69克/摩尔(C10H8CINO2S)熔点        ：174-177℃(分解)产率        ：55％重结晶溶剂：无水乙醇
制备实施例2：
6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮
反应物：6-(3-氯丙酰基)苯并噻  ：0.10摩尔(24.16克)唑啉酮三氟醋酸              ：0.80摩尔(61.60厘米3)三乙基硅烷            ：0.20摩尔(32.00厘米3)
步骤：
在250厘米3的磨口瓶(ground-necked flask)中将0.1摩尔6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮溶于0.8摩尔的三氟醋酸中。在磁搅拌下通过滴液漏斗滴加0.2摩尔三乙基硅烷。
装上氯化钙防护管、在室温下继续搅拌需要的时间。
将反应混合物倒入500cm3冰-水中。
取出得到的沉淀，用水洗涤直至洗涤水呈中性，干燥然后重结晶。反应时间    ：50小时分子量      ：227.71克/摩尔(C10H10CINOS)熔点        ：131～133℃产率        ：86％重结晶溶剂  ：甲苯
制备实施例3：
3-甲基-6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮
反应物：
3-甲基苯并噻唑啉酮：0.05摩尔(8.25克)
3-氯丙酰氯        ：0.06摩尔(5.72厘米3)
氯化铝          ：0.40摩尔(52.50克)
二甲基甲酰胺    ：0.20摩尔(9.20厘米3)
步骤
步骤与制备6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮所用的方法一样，只是用3-甲基苯并噻唑啉酮取代苯并噻唑啉酮。分子量      237.27克/摩尔(C11H10CINO2S)熔  点      ：174-177℃产  率      ：60％重结晶溶剂  ：无水乙醇。
制备实施例4：
3-甲基-6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮
反应物3-甲基-6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮：0.1摩尔(23.72克)
三氟醋酸：     0.8摩尔(61.60厘米3)
三乙基硅烷：   0.2摩尔(32.00厘米3)
步骤：
步骤与制备6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮所用的方法相同，只是用3-甲基-6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮代替6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮。反应时间    ：72小时分子量      ：241.73克/摩尔(C11H12CINOS)熔点        ：41-43℃产率        ：84％重结晶溶剂  ：环己烷。
实施例1：6-(3-吗啉基丙基)苯并噻唑啉酮
Figure C9510307500171
在装有冷凝管的250厘米3磨口瓶中装有80厘米3无水乙醇，加入0.02摩尔(4.55克)6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮、0.03摩尔(2.60厘米3)的吗啉和0.03摩尔(4.20厘米3)的三乙胺。
在回流下加热混合物30小时。将三乙胺盐酸盐沉淀除去，然后将滤液在水浴上减压蒸发。将残渣溶于1N盐酸水溶液并用乙醚萃取。
用10％的氢氧化钠溶液碱化水相。用乙醚萃取2次，并将醚相合并、用氯化钙干燥，过滤并减压蒸发。
将残渣溶于无水乙醚，用气体氯化氢鼓泡，取出生成的沉淀并重结晶。以盐酸盐的形式得到标题化合物。
分子量：314.83克/摩尔(C14H19ClN2O2S)
产  率：62％
熔  点：239-241℃
重结晶溶剂：无水乙醇。
元素分析：
        ％C    ％H   ％N计算值：    54.40    6.08    8.89实测值：    54.33    5.86    8.72
红外光谱：2920         cm-1      νCH(烷基)2660-2450    cm-1      νNH+(盐酸盐)1690         cm-1      νCO(NCOS)1600         cm-1      νC＝C(芳烃)
核磁共振谱(80MH2；DMSO-d6)：δ＝2.20ppm(多重谱线，2H)  CH2-CH2-CH2δ＝2.70ppm(三重谱线，2H)  苯并噻唑啉酮CH2δ＝7.00ppm(单谱线，2H)    H4.5(苯并噻唑啉酮)δ＝7.40ppm(单谱线，1H)    H7(苯并噻唑啉酮)δ＝11.80ppm(峰，2H)       NH，NH+在D2O中可交换
实施例2：3-甲基-6-(3-吗啉基丙基)苯并噻唑啉酮
反应物：
3-甲基-6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮：
          0.02摩尔(4.83克)
吗啉      ：0.03摩尔(2.60厘米3)
三乙胺    ：0.03摩尔(4.20厘米3)
无水丙酮  ：60厘米3
步骤：
步骤与实施例1中所用的方法相同，只是用3-甲基-6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮代替6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮。分子量        ：328.86克/摩尔(C15H21CIN2O2S)产  率          ：67％熔点(氯化氢)    ：210-212℃重结晶溶剂      ：无水乙醇
元素分析
        ％C     ％H       ％N计算值：    54.78     6.43        8.52实测值：    54.76     6.70        8.70
红外光谱2900        厘米-1   νCH       (烷基)2660-2450   厘米-1   νNH+     (氯化氢)1670        厘米-1   νCO(NCOS)1600        厘米-1   νC＝C      芳烃
核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)δ＝2.10ppm(多重谱线，2H)  CH2-CH2-CH2δ＝2.75ppm(三重谱线，2H)   苯并噻唑啉酮-CH2δ＝3.40ppm(单谱线，3H)    NCH3δ＝3.90ppm(多重谱线，4H)  CH2-O-CH2δ＝7.35ppm(多重谱线，3H)  H4.5.7(苯并噻唑啉酮)δ＝11.20ppm(峰，1H)       HN+在D2O中可交换
实施例3：
6-[3-(3，5-二甲基)吗啉基丙基]苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用3，5-二甲基吗啉代替吗啉，得到标题化合物。
实施例4：
3-甲基-6-[3-(3，5-二甲基)吗啉基丙基]苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用3，5-二甲基吗啉代替吗啉，得到标题化合物。
实施例5：
6-(3-哌啶-1-基-丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用哌啶代替吗啉，得到标题化合物。
实施例6：
3-甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用哌啶代替吗啉，得到标题化合物。
实施例7
6-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用吡咯烷代替吗啉，得到标题化合物。
实施例8
3-甲基-6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用吡咯烷代替吗啉，得到标题化合物。
实施例9
6-(3-N，N-二丙基氨基丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方式操作，但用N，N-二丙胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例10
3-甲基-6-(3-N，N-二丙基氨基丙基)苯并噻唑啉酮。
按与实施例2相同的方法操作，但用N，N-二丙胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例11
6-(3-N-环己基氨基丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用环己基胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例12
3-甲基-6-(3-N-环己基氨基丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用环己基胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例13
6-(3-苯甲基氨基丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用苄胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例14
3-甲基-6-(3-苯甲基氨基丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用苄胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例15
6-[3-(4-甲氧基苄基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用4-甲氧基苄胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例16
3-甲基-6-[3-(4-甲氧基苄基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用4-甲氧基苄胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例17
6{3-[1-(萘-1-基)乙基氨基]丙基}苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用1-(1-萘基)乙胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例18
3-甲基-6-{3-[1-(萘-1-基)乙基氨基]丙基}苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用1-(1-萘基)乙胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例19
6-[3-(4-甲基苄基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用4-甲基苄胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例20
3-甲基-6-[3-(4-甲基苄基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用4-甲基苄胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例21
6-[3-(4-三氟甲基苄基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用4-三氟甲基苄胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例22
3-甲基-6-[3-(4-三氟甲基苄基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用4-三氟甲基苄胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例23
6-[3-(3，4-二氯苄基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用3，4-二氯苄胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例24
3-甲基-6-[3-(3，4-二氯苄基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用3，4-二氯苄胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例25
6-(3-硫代吗啉基丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例1相同的方法操作，但用硫代吗啉代替吗啉，得到标题化合物。
实施例26
3-甲基-6-(3-硫代吗啉基丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用硫代吗啉代替吗啉，得到标题化合物。
实施例27
3-甲基-6-(3-烯丙基氨基丙基)苯并噻唑啉酮
按与实施例2相同的方法操作，但用烯丙胺代替吗啉，得到标题化合物。
实施例28
3-甲基-6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮
Figure C9510307500271
反应物-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮：0.0074摩尔(2克)
4-苄基哌嗪    ：0.0074摩尔(1.30厘米3)
碳酸钾             ：0.029摩尔(4克)
无水二甲基甲酰胺   ：50厘米3
步骤
在装有冷凝器的250厘米3的磨口瓶中装有30厘米3无水二甲基甲酰胺，并加入0.0074摩尔4-苄基哌嗪和0.029摩尔碳酸钾。然后将混合物加热回流30分钟，再加入溶于20厘米3二甲基甲酰胺中的0.0074摩尔的3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。
加热反应混合物12小时，然后冷却，除去无机沉淀物。将滤液倒入30厘米3蒸馏水中并酸化。将此混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取以除去残余的原料。立即将水相碱化。
用醋酸乙酯萃取有机相。合并有机相并  干燥、过滤并在水浴中减压蒸发。
将残渣溶于50厘米3无水乙醇中，并用气体氯化氢鼓泡，收取生成的沉淀并重结晶，得到以盐酸盐形式存在的标题化合物。
分子量：440.36克/摩尔(C21H27Cl2N3OS)
产  率：45％
熔点：＞270℃
重结晶溶剂：无水乙醇
元素分析
        ％C    ％H   ％N计算值：    57.27    6.18    9.54实测值：    57.31    6.15    9.50
红外光谱2900        cm-1      νCH(烷基)2340        cm-1      νNH+(氯化氢)1690        cm-1      νCO(NCOS)1600        cm-1      νC＝C(芳烃)
核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝2.80-3.14ppm    (多重谱线，12H)乙基哌嗪δ＝3.40ppm         (单谱线，3H)NCH3δ＝4.10ppm         (单谱线，2H)CH2-C6H5δ＝7.20-7.70ppm    (多重谱线，8H)芳烃的Hδ＝11.00ppm        (峰，2H)在D2O中可交换的2NH+
实施例29
3-甲基-6-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮
反应物：3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮：0.01摩尔(3克)4-苄基哌嗪  ：0.01摩尔(1.80厘米3)碳酸钾     ：0.04摩尔(5.5克)无水二甲基甲酰胺：45厘米3
步骤
步骤与实施例28相同，只是用3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。
二盐酸盐的物理化学数据：分子量     ：468.42克/摩尔(C23H31Cl2N3OS)产率       ：55％熔点       ＞250℃重结晶溶剂：无水乙醇
元素分析：
       ％C   ％H   ％N计算值：    58.97    6.67   8.97实测值：    58.59    6.72   8.96
红外光谱3400-2320   厘米-1    νNH+(氯化氢)3040-2840   厘米-1    νCH(烷基)1670        厘米-1    νCO(NCOS)1600        厘米-1    νC＝C(芳烃)
核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)d＝1.70ppm(多重谱线，4H)        CH2-CH2-CH2-CH2d＝2.00-2.75ppm(多重谱线，4H)   CH2-CH2-CH2-CH2d＝3.20-3.70ppm(多重谱线，11H)  NCH3和哌嗪d＝6.90-7.40ppm(多重谱线，8H)   芳烃的氢
实施例30
3-甲基-6-{2-[4-(2，4-二氯苄基)哌嗪-1-基]乙基}苯并噻唑啉酮
反应物3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮：0.0073摩尔(2克)2，4-二氯苄基哌嗪二盐酸盐：0.0073摩尔(2.3克)三乙胺：0.0150摩尔(2厘米3)无水丙酮：70厘米3
步骤：
步骤与实施例28相同，只是用1-(2，4-二氯苄基)哌嗪代替1-苄基哌嗪。
二盐酸盐的物理化学数据分子量    ：509.26克/摩尔(C21H25Cl4N3OS)产  率    ：60％熔  点    ：189-191℃重结晶溶剂：无水乙醇。
元素分析：
        ％C    ％H   ％N计算值：    49.52    4.94    8.25实测值：    49.37    5.05   8.27
红外光谱：2940        cm-1   νCH(烷基)2620-2180   cm-1   νNH+(氯化氢)1700        cm-1   νCO(NCOS)1580        cm-1   νC＝C(芳烃)
核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝3.60ppm(多重谱线，2H)       CH2-C6H3-Cl2δ＝3.70ppm(单谱线，3H)         NCH3δ＝7.20-7.70ppm(多重谱线，6H)  芳烃的Hδ＝8.70ppm(峰，1H)             D2O可交换的NH+δ＝10.85ppm(峰，1H)            D2O中可交换的NH+
实施例31
3-甲基-6-{4-[4-(2，4-二氯苄基)哌嗪-1-基]丁基}苯并噻唑啉酮
反应物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮：0.0066摩尔(2克)
2，4-二氯苄基哌嗪二盐酸盐：0.0066摩尔(2.1克)三乙胺    ：0.0132摩尔(1.80厘米3)无水丙酮  ：50厘米3
步骤：
步骤与实施例29相同，只是用1-(2，4-二氯苄基)哌嗪代替1-苄基哌嗪。
理化数据(二盐酸盐)分子量     ：537.31克/摩尔(C23H29Cl4N3OS)产率       ：42％熔点       ：257-259℃重结晶溶剂 无水乙醇
元素分析：
          ％C    ％H    ％N计算值：      51.41    5.44     7.82实测值：    51.27    5.36     7.78
红外光谱：3400-2360    厘米-1     νNH+(氢化氢)3040-2840    厘米-1     νCH(烷基)1680         厘米-1     νCO(NCOS)1580         厘米-1     νC＝C(芳烃)
核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝4.25ppm         (单谱线，2H)     CH2-C6H3-Cl2δ＝7.00-8.00ppm    (多重谱线，6H)   芳烃的氢δ＝11.50ppm        (峰，2H)         D2O中可交换的2NH+
实施例32
3-甲基-6-{2-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基]乙基}苯并噻唑啉酮
反应物3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮：0.0073摩尔(2克)3，4-二氯苄基哌嗪二盐酸盐：0.0073摩尔(2.1克)碳酸钾：0.029摩尔(4克)无水丙酮：50厘米3
步骤：
步骤与实施例29相同，只是甲1-(3，4-二氯苄基)哌嗪代替1-苄基哌嗪。
二盐酸盐物理化学数据分子量      ：509.26克/摩尔(C21H25Cl4N3OS)产  率      ：56％熔  点      ：＞250℃重结晶溶剂  ：无水乙醇
元素分析：
        ％C     ％H    ％N计算值：    49.52     4.94     8.25实测值：    49.37     5.05     8.27
红外光谱：2900       厘米-1    νCH(烷基)2300       厘米-1    νNH+(氯化氢)1700       厘米-1    νCO(NCOS)1590-1570  厘米-1    νC＝C(芳烃)
核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝2.80-3.15ppm   (多重谱线，12H)  乙基哌嗪δ＝3.40ppm        (单谱线，3H)     NCH3δ＝4.10ppm        (单谱线，2H)     CH2-C6H3-Cl2δ＝7.20-7.70ppm   (多重谱线，6H)   芳烃的Hδ＝11.00ppm       (峰，2H)         D2O中可交换的2NH+
实施例33：
3-甲基-6-{4-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基]丁基}苯并噻唑啉酮
反应物：3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮：0.0033摩尔(1克)3，4-二氯苄基哌嗪二盐酸盐：0.0033摩尔(1克)碳酸钾：0.0132摩尔(1.8克)无水丙酮：40厘米3
步骤
步骤与实施例29相同，只是以1-(3，4-二氯苄基)哌嗪代替1-苄基哌嗪。
二盐酸盐的物理化学数据分子量       ：537.31克/摩尔(C23H29Cl4N3OS)产率         ：45％熔点(盐酸盐) ：＞250℃重结晶溶剂   ：无水乙醇
元素分析：
         ％C   ％H    ％N计算值：    51.41    5.44     7.82实测值：    51.30    5.43     7.75
红外光谱：3400-2360    厘米-1    νNH+(氯化氢)3040-2960    厘米-1    νCH(烷基)1670         厘米-1    νCO(NCOS)1600         厘米-1    νC＝C(芳烃)
核磁共振谱(80MHz；DMSO-d6)：δ＝1.40-1.80ppm(多重谱线，4H)  CH2-CH2-CH2-CH2δ＝4.20ppm(单谱线，2H)         CH2-CH6H3-Cl2δ＝7.00-8.00ppm(多重谱线，6H)  芳烃的Hδ＝11.25ppm(峰，2H)            D2O中可交换的2NH+
实施例34
6-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}苯并噻唑啉酮
熔点(盐酸盐)：224-225℃。
实施例35
3-甲基-6-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}苯并噻唑啉酮
熔点(盐酸盐)：205-207℃。
本发明化合物的药理学研究
实施例A：急性毒性研究
以100毫克/千克的剂量给/8只一组的小鼠(26±2克)口服本发明的化合物后，评价急性毒性。在服药的第一天内对动物进行定时观察并在以后的2周内每天观察。
本发明化合物显示完全无毒。在以100毫克/千克的剂量服用后不会引起死亡，在服用此剂量后也未观察到不正常。
实施例B：
体外受体亲合力分析
将本产品一式三份以5种不同的浓度(10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M)对每种受体进行测试。当结合系数IC50低于10-6M浓度时，用12倍浓度的产物测量Ki。
下表显示了测定本发明化合物亲合力的受体、所选择的组织、测定非特异结合所选择的浓度和标记受体所用的放射性配体。
  受体或位点   放射性配体   非特异性结合     组织
    5-HT1A     [3H]8-OHDPAT     10-5M丁螺旋酮 牛海马+额皮层
    5-HT1B     [3H]氰基吲哚心安或5羟基色胺或萘心安     10-5M冷的5-羟基色胺 鼠脑+额皮层+纹状体
    5-HT1C     [3H]N-甲基美舒麦角     10-5M甲苯吡 猪脉络膜丛
    5-HT2     [3H]酮色林     10-5M螺环哌啶酮 牛额皮层
    5-HT3     [3H]喹哌嗪BRL93694     10-5MICS255930   NG108-15结胞
    α1     [3H]哌唑嗪     10-5M酚胺唑啉 鼠脑
    α2     [3H]Rauwolscine     10-5M育亨宾 鼠脑
    D1     [3H]SCH 23390     10-6M丁克吗     牛纹状体
    D2     [3H]雷氯必利 10-6M螺环哌啶酮或10-6M氟哌啶醇 牛组织层
    M1     [3H]替仑西平     10-5M阿托品 鼠皮层
    H1     [3H]甲氧苄二胺     10-6M氯化抗感明 小牛皮层
    σ     [3H]DTG   10-6M3-PPP   小牛海马
测试结果表明，本发明化合物是σ受体有力的选择性的配体。通过比较，本发明化合物对σ受体的亲合力比EP 478,466申请中的化合物(更具体是该申请中的实施例28至32和172的化合物，它们在结构上与本发明化合物最相似)强100至1000倍。
再有，本发明化合物也比EP 478,446申请中的化合物选择性高得多。具体说来，其对D2受体的亲合力比EP 478,446申请的化合物弱100至1000倍。
实施例C：
对由苯异丙胺诱发运动过强的拮抗作用
在腹膜内注射待测试化合物之后，立即以4毫克/千克的剂量给一组10只NMRI-CERJ小鼠腹膜内注射右旋苯异丙胺，并将小鼠放置在活动测量仪(actimeter)中30分钟。
记录光电管的中断次数，以此作为常规状态。
被测化合物的活性用拮抗苯异丙胺诱发运动过强作用的百分数来表示。本发明化合物强力拮抗由苯异丙胺诱发的运动过强，这使得本发明的产物有可能对中枢神经系统障碍具有作用。
实施例D
对产生僵直性(catalepsigenic)作用的研究
通过腹膜内给药途径，在鼠体内  研究对产生僵直性的作用。此试验可预试锥体束外型副作用的存在。给6组Wister鼠注射本发明的化合物，然后在30分钟后试验其产生僵直性的作用。以氟哌丁苯作对照。
结果表明，与氟哌丁苯相比本发明化合物产生僵直性的能力很低，相同研究条件下氟哌丁苯在2毫克/千克的剂量时，产生95％的僵直效能。此结果证实了本发明化合物无锥体束外型副作用，由受体结合结果(实施例B)就可预料到这一点。
实施例E
本发明化合物抗抑郁活性的研究
原理：
基于“获得性拒绝”模型进行该产品的研究，在回避试验期间通过一系列无法控制的厌恶性事件来诱发动物的缺乏(deficit)，由此组成“获得性拒绝”模型。
程序：
此试验是由Sherman A.D，Sacoquitne J.L，和Petty.(Pharmacol.Biochem.Berhar.，1982，16，449-454)提出的。我们使用体重为180～200克的Wistar雄鼠。试验前将动物10只为一组关在塑料盒中，在其能够自由饮食的条件下在21±1℃室温的动物室中饲养一周。
然后将动物隔离在小盒子内并进行60次无法避免的电击(每1分钟±15秒为0.8毫安)。对照组的鼠不受电击。
48小时后评价动物学习逃避的能力(从一个小室逃到另一小室以躲避电击)并持续3天。在学习的那段时间内，动物每分钟进行2次试验，共15分钟。记录每只鼠躲避失败的次数。在不能射避电击后6小时，空腹治疗(腹腔注射0.5厘米3/100克)这些大鼠并持续4天，早晨开始学习前30分钟和晚上6-7点之间给药。
将试验化合物溶于蒸馏水中。
试验化合物以0.05mg.kg-1/天的剂量用药。
结果：
测试证明，本发明的产物明显减少了逃避失败的次数，这反映出本发明的某些产物具有强的抗抑郁活性。
实施例F
抗焦虑活性研究—所谓鼠的亮/暗盒试验
原理：
通过鼠的亮/暗盒试验来研究本发明化合物的抗焦虑效果。
程序。
此试验由Cranley等人(1981，Pharmacol.Biochem.Behav.)提出，以后被改进，并在行为学上被确认。
本试验包括两个尺寸相同(20×20×14厘米)的PVC盒。其中一个用100瓦灯泡(“冷”光)照亮，另一个是暗的。藉一个不透明的通道(5×7厘米)将两个盒彼此分离。将小鼠逐个放入暗盒，用与计算机相连的键盘记录5分钟内动物在亮盒中所花的时间及小鼠在暗盒和亮盒之间往返的次数。
每个试验组至少包括15只动物。
结果
腹腔给予本发明的某些产物导致小鼠在亮盒中花费时间的延长，也导致在亮盒和暗盒之间转移次数增多。
所研究的这两个参数明显增大表明本发明的某些化合物有值得注意的抗焦滤活性。
实施例G
在鼠体内抗关节炎活性的研究
使用5只一组体重130～150克的Lewis雄性或雌性鼠。将含有0.3毫克杀死的结核分支杆菌的0.1厘米3矿物油(完全的Freund助剂，CFA)悬浮液，在第一天植入到右后足的跖下。在第0、1、5、14和18天，用水置换法测量后足的体积。在植入后的当天和第18天称量鼠的体重。将待测化合物悬浮在羧甲基纤维素中，从第1到第5天，口服给药共持续5天。
同时使用一个对照组，以消除由于用手摸动物带来的人为影响。用参照物治疗的一组动物使试验能得到确认。
当剂量为10毫克/千克时，本发明的产品能在炎症的后期抑制足体积的增大(第14～18天)
实施例H：
用于治疗中枢神经系统障碍的药用组合物
含有0.1毫克剂量的3-甲基-6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮的片剂。
每1万片的处方为：
-3-甲基-6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮                            1克-小麦淀粉                               75克-玉米淀粉                               75克-乳糖                                   325克-硬脂酸镁                               10克-二氧化硅                               5克-羟丙基纤维素                           10克实施例1：药用组合物含有0.1毫克剂量6-(3-吗啉基丙基)苯并噻唑啉酮的片剂。每1万片的处方为：-6-(3-吗啉基丙基)苯并噻唑啉酮           1克-小麦淀粉                               75克-玉米淀粉                               75克-乳糖                                   325克-硬脂酸镁                               10克-二氧化硅                               5克-羟丙基纤维素                           10克

Claims (11)

1.式(I)化合物，其光学异构体和其与药用可接受的酸加成的盐，或当R1代表氢时其与药用可接受的碱加成的盐。其中
-R1代表氢或烷基，
-R2代表式R21基：
Figure C9510307500022
其中
-R3和R4各自独立代表氢原子或选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基和-(CH2)m-芳基的基团；这里m等于0、1、2、3或4，芳基可以是未取代的或取代的，或者R3和R4一起形成一个饱和的5～9元杂环，该杂环可含有选自氧和硫的其它杂原子且可以是未取的或取代的，或形成一个4-(甲氧基苯基)-哌嗪-1-基
或者R2表示式R22的基团：
其中n代表2、3或4，
R5或R6相同且代表氢或卤素，
在式(I)的叙述中，应这样理解：
-与“芳基”连用的“取代的”一词意指可被1个或多个选自卤素、羟基、烷基、低级烷氧基和被1个或多个卤素取代的烷基取代基所取代，
-与由NR3R4形成的杂环相连的“取代的”一词意指可被1个或多个烷基所取代
-“烷基”和“烷氧基”一词意指含有1至6个碳原子的直链或分枝基团，
-“烯基”和“炔基”一词意指含有2至6个碳原子的直链或分枝基团，
-“芳基”一词意指苯基或萘基，
-“环烷基”一词代表3～8个碳原子的环基。
2.如权利要求1的化合物，它是6-(3-吗啉基丙基)苯并噻唑啉酮及其与药用可接受的酸加成的盐。
3.如权利要求1的化合物，它是3-甲基-6-(3-吗啉基丙基)苯并噻唑啉酮及其与药用可接受酸加成的盐。
4.如权利要求1的化合物，它是3-甲基-6-{2-〔4-(2，4-二氯苄基)哌嗪-1-基〕乙基}苯并噻唑啉酮及其与药用可接受的酸加成的盐。
5.如权利要求1的化合物，它是3-甲基-6-{2-〔4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基〕乙基}苯并噻唑啉酮及其与药用可接受的酸加成的盐。
6.如权利要求1的化合物，它是3-甲基-6-〔4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基〕苯并噻唑啉酮及其与药用可接受的酸加成的盐。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物的制备方法，其中将式(II)化合物加到适当的溶液中
其中R1与n定义同权利要求1，Hal代表一个卤原子，
将式(II)化合物与式(III/a)化合物缩合
Figure C9510307500042
式中R5和R6定义同权利要求1，
得到式(I/a)化合物，
Figure C9510307500043
式中R1、R5、R6和n定义同上，
或者当n＝3时，使式(II)化合物与式(III/b)的化合物缩合
Figure C9510307500051
式中R3和R4定义同权利要求1，获得式(I/b)化合物
Figure C9510307500052
式中R1、R3和R4定义同上，
式(I/a)和(I/b)化合物一起构成式(I)化合物，如果需要式(I)化合物，可分离为它的各种光学异构物，或者与药用可接受的酸形成盐，或者当R1代表氢原子时，与药用可接受的碱形成盐。
8.含有权利要求1至6中之一定义的式(I)化合物、或与药用可接受的酸加成的盐，或者当需要时与药用可接受的碱加成的盐，和一种或多种赋形剂的药用组合物。
9.权利要求8的药用组合物在制备用于预防和治疗与σ受体相关的疾病的药物方面的用途。
10.权利要求8的药用组合物在制备用于预防和治疗精神病、抑郁症、焦虑病和急性或慢性关节炎的药物方面的用途。
11.权利要求8的药用组合物在制备用于预防和治疗精神病的药物方面的用途。
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