MXPA02004593A

MXPA02004593A - Nuevos derivados de benzotiadiazinas, su procedimiento de preparcacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: MXPA02004593A
Application number: MXPA02004593A
Authority: MX
Inventors: Pirotte Bernard
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-28
Publication date: 2002-09-02
Also published as: HK1052697B; ATE240306T1; DE60002755D1; CA2392929A1; KR20020058047A; DK1233953T3; NO20022552D0; WO2001040210A1; US6894043B1; KR100477385B1; AU772641B2; NZ519271A; NO20022552L; EA004053B1; PT1233953E; EP1233953A1; CN1162414C; PL355722A1; JP2003515599A; FR2801587A1

Abstract

Se describe el compuesto de la formula (I): (ver formula) en donde: X representa un atomo de fluor, bromo o yodo o un grupo metilo, cada uno de R1 y R2, los cuales pueden ser identicos o diferentes, representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, sus isomeros cuando estos existen, y las sales de adicion de los mismos con un acido farmaceuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE BENZOTIADIAZINAS , SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN, Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de benzotiadiazina, a un proceso para su preparación, para las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como moduladores del receptor de AMPA. Las sustancias que activan los receptores de AMPA, al facilitar la transmisión sináptica glutamatérgica en el cerebro, tienen potencial terapéutico en el tratamiento de la esquizofrenia (Especificación de Patente WO 97/07799) y desórdenes cognoscitivos asociados con el envejecimiento cerebral, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer (Ito y colaboradores, J. Physiol. 1990, 424 , 543-553) . Un cierto número de sustancias (aniracetam, ciclotiazida, diazoxido) son hoy en día utilizados por sus propiedades activadoras del receptor de AMPA. Los compuestos de benzotiadiazina son también descritos como moduladores del receptor de AMPA, alostéricos, positivos (Especificación de Patente WO 98/12185) . Fue por lo tanto de interés particular sintetizar nuevos compuestos moduladores del receptor de AMPA, con el fin de incrementar la potencia, la selectividad y la biodisponibilidad de los compuestos ya descritos en la literatura. Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) : en donde : X representa un átomo de flúor, bromo o yodo o un grupo metilo, cada uno de Ri y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, sus isómeros, cuando éstos existen, y las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar a manera de ejemplo no limitante el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido camfórico. La invención se refiere también a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), caracterizado el proceso porque un compuesto de la fórmula (II) : en donde X es como se define para la fórmula (I) , se hace reaccionar con ortoformiato de etilo, para producir un compuesto de la fórmula (III) : en donde X es como se definió anteriormente en la presente, que se hace reaccionar: — ya sea con un agente reductor, para producir un compuesto de la fórmula (la) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X es como se define anteriormente en la presente ; que se hace reaccionar, si se desea, con dicarbonato de di (ter-butilo) , para producir un compuesto de la fórmula (IV) : (IV) en donde X es como se definió anteriormente en la presente y BOC representa el grupo ter-butoxicarbonilo, que se hace luego reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) : R' (V) en donde R'2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, e Y2 representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilato, mesilato o trifluorometansulfonato, para producir, después de la desprotección, un compuesto de la fórmula (Ib), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X y R'2 son como se definen anteriormente en la presente, — o con un compuesto de la fórmula (VI) : R'i-Yi (VI) en donde R'i representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, e Yx representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilato, mesilato o trifluorometansulfonato, para producir, después de la reducción, un compuesto de la fórmula (le) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X y R'i son como se definen anteriormente en la presente, que se hace reaccionar, si se desea, con un compuesto de la fórmula (V) para producir un compuesto de la fórmula (Id) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, R' y R'2 son como se definen anteriormente en la presente, cuyos compuestos de las fórmula (la) , (Ib) , (le) e (Id) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I), que se purifican, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, y se convierten, si se desea, a las sales por adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la fórmula (II) se obtiene de acuerdo al proceso descrito por Girard y colaboradores (J. Chem, Soc, Perkin I 1979, 1043-1047) . Además de ser nuevos, los compuestos de la presente invención tienen propiedades de activación del receptor de AMPA que los hacen útiles en el tratamiento de defectos cognoscitivos asociados con el envejecimiento cerebral y las patologías neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Korsakoff, demencia frontal y sub-cortical y en el tratamiento de la esquizofrenia. La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) con uno o más excipientes adecuados, inertes, no tóxicos. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se puede hacer mención especial de aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etcétera. La dosis útil puede ser adaptada de acuerdo a la naturaleza y la severidad del desorden, a la ruta de administración y a la edad y peso del paciente. La dosis varía de 1 a 500 mg por día en una o más administraciones . Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan de ningún modo. Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o son preparados de acuerdo a los procedimientos de preparación conocidos. Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos, fueron determinadas de acuerdo a las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masa) .

EJEMPLO 1: 1,1-dióxido de 7-fluoro-2 , 3 -dihidro-4H-1, 2 , 4-benzotiadiazina Paso A: 2 -amino-5 -fluorobencensulf onamida El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en J. Chem. Soc. Perkin I 1979, 1043-1047 comenzando a partir de la 4-fluoroanilina .

Paso B: 1, 1-dióxido de 7-fluoro-4H-l,2,4-be zo ti adi azina 15 ml de ortoformiato de etilo se agregan a 10 mmol del compuesto obtenido en el paso precedente, y luego la mezcla se calienta a reflujo por 2 horas. Después de regresar hasta la temperatura ambiente, el precipitado resultado se filtra, y luego se lava y se seca para producir el producto esperado. Punto de Fusión: 260-263°C IR (KBr) : 3297, 3080, 1607, 1589, 1524, 1492, 1376, 1296, 1219, 1152 y 1134 cm'1.

Paso C: 1, 1-dióxido de 7 -fluoro-2 , 3 -dihidro-4H-1, 2,4 -benzotiadiazina A 10 mmol del compuesto obtenido en el paso precedente, suspendido en agua, se agregan gota a gota 10 mmol de hidróxido de sodio acuoso al 5% m/v, seguido por 50 mmol de borohidruro de sodio en una solución acuosa al 5% m/v. Después de agitar por 1 hora, el pH de la solución se ajusta a 6 - 1 mediante la adición de una solución de ácido clorhídrico 2N. El precipitado resultante se filtra, se lava y luego se seca y se recristaliza para dar el producto esperado. Pun to de Fusión : 159-165°C IR (KBr) : 3372, 3292, 1623 , 1504 , 1396, 1365, 1316, 1253 , 1196 y 1158 cm'1 EJEMPLO 2: 1,1-dióxido de 7-Bromo-2 , 3 -dihidro-4H-l/ 2 , 4 benzotiadiazina Paso 1,1 -dióxido de 7-Bromo-4H-l, 2 , 4-benzotiadiazina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el paso B del ejemplo 1, comenzando a partir de la 2 -amino-5-bromobencensulfonamida (descrita en II Fármaco 1974, 2_9, 47-57) . Punto de Fusión : 279-281°C JJ? (KBr) : 3233 , 3163 , 3082 , 3026, 1615, 1577, 1523 , 1478 , 1376, 1288 , 1161 , 1142 y 1090 cm - i Paso B: 1, 1-dióxido de 7 -Bromo -2 , 3 -dihidro -4H-1,2,4 -benzotiadiazina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el paso C del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso precedente. Punto de Fusión: 207-212 °C TJ? (KBr) : 3421, 3282, 1596, 1498, 1386, 1360, 1319, 1310 y 1155 cm -i EJEMPLO 3: 1,1-dióxido de 7 -Bro o-4 -etil-2 , 3 -dihidro-4H-1, 2 , 4 -benzotiadiazina Paso A: 1, 1-dióxido de 7 -Bromo-4-etil-4H-1, 2 , 4 -benzotiadiazina 30 mmol de bromuro de etilo y 30 mmol de carbonato de potasio anhidro se agregan a 10 mmol del compuesto obtenido en el paso A del ejemplo 2, suspendido en acetonitrilo, y luego la mezcla se calienta a reflujo por 2 horas. El solvente se evapora luego y el residuo sólido resultante se dispersa en agua. El pH de la suspensión se ajusta inmediatamente a 7 con una solución de ácido clorhídrico 2N. El material insoluble se filtra, se lava y luego se seca para dar el producto esperado. Punto de Fusión: 269-273°C TJ? (KBr) : 1611, 1584, 1549, 1473, 1434, 1410, 1395, 1305, 1279, 1258, 1162, 1120 y 1102 cm'1 Paso B: 1, 1-dióxido de 7 -Bromo-4 -etil -2 , 3 -dihidro -4H-1, 2 , 4 -benzotiadiazina 30 mmol de borohidruro de sodio finamente dispersado se agregan, en pequeñas fracciones, a 10 mmol del compuesto obtenido del paso precedente suspendido en isopropanol. Después de 40 minutos de agitación a temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante evaporación y el residuo sólido resultante se dispersa en agua. El pH de la suspensión se ajusta luego a 7, y el sólido se filtra subsecuentemente, se lava, se seca y luego se recristaliza para dar el producto esperado. Punto de Fusión: 122-124°C JJ? (KBr) : 3222, 2975, 2964, 1594, 1547 , 1497 , 1470, 1336, 1320, 1263, 1167,1153 y 1076 cm'1 EJEMPLO 4: 1,1-dióxido de 4 -etil-7 -yodo-2 , 3 -dihidro-4H-1, 2 , 4-benzotiadiazina El producto esperado es obtenido de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 3, comenzando a partir del 1,1-dióxido de 7 -yodo-4H-l , 2 , 4 -benzotiadiazina (descrito en II Fármaco 1974, 2_9, 47-57). Pun to de Fusión : 127-128°C TJ? (KBr) : 3224 , 2972, 1588, 1495, 1335, 1319, 1268 , 1186, 1153 y 1070 cm -i EJEMPLO 5: 1,1-dióxido de 4 -etil-7 -yodo-2 -metil-2 , 3 -dihidro-411-1, 2 , 4 -benzotiadiazina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el paso A del ejemplo 3, comenzando a partir del compuesto descrito en el ejemplo 4 y yoduro de metilo. Pun to de Fusión : 139-141°C JJ? (KBr) : 2972, 1589, 1492, 1458 , 1412, 1327, 1261 , 1203 , 1165, 1154 y 1104 cm'1 EJEMPLO 6: 1,1-dióxido de 4, 7-dimetil-2 , 3 -dihidro-4H-1 , 2 , 4 -benzotiadiazina Paso A : 1 , 1 -dióxido de 7 -metil -4H-l , 2 , 4 -benzotiadiazina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el paso B del ejemplo 1, comenzando a partir de la 2 -amino-5-metilbencensulfonamida (descrito en J. Chem. Soc. Perkin I 1979, 1043-1047). Punto de Fusión: 298-299°C IR (KBr) : 3272, 3105, 3042, 1605, 1590, 1522, 1498, 1379, 1286, 1155, 1140 y 1067 cm'1 Paso B: 1,1-dióxido de 4 , 7-dimetil-2 , 3 -dihidro-4H-l, 2 , -benzotiadiazina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 3, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso precedente y yoduro de metilo. Punto de Fusión: 149- 151°C IR (KBr) : 3228, 1619, 1515, 1318, 1297, 1205, 1163, 1148 y 1071 cm'1 EJEMPLO 7: 1,1-dióxido de 4 -etil-7 -metil-2 , 3 -dihidro-4H-1, 2 , 4 -benzotiadiazina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 3, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso A del ejemplo 6 y bromuro de etilo. Punto de Fusión : 110-111°C JJ? (KBr) : 3235, 2974 , 1621 , 1512, 1338 , 1316, 1299, 1266, 1251 , 1188 y 1152 cm'1 EJEMPLO 8: Estudio de los flujos excitatorios inducidos por AMPA en oocitos de Xenopus.

Los ARNms son preparados a partir de corteza cerebral de rata macho Wistar mediante el método de tiocianato de guanidim/fenol/cloroformo . Los poli (A+) ARNms son aislados mediante cromatografías sobre oligo-dT celulosa e inyectados con 50 ng por oocito. Los oocitos don dejados por 2 a 3 días de incubación a 10 °C para hacer posible la expresión de los receptores y son luego almacenados a 8-10°C. El registro electrofisiológico es llevado a cabo en una cámara de plexiglass a 20-24°C a un medio 0R2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) mediante el método de 2 electrodos de "voltaje-pinza", con un tercer electrodo que es colocado en el baño para servir como referencia. Todos los compuestos son administrados vía el medio de incubación y la corriente eléctrica es medida al final del periodo de administración. Se utiliza AMPA en una concentración de 3 µm. Para cada compuesto estudiado, se determina la concentración que duplica (EC2X) o quintuplica (EC5X) la intensidad del flujo inducido por AMPA solo (50 a 100 nA) . Los compuestos de la invención potencian los efectos excitatorios de AMPA considerablemente. A manera de ejemplo, los compuestos de los ejemplos 3 y 4 tienen los valores de EC2X y EC5X dados en la tabla siguiente .

EJEMPLO 9: Reconocimiento social en la rata Wistar.

Inicialmente descrita en 1982 por THOR y HOLLOWAY (J. comp.. Physiol., 1982, 96_, 1000-1006), la prueba de reconocimiento social ha sido subsiguientemente propuesta por varios autores (DANTZER y colaboradores., Psychopharmacology, 1987, 9_1, 363- 368; PERIO y colaboradores., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para estudiar los efectos mnemocognoscitivos de los nuevos compuestos. La prueba está basada en la expresión natural de la memoria olfatoria de la rata y su tendencia natural a olvidar y permite la evaluación de la memorización, por el reconocimiento de un animal congénere, por parte de una rata adulta. Una rata joven (21 días) , tomada aleatoriamente, es colocada por 5 minutos en la jaula que aloja a una rata vieja. Con la ayuda de un dispositivo de vídeo, el experimentador observa el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y mide su duración completa. La rata joven es luego retirada de la jaula de la rata adulta y es colocada en su propia jaula hasta la segunda introducción. La rata adulta es administrada con el compuesto de prueba y, después de 2 horas, es nuevamente puesta en presencia (5 minutos) de la rata joven. El comportamiento de reconocimiento social es luego observado nuevamente y se mide su duración. El criterio de evaluación es la diferencia (T -T?) , expresada en segundos, entre los tiempos de "reconocimiento" de los 2 encuentros. Los resultados obtenidos muestran una diferencia (T2-T?) en el intervalo de (-15) a (-30) segundos para las dosis en el intervalo de 0.3 a 3 mg/kg, lo que muestra que los compuestos de la invención mejora en gran medida la memorización, incluso a una baja dosis.

EJEMPLO 10: Reconocimiento de objetos en la rata istar.

La prueba de reconocimiento de objetos en la rata Wistar fue inicialmente desarrollada por ENNACEUR y DECACOUR (Behav, Brain Res., 1988, 3_1, 47-59). Esta prueba está basada en la actividad exploratoria espontánea del animal y tiene las características de memoria en episodios en los humanos. Esta prueba de memoria es sensible al envejecimiento (SCALL y colaboradores, Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) y a las disfunciones colinérgicas (BARTOLINI y colaboradores, Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53 (2) , 277-283) y está basada en las diferencias de la exploración de 2 objetos de forma claramente similar - uno familiar, el otro nuevo. Antes de la prueba, los animales son habituados al ambiente (un alojamiento sin ningún objeto) . En el curso de una primera sesión, las ratas son colocadas (3 minutos) en el alojamiento, en el cual existen 2 objetos idénticos. La duración de la exploración es medida para cada objeto. En el curso de la segunda sesión (3 minutos) , 24 horas después, 1 de los 2 objetos es reemplazado por un nuevo objeto. La duración de la exploración es medida para cada objeto. El criterio de la evaluación es la diferencia, Delta, expresada en segundos, entre los tiempos de exploración para el nuevo objeto y para el objeto familiar en el curso de la segunda sesión. Los animales control, previamente tratados con el portador ya sea por la ruta IP 30 minutos antes de cada sesión, o por la ruta oral 60 minutos antes de cada sesión, exploran el objeto familiar y el nuevo objeto de una manera idéntica, lo que indica que el objeto introducido al principio ha sido olvidado. Los animales tratados con un compuesto que facilita la mnemocognición exploran preferentemente el nuevo objeto, lo cual indica que el objeto introducido al principio ha sido recordado. Los resultados obtenidos muestran una diferencia, Delta, desde 5 hasta 10 segundos, para las dosis en el intervalo de 0.3 a 3 mg/kg por la ruta intraperitoneal y en intervalo de 3 a 30 mg/kg por la ruta oral, lo cual muestra que los compuestos de la invención aumentan en gran medida la memorización, incluso a una baja dosis.

EJEMPLO 11: Composición farmacéutica, Formulación para la preparación de 1000 tabletas que contienen cada una 10 mg de ingrediente activo : Compuesto del Ej emplo 1 10 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) en donde: X representa un átomo de flúor, bromo o yodo 0 un grupo metilo; cada uno de Rx y R2 , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de

1 a 6 átomos de carbono; sus isómeros cuando éstos existen, y las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es el 1,1-dióxido de 7-Bromo-4 -etil-2 , 3 -dihidro-4H-l , 2 , 4-benzotiadiazina .

3. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es el 1,1-dióxido de 4-etil-7-yodo-2 -metil-2 , 3 -dihidro-4H-l , 2 , 4-benzotiadiazina .

4. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque: en donde X es como se define para la fórmula (I) , se hace reaccionar con ortoformiato de etilo para producir un compuesto de la fórmula (III) : en donde X es como se define anteriormente en la presente, que se hace reaccionar: ya sea con un agente reductor, para producir un compuesto de la fórmula (la) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X es como se define anteriormente, que se hace reaccionar, si se desea, con dicarbonato de di (ter-butilo) , para producir un compuesto de la fórmula (IV) : en donde X es como se define anteriormente en la presente y BOC representa el grupo ter-butoxicarbonilo, que se hace reaccionar luego con un compuesto de la fórmula (V) : R'2-Y2 (V) donde R'2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, e Y2 representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilato, mesilato o trifluorumetansulfonato, para producir, después de la desprotección, un compuesto de la fórmula (Ib) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X y R!2 son como se definen anteriormente en la presente, o con un compuesto de la fórmula (VI) : R (VI) en donde R'? representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, e Yi representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilato, mesilato o trifluorumetansulfonato, para producir, después de la reducción, un compuesto de la fórmula (le) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : (le) en donde X y R'x son como se definen anteriormente en la presente, que se hace reaccionar, si se desea, con un compuesto de la fórmula (V) para producir un compuesto de la fórmula (Id) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X y R'i y R'2 son como se definen anteriormente en la presente, cuyos compuestos de la fórmula (la), (Ib) , (le) y (Id) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I), que son purificados, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación, convencional y convertidos, si se desea, a las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable .

5. Las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, solo o en combinación con uno o más portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

6. Las composiciones f rmacéuticas de conformidad con la reivindicación 5, para el uso como medicamento como moduladores de AMPA.

7. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 6, para el uso como medicamentos como facilitadores mnemocognoscitivos .

8. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 6, para el uso como medicamentos en el tratamiento de la esquizofrenia.