ES2199188T3 - Nuevos derivados de benzotiadiazinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de benzotiadiazinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number
ES2199188T3
ES2199188T3 ES00981466T ES00981466T ES2199188T3 ES 2199188 T3 ES2199188 T3 ES 2199188T3 ES 00981466 T ES00981466 T ES 00981466T ES 00981466 T ES00981466 T ES 00981466T ES 2199188 T3 ES2199188 T3 ES 2199188T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
compounds
same meaning
previously
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00981466T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Pirotte
Pascal De Tullio
Stephane Boverie
Isabelle Kempen
Pierre Lestage
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2199188T3 publication Critical patent/ES2199188T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I): **FORMULA** en la cual: > X representa un átomo de flúor, de bromo o de yodo o un grupo metilo, > R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

Description

Nuevos derivados de benzotiadiazinas, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzotiadiazinas, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen así como a su utilización como moduladores de los receptores AMPA.
Las sustancias activadoras de los receptores AMPA, facilitando la transmisión sináptica glutamatergica en el cerebro, tienen un potencial terapéutico en el tratamiento de la esquizofrenia (patente WO 97/07799) y de los trastornos cognoscitivos relacionados con el envejecimiento cerebral, principalmente en la enfermedad de Alzheimer (Ito y col., J. Physiol. 1990, 424, 543-553).
Un cierto número de sustancias (aniracetam, ciclotiazida, diazoxida) se utilizan hoy en día por sus propiedades activadoras de los receptores AMPA.
Derivados de benzotiadiazinas se describen igualmente como moduladores aloestéricos positivos de los receptores AMPA (patente WO 98/12185 ver también WO 93/21170).
Era por consiguiente particularmente interesante sintetizar nuevos compuestos moduladores de los receptores AMPA con el fin de aumentar la potencia, la selectividad y la biodisponibilidad de los compuestos ya descritos en la literatura.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
en la cual:
\ding{228}
X representa un átomo de flúor, de bromo o de yodo o un grupo metilo,
\ding{228}
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Ente los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoro-acético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, benceno-sulfónico, canfórico.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
2
en la cual X tiene el mismo significado que en la fórmula (I), con el ortoformiato de etilo,
\newpage
para conducir al compuesto de fórmula (III):
3
en la cual X tiene el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar:
- bien sea con un agente reductor, para conducir al compuesto de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
4
en la cual X tiene el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar, cuando se desea, con el dicarbonato de di-(t-butilo), para conducir al compuesto de fórmula (IV):
5
en la cual X tiene el mismo significado que anteriormente y BOC representa el grupo t-butoxi-carbonilo,
que se hace seguidamente reaccionar con un compuesto de fórmula (V): R'_{2}-Y_{2}\eqnum{(V)} en la cual R'_{2} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, e Y_{2} representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilato, mesilato o trifluoro-metano-sulfonato,
para producir después de la desprotección al compuesto de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
6
en la cual X y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
- bien sea con un compuesto de fórmula (VI): R'_{1}-Y_{1}\eqnum{(VI)} 
\newpage
en la cual R'_{1} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, e Y_{1} representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilato, mesilato o trifluoro-metano-sulfonato,
para conducir después de la reducción al compuesto de fórmula (Ic), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
7
en la cual X y R'_{1} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar, cuando se desea, con el compuesto de fórmula (V) para conducir al compuesto de fórmula (Id), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
8
en la cual X, R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) ó (Id) que constituyen el conjunto de compuestos de fórmula (I), que se purifican, llegado el caso, según una técnica clásica de purificación, y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de fórmula (II) se obtuvo según el procedimiento descrito por Girard y col. (J. Chem. Soc. Perkin I 1979, 1043-1047).
Los compuestos de la presente invención, además del hecho de que sean nuevos, presentan propiedades activadoras de los receptores AMPA que los hacen útiles en el tratamiento de los déficits cognoscitivos asociados con el envejecimiento cerebral y con las patologías neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff, las demencias frontales y subcorticales, así como en el tratamiento de la esquizofrenia.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y adecuados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente las que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas, las tabletas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las preparaciones inyectables, las suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se puede adaptar según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a 500 mg por día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según modos preparatorios conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se determinaron según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de masas).
Ejemplo 1 1,1-dióxido de 7-fluoro-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
Fase A
2-amino-5-fluoro-benceno-sulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. Perkin I 1979, 1043-1047 a partir de 4-fluoroanilina.
Fase B
1,1-dióxido de 7-fluoro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente se añadieron 15 ml de ortoformiato de etilo, luego la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas. Después del retorno a temperatura ambiente, el precipitado obtenido se filtró y luego se lavó y secó para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 260-263ºC
IR (KBr): 3297, 3080, 1607, 1589, 1524, 1492, 1376, 1296, 1219, 1152 y 1134 cm^{-1}
Fase C
1,1-dióxido de 7-fluoro-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente en suspensión en agua se añadieron gota a gota 10 mmoles de sosa acuosa al 5% m/v, luego 50 mmoles de borohidruro sódico en solución acuosa al 5% m/v. Después de 1 hora de agitación, el pH de la solución se ajustó en 6-7 mediante aporte de una solución de ácido clorhídrico 2N. El precipitado obtenido se filtró, se lavó y luego se secó y recristalizó para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 159-165ºC
IR (KBr): 3372, 3292, 1623, 1504, 1396, 1365, 1316, 1253, 1196 y 1158 cm^{-1}
Ejemplo 2 1,1-dióxido de 7-bromo-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
Fase A
1,1-dióxido de 7-bromo-4H-1,2,4-benzotiadiazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 1 a partir de 2-amino-5-bromo-benceno-sulfonamida (descrito en Il Fármaco 1974, 29, 47-57).
Punto de fusión: 279-281ºC
IR (KBr): 3233, 3163, 3082, 3026, 1615, 1577, 1523, 1478, 1376, 1288, 1161, 1142 y 1090 cm^{-1}
Fase B
1,1-dióxido de 7-bromo-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión: 207-212ºC
IR (KBr): 3421, 3282, 1596, 1498, 1386, 1360, 1319, 1310, y 1155 cm^{-1}
\newpage
Ejemplo 3 1,1-dióxido de 7-bromo-4-etil-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
Fase A
1,1-dióxido de 7-bromo-4-etil-4H-1,2,4-benzotiadiazina
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 2 en suspensión en aceto-nitrilo se añadieron 30 mmoles de bromuro de etilo y 30 mmoles de carbonato potásico anhidro, luego la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó seguidamente y el residuo sólido obtenido se dispersó en agua. El pH de la suspensión se ajustó inmediatamente en 7 con la ayuda de una solución de ácido clorhídrico 2N. El insoluble se filtró, se lavó y luego se secó para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 269-273ºC
IR (KBr): 1611, 1584, 1549, 1473, 1434, 1410, 1395, 1305, 1279, 1258, 1162, 1120 y 1102 cm^{-1}
Fase B
1,1-dióxido de 7-bromo-4-etil-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente en suspensión en isopropanol se añadieron, en pequeñas fracciones, 30 mmoles de borohidruro sódico finalmente dispersado. Después de 40 minutos de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo sólido obtenido se dispersó en agua. El pH de la suspensión se ajustó seguidamente en 7, luego el sólido se filtró, se lavó, se secó y luego se recristalizó para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 122-124ºC
IR (KBr): 3222, 2975, 2964, 1594, 1547, 1497, 1470, 1336, 1320, 1263, 1167, 1153 y 1076 cm^{-1}
Ejemplo 4 1,1-dióxido de 4-etil-7-yodo-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1,1-dióxido de 7-yodo-4H-1,2, 4-benzotiadiazina (descrito en Il Fármaco 1974, 29, 47-57).
Punto de fusión: 127-128ºC
IR (KBr): 3224, 2972, 1588, 1495, 1335, 1319, 1268, 1186, 1153 y 1070 cm^{-1}
Ejemplo 5 1,1-dióxido de 4-etil-7-yodo-2-metil-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 3 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 4 y de yoduro de metilo.
Punto de fusión: 139-141ºC
IR(KBr): 2972, 1589, 1491, 1458, 1412, 1327, 1261, 1203, 1165, 1154 Y 1104 cm^{-1}
Ejemplo 6 1,1-dióxido de 4,7-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
Fase A
1,1-dióxido de 7-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 1 a partir de 2-amino-5-metil-benceno -sulfonamida (descrito en J. Chem. Soc. Perkin I 1979, 1043-1047)
Punto de fusión: 298-299ºC
IR (KBr): 3272, 3105, 3042, 1605, 1590, 1522, 1498, 1379, 1286, 1155, 1140 y 1067 cm^{-1}
Fase B
1,1-dióxido de 4,7-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto descrito en la fase precedente y de yoduro de metilo.
Punto de fusión: 149-151ºC
IR (KBr): 3228, 1619, 1515, 1318, 1297, 1205, 1163, 1148 y 1071 cm^{-1}
Ejemplo 7 1,1-dióxido de 4-etil-7-metil-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto descrito en la fase A del Ejemplo 6 de bromuro de etilo.
Punto de fusión: 110-111ºC
IR (KBr): 3235, 2974, 1621, 1512, 1338, 1316, 1299, 1266, 1251, 1188 y 1152 cm^{-1}
Ejemplo 8 Estudio de las corrientes excitadoras inducidas por el AMPA en los oocitos de Xenopus
Se prepararon los ARNm a partir de córtex cerebral de rata macho Wistar por el método con guanidio tiocianato / fenol / cloroformo. Los ARNm Ploy (A+) se separaron por cromatografía sobre oligo-dT celulosa y se inyectaron a razón de 50 ng por oocito. Los oocitos se dejaron 2 a 3 días en incubación a 10ºC para permitir la expresión de los receptores y luego se almacenaron a 8-10ºC.
El registro electrofisiológico se realizó en una cámara de plexiglás a 20-24ºC en medio OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) por el método del ``voltaje-abrazadera'' de 2 electrodos, sirviendo un 3er electrodo colocado en el baño de referencia.
Todos los compuestos se aplicaron a través del medio de incubación y la corriente eléctrica se midió al final del periodo de aplicación. El AMPA se utilizó a la concentración de 30 \muM. Para cada compuesto estudiado, se definió la concentración doble (EC2X) o quintuplicante (EC5X) la intensidad de la corriente inducida por el AMPA solo (50 a 100 nA).
Los compuestos de la invención potencian fuertemente los efectos excitadores del AMPA. A título de ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 3 y 4 presentan los EC2X y EC5X mencionados en la tabla dada a continuación
Compuesto EC2X (\muM) EC5X (\muM)
Ejemplo 3 29 \pm6 78 \pm 16
Ejemplo 4 95 \pm 31 >300
Ejemplo 9 Reconocimiento social en la rata Wistar
Inicialmente descrito en 1982 por THOR y HOLLOWAY (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), el ensayo del reconocimiento social fue propuesto seguidamente por diferentes autores (DANTZER y col., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Perio y col., Psychomarmacology, 1989, 97, 262,268) para el estudio de los efectos mnemocognoscitivos de nuevos compuestos. Basado en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y en su olvido natural, este ensayo permitió apreciar la memorización por el reconocimiento de un joven congénere, por una rata adulta. Una rata joven (21 días), cogida al azar, se colocó en la jaula de estabulación de una rata adulta durante 5 minutos. Por mediación de un dispositivo de vídeo, el experimentador observó el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y midió la duración total. Luego la rata joven se sacó de la jaula de la rata adulta y se colocó en una jaula individual, hasta la segunda presentación. La rata adulta recibió entonces el producto a ensayar y, 2 horas más tarde, se puso de nuevo en presencia (5 minutos) de la rata joven. El comportamiento de reconocimiento social se observó entonces de nuevo y se midió el tiempo. El criterio de juicio es la diferencia (T_{2}-T_{1}), expresada en segundos, de los tiempos de ``reconocimiento'' de los 2 encuentros.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia (T_{2}-T_{1}), comprendida entre (-15) y (-30) s para dosis que oscilan entre 0,3 y 3 mg/kg. Esto muestra que los compuestos de la invención aumentan la memorización de forma muy importante, y con dosis bajas.
Ejemplo 10 Reconocimiento de objeto en la rata Wistar
El ensayo de reconocimiento de objeto en la rata Wistar fue desarrollado inicialmente por ENNACEUR Y DECACOUR Behav. Brain-Res., 1988, 31, 47-59. Este ensayo se basó en la actividad exploratoria espontánea del animal y tiene las características de la memoria episódica en el hombre. Sensible al envejecimiento (SCALL y col., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180), así como en las disfunciones colinérgicas (BARTOLINI y col., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283), este ensayo de memoria se basó en la exploración diferencial de 2 objetos de forma bastante similar, uno familiar, el otro nuevo. Previamente al ensayo, los animales se habituaron al entorno (recinto sin objeto). En el transcurso de una primera sesión, las ratas se colocaron (3 minutos) en el recinto donde se encuentran 2 objetos idénticos. Se midió el tiempo de exploración de cada objeto. En el transcurso de la segunda sesión (3 minutos), 24 horas más tarde, 1 de los 2 objetos se sustituyó por un nuevo objeto. Se midió el tiempo de exploración de cada objeto. El criterio de juicio es la diferencia Delta, expresada en segundos, tiempos de exploración del objeto nuevo y del objeto familiar en el transcurso de la 2ª sesión. Los animales testigo, tratados previamente con el vehículo bien sea por vía IP 30 minutos antes de cada sesión, o por vía oral 60 minutos antes de cada sesión, exploran de forma idéntica el objeto familiar y el objeto nuevo, este que señala el olvido del objeto ya presentado Los animales tratados por un compuesto facilitador mnemocognoscitivo, exploran de forma preferente el objeto nuevo, lo cual señala el recuerdo del objeto ya presentado.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia Delta comprendida entre 5 y 10s, para dosis que oscilan entre 0,3 y 3 mg/kg por vía IP y que oscila entre 3 y 30 mg/kg por vía oral, lo cual muestra que los compuestos de la invención aumentan la memorización de forma importante, y con dosis bajas.
Ejemplo 11 Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos dosificados con 10 mg:
Compuesto del ejemplo 1 
\dotl
10 g
Hidroxi-propil-celulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (8)

1. Compuesto de fórmula (I):
9
en la cual:
\ding{228}
X representa un átomo de flúor, de bromo o de yodo o un grupo metilo,
\ding{228}
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es el 1,1-dióxido de 7-bromo-4-etil-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es el 1,1-dióxido de 4-etil-7-yodo-2,3-dihidro-4H-1,2-4-benzotiadiazina.
4. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar:
10
en la cual X tiene el mismo significado que en la fórmula (I), con el ortoformiato de etilo,
para conducir al compuesto de fórmula (III):
11
en la cual X tiene el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar:
- bien sea con un agente reductor, para conducir al compuesto de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
12
en la cual X tiene el mismo significado que anteriormente,
porque se hace reaccionar, cuando se desea, con el dicarbonato de di-(t-butilo), para conducir al compuesto de fórmula (IV):
13
en la cual X tiene el mismo significado que anteriormente y BOC representa el grupo t-butoxi-carbonilo,
que se hace seguidamente reaccionar con un compuesto de fórmula (V): R'_{2}-Y_{2}\eqnum{(V)} en la cual R'_{2} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, e Y_{2} representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilato, mesilato o trifluoro-metano-sulfonato,
para producir después de la desprotección al compuesto de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
14
en la cual X y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
- bien sea con un compuesto de fórmula (VI): R'_{1}-Y_{1}\eqnum{(VI)} en la cual R'_{1} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, e Y_{1} representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilato, mesilato o trifluoro-metano-sulfonato,
para conducir después de la reducción al compuesto de fórmula (Ic), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
15
en la cual X y R'_{1} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar, cuando se desea, con el compuesto de fórmula (V) para conducir al compuesto de fórmula (Id), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
16
en la cual X, R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) que constituyen el conjunto de compuestos de fórmula (I), que se purifican, llegado el caso, según una técnica clásica de purificación, y que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
5. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, solo o en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
6. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 5, útiles como medicamentos como moduladores AMPA.
7. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 6, útiles como medicamentos como facilitadores mnemocognoscitivos.
8. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 6, útiles como medicamentos en el tratamiento de la esquizofrenia.
ES00981466T 1999-11-30 2000-11-28 Nuevos derivados de benzotiadiazinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. Expired - Lifetime ES2199188T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9915034 1999-11-30
FR9915034A FR2801587B1 (fr) 1999-11-30 1999-11-30 Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2199188T3 true ES2199188T3 (es) 2004-02-16

Family

ID=9552685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00981466T Expired - Lifetime ES2199188T3 (es) 1999-11-30 2000-11-28 Nuevos derivados de benzotiadiazinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6894043B1 (es)
EP (1) EP1233953B1 (es)
JP (1) JP2003515599A (es)
KR (1) KR100477385B1 (es)
CN (1) CN1162414C (es)
AT (1) ATE240306T1 (es)
AU (1) AU772641B2 (es)
BR (1) BR0015826A (es)
CA (1) CA2392929A1 (es)
DE (1) DE60002755T2 (es)
DK (1) DK1233953T3 (es)
EA (1) EA004053B1 (es)
ES (1) ES2199188T3 (es)
FR (1) FR2801587B1 (es)
HK (1) HK1052697B (es)
HU (1) HUP0204154A3 (es)
MX (1) MXPA02004593A (es)
NO (1) NO20022552L (es)
NZ (1) NZ519271A (es)
PL (1) PL355722A1 (es)
PT (1) PT1233953E (es)
SI (1) SI1233953T1 (es)
WO (1) WO2001040210A1 (es)
ZA (1) ZA200203305B (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833950B1 (fr) * 2001-12-21 2005-12-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2854634B1 (fr) * 2003-05-05 2005-07-08 Servier Lab Nouveaux derives de thiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2865474B1 (fr) * 2004-01-26 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazines fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK1781265T3 (da) * 2004-08-25 2010-08-02 Essentialis Inc Farmaceutiske formuleringer af kalium ATP-kanal-åbnere og anvendelser deraf
WO2006034196A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Lifelike Biomatic Inc. Compositions for enhancing memory and methods therefor
FR2877338B1 (fr) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2877342B1 (fr) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5543110B2 (ja) 2006-01-05 2014-07-09 エッセンシャリス，インク． カリウムａｔｐチャネルオープナの塩およびその使用
KR100787130B1 (ko) * 2006-03-23 2007-12-21 한국화학연구원 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CA2692160A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Essentialis, Inc. Salts of potassium atp channel openers and uses thereof
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
UY33551A (es) 2010-08-10 2012-03-30 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterocíclico y su uso
CN102600171A (zh) * 2010-10-27 2012-07-25 北京理工大学 一类苯并噻二嗪和吡啶并噻二嗪衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、合成方法及用途
EP3215270B1 (en) * 2014-11-03 2020-05-27 The General Hospital Corporation Concentrating particles in a microfluidic device
CN111518058B (zh) * 2020-05-29 2021-03-09 四川大学华西医院 一种噁噻嗪类化合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2130096A1 (fr) * 1992-04-15 1993-10-28 Jean-Claude Aloup Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2690160A1 (fr) * 1992-04-15 1993-10-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de dérivés d'acide 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique à la préparation de médicaments, les produits nouveaux, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2710062B1 (fr) * 1993-09-17 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'acide 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur préparation et les médicaments les contenant.
WO1998012185A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 The Regents Of The University Of California Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor

Also Published As

Publication number Publication date
HK1052697B (zh) 2005-02-08
ATE240306T1 (de) 2003-05-15
DE60002755D1 (de) 2003-06-18
CA2392929A1 (fr) 2001-06-07
KR20020058047A (ko) 2002-07-12
DK1233953T3 (da) 2003-08-11
NO20022552D0 (no) 2002-05-29
WO2001040210A1 (fr) 2001-06-07
US6894043B1 (en) 2005-05-17
KR100477385B1 (ko) 2005-03-17
AU772641B2 (en) 2004-05-06
NZ519271A (en) 2004-02-27
NO20022552L (no) 2002-07-11
EA004053B1 (ru) 2003-12-25
PT1233953E (pt) 2003-08-29
EP1233953A1 (fr) 2002-08-28
MXPA02004593A (es) 2002-09-02
CN1162414C (zh) 2004-08-18
PL355722A1 (en) 2004-05-17
JP2003515599A (ja) 2003-05-07
FR2801587A1 (fr) 2001-06-01
FR2801587B1 (fr) 2002-01-11
HUP0204154A2 (hu) 2003-03-28
EP1233953B1 (fr) 2003-05-14
HK1052697A1 (en) 2003-09-26
CN1402717A (zh) 2003-03-12
SI1233953T1 (en) 2003-10-31
AU1870401A (en) 2001-06-12
EA200200489A1 (ru) 2002-10-31
ZA200203305B (en) 2003-06-25
HUP0204154A3 (en) 2006-01-30
BR0015826A (pt) 2002-07-30
DE60002755T2 (de) 2004-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2199188T3 (es) Nuevos derivados de benzotiadiazinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2200575T3 (es) Derivados de 1,2,4-tiadiazina fusionados, su preparacion y uso.
ES2657054T3 (es) Amidas disustituidas para mejorar las respuestas sinápticas glutamatérgicas
KR20220092920A (ko) 헬리오스의 소분자 분해제 및 사용 방법
JP2513989B2 (ja) 新規なピリドチアジアジン、それらの製造法、およびそれらを含む医薬組成物
AU8101898A (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
TW201011033A (en) Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of D-amino acid oxidase
ES2216155T3 (es) Derivados 1,2,4- benzotiadiazina, su preparacion y usos.
ES2298970T3 (es) Derivados de benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2264078T3 (es) Derivados de benzofurano para incrementar las respuestas sinapticas glutamatergicas.
PT91346B (pt) Metodo para melhorar a memoria com r-n-(1-azabiciclo{2.2.2}oct-3-il) benzamidas e tiobenzamidas
CA3172589A1 (en) Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use
ES2340855T3 (es) Modulares de receptores 5-ht perifericos.
DK170818B1 (da) Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler
PT89119B (pt) Processo para a preparacao de derivados de amidas aciclicas com actividade psicotropica
ES2352873T3 (es) Nuevos derivados de benzotiadiazinas cicloalquilados, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
ES2206386T3 (es) Nuevos derivados de benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2235844T3 (es) Agentes antibacterianos.
US7268129B2 (en) Fluorinated benzothiadiazine compounds
MXPA05011823A (es) Derivados de tiadiazina y su uso como moduladores positivos de los receptores ampa.
ES2276249T3 (es) Derivados de benzotiazina y benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
NZ530154A (en) Naphthothiazine positive allosteric AMPA receptor modulators ( PAARM )