ES2216155T3 - Derivados 1,2,4- benzotiadiazina, su preparacion y usos. - Google Patents

Derivados 1,2,4- benzotiadiazina, su preparacion y usos.

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ES2216155T3
ES2216155T3 ES97927017T ES97927017T ES2216155T3 ES 2216155 T3 ES2216155 T3 ES 2216155T3 ES 97927017 T ES97927017 T ES 97927017T ES 97927017 T ES97927017 T ES 97927017T ES 2216155 T3 ES2216155 T3 ES 2216155T3
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Bernard Pirotte
Philippe Lebrun
Pascal De Tullio
Fabian Somers
Jacques Delarge
John Bondo Hansen
Flemming Elmelund Nielsen
Holger Claus Hansen
John Patrick Mogensen
Tina Moller Tagmose
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Universite de Liege
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Abstract

SE DESCRIBEN DERIVADOS DE 1,2,4 - BENZOTIADIAZINAS REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I) EN LA QUE D, R 1 , R 2 , R SUP,3 , R 4 , R 5 , R 12 , R 13 , R 14 , R15 REPRESENTAN LO DEFINIDO EN LA DESCRIPCION, COMPOSICIO NES DE LOS MISMOS Y METODOS PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS. LOS COMPUESTOS SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR, DEL SISTEMA PULMONAR, DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL Y DEL SISTEMA ENDOCRINO.

Description

Derivados 1,2,4-benzotiadizina, su preparación y usos.
La presente invención se refiere a derivados 1,2,4-benzotiadiazina, a composiciones que comprenden los compuestos, a los compuestos para utilizar como medicamentos y a su utilización en terapia, p.e., en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, sistema cardiovascular, sistema pulmonar, sistema gastrointestinal y sistema endocrino.
Antecedentes de la invención
Los canales de potasio juegan un papel importante en el potencial de membrana. Entre los diferentes tipos de canales de potasio están los canales sensibles a ATP (K_{APT-}) que están regulados por cambios en la concentración intracelular de adenosina trifosfato. Los canales K_{ATP-} se han encontrado en células procedentes de diversos tejidos tales como células cardíacas, células pancreáticas, músculos esqueléticos, neuronas centrales y células de la adenohipófisis. Los canales se han asociado con diversas funciones celulares, por ejemplo la secreción de hormonas (insulina procedente de células beta pancreáticas, hormona del crecimiento y prolactina procedentes de células de la adenohipófisis), vasodilatación (en células del músculo liso), duración del protencial de acción cardíaco, neurotransmisores liberadores en el sistema nervioso central.
Los moduladores de los canales K_{ATP-} se han encontrado que son de importancia para el tratamiento de diversas enfermedades. Ciertas sulfonilureas que han sido utilizadas para el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina actúan estimulando la liberación de insulina mediante una inhibición de los canales K_{ATP-} en células beta pancreáticas.
Los abridores de los canales de potasio, que comprenden un grupo heterogéneo de compuestos, se ha encontrado que son capaces de relajar los músculos vasculares lisos y, por lo tanto, se han utilizado para el tratamiento de la hipertensión. Además, los abridores de canales de potasio se pueden utilizar como broncodilatadores en el tratamiento del asma y de varias enfermedades más.
Además, se ha demostrado que los abridores de canales de potasio promueven el crecimiento capilar y se han utilizado para el tratamiento de la calvicie.
Los abridores de canales de potasio también son capaces de relajar el músculo liso de la vejiga urinaria y, por tanto, se pueden utilizar para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Los abridores de canales de calcio que relajan el músculo liso de la uretra se pueden utilizar para el tratamiento del parto prematuro.
Actuando en los canales de potasio del sistema nervioso central, estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de diversas enfermedades neurológicas y psiquiátricas como el Alzheimer, epilepsia e isquemia cerebral.
Además, se han encontrado compuestos que son útiles en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil y en concepción.
Los compuestos de la presente invención, que inhiben la secreción de insulina mediante la activación de los canales de potasio de la célula beta, se pueden utilizar junto con compuestos que reduzcan los niveles de glucosa en sangre. Ejemplos de dichos compuestos son la insulina, sensibilizadores a insulina, como las tiazolidinedionas, secretagogas de insulina, como la repaglinida, tolbutamida, glibenclamida y péptido similar a glucagón (GLP1), inhibidores de
\alpha-glucosidasas y enzimas hepáticos responsables de la biosíntesis de glucosa y glucagón.
Recientemente, se ha mostrado que la Diazoxida (7-cloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido) y ciertos derivados 3-(alquilamino)-4H-pirido[4,3-e]-1,2,4-tiadiazina 1,1-dióxido inhiben la liberación de insulina mediante activación de los canales K_{ATP-} en células beta pancreáticas (Pirotte B et al. Biochem. Pharmacol. 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B et al., J. Med. Chem. 36, 3211-3213 (1993). Además, la Diazoxida ha demostrado que retrasa el inicio de la diabetes en ratas BB (Vlahos W. D. et al., Metabolism, 40, 39-46 (1991)). En ratas obesas Zucker, la diazoxida ha demostrado disminuir la secreción de insulina y aumenta la unión de insulina a receptor y consecuentemente, mejora la tolerancia a glucosa y disminuye la ganancia de peso (Alemzadeh R. et al, Endocrinol. 133, 705-712, 1993). Se espera que los compuestos que activan los canales K_{ATP-} se puedan utilizar para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una sobreproducción de insulina y para el tratamiento y prevención de la diabetes.
Los siguientes compuestos son conocidos de la literatura:
3-isopropilamino-4H-1,2,4,-benzotiadiazina 1,1-dióxido
3-isobutilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
(2-etilhexilamino)-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
ciclopropilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
ciclohexilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
7-cloro-3-(1,2,2-trimetilpropilamino)-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
7-cloro-3-(1,2-dimetilpropilamino)-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
7-cloro-3-(1-metilpropilamino)-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
7-cloro-3-isopropilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
7-cloro-3-ciclopropilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
7-cloro-3-ciclohexilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
6-cloro-3-isopropilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
6-cloro-3-ciclopropilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
6,7-dicloro-3-isopropilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
6,7-dicloro-3-ciclopropilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
3-isobutilamino-7-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
3-ciclopentilamino-7-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
3-ciclohexilamino-6-trifluorometil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
(N-ciclohexil-N-metilamino)-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
3-ciclohexilamino-4-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
3-ciclohexilamino-2-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a derivados 1,2,4-benzotiadiazina de fórmula general I:
1
en donde
R^{1} y R^{5} pueden ser independientemente hidrógeno; hidroxilo; alcóxido C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente mono- o polisustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi o un alcóxido C_{1-6}; o alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} opcionalmente mono- o polisustuido con halógeno y R^{4} es hidrógeno; o
R^{4} junto con R^{5} representa uno de los enlaces en un doble enlace entre los átomos 2 y 3 de la fórmula I y R^{1} es según se define más arriba; o
R^{4} junto con R^{1} representa uno de los enlaces en un doble enlace entre los átomos 3 y 4 de la fórmula I y R^{5} es según se define más arriba;
D representa -S(=O)_{2-};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es ciclobutilo; R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente hidrógeno o halógeno;
Dentro de su ámbito, la presente invención incluye todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I, algunos de los cuales son ópticamente activos, y también sus mezclas incluyendo mezclas racémicas de los mismos.
El ámbito de la invención también incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I.
Las sales incluyen las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales de metales farmacéuticamente aceptables o sales de amonio opcionalmente alquiladas, como el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, trifluoroacético, tricloroacético, oxálico, maleico, pirúvico, malónico, succínico, cítrico, tartárico, fumárico, mandélico, benzoico, cinnámico, metanosulfónico, etanosulfónico, pícrico y similares, e incluyen ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables de la lista de Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) y se incorporan aquí por referencia, o litio, sodio, potasio, magnesio y similares.
El término "alquilo C_{1-6}" tal y como se utiliza en el presente documento, sólo o en combinación, se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como p.e., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 4-etilpentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo y 1,2,2-trimetilpropilo.
El término "alcóxido C_{1-6}" tal y como se utiliza en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado que comprende un grupo alquilo C_{1-6} unido a través de un oxígeno éter que tiene su enlace de valencia libre procedente del oxígeno éter y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, p.e., metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi.
El término "alquenilo C_{2-6}" tal y como se utiliza en el presente documento se refiere a una cadena de hidrocarbonos insaturada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un doble enlace tal como, p.e., vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, n-butenilo, n-pentenilo y n-hexenilo.
El término "cicloalquilo C_{3-6}" tal y como se utiliza en el presente documento se refiere a un radical de un hidrocarbono cíclico saturado con el número de átomos de carbono indicado tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil.
El término "alquinilo C_{2-6}" tal y como se utiliza en el presente documento se refiere a hidrocarbonos insaturados que contienen triples enlaces, tal como, p.e., -C\equivCH-, -C\equivCCH_{3}, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}CH_{2}C\equivCH, -CH(CH_{3})C\equivCH, y similares.
El término "halógeno" significa fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Los compuestos preferidos de la invención son:
7-cloro-3-ciclobutilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
3-ciclobutilamino-7-fluoro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
6-cloro-3-ciclobutilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
6,7-dicloro-3-ciclobutilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
Los compuestos de la presente invención interaccionan con los canales de potasio y, de esta manera, actúan como abridores o bloqueadores de los canales de potasio regulados por ATP, lo cual les hace útiles en el tratamiento de diversas enfermedades del sistema cardiovascular, p.e., isquemia cerebral, hipertensión, enfermedades isquémicas del corazón, angina de pecho y enfermedades coronarias del corazón; el sistema pulmonar; el sistema gastrointestinal; el sistema nervioso central y el sistema endocrino.
Puesto que algunos abridores de K_{ATP-} son capaces de antagonizar vasoespasmos en arterias basilares y cerebrales, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de alteraciones vasoespásticas tales como alteraciones vasoespásticas, hemorragias subaraquinoides y migraña.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades asociadas con un flujo de sangre reducido en músculo esquelético como la enfermedad de Raynauds y la claudicación intermitente.
Además, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades crónicas de vías aéreas, incluyendo el asma, y para el tratamiento de la inestabilidad del músculo destrusor secundaria a una obstrucción del flujo en la vejiga y, por lo tanto, para piedras en el riñón ayudando a su paso a lo largo de la uretra.
Los compuestos presentes también se podrían utilizar para el tratamiento de condiciones asociadas con molestias en la morbilidad gastrointestinal como el síndrome de intestino irritable. Adicionalmente, estos compuestos también se pueden utilizar para el parto prematuro y la dismenorrea.
Los abridores de canales de potasio hiperpolarizan las neuronas e inhiben la liberación de neurotransmisores y se espera que dichos compuestos se puedan utilizar en el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central, p.e., epilepsia, isquemia y enfermedades neurodegenerativas y para el alivio del dolor.
Además, los abridores de canales de potasio promueven el crecimiento del pelo, por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de la calvicie.
Los abridores de canales de potasio también relajan el músculo liso de la vejiga urinaria, de esta manera, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
En enfermedades tales como la nesidioblastosis e insulinoma en las cuales una hipersecreción de insulina causa una hipoglicemia severa, se pueden utilizar los compuestos de la presente invención para reducir la secreción de insulina. En la hiperinsulinemia por obesidad y resistencia a insulina se encuentra muy frecuentemente. Esta condición podría llevar al desarrollo de diabetes no dependiente de insulina (NIDDM). Se espera que los abridores de canales de potasio y, por tanto, los compuestos de la presente invención, se puedan utilizar para reducir la hiperinsulinemia y, de esta manera, prevenir la diabetes y reducir la obesidad. Con respecto el tratamiento de NIDDM de la hiperinsulinemia con abridores de canales de potasio, y de esta manera los compuestos presentes, pueden ser beneficiosos en la restauración de la sensibilidad a glucosa y en las secreciones normales de insulina.
En los casos más recientes de diabetes dependiente de insulina (IDDM) o en casos de prediabéticos, los abridores de canales de potasio y, de esta manera los compuestos presentes, se pueden utilizar para inducir la restauración de células beta, lo cual puede prevenir la progresión de la enfermedad autoinmune.
Los abridores de canales de potasio de la presente invención se pueden administrar en combinación con un inmunosupresor o con un agente como la nicotinamida, el cual reducirá la degeneración autoinmune de células beta.
Es otro aspecto de la invención, la combinación de células beta soporte con un tratamiento que proteja las células beta contra la toxicidad/discapacidad de células beta mediada por citoquinas.
La necesidad de insulina o la diabetes Tipo 1 (IDDM) así como el IDDM de inicio tardío(también conocida como tipo 1.5, p.e. pacientes Tipo-2 (NIIDM) sin requerimiento de insulina con autorreactividad contra epítopos de células beta que más tarde se convierte en un requerimiento de insulina) tienen monocitos/linfocitos autorreactivos circulando que localizan a las células beta/islotes y libera sus citoquinas. Algunas de estas citoquinas (pe. la interleukina 1b (IL-1b) factor de necrosis tumoral (TNFa) e interferón g (IFNg)) son tóxicos de manera específica para las células beta, pe. mediante la inducción de óxido nítrico (NO) y otros radicales libres. La inhibición de esta citotoxicidad, pe. mediante coadministración de nicotinamida (NA), un derivado del mismo u otros compuestos citoquina protectores a los pacientes prediabéticos/diabéticos tratados con el compuesto PCO es un ejemplo de este aspecto.
La nicotinamida pertenece a la familia de vitamina B y deriva del ácido nicotínico mediante amidación del grupo carboxilo. Esto no procesa ninguna de las propiedades farmacológicas de la nicotina. NA se convierte en NAD+, el cual actúa como coenzima para proteínas implicadas en la respiración tisular. Se ha propuesto que NA influye en varios de los acontecimientos moleculares intracelulares putativos después del ataque inmune en las células beta. Los experimentos con animales y los experimentos tempranos no ciegos en humanos han indicado un papel protector de este compuesto contra IDDM así como en la destrucción de células beta mediada por citoquinas/inmune.
Todavía otro aspecto de esta solicitud se refiere a la utilización de un compuesto PCO sólo o en combinación con el inhibidor de la discapacidad de células beta mediada por citoquinas/inmune, en el transplante, p.e. transplante de islotes en pacientes diabéticos. La utilización de uno o ambos tratamientos puede reducir el riesgo de rechazo de islotes/células beta de células beta/páncreas manipuladas genéticamente.
Los compuestos de la presente invención que actúan como bloqueadores de los canales K_{ATP-} se pueden utilizar en el tratamiento de NIDDM.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento o prevención de enfermedades del sistema endocrino tales como la hiperinsulinemia y la diabetes.
De acuerdo con esto, en otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula general I o a una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable de la misma para utilizar como sustancia terapéuticamente aceptable, preferiblemente para utilizar como sustancia terapéuticamente aceptable en el tratamiento de hiperinsulinemia y el tratamiento o prevención de la diabetes.
Además, la invención también se refiere a la utilización de los compuestos inventivos de fórmula I para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de la hiperinsulinemia y para el tratamiento o prevención de la diabetes.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos de preparación de los compuestos mencionados más arriba.
El procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
2
en donde D, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son según se han definido más arriba y Z es un grupo saliente como alcóxido, alquiltio, halógeno, preferiblemente cloro, bromo, yodo, amino, trimetilamino, imidazol-1-il, metilsulfinil o metilsulfonil con un compuesto de fórmula III:
3
en donde R^{2} y R^{3} se definen más arriba para formar un compuesto de fórmula general I utilizando, p.e., procedimientos descritos por T.H. Cronon et al., J. Med. Chem. 11, 136 (1968); L Raffa et al., Farmaco Ed. Sci. 29, 411 (1984);
B. Pirotte et al., J. Med. Chem. 36, 3211 (1993), H. J. Petersen, Acta Chem. Scand. 27, 2655 (1973).
Otro procedimiento comprende:
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:
4
en donde R^{1} es hidrógeno y D, R^{5}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son según se definen más arriba, o R^{5} es H y R^{1}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y D son según se definen más arriba, con un compuesto de fórmula III, o una sal adecuada del mismo en presencia de P_{2}O_{5} y una amina terciaria de elevado punto de ebullición o una sal apropiada de la misma utilizando un procedimiento descrito por Jensen K. G. y Pedersen E. B., Chem. Scr. 20, 248-250 (1988) y Andersen L., Nielsen F. E. Y Pedersen E. B., Chem. Scr. 29, 45-49 (1989) para formar un compuesto de fórmula general I.
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:
5
en donde R^{1} es hidrógeno y D, R^{5}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son según se definen más arriba o R^{5} es H y R^{1}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y D son según se han definido más arriba, con un compuesto de fórmula III o una sal adecuada del mismo en presencia de tetracloruro de titanio y un disolvente con el que puede formar un complejo, como, p.e., tetrahidrofurano, o una mezcla de tolueno y anisola, de acuerdo con los procedimientos descritos en R. I. Fryer, J. V. Earley, G. F. Field, W. Zally y L. H. Sternabch, J. Org. Chem. 34, 1143-1145 (1969); J. B. Press et al., J. Med. Chem. 22, 725-731; o G. Roma et al., Eur. J. Med. Chem. 26, 489-496 (1991), para formar un compuesto de fórmula general I.
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V
6
en donde R^{1} R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son según se definen más arriba con un compuesto de fórmula VI
(VI)R^{3}NCO
en donde R^{3} es según se define más arriba utilizando el procedimiento descrito por Chem. J. W. et al., J. Heterocycl. Chem. 27, 1909-1915 (1990) para formar un compuesto de fórmula general I en donde D es SO_{2}, R^{2} es H y R^{4} y R^{5} forman juntos un enlace.
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V
7
en donde R^{1} R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son según se definen más arriba, con un compuesto de fórmula VIII
8
en donde Y es NH o S, o una sal adecuada del mismo utilizando procedimientos descritos por Kotovskaya S. K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-57 (rus.) (1979) y Topliss J. G. et al., J. Org. Chem., 28, 2313 (1963), para formar un compuesto de fórmula general I, en donde D es SO_{2}, R^{4} y R^{5} forman juntos un enlace y R^{2} y R^{3} son H.
g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V
9
en donde R^{1} R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son según se definen más arriba, con un compuesto de fórmula IX
(IX)R^{3}-N=C=S
en donde R^{3} es según se define más arriba, utilizando, pe. los procedimientos descritos por Topliss et al., J. Org. Chem., 28, 2313 (1963) para formar un compuesto de fórmula general I, en donde D es SO_{2}, R^{2} es H y R^{4} y R^{5} forman juntos un enlace.
h) hacer reaccionar en presencia de una base de un compuesto de fórmula X
10
o una sal adecuada del mismo, en donde R^{11} es R^{1} o EtOC(=O), en donde R^{1} R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son según se definen más arriba, con un compuesto de fórmula IX
(IX)R^{3}N=C=S
en donde R^{3} es según se define más arriba, para formar un aducto que puede tener cualquiera de las estructuras XI o XII o ser una mezcla de las dos.
11
18
cualquiera de los cuales por inclusión de anillo (en inglés "ring-dosure"), p.e. mediante tratamiento con fosgeno en un disolvente apropiado, forma un compuesto de fórmula general I, si R^{11} es R^{1}, en donde D es SO_{2}, R^{2} es H y R^{4} y R^{5} forman juntos un enlace, y un compuesto de fórmula general XIII si R^{11} es EtOC(=O);
12
i) hidrolizar y, a continuación, descarboxilar un compuesto de fórmula general XIII
13
p.e. calentando el compuesto en base acuosa y, a continuación, neutralizar con un ácido, para formar un compuesto de fórmula general I, en donde D es SO_{2}, R^{1} y R^{2} son H, y R^{4} y R^{5} forman juntos un enlace, y R^{3}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son según se definen más arriba.
j) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
14
en donde R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son según se ha definido más arriba con un tiocarbonildiimidazol en un disolvente adecuado, como, p.e., dioxano, para formar un compuesto de fórmula
15
el cual mediante tratamiento con una amina de fórmula III
16
forma un compuesto de fórmula general I, en donde D es SO_{2}, R^{1} es H, R^{4} y R^{5} forman juntos un enlace, y R^{2}, R^{3}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son según se definen más arriba. La reacción tiene lugar con o sin un disolvente y, preferiblemente, a temperaturas elevadas, pe. en el rango de 100-150ºC. Para aminas volátiles, la reacción se lleva a cabo en un recipiente sellado.
Los compuestos de fórmula general I se pueden someter, también, a transformaciones químicas en una o más etapas mediante procedimientos convencionales para formar otros compuestos de fórmula general I en donde D, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} son según se ha definido más arriba, pe. mediante transformación de grupos funcionales de (I) o mediante introducción directa de nuevos sustituyentes, pe. en un anillo aromático. Dichas transformaciones químicas pueden consistir en, p.e., sustitución electrófila, sustitución nucleófila, nitración, alquilación, acilación, metalación seguida de reacción con electrófilos, halogenación, reducción, oxidación, diazotización y deshidratación.
Los materiales de partida pueden ser cualquiera de los compuestos conocidos o compuestos que se pueden preparar por analogía con la preparación de compuestos conocidos o por analogía con procedimientos conocidos según se describe, por ejemplo, en Y. Girard et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1043, 1979, D. F. Hayman et al., J. Pharm. Pharmacol., 522, 1962 (3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxidos), DiBella et al., Il Farmaco Ed. Sci. 21, 829, 1966 (3-tioxo-2,3-dihidro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dioxidos), DiBella et al., Il Farmaco Ed. Sci. 27, 990, 1972 (3-metilsulfanil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxidos), Szabo, Bull. Soc. Chim. Fr., 1953, 771, Bierbaum, B.A., et al., J. Med. Chem. 6, 1963, 272-275 (ácido 4-amino-3-sulfamoilbenzoico), Patent, Farbwerke Hoechst, FR 1381634, 1962 (2-cloro-5-trifluorometil-bencenosulfonamida y 2-benzilamino-5-trifluorometilo-bencenosulfonamida), Short, J. H.; Biermacher, U., J. Amer. Chem. Soc., 82, 1960, 1135-1138 (2-amino-4,5-diclorobencenosulfonamida), Patent,
Aktieselskabet Ferrosan, Ger. 1.135.483, 1962 (2-amino-4,6-diclorobencenosulfonamida), H. J. Petersen, Acta Chem. Scand. 27, 2655 (1973).
Procedimientos farmacológicos
La capacidad de los compuestos por interaccionar con canales de potasio se puede determinar mediante diferentes procedimientos. Cuando se utilizan las técnicas de pinzamiento zonal (en inglés "patch-clamp") (Hamill O. P., Marty A., NEHER E., Sakmann B. and Sigworth F. J., Plügers Arch., 391, 85-100 (1981)) se puede registrar la corriente iónica a través de un único canal de una célula.
La actividad de los compuestos como abridores de canales de potasio se puede medir también como la relajación de anillos de aortas de rata de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Se disecciona una sección de aorta torácica de rata entre el arco aórtico y el diafragma y se preparan como preparaciones de anillos según se describe en Taylor P. D. et al., Brit. J. Pharmacol., 111, 42-48 (1994).
Después de un periodo de equilibrio de 45 min a una tensión de 2 g, se contrajeron las preparaciones para conseguir un 80% de la respuesta máxima utilizando la concentración de fenilefrina requerida. Cuando la respuesta a fenilefrina alcanzó un estancamiento, se añadieron al baño, de manera acumulativa, agentes de potencial vasodilatador en pequeños volúmenes utilizando la mitad del log de incrementos molares en intervalos de 2 min. La relajación se expresó como el porcentaje de la tensión contraída. La potencia de un compuesto se expresa como la concentración requerida para provocar una relajación del tejido del 50%.
Relajación de anillos aorta de rata
Ejemplo EC_{50} micro M
50 5,2
101 14,1
88 32,7
94 4,8
En la célula-b pancreática, la apertura de los canales K_{ATP-} se puede determinar midiendo el cambio subsiguiente en la concentración de Ca^{2+} citoplasmático libre de acuerdo con el procedimiento de Arkhammar P. et al., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).
Flujo ^{86}RB^{+} procedente de una línea de células \beta
La línea celular RIN 5F se hizo crecer en RPMI 1640 con Glutamax I, suplementado con un 10% de suero fetal de ternero (procedente de GibcoBRL, Escocia, UK) y mantenido en una atmósfera del 5% en CO_{2}/95% de aire a 37ºC. Las células se separaron con una disolución de Tripsina-EDTA (procedente de GibcoBRL, Escocia, UK), se volvieron a suspender en el medio, se añadió 1 mCi/ml de ^{86}RB^{+} y se colocaron en placas de microtitulación (cluster 3596 de 96 pocillos, estéril, procedente de Costar Corporation, MA, USA) a una densidad de 50000 células/pocillo en
100 \mul/pocillo y se hicieron crecer 24 h antes de utilizar en el ensayo.
Las placas se lavaron 4 veces con tampón de Ringer (NaCl 150 mM, Hepes 10 mM, KCl 3,0 mM, CaCl_{2}
1,0 mM, Sacarosa 20 mM, pH 7,1). Se añadió ochenta \mul de tampón Ringer y 1 \mul del compuesto control o de ensayo disuelto en DMSO. Después de incubar 1 h a temperatura ambiente con una tapa, se transfirieron 50 \mul de sobrenadante a PicoPlates (Packard Instrument Company, CT, USA) y se añadieron 100 \mul de MicroScint40 (Packard Instrument Company, CT, USA). Las placas se contaron en TopCount (Packard Instrument Company, USA) durante
1 min/pocillo en el programa de P^{32}.
El cálculo de EC_{50} y E_{max} se realizó con un SlideWrite (Advanced Graphics Software, Inc., CA, USA) utilizando una curva de logística de cuatro parámetros: y= (a-d)/(1+(x/c)^{b})+d, en donde a= actividad estimada a concentración cero, b= un factor pendiente, c= la concentración en mitad de la curva y, d= la actividad estimada a concentración infinito. EC_{50}= c y E_{max}= d, cuando la curva tiende a concentraciones infinitas.
\newpage
Flujo-Rb incrementado en células RIN 5F
Ejemplo EC_{50} micro M
26 12,9
66 9,4
86 13,0
Los compuestos de acuerdo con la invención son efectivos en un rango amplio de posología. Se obtienen, en general, resultados satisfactorios con dosis de 0,05 a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 a 500 mg, por día. Una dosis más preferible es de 1 mg a 100 mg por día. La dosis exacta dependerá del modo de administración, forma en la que se administra, el sujeto a ser tratado y el peso corporal del sujeto a ser tratado, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.
La ruta de administración puede ser cualquier ruta que transporte de manera efectiva el compuesto activo al sitio de acción adecuado o deseado, como oral o parenteral, p.e. rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal, siendo preferida la ruta oral.
Las composiciones típicas incluyen un compuesto de fórmula I o una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, asociada con un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente o puede ser diluido por el portador o incluido dentro de un vehículo el cual puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. En la preparación de las composiciones, se pueden utilizar técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo se mezclará, habitualmente, con un portador o estará diluido con un portador o incluido dentro de un portador el cual puede estar en forma de ampolla, cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. Cuando el portador sirve como diluyente, este puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o un medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede estar adsorbido en un contenedor sólido granular por ejemplo en una bolsita. Algunos ejemplos de portadores adecuados son el agua, las disoluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de castor polihidroxietoxilado, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, ácidos grasos monoglicéridos y diglicéridos, ésteres de ácido graso pentaeritritol, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Las formulaciones también pueden incluir agentes humidificantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las formulaciones de la invención se pueden formular con el fin de que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante la utilización de procedimientos bien conocidos en la materia.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y mezclar, si se desea, con agentes auxiliares, emulsificantes, sal para influenciar la presión osmótica, tampones y/o sustancias coloreantes y similares, que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos.
Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las disoluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente disoluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de castor polihidroxilado.
Pastillas, grageas o cápsulas que tengan talco y/o un portador carbohidrato o un unidor o similar son particularmente útiles para la aplicación oral. Los vehículos preferibles para pastillas, grageas o cápsulas incluyen la lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. En los casos en donde se utilice un vehículo edulcorado se puede utilizar un jarabe o elixir.
Generalmente, los compuestos se dispensan en una forma de unidad que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg en un portador farmacéuticamente aceptable por unidad de dosificación.
Una pastilla típica, adecuada para el uso en este procedimiento, se puede preparar mediante técnicas tableteadoras convencionales y contiene:
Compuesto Activo 5,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph. Eur.
Avicel® 31,4 mg
Amberlite® 1,0 mg
Estearato Magnesio 0,25 mg Ph. Eur.
Ejemplos
El procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I se ilustra, además, en los siguientes ejemplos los cuales, sin embargo, no se interpretan como limitantes.
Procedimientos generales para la preparación de los 3-alquilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxidos Procedimiento A
Una mezcla de la benzotiadiazina 1,1-dióxido apropiada sustituida con 3-metilsulfanil o sustituida con 3-(imidazol-1-il) (0,5 g) y la alquilamina adecuada (5 mL) se calentó en un recipiente sellado a 120-150ºC durante 4-8 h (hasta finalizar la reacción seguida por t.l.c.). El exceso de amina se extrajo mediante destilación a presión reducida y el residuo oleoso se dispersó en agua. La suspensión se suplementó con NaOH 2,5N hasta completar la disolución. La disolución resultante se trató con carbón, se filtró y se ajustó el filtrado a un pH 5-6 con HCl 6N. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se recristalizó con metanol-agua (rendimientos: 60-90%).
Procedimiento B
Una mezcla de la benzotiadiazina 1,1-dióxido apropiada sustituida con 3-metilsulfanil o sustituida con 3-(imidazol-1-il) (0,5 g) y la alquilamina adecuada (5 mL) se sometieron a reflujo durante 2-120 h (hasta completar la reacción seguida por t.l.c.). El compuesto final se aisló, a continuación, según se describe en el procedimiento A (rendimientos: 60-90%).
Procedimiento C
Una mezcla de la benzotiadiazina 1,1-dióxido apropiada sustituida con 3-metilsulfanil o sustituida con 3-(imidazol-1-il) (0,5 g) y la alquilamina apropiada (1 mL) en 3-clorotolueno (5 mL) se sometió a reflujo durante 1-3 h (hasta completar la reacción seguida por t.l.c.). La mayor parte del disolvente y el exceso de amina se extrajo mediante destilación y el residuo oleoso se dispersó en una mezcla 1:1 de metanol y agua (50-100 mL). Se añadió, gota a gota, una disolución acuosa al 10% de NaOH hasta la disolución de la mayoría del material insoluble. El medio alcalino se trató con carbón, se filtró y, a continuación, se ajsutó el filtrado a pH 5-6. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se recristalizó con metanol-agua (rendimientos: 60-90%).
Procedimiento D
Una mezcla de la benzotiadiazina 1,1-dióxido apropiada sustituida con 3-metilsulfanil o sustituida con 3-(imidazol-1-il) (0,6 g) y la alquilamina adecuada (1 mL) en dioxano (5 mL) se calentó en un recipiente sellado a 120-150ºC durante 4-8 h (hasta completar la reacción seguida por t.l.c.). El compuesto final se aisló, a continuación, y se purificó según se describe en el procedimiento A (rendimientos: 60-90%).
Ejemplo 1 6,7-dicloro-3-hexilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido a) 6,7-dicloro-3-(imidazol-1-il)-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1, dióxido monohidrato
Una mezcla de 2-amino-4,5-diclorobencenosulfonamida (10 g) y tiocarbonildiimidazola (22 g) en dioxano
(160 mL) se sometieron a reflujo durante 2-3 h. El disolvente se extrajo mediante destilación bajo presión reducida y el resiudo se dispersó en agua (100 mL). La adición de una disolución acuosa de NaOH (16 g/160 mL) dio una disolución que, después de enfriar, precipitó abundantemente la sal de sodio cristalina del compuesto del título. Se recogió la sal mediante filtración y se disolvió en una mezcla 1:2 de metanol y agua (300 mL), se trató con carbón, se filtró y el filtrado se ajustó a pH 2 con HCl 12 N. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó (rendimiento: 11,3 g); p.f.: 312-315ºC.
b) 6,7-dicloro-3-hexilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
Se trató el 6,7-dicloro-3-(imidazol-1-il)-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido monohidrato con hexilamina de acuerdo con el procedimiento general Procedimiento B para dar el compuesto del título; p.f. 282-286ºC; IR(KBr): 3332, 3173, 3074, 2956, 2930, 2854, 1637, 1580, 1562, 1464, 1241, 1168, 1143, 1132 cm^{-1}.
Ejemplo 2 3-ciclobutilamino-6,7-dicloro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
6,7-dicloro-3-(imidazol-1-il)-4H-1,2,4-benzotiadi-azina 1,1-dióxido monohidrato se trató con ciclobutilamina de acuerdo con el procedimiento general Procedimiento D para dar el compuesto del título; p.f.: 320-326ºC; IR(KBr): 3290, 3163, 3068, 2979, 2952, 1631, 1580, 1556, 1460, 1331, 1251, 1166, 1152, 1137, 1128 cm^{-1}.
En los siguientes ejemplos 3 a 5, los 3-alquilamino-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxidos se prepararon a partir de la 3-metilsulfanil-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxidos adecuados y las alquilaminas apropiadas de acuerdo con el procedimiento general descrito más arriba. Se da, para cada compuesto, el procedimiento aplicado y los datos.
Ejemplo 3 7-cloro-3-ciclobutilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
Procedimiento D; p.f.: 275-278ºC; IR(KBr): 3284, 3180, 3087, 2983, 1633, 1575, 1494, 1479, 1238, 1155, 1125, 1102 cm^{-1}; RMN(DMSO-d_{6}, HMDS; d ppm): 1,20-2,30 (m, 6H, (CH_{2})_{3}), 4,15 (m, 1H, NH-CH), 7,15 (d, 1H, 5-H), 7,50 (m, 2H, 6-H + NH-CH), 7,60 (s, 1H, 8-H), 10,25 (s amplio, 1H, NH).
Ejemplo 4 3-ciclobutilamino-7-fluoro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
Procedimiento D
p.f.: 252-253ºC
IR (KBr): 3303, 3176, 3085, 2983, 1640, 1619, 1595, 1566, 1508, 1493, 1260, 1245, 1169, 1151, 1138, 1117 cm^{-1}.
Ejemplo 5 6-cloro-3-ciclobutilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
Procedimiento D
p.f.: 306-307ºC
IR (KBr): 3333, 3285, 3181, 3079, 2993, 2951, 1631, 1583, 1549, 1470, 1245, 1167, 1149, 1124 cm^{-1}.

Claims (12)

1. Compuesto de fórmula (I)
17
en donde
R^{1} y R^{5} pueden ser independientemente hidrógeno; hidroxilo; alcóxido C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente mono- o polisustituido con un alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxilo o un alcóxido C_{1-6}; o alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} opcionalmente mono- o polisustituido con halógeno y R^{4} es hidrógeno; o
R^{4} junto con R^{5} representa uno de los enlaces en un doble enlace entre los átomos 2 y 3 de la fórmula (I) y R^{1} es según se define más arriba; o
R^{4} junto con R^{1} representa uno de los enlaces en un doble enlace entre los átomos 3 y 4 de la fórmula (I) y R^{5} es según se define más arriba;
D representa -S(=O)_{2-};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es ciclobutilo;
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente hidrógeno o halógeno;
o una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.
2. Compuesto de la reivindicación 1 el cual es:
3-ciclobutilamino-7-fluoro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
7-cloro-3-ciclobutilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
6-cloro-3-ciclobutilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
6,7-dicloro-3-ciclobutilamino-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido
o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores el cual actúa como abridor de canales de potasio regulados K_{ATP-}.
4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
5. Composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de enfermedades del sistema endocrino tal como hiperinsulinemia y diabetes que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores de compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
6. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 4 ó 5 en la forma de una unidad de dosificación oral o unidad de dosificación parenteral.
7. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 en donde el compuesto se administra como una dosis en un rango de 0,05 a 1000, preferiblemente de 0,1 a 500 y especialmente en el rango de 50 a 200 mg.
8. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para uso terapéutico.
9. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para el uso terapéutico en el tratamiento de enfermedades del sistema endocrino, como la hiperinsulinemia y la diabetes.
10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores de compuesto para la preparación de un medicamento.
11. Utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de compuesto o una sal farmacéutica aceptable del mismo con un ácido o una base farmacéuticamentemente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema endocrino, como la hiperinsulinemia y la diabetes.
12. Procedimiento de fabricación de un medicamento determinado para ser usado en el tratamiento de enfermedades del sistema endocrino, como la hiperinsulinemia y la diabetes, comprendiendo el procedimiento llevar un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes de producto o una sal farmacéutica aceptable del mismo en una forma de dosificación galénica.
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