KR20060117263A - 새로운 페닐피리딜피페라진 화합물, 이들의 제조 공정 및이들을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 또한 이들의 부가 염:
상기 식에서,
X는 C(O) 또는 SO2 기를 나타내고,
R1은 아릴기 또는 NR3R4 기를 나타내고, 여기서 R3 및 R4는 상세한 설명에서 정의된 것과 같고,
R2는 알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 기를 나타낸다.
Description
본 발명은 새로운 페닐피리딜피페라진 화합물, 이들의 제조 공정 및 이들을 함유하고 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 H3 타입 중추성 히스타민 수용체(central histamines receptors)와의 이들의 특정 상호작용 때문에 약리학적 관점에서 특별히 유용하고, 대뇌 노화(cerebral ageing), 기분 장애(mood disorders), 식습관(eating behaviour) 및 수면-각성 리듬(sleep-wakefulness rhythm)과 관련된 신경병리학의 치료 및 주위력 결핍 과다행동 증후군(attention deficit hyperactivity syndrome)의 치료에 사용될 수 있다.
출생시부터의 생명 연장의 기대 때문에 생긴 인구의 노령화는 나이에 따른 신경병리학 관련 질병 및 특별하게는 알츠하이머 병의 발생을 크게 증가시킨다. 대뇌 노화 및 특별하게는 나이에 따른 신경병리학 관련 질병의 주된 진료 소견은 치매를 유발할 수 있는 기억 및 인지 기능의 결핍이다.
최근의 신경약리학적 연구는 중추 신경계에서 중추 히스타민성 시스템을 경유하는 히스타민이 생리학적 또는 생병리학(physiopathological) 상황에서 신경전달물질 또는 신경조절기의 역할을 한다는 것을 보여준다(Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). 따라서, 히스타민이 다양한 생리학적 및 행동 과정(behavioural processes) 예를 들어, 체온조절, 신경-내분비 조절(neuro-endocrinal regulation), 일주기 리듬, 강직증 상태(cataleptic states), 운동성(motility), 공격성, 식습관, 학습 및 기억(learning and memorisation), 및 시냅틱 형성성(synaptic plasticity)에 관련되어 있음을 보여준다(Hass et al., histaminergic neurones : morphology and function, Boca Raton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208 ; Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672).
3개의 히스타민 수용체 하부-타입(sub-types)(H1, H2 및 H3) 중에서, H3 수용체 타입은 히스타민의 방출을 조절하는 시냅스전(pre-synaptic) 자가수용체임을 처음에 보여준다(Nature, 1987, 327, 117-123). 이의 활성은 음성되먹임기전(negative feedback mechanism)에 의한 히스타민의 방출 및 합성을 억제한다(Neuroscience, 1987, 23, 149-157). 몇몇 신경펩티드 및 많은 신경전달물질, 예를 들어, 노르아드레날린, 세로토닌, 도파민, GABA, 아세틸콜린 및 글루타메이트의 방출을 조절하는 능력을 가진 시냅스전 헤테로수용체의 존재는 계속적으로 증명되 었다(TiPS, 1998, 19, 177-183). 동물에 수행된 연구는 H3 길항제에 의한 H3 수용체 타입의 차단에 의한 히스타민의 내인성 시냅스외 농도의 증가가 불면증(vigilance), 학습 및 기억 과정(learning and memory processes) 상태의 조장, 식품 섭취(food intake)의 조절, 및 경련성 발작(convulsive attacks)의 억제를 가능하게 함을 보여준다(frog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). 결과적으로, H3 길항제에 대한 잠재적 치료 적응증은 대뇌 노화 및 신경 퇴행성 질환 예를 들어, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 피크 병, 코르사코프 병 및 혈관 또는 다른 원인에 따른 전두엽성 및 피질하성 치매와 관련된 인지능 결핍의 치료 및 기분 장애, 경련성 발작, 주위력 결핍 과다행동 증후군, 비만증, 통증 및 기면 발작 상태(narcoleptic states)의 치료이다.
본 발명의 화합물은 신규한 구조를 가지는 것 외에 본 발명의 분야에 매우 놀랍고 유용한 약리학적 특성이 있다.
더욱 특별하게는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서:
X는 C(O) 또는 SO2 기를 나타내고,
R1은:
- 아릴 기,
- 또는 NR3R4 기를 나타내고, 여기서 R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, (C3-C8)사이클로알킬 기, 또는 알킬 부분은 선형 또는 분지형인 (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 기이거나, 또는 R3 및 R4 는 이들을 가진 질소 원자와 함께 5- 내지 8- 원의 고리를 형성하며 여기서 탄소 원자 중 하나는 질소, 산소 또는 황 원자 또는 SO 또는 SO2 기에 의해 대체될 수 있고, 여기서 정의된 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기에 의해 가교되거나 비가교되고/거나 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 카복시, 하이드록시, 시아노, 옥소, 니트로 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기로 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환되고,
R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, (C3-C8)사이클로알킬 기 또는 알킬 부 분은 선형 또는 분지형인 (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐 기를 의미하고, 이 기들은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 카복시, 하이드록시, 시아노, 니트로 및 아미노 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기로 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환되는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산으로는, 어떤 제한 없이, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염으로는, 어떤 제한 없이, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민(tert-butylamine) 등이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 화학식(I)의 화합물이며, 여기서 R1은 NR3R4 기를 나타낸다.
본 발명은 더욱 특별하게는 화학식(I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 여기서 R3 및 R4 는 이들을 가진 질소 원자와 함께, 5- 내지 8- 원의 고리를 형성하며 여기서 탄소 원자 중 하나는 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 또는 SO 또는 SO2 기에 의해 대체될 수 있고, 여기서 정의된 상기 고리는 알킬 사슬에 의해 가교되거나 비가교되고 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 불소에 의해, 또는 알킬 기, 예를 들어 메틸 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
더욱 바람직하게는 바람직한 R1 기는 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 4-(알킬)피페라지닐, 피롤리디닐, 2-(알킬)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]-헵타닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 기이다.
X는 바람직하게는 SO2 기를 나타낸다.
바람직한 R2 기는 사이클로알킬 또는 (C2-C6)알킬 기이고, 더욱 바람직하게는 에틸, 이소프로필 또는 사이클로펜틸 기이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
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또한 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 제조 공정에 관한 것으로, 이 공정은 출발 물질로서 화학식(II)의 화합물이 사용되는 것을 특징으로 하는데 화학식(II) 를 화학식(III)의 화합물과 함께 팔라듐(0)의 존재 하에서 축합하여 화학식(I)의 화합물을 얻고, 이 화학식(I)의 화합물을 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 적절한 방법으로 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 나누고, 필요한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염으로 전환하였다:
상기 식에서, R1, X, 및 R2는 화학식(I)에서 정의된 것과 같고, R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나 함께 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 형성하며, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
본원에서 상기 정의된 화학식(II) 및 (III)의 화합물은 상업적으로 구매하거나 유기 화학의 통상적인 반응에 의해 수득된다.
H3 히스타민 수용체 리간드로서 이들의 약리학적 특성 덕분에, 본 발명의 화합물은 대뇌 노화 및 신경 퇴행성 질환과 관련된 인지능 결핍, 예를 들어 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 피크 병, 코르사코프 병 및 혈관 또는 다른 원인에 따른 전두엽 성 또는 피질하성 치매의 치료, 및 또한 기분 장애, 경련성 발작, 주위력 결핍 과다행동 증후군, 비만증, 통증 및 기면 발작 상태의 치료에 유용하다.
또한 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염을 단독으로 또는 하나 이상의 불활성, 무독성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 통합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에, 경구, 비경구 (정맥 내, 근육 내 또는 피하), 경피, 질 내, 직장 내, 비강 내, 설하, 구강, 안 내(ocular) 또는 호흡기 투여에 적합한 더욱 바람직한 것들이 언급될 수 있다.
비경구 주입을 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 특별하게는 수성 및 비수성 살균 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 주입 가능하게 재구성된 용액 또는 분산액의 살균 파우더를 포함한다.
고체 경구 투여를 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 특별하게는 정제 또는 당제, 설하 정제, 향낭, 캡슐 및 그래뉼을 포함하고, 액체 경구, 비강내, 볼 내 또는 안 내 투여를 위해서는 특별하게는 에멀젼, 용액, 현탁물, 점적, 시럽 및 에어로졸을 포함한다.
직장 내 또는 질내 투여를 위한 약제학적 조성물은 바람직하게는 좌약이 있고, 경피 투여를 위한 조성물은 특별하게는 파우더, 에어로졸, 크림, 연고, 젤 및 패치를 포함한다.
상기 언급된 약제학적 조성물은 본 발명을 예시하는 것으로 임의의 방법으로 제한하는 것이 아니다.
불활성, 무독성, 약제학적로 허용되는 부형제 또는 담체 중에, 어떤 제한 없이, 희석제, 용매, 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 바인더, 팽윤제, 붕해제, 지연제, 윤활제, 흡수제(absorbency agents), 착색제, 향미료 등은 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 환자의 나이 및 몸무게, 투여 경로, 사용된 약제학적 조성물, 장애의 특성과 심각성, 및 임의의 관련된 치료의 수행여부에 따라 변한다. 투여량은 하나 이상의 투여에서 하루마다 10 mg 내지 1 g의 범위이다.
하기 제조 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것이지 임의의 방법으로 제한하는 것은 아니다.
사용되는 출발 물질은 알려진 생성물이거나 알려진 공정에 따라 제조된다. 실시예에서 설명된 화합물의 구조는 일반적인 분광광도 기술(적외선, NMR, 질량 스펙트로미터 등)에 따라 측정된다.
제조 1
: 1-(5-
브로모피리딘
-2-일)-4-
이소프로필피페라진
12.1 g의 2,5-디브로모피리딘 (51.1 mmol), 8.8 ml의 1-이소프로필-피페라진 (61.5 mmol) 및 9.2 ml의 DBU (61.5 mmol)를 함유하는 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 돌리고 용액을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4 이용)시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 SiO2 칼럼에서 크로마토그래피하고, CH2C12/MeOH (비율 : 98/2)의 혼합물 그리고 CH2C12/MeOH(비율 : 96/4)의 혼합물로 용리시켜 표 제 생성물을 수득하였다.
녹는점
: 76-78℃
성분 마이크로분석(Elemental microanalysis)
:
제조 2
: 1-(5-
브로모피리딘
-2-일)-4-
사이클로펜틸피페라진
1-이소프로필피페라진을 1-사이클로펜틸피페라진으로 교환한 것을 제외하고 제조 1과 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 127-128℃
제조 3
: 1-(5-
브로모피리딘
-2-일)-4-
사이클로프로필피페라진
1-이소프로필피페라진을 1-사이클로프로필피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 제조 1과 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 110-115℃
제조 4
: 1-(5-
브로모피리딘
-2-일)-4-
에틸피페라진
1-이소프로필피페라진을 1-에틸피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 제조 1과 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 66℃
성분 마이크로분석 :
제조 5
: 1-(5-
브로모피리딘
-2-일)-4-
사이클로부틸피페라진
1-이소프로필피페라진을 1-사이클로부틸피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 제조 1과 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 98-102℃
제조 6
: 1-(5-
브로모
-2-피리디닐)-4-
메틸피페라진
1-이소프로필피페라진을 4-메틸피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 제조 1과 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 71-73℃
제조 7
: 1-(5-
브로모
-2-피리디닐)-4-
이소부틸피페라진
1-이소프로필피페라진을 1-이소부틸피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 제조 1과 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 80℃
성분 마이크로분석
:
실시예
1
: 4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포닐
)모폴린
디하이드로클로라이드
단계 A
: 4-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]모폴린
500 ml의 CH2C12 내 50 g의 4-요오도벤젠설포닐 클로라이드(0.165 mol)의 용액에 46 ml의 트리에틸아민 (0.33 mol)을 첨가하고 그 다음에 17 ml의 모폴린(0.198 mol)을 점적하였다. 반응은 발열반응이기 때문에, 플라스크가 실온으로 돌아갈 때까지 플라스크를 얼음 바스에 배치하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 약 100ml의 1N 염산과 그 다음에 100ml의 물로 반응 혼합물을 세척한 후, 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 여기서 수득된 고체 잔여물을 작은 양의 이소프로필 에테르에서 재현탁시켜 여과 및 진공에서 건조시킨 후 표제 화합물을 얻었다.
녹는점
: 141-144℃
단계 B
: [4-(모폴린-4-
일설포닐
)
페닐
]
보론산
400 ml의 -60℃로 냉각된 THF 내 단계 A에서 수득된 25 g의 화합물 (70.8 mmol) 및 26 ml의 트리이소프로필 붕산염의 용액에 45분 초과 및 온화한 흐름의 질소 하에서 헥산 내 53 ml의 1.6M BuLi(84.9 mmol) 용액을 점적 방식으로 첨가하였다. 그 다음에 반응 용액을 1시간 30분 동안 -60℃에서 교반하고 연속하여 2시간 넘게 실온으로 돌렸다. 반응 혼합물을 100 ml의 1N 염산으로 처리하고 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조 하고 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔여물을 SiO2 칼럼에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2로 다음에 CH2Cl2/MeOH (비율 : 98/2) 및 다음에 (비율 : 95/5)로 용리시켰다. 분별 증류 후, 잔여물을 에틸에테르로 분쇄하여 여과 후 표제 생성물을 얻었다.
녹는점
: 104-110℃
단계 C : 4-({4-[6-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)피리딘-3-일] 페닐 } 설포닐 )모폴린 디하이드로클로라이드
물 내에 있는 10.88 g의 제조 1에서 수득된 화합물 (38.3 mmol), 13.5 g의 단계 B에서 수득된 화합물(49.8 mmol), 250 ml의 디옥산 및 190 ml의 0.4M Na2CO3을 트리-넥 플라스크(three-necked flask)에 도입하였다. 반응 혼합물을 30분 넘게 버블링 질소에 의해 가스를 제거하였다. Pd(0) 테트라키스트리페닐포스핀 (2.21 g, 1.91 mmol)을 도입하고 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 온화한 흐름의 질소 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 에테르로 추출하였다. 추출 과정에서 침전물이 형성되고 이를 여과하고 물 및 작은 양의 에틸 아세테이트로 세정하고 진공에서 건조시킨 후 염 형태의 표제 생성물의 첫 번째 배치(batch)를 얻었다. 추출된 상을 여과물과 통합시키고, 유기 상을 분리하고 그 다음에 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 증발 잔여물을 에탄올에서 재현탁시키고 여과시켜 진공에서 건조시킨 후 염 형태의 표제 화합물의 두 번째 배치를 얻었다. 이 두 배치를 합하고 에탄올로 현탁시켰다. 에테르성 염산를 첨가하고 현탁물을 여과하여 표제 생성 물을 얻었다.
녹는점
: 254-256℃
성분 마이크로분석
:
실시예
2
:1-이소프로필-4-{5-[4-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A
: 1-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]피페리딘
모폴린을 피페리딘으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
성분 마이크로분석
:
단계 B
: [4-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 110℃
단계 C
: 1-이소프로필-4-{5-(4-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 249-252℃
성분 마이크로분석
:
실시예
3
: 1-
사이클로펜틸
-4-{5-[4-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
제조 1의 생성물을 제조 2에서 수득된 생성물로 교환한 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 241-243℃
성분 마이크로분석
:
실시예
4
:1-
사이클로프로필
-4-{5-[4-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
실시예 2의 단계 B의 생성물을 실시예 1의 단계 C에서 설명된 조건 하에서 제조 3에서 수득된 화합물과 반응하여 제조하였다.
녹는점
: 204-208℃
성분 마이크로분석
:
실시예
5
: 1-에틸-4-{5-[4-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
실시예 2의 단계 B에서 수득된 생성물을 실시예 1의 단계 C에서 설명된 조건 하에서 제조 4에서 수득된 화합물과 반응하였다.
녹는점
: 245-247℃
성분 마이크로분석 :
실시예
6
: 1-
사이클로부틸
-4-{5-[4-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
실시예 2의 단계 B에서 수득된 생성물을 실시예 1의 단계 C에서 설명된 조건 하에서 제조 5에서 수득된 화합물로 반응하였다.
녹는점
: 250-253℃
성분 마이크로분석
:
실시예
7
:1-(5-{4-[(4,4-
디플루오로피페리딘
-1-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)-4-이소프로필피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A
: 4,4-
디플루오로
-l-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]피페리딘
모폴린을 4,4-디플루오로피페리딘으로 교환한 것을 제외하고 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 148-150℃
성분 마이크로분석
:
단계 B
: {4-[(4,4-
디플루오로피페리딘
-1-일)
설포닐
]
페닐
}
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 289℃
단계 C
: 1-(5-{4-[(4,4-
디플루오로피페리딘
-l-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)-4-이소프로필피페라진
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 260-262℃
성분 마이크로분석
:
실시예
8
: 4-({4-[6-(4-
사이클로프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포닐
)모폴린
디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 B에서 수득된 생성물을 실시예 1의 단계 C에서 설명된 조건 하에서 제조 3에서 수득된 화합물로 반응하였다.
녹는점
: 220℃
성분 마이크로분석
:
실시예
9
: 1-이소프로필-4-(5-{4-[(4-
메틸피페라진
-l-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 A
: 1-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]-4-
메틸피페라진
모폴린을 4-메틸-피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점 :
181-182℃
단계 B
: 1-
메틸
-4-{[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)
페닐
]
설포닐
}피페라진
단계 A (14.75 mmol)에서 수득된 5.4 g의 화합물, 4.52 g의 비스(피나콜라토)디보란 (19.18 mmol), 4.34 g의 포타슘 아세테이트 (44.25 mmol) 및 50 ml의 디메틸포름아미드를 100 ml의 투-넥 플라스크(two-necked flask)에 도입하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 질소의 흐름을 버블링함에 의해 가스를 제거하고; 165 mg의 팔라듐 아세테이트(0.737 mmol)를 그 다음에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 30분 동안 온화한 흐름의 질소 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 CH2C12로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔여물을 SiO2 (CH2Cl2/ MeOH (비율 : 95/5))에서 크로마토그래프하여 흰색의 크림 고체 형태의 표제 생성물을 얻었다.
녹는점
: 126-136℃
단계 C
: 1-이소프로필-4-(5-{4-[(4-
메틸피페라진
-1-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)피페라진
트리하이드로클로라이드
상기 단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 254-258℃
성분 마이크로분석
:
실시예
10
: 4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포
닐)티오모폴린
디하이드로클로라이드
단계 A
: 4-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]
티오모폴린
모폴린을 티오모폴린으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 131℃
단계 B
: [4-(
티오모폴린
-4-
일설포닐
)
페닐
]
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: >300℃
단계 C : 4-({4-[6-(4- 이소프로필피페라진 -l-일)피리딘-3-일] 페닐 } 설포닐 )티오모폴린 디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 248-253℃
성분 마이크로분석
:
실시예
11
: 1-
사이클로펜틸
-4-{5-[4-(
페닐설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A
: 1-
브로모
-4-(
페닐설포닐
)벤젠
4 ml의 트리플루오로아세트산 내 199 ㎕의 브로모벤젠 (1.88 mmol) 및 361 ㎕의 벤젠설포닐 클로라이드 (2.83 mmol)의 용액에 연속적으로 83 mg의 인듐 클로라이드 (0.376 mmol) 및 다음에 점적 방식으로 25 ㎕의 트리플루오로메탄설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 그 다음에 실온으로 돌리고 얼음-차가운 물로 희석시켰다. 농축 수산화나트륨 용액을 첨가하여 알카리성(pH 10)으로 만든 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4에서 건조하고 감압 하에서 증발시켜 흰 고체 형태의 표제 생성물을 얻었다.
녹는점
: 95-99℃
성분 마이크로분석
:
단계 B
: [4-(
페닐설포닐
)
페닐
]
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 287-290℃
단계 C
: 1-
사이클로펜틸
-4-{5-[4-(
페닐설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하고 제조 2의 생성물로 제조 1의 생성물을 교환하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 155-159℃
성분 마이크로분석
:
실시예
12
: 1-
사이클로펜틸
-4-{5-[3-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A
: 1-[(3-
브로모페닐
)
설포닐
]피페리딘
3-브로모벤젠설포닐 클로라이드 및 피페리딘으로부터 출발하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 87℃
성분 마이크로분석
:
단계 B
: [3-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 115-119℃
단계 C
: 1-
사이클로펜틸
-4-{5-[3-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하고 제조 2에서 수득된 화합물로 제조 1의 화합물을 교환하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 229-231℃
성분 마이크로분석
:
실시예
13
: 1-이소프로필-4-{5-[4-(
피롤리딘
-l-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}-피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A
: 1-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]
피롤리딘
모폴린을 피롤리딘으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 126℃
성분 마이크로분석
:
단계 B
: [4-(
피롤리딘
-1-
일설포닐
)
페닐
]
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 306℃
단계 C
: 1-이소프로필-4-{5-[4-(
피롤리딘
-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점 : 240℃
성분 마이크로분석
:
실시예
14
: 4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]-
N,N
-디메틸벤젠 -설폰아미드
디하이드로클로라이드
단계 A
: 4-
요오도
-
N,N
-
디메틸벤젠설폰아미드
모폴린을 디메틸아민으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 128℃
성분 마이크로분석
:
단계 B
: {4-[(디메틸아미노)
설포닐
]
페닐
}
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 306℃
단계 C
: 4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]-
N,N
-디메틸벤젠-설폰아미드
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 240℃
성분 마이크로분석
:
실시예
15
:
N
-
사이클로펜틸
-4-[6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)-3-피리디닐]벤젠-설폰아미드
디하이드로클로라이드
단계 A
:
N
-
사이클로펜틸
-4-
요오도벤젠설폰아미드
모폴린을 사이클로펜틸-아민으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 B
:
N
-
사이클로펜틸
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)
벤젠설폰아미드
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 9의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 C
:
N
-
사이클로펜틸
-4-[6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)-3-피리디닐]벤젠-설폰아미드
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
실시예
16
: 1-
사이클로펜틸
-4-{5-[4-(피페리딘-1-
일카르보닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A
: 1-(4-
요오도벤조일
)피페리딘
40 ml의 CH2C12 내 4.0 g의 4-요오도벤조산 (16.13 mmol)의 현탁액에 3.65 ml의 디이소프로필에틸아민(20.97 mmol)을 첨가하고 그 다음 10분 후에, 5.18 g의 TBTU(16.13 mmol)를 첨가하였다. 10분 이상 동안 교반 후, 1.60 ml의 피페리딘 (16.13 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3번 세척하고 그 다음 포화 NaCl로 한 번 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 증발시킨 후, 잔여물을 실리카 (CH2C12/아세톤 9/1)에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 얻었다.
녹는점 : 115-118℃
단계 B
: [4-(피페리딘-1-
일카르보닐
)
페닐
]
보론산
단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점 : 135-140℃
단계 C
: 1-
사이클로펜틸
-4-{5-[4-(피페리딘-1-
일카르보닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 화합물 및 제조 2에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 227-230℃
성분 마이크로분석
:
실시예
17
: 1-이소프로필-4-{5-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리딘-2-일}-피페라진
디하이드로클로라이드
제조 2에서 수득된 생성물을 제조 1에서 수득된 화합물로 교환한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 240-243℃
성분 마이크로분석
:
실시예
18
: 1-
메틸
-4-{5-[4-(피페리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디하이드로클로라이드
실시예 2의 단계 B의 생성물을 실시예 1의 단계 C에서 설명된 조건 하에서 제조 6에서 수득된 화합물과 반응하였다.
녹는점
: 250-255℃
성분 마이크로분석
:
실시예
19
:
N
-
사이클로프로필
-4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]벤젠-설폰아미드
디하이드로클로라이드
단계 A
:
N
-
사이클로프로필
-4-
요오도벤젠설폰아미드
모폴린을 사이클로프로필아민으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 B
:
N
-
사이클로프로필
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)
벤젠설폰아미드
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 9의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 99℃
단계 C
:
N
-
사이클로프로필
-4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]벤젠-설폰아미드
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 269℃
성분 마이크로분석
:
실시예
20
:
N
-(3차-부틸)-4-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]벤젠-설폰아미드
디하이드로클로라이드
단계 A
: N-(3차-부틸)-4-
요오도벤젠설폰아미드
모폴린을 3차-부틸-아민으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 121 ℃
단계 B
:
N
-(3차-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-
설폰아미드
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 9의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 C
:
N
-(3차-부틸)-4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]벤젠-설폰아미드
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 215-230℃
성분 마이크로분석
:
실시예 21 : 4-({4-[6-(4- 이소부틸피페라진 -l-일)피리딘-3-일] 페닐 } 설포닐 )모폴린 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 B에서 수득된 생성물을 실시예 1의 단계 C에서 설명된 조건 하에서 제조 7에서 수득된 화합물과 반응하였다.
녹는점
: 137℃
성분 마이크로분석
:
실시예
22
: 1-이소프로필-4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]페닐}설포닐)피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 A
: 1-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]-4-
이소프로필피페라진
모폴린을 1-이소프로필-피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 139℃
단계 B
: 1-이소프로필-4-{[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2- 일)
페닐
]
설포닐
}피페라진
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 9의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 C
: 1-이소프로필-4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]페닐}설포닐)피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 290℃
성분 마이크로분석
:
실시예
23
: 4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
벤젠설폰아미드
디하이드로클로라이드
단계 A
: 4-
요오드벤젠설폰아미드
모폴린을 암모니아 가스로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 173℃
단계 B
: 4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)
벤젠설폰아미드
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 9의 단계 B와 동일한 과정 으로 제조하였다.
단계 C
: 4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]
벤젠설폰아미드
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 297-301℃
성분 마이크로분석
:
실시예
24
: 4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포닐
)티오모폴린 1,l-
디옥사이드
디하이드로클로라이드
3 ml의 아세톤과 12 ml의 물의 혼합물에 400mg의 실시예 10 (0.76 mmol)에서 수득된 생성물의 현탁액에 3차-부탄올 내 34 ㎍의 오스뮴 테트록사이드 2.5% 용액 및 266 mg의 4-메틸모폴린 N-옥사이드 (2.27 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 소듐 비설피트 및 10% 탄화수소나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 메탄올릭 염산으로 처리하여 정제 후에 흰색 고체 형태인 표제 생성물을 얻었다.
녹는점: 278-280℃
성분 마이크로분석
:
실시예
25
: 1-에틸-4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
페닐
}설포닐)피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 A
: 1-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]-4-
에틸피페라진
모폴린을 1-에틸-피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점: 148℃
성분 마이크로분석
:
단계 B
: 1-에틸-4-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페
닐
]-
설포닐
}피페라진
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 9의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 C
: 1-에틸-4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
페닐
}설포닐)피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점: 249℃
성분 마이크로분석 :
실시예
26
: 4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일}
페닐
}
설포닐
)티오모폴린 1-옥사이드
디하이드로클로라이드
8 ml의 물 내에 183 ml의 NaIO4 (0.86 mmol) 용액에 424 mg의 실시예 10의 생성물을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발 후, 잔여물을 메탄올릭 염산으로 처리하고, 정제 후, 흰색 고체 형태인 표제 생성물을 얻었다.
녹는점: 265℃
성분 마이크로분석 :
실시예
27
: 1-{5-[4-(아지리딘-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}-4-
이소프로
필 피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A
: 1-
사이클로프로필
-4-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]피페라진
모폴린을 1-사이클로프로필피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 169℃
단계 B
: 1-
사이클로프로필
-4-{(4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)
페닐
]
설포닐
}피페라진
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 9의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 C
: 1-이소프로필-4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]페닐)설포닐)피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 149℃
성분 마이크로분석
:
실시예
28
: 1-이소프로필-4-(5-{4-[(2-
메틸피롤리딘
-l-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A
: 1-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]-2-
메틸피롤리딘
모폴린을 2-메틸-피롤리딘으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 76℃
단계 B
: {4-[(2-
메틸피롤리딘
-1-일)
설포닐
]
페닐
}
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 125-128℃
단계 C
: 1-이소프로필-4-(5-{4-[(2-
메틸피롤리딘
-l-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 208-213℃
성분 마이크로분석
:
실시예
29
: 1-이소프로필-4-{5-[4-(피페라진-l-일설폰일)페닐]피리딘-2-일}피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 A
: 3차-부틸 4-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]피페라진-l-
카르복실레이트
모폴린을 3차-부틸 피페라진-l-카르복실레이트로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 B
: (4-{[4-(3차-
부톡시카보닐
)피페라진-1-일]
설포닐
}
페닐
)
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 C
: 3차-부틸 4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포닐
)피페라진-l-
카르복실레이트
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 194℃
단계 D
: 1-이소프로필-4-{5-[4-(피페라진-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
트리하이드로클로라이드
탈보호를 디옥산과 메탄올릭 염산의 1/1 혼합물에서 수행하였다.
녹는점
: 265-273℃
성분 마이크로분석
:
실시예
30
: 1-
사이클로헥실
-4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]페닐}설폰일)피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A
: 1-
사이클로헥실
-4-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]피페라진
모폴린을 1-사이클로헥실피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 174-177℃
성분 마이크로분석
:
단계 B
: 1-
사이클로헥실
-4-{[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)
페닐
]
설포닐
}피페라진
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 9의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 C
: 1-
사이클로헥실
-4-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]페닐}설포닐)피페라진
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 276-281℃
성분 마이크로분석
:
실시예 31 : 1-({4-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]페닐}설포 닐 )피페리딘-4-온 디하이드로클로라이드
단계 A
: 8-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]-1,4-
디옥사
-8-
아자스피로[4.5]데칸
모폴린을 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 166-169℃
단계 B
: [4-(1,4-
디옥사
-8-
아자스피로[4.5]덱
-8-
일설포닐
)
페닐
]
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 146-148℃
단계 C
: 8-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포닐
)-1,4-
디옥사
-8-
아자스피로[4.5]데칸
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 215℃
성분 마이크로분석
:
단계 D
: 1-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포닐
)피페리딘-4-온
디하이드로클로라이드
5ml의 1N 염산 내 400 mg의 단계 C에서 수득된 생성물의 현탁액을 80℃에서 1시간동안 교반하였다. 10 % NaHCO3를 사용하여 반응 혼합물의 중화 후에, 침전물을 여과시켜고, 물로 세척하고 건조시켰다. 흰 고체를 에탄올에서 현탁시키고 메탄올릭 염산를 첨가하여 용해시켰다. 용액을 증발 건조시키고 잔여물을 에탄올/에틸 에테르 혼합물 내에 가져와 정제 후 기대되는 생성물을 얻었다.
녹는점 : >260℃
성분 마이크로분석
:
실시예
32
: 1-이소프로필-4-(5-{4-[(2-
메틸피롤리딘
-1-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)피페라진
디하이드로클로라이드
, 거울상이성질체 1
실시예 28에서 설명된 화합물(프리 베이스 형태)의 2개의 거울상이성질체를 메탄올/아세토니트릴/디에틸아민(150/850/1)의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 키 랄팍 AD 칼럼(Chiralpak AD column)에서 키랄 크로마토그래피로 분리하였다. 하이드로클로라이드를 메탄올릭 염산으로 처리하여 수득하였다.
거울상이성질체 1 :
녹는점
: 243-247℃
성분 마이크로분석
:
실시예 33 : 1-이소프로필-4-(5-{4-[(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 설포닐 ] 페닐 }피리딘-2-일)피페라진 디하이드로클로라이드 , 거울상이성질체 2
실시예 28에서 설명된 화합물(프리 베이스 형태)의 2개의 거울상이성질체를 메탄올/아세토니트릴/디에틸아민(비율 : 150/850/1)의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 키랄팍 AD 칼럼(Chiralpak AD column)에서 키랄 크로마토그래피로 분리하였다. 하이드로클로라이드를 메탄올릭 염산으로 처리하여 수득하였다.
거울상이성질체 2 :
녹는점
: 245-249℃
성분 마이크로분석
:
실시예
34
: 2-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포 닐
)-5-
메틸
-2,5-
디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
단계 A
: 2-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]-5-
메틸
-2,5-디아자바이사이클
로[2.2.1]헵탄
모폴린을 2-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 149-152℃
단계 B
: 2-
메틸
-5-{[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)
페닐
]설포닐}-2,5-디아자바이사이클
로[2.2.1 ]헵탄
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 9의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 C
: 2-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포닐
)-5-
메틸
-2,5-디아자바이사이클
로[2.2.1]헵탄
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 194-198℃
성분 마이크로분석
:
실시예
35
: 1-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포 닐
)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
트리하이드로클로라이드
2 ml의 에탄올 내 242 mg의 실시예 32에서 수득된 생성물(0.54 mmol)의 현탁액에 89 mg의 디메틸아민 하이드로클로라이드(1.09 mmol), 153 ㎕의 Et3N (1.09 mmol) 및 323 ㎕의 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (1.08 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 52 mg의 NaCNBH4 (0.82 mmol)를 첨가하였고 실온에서 5시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 28 % 암모늄 하이드로옥사이드 용액의 첨가로 처리하고, 혼합물을 CH2C12로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 증발시킨 후 MgSO4위에서 건조시키고, 잔여물을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH2C12/MeOH (비율 : 96/4)의 혼합물로 용리시켰다. 트리하이드로클로라이드를 메탄올릭 염산와 함께 염기로 처리하여 정제 후에 흰색 고체의 형태인 표제 화합물을 얻음으로써 수득하였다.
녹는점
: 283-286℃
성분 마이크로분석
:
실시예 36 : 1- 사이클로펜틸 -4-(5-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 설포닐 ] 페닐 }피리딘-2-일)피페라진 트리하이드로클로라이드
단계
A
: 3차-
부틸 4-({4-[6-(4-
사이클로펜틸피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
페 닐
}
설포닐
)피페라진-l-
카르복실레이트
실시예29의 단계 B에서 수득된 생성물을 실시예 1의 단계 C에서 설명된 조건 하에서 제조 2에서 수득된 화합물과 반응시켰다.
녹는점
: 235-238℃
성분 마이크로분석
:
단계 B
: 1-
사이클로펜틸
-4-{5-[4-(피페라진-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
디옥산 및 메탄올릭 염산의 혼합물(비율 : 1/1)에서 탈보호를 실행하였다. 염기를 10 % NaHCO3로 처리하여 재형성시켰다.
단계 C
: 1-
사이클로펜틸
-4-(5-{4-[(4-
메틸피페라진
-1-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)피페라진
트리하이드로클로라이드
10 ml의 에탄올에서 500 mg의 단계 B에서 얻어진 생성물(1.10 mmol), 270 mg의 소듐 아세테이트(3.29 mmol) 및 66 mg의 파라포름알데히드(2.19 mmol)의 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음에 138 mg의 NaCNBH3 (2.19 mmol)을 여러번에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔여물을 1N 염산에 가져오고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음에 1N NaOH로 알카리성으로 만들고 형성된 흰색 침전물을 여과하였다. 침전물을 따뜻한 에탄올에서 재현탁시켰고, 에테르성 염산을 첨가한 후에 용액을 수득하여 실온에서 표제 생성물의 결정으로 만들었다.
녹는점
: 263-267℃
성분 마이크로분석
:
실시예
37
: 1-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포닐
)피페리딘-4-올
디하이드로클로라이드
20 ml의 메탄올에서 1g의 실시예 32에서 수득한 생성물(2.26 mmol)의 현탁액에 여러번에 걸쳐 257 mg의 NaBH4를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 40ml의 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였고, 유기 상을 합하고, MgSO4위에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 에탄올에서 재현탁시키고 여과시켰다. 고체를 메탄올릭 염산에서 용해시키고, 용액을 증발 건조시키고 잔여물을 에틸 에테르에서 분쇄시켜 여과 후 표제 화합물을 얻었다.
녹는점: 162℃
성분 마이크로분석
:
실시예
38
: 1-이소프로필-4-(5-{3-[(4-
메틸피페라진
-1-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 A
: 3차-부틸 4-[(3-
브로모페닐
)
설포닐
]피페라진-l-
카르복실레이트
모폴린을 3차-부틸 피페라진-l-카르복실레이트로 교환하고 4-요오드벤젠설포닐 클로라이드를 3-브로모벤젠-설포닐 클로라이드로 교환하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 B
: (3-{[4-(3차-
부톡시카보닐
)피페라진-1-일]
설포닐
}
페닐
)
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 225℃
단계 C
: 3차-부틸 4-({3-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]
페닐
}
설포닐
)피페라진-l-
카르복실레이트
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 D
: 1-이소프로필-4-{5-[3-(피페라진-1-
일설포닐
)
페닐
]피리딘-2-일}피페라진
단계 C에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 37의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 E
: 1-이소프로필-4-(5-{3-[(4-
메틸피페라진
-1-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 D에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 37의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 168℃
성분 마이크로분석
:
실시예
39
: 1-(5-{4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)설포닐]페닐}피리딘-2-일)-4-이소프로필피페라진
디하이드로클로라이드
단계 A
: 4-
플루오로
-l-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]피페리딘
모폴린을 4-플루오로피페리딘으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 130-133℃
단계 B
: {4-[(4-
플루오로피페리딘
-1-일)
설포닐
]
페닐
}
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 C
: 1-(5-{4-[(4-
플루오로피페리딘
-1-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)-4-이소프로필피페라진
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 243-247℃
성분 마이크로분석
:
실시예
40
: 4-{4-[6-(4-이소프로필피페라진-l-일)피리딘-3-일]벤조일)모폴린
디하이드로클로라이드
단계 A
: 4-(4-
요오도벤조일
)모폴린
피페리딘을 모폴린으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 B
: [4-(모폴린-4-
일카르보닐
)
페닐
]
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 116℃
단계 C
: 4-{4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-1-일)피리딘-3-일]
벤조일
}모폴린
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 224℃
성분 마이크로분석
:
실시예
41
: 1-이소프로필-4-(5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리딘-2-일)피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 A
: 1-(4-
요오도벤조일
)-4-
메틸피페라진
피페리딘을 1-메틸-피페라진으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 B
: 1-
메틸
-4-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)
벤조일
]피페라진
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 9의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 92℃
단계 C
: 1-이소프로필-4-(5-{4-[(4-
메틸피페라진
-1-일)카르보닐]
페닐
}피리딘-2-일)피페라진
트리하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정 으로 제조하였다.
녹는점
: 288℃
성분 마이크로분석
:
실시예 42 : 1-({4-[6-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)피리딘-3-일] 페닐 } 설포닐 )-N-메틸피페리딘-4-아민 트리하이드로클로라이드
디메틸아민 하이드로클로라이드를 메탄올 내 2M 메틸아민로 교환한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 284-288℃
성분 마이크로분석
:
실시예
43
: (IS,4S)-5-({4-[6-(4-
이소프로필피페라진
-l-일)피리딘-3-일]
페닐
}설포닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2,2.1]헵탄
디하이드로클로라이드
단계 A
: (1S,4S)-5-[(4-
요오도페닐
)
설포닐
]-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
모폴린을 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄으로 교환한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 146-148℃
단계 B
: {4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로
[2.2.1]헵트
-5-
일설포닐
]
페닐
}
보론산
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 과정으로 제조하였다.
단계 C
: 1-(5-{4-[(4-
플루오로피페리딘
-1-일)
설포닐
]
페닐
}피리딘-2-일)-4-이소프로필피페라진
디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 238-242℃
성분 마이크로분석
:
실시예 44 : 1-({4-[6-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)피리딘-3-일] 페닐 } 설포닐 )피페리딘-4-아민 트리하이드로클로라이드
디메틸아민 하이드로클로라이드를 NH3로 교환한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 과정으로 제조하였다.
녹는점
: 293-294℃
성분 마이크로분석
:
본 발명의 화합물에 대한 약리학적 연구
실시예
A
:
NMRI
마우스에서 N
τ
-
메틸히스타민의
대뇌 수준(Cerebral levels)
테일러 등(Taylor et al.)의 문헌(Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267)의 방법에 따라 수행되는 본 연구의 목적은 H3 타입 중추성 히스타민 수용체의 길항제로서 본 발명의 화합물의 생체 밖 활성도를 평가하는 것이다. 이 활성도는 시험 화합물로 복강내 치료 후에 히스타민의 주된 대사물질인 Nτ-메틸히스타민의 대뇌 수준을 측정함에 의해 드러난다. 대뇌에서 Nτ-메틸히스타민의 농도의 증가는 H3 타입 중추성 히스타민 수용체의 차단에 의해 히스타민의 턴-오버의 증가를 나타낸다.
NMRI 쥐 (18-20 g)를 본 발명의 화합물 또는 이들의 담체 (20 ml/kg)를 복강 내 또는 경구 투여하여 치료하였다. 약리학적 처리 후 1시간이 지나서, 그 동물을 살생시키고, 이들의 뇌를 제거하고, 액화 질소에서 냉동시키고, 무게를 재고 4℃ 0.1N HCl04 에서 균질화하였다. 균질화된 생성물을 원심분리시켰다(15 000 g, 17 min, 4℃). 상청액을 회수시키고 분취량(aliquot)으로 나누었다. 상기 분취량을 액화 질소에서 냉동시키고 분석 때까지 -80℃에서 저장시켰다. Nτ-메틸히스타민의 대뇌 수준의 측정은 검정 키트를 사용하여 방사능면역반응 검정(RIA)에 의해 수행되었다. Nτ-메틸히스타민의 조직 수준은 신선한 뇌와 비교하여 ㎍/g로 표현하였다. 담체(대조군)로 치료된 동물과 본 발명의 화합물로 치료된 동물 사이의 Nτ-메틸히스타민의 대뇌 수준의 비교는 단일-요소 분산 분석, 필요하다면 그 다음에 보충 분석(던넷 테스트(Dunnett's test))에 의해 수행된다.
상기 결과는 1 내지 10 mg/kg PO의 용량에서 본 발명의 화합물은 Nτ-메틸히스타민의 내인성 대뇌 농도를 100 %로 증가하게 할 수 있다.
실시예를 통해, 10 mg/kg PO의 용량으로 투여된 실시예 1, 5 및 9의 화합물, 및 3 mg/kg PO의 용량으로 투여된 실시예 21의 화합물은 Nτ-메틸히스타민의 내인성 대뇌 농도를 각각 105 %, 197 %, 121 % 및 168 %로 증가시킨다. 이 결과는 본 발명의 화합물이 H3 타입 중추성 히스타민 수용체의 강력한 길항제임을 증명한다.
실시예
B
: 자유롭게 움직이는
래트(rat)의
뇌파검사 보고서
성장한 수컷 위스타 래트(Wistar rat)에 오랜시간 전두엽 및 두정엽 피질 위에 배치된 전극을 이식하였다. 피질 뇌파검사(electroencephalogram (EEG))는 소리가 약화된-방(sound attenuating-room)에 있는 우리(cage) 안에 놓여진 쥐로부터 기록된다. 화합물 및 운반체를 각 투여 사이에 최소한 3일을 갖도록 같은 날 10:00 AM에 순서 없이 투여하였고, 이는 각 쥐가 자기 자신의 대조군이 되도록 하기 위함이다. 서파수면 중에 우세하고 렘수면(빠른 눈 움직임 수면(rapid eyes movement sleep))중에는 사라지는 서파 델타 대역 활성도(1-4 Hz)의 절대 파워(Absolute power)를 30분의 연속적인 기간에 걸쳐 평균화하였다. 30분 초과 시간에 걸친, 서파 델타 파워의 낮고 높은 값은 각각 각성 및 수면을 나타낸다. 결과는 본 발명의 화합물이 0.3 내지 3 mg/kg 범위의 IP 용량에 대해 각성(델타 대역 활성도의 감소)을 증가시키는 것을 나타낸다.
실시예를 통해, 0.3 mg/kg의 용량으로 투여된 실시예 1의 화합물은 150분 동안 피질 활성 및 각성의 신호인 서파 델타 파워를 상당량 줄인다. 3 mg/kg의 용량에서는 상당량 지연된 수면 잠복기(첫 번째 서파 수면 에피소드는 실시예 1의 화합물의 투여 후 73±5분에서 발생하며, 대조군에서는 이 첫 번째 서파 수면 에피소드는 45±5분에서 발생된다)가 추가로 관찰된다.
EXAMPLE C
: 약제학적 조성물
1000개 알약의 제조식은 하기와 같으며, 이들 각각은 하기 제조식 중 100mg의 용량을 함유하고 있다.
4-({4-[6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]페닐}설포닐)모폴린 디하이드로클로라이드 (실시예 1)....................................... 1OO g
하이드록시프로필셀룰로오즈........................................2 g
밀 전분..........................................................10 g
락토즈..........................................................100 g
마그네슘 스테아레이트.............................................3 g
탤크..............................................................3 g
본 발명의 화합물은 H3 타입 중추성 히스타민 수용체(central histamines receptors)와의 이들의 특정 상호작용 때문에 약리학적 관점에서 특별히 가치있고, 대뇌 노화(cerebral ageing), 기분 장애(mood disorders), 식습관(eating behaviour) 및 수면-각성 리듬(sleep-wakefulness rhythm)과 관련된 신경병리학의 치료 및 주위력 결핍 과다행동 증후군(attention deficit hyperactivity syndrome)의 치료에 사용될 수 있는 효과를 갖는다.
Claims (11)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염:
상기 식에서,X는 C(O) 또는 SO2 기를 나타내고,R1은:- 아릴 기,- 또는 NR3R4 기를 나타내고, 여기서 R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, (C3-C8)사이클로알킬 기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 기이거나, R3 및 R4 는 이들을 가진 질소 원자와 함께 5 내지 8개 원의 고리를 형성하고, 여기서 탄소 원자 중 하나는 질소, 산소 또는 황 원자, 또는 SO 또는 SO2 기에 의해 대체될 수 있고, 여기서 정의된 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기에 의해 가교되거나 비가교되고/거나 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 카복시, 하이드록시, 시아노, 옥소, 니트로 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기로 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 군에 의해 치환되거나 비치환되며,R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, (C3-C8)사이클로알킬 기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 기를 나타내고,아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐 기이고, 상기 기들은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 카복시, 하이드록시, 시아노, 니트로 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기로 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된다. - 제 1 항에 있어서, R3 및 R4가 이들을 가진 질소 원자와 함께 5 내지 8개 원의 고리를 형성하며, 여기서 탄소 원자 중 하나는 질소, 산소 또는 황 원자, 또는 SO 또는 SO2 기에 의해 대체될 수 있고, 여기서 정의된 고리는 알킬 사슬에 의해 가교되거나 비가교됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
- 제 1 항에 있어서, R1이 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 4-(알킬)피페라지닐, 피롤리디닐, 2-(알킬)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
- 제 1 항에 있어서, X가 SO2기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
- 제 1 항에 있어서, R2가 이소프로필 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
- 제 1 항에 있어서, 4-({4-[6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)피리딘-3-일]페닐}설포닐)모폴린 디하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
- 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로 사용하여 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 팔라듐(0)의 존재 하에 축합하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하고, 이를 필요한 경우 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 적절한 경우에 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하고, 필요한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염으로 전환함을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정:,
상기 식에서,R1, X, 및 R2는 제 1 항의 화학식(I)에서 정의된 것과 같고, R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나 함께 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 형성하고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다. - 하나 이상의 불활성인 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 8 항에 있어서, H3 타입 중추성 히스타민 수용체의 길항제로서 약제의 합성에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 대뇌 노화 및 신경 퇴행성 질환과 관련된 인지능 결핍의 치료, 및 기분 장애, 경련성 발작, 주위력 결핍 과다 행동 증후군, 비만증, 통증 및 기면 발작 상태의 치료에서 약제로 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 피크 병, 코르사코프 병, 및 혈관 또는 다른 원인에 의한 전두엽성 및 피질하성 치매와 관련된 인지능 결핍의 치료에서 약제로 사용하기 위한, 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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