CN100569767C - 苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 - Google Patents
苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100569767C CN100569767C CNB2006101263989A CN200610126398A CN100569767C CN 100569767 C CN100569767 C CN 100569767C CN B2006101263989 A CNB2006101263989 A CN B2006101263989A CN 200610126398 A CN200610126398 A CN 200610126398A CN 100569767 C CN100569767 C CN 100569767C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- piperazine
- phenyl
- branched
- alkylsulfonyl
- straight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 70
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 49
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- -1 pyrrolidyl Chemical group 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- QGJAVGUBPSOFKS-UHFFFAOYSA-N morpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COCCN1 QGJAVGUBPSOFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 7
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1OC2CNC1C2 DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 71
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 58
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 58
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 13
- AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N piperazine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CNCCN1 AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 8
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CPAGZVLINCPJEH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-1h-imidazol-5-yl)ethan-1-amine Chemical compound CN1C=NC=C1CCN CPAGZVLINCPJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- NOAADQGAIOTYSP-UHFFFAOYSA-N heptane;dihydrochloride Chemical class Cl.Cl.CCCCCCC NOAADQGAIOTYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- CSUOBWKWEQEKGI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1CCNCC1 CSUOBWKWEQEKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)piperazine Chemical group CC(C)CN1CCNCC1 HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCBNKIKXUOMGIC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCN1C1=CC=C(Br)C=N1 LCBNKIKXUOMGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVJOBJNCDCYBN-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-cyclobutylpiperazine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1N1CCN(C2CCC2)CC1 VOVJOBJNCDCYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZIVHYGVLCHCOC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-cyclopropylpiperazine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1N1CCN(C2CC2)CC1 CZIVHYGVLCHCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMRHAZARKSZMCF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C=N1 QMRHAZARKSZMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYJBUZJOQNHCU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[4-(benzenesulfonyl)phenyl]pyridin-2-yl]-4-cyclopentylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(C=2C=NC(=CC=2)N2CCN(CC2)C2CCCC2)C=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NZYJBUZJOQNHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJKCJYVIICABH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutylpiperazine Chemical group C1CCC1N1CCNCC1 WJJKCJYVIICABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical group C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 2-acetyloxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 108091007266 isoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical class [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N tetramethylethylene Natural products CC(C)=C(C)C WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种式(I)化合物(见右式)其中:X代表C(O)或SO2基团,R1代表芳基或NR3R4基团,其中R3和R4如说明书中所定义,R2代表烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基。药物。
Description
本发明涉及新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。
从药理学观点来看,本发明化合物因为与H3型中枢组胺受体的特异性相互作用而尤其有价值,可用于治疗与脑老化、心境障碍、进食行为(eatingbehaviour)和睡眠-觉醒节律相关的神经病理学以及注意力缺陷多动综合征。
由于出生时预期寿命的增加导致的人群老龄化,已经引起年龄-相关神经病理学、尤其是阿尔茨海默病的发病率剧增。脑老化、尤其是年龄-相关神经病理学的主要临床表现是记忆和认知功能缺陷,其可导致痴呆。
近来的神经药理学研究已证明:在中枢神经系统中,组胺经由中枢组胺能系统具有生理或病理生理状态下的神经递质或神经调节剂的作用(Annu.Rev.Neurosci.,1986,9,209-254;Physiol.Rev.,1991,71,1-51)。由此,已表明组胺牵涉于多种生理和行为过程,如温度调节、神经-内分泌调节、昼夜节律、木僵状态、活动力、攻击性、进食行为、学习和记忆以及突触可塑性(Hass等,histaminergic neurones:morphology and function,Boca Raton,FL:CRC Press,1991,196-208页;Prog.Neurobiology,2001,63,637-672)。
在3种组胺受体亚型(H1、H2和H3)中,最先显示H3型受体是控制组胺释放的突触前自身受体(Nature,1987,327,117-123)。其活化经负反馈机制抑制组胺的释放和合成(Neuroscience,1987,23,149-157)。随后,能够调节一些神经肽和许多神经递质如去甲肾上腺素、血清素、多巴胺、GABA、乙酰胆碱和谷氨酸释放的突触前异受体(heteroreceptor)的存在得到了证明(TiPS,1998,19,177-183)。在动物中进行的研究已显示:通过H3拮抗剂阻滞H3型受体导致的内源性组胺的突触外水平的增加,使得可能促进警觉态、学习和记忆过程、调节食物摄取以及对抗惊厥发作(Prog.Neurobiol.,2000,63,637-672;Neurosci.Biobehav.Rev.,2000,24,107-113)。因此,H3拮抗剂的潜在治疗适应症是治疗与脑老化以及神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科尔萨科夫病以及血管或其它原因的额皮质或皮质下痴呆相关的认知缺陷,以及治疗心境障碍、惊厥发作、注意力缺陷多动综合征、肥胖症、疼痛和发作性睡眠态(narcoleptic state)。
本发明化合物除了具有新颖的结构外,在所属领域还具有完全出乎预料和有价值的药理学性质。
更具体地,本发明涉及式(I)化合物:
其中,
X代表C(O)或SO2基团,,
R1代表:
-芳基,
-或NR3R4基团,其中R3和R4可以相同或不同,各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)-环烷基或其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基,
或R3和R4与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环,其中一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或者被SO或SO2基团替代,由此定义的该环任选通过直链或支链(C1-C6)烷基连接和/或任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、氧代、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基,
R2代表直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或其中烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基,
它们的对映体和非对映体,以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
条件是:
芳基意指苯基、萘基和联苯基,这些基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自:卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基。
在药学上可接受的酸中,可提及而非意味着任何限制的有:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中,可提及而非意味着任何限制的有:氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明的优选化合物是其中R1代表NR3R4基团的式(I)化合物。
本发明更具体地涉及式(I)化合物,其中R3和R4与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环,其中一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或者被SO或SO2基团替代,由此定义的该环任选通过烷基链连接且是未取代的或优选被一个或多个卤素原子例如氟或被烷基例如甲基取代。
甚至更优选地,优选的R1基团是吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、吡咯烷基、2-(烷基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
X有利地代表SO2基团。
优选的R2基团是环烷基或(C2-C6)烷基,更优选乙基、异丙基或环戊基。
更为具体地,本发明涉及到式(I)化合物,它们是:
●4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)吗啉二盐酸盐,
●1-异丙基-4-{5-[4-哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二盐酸盐,
●1-环戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二盐酸盐,
●1-环丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二盐酸盐,
●1-乙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二盐酸盐,
●1-环丁基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二盐酸盐,
●1-(5-{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐,
●4-({4-[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)吗啉二盐酸盐,
●1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基]吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐,
●4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫吗啉二盐酸盐,
●1-环戊基-4-{5-[4-(苯基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,
●1-环戊基-4-{5-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,
●1-异丙基-4-{5-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,
●4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐,
●N-环戊基-4-[6-(4-异丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯磺酰胺,
●1-环戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,
●1-异丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,
●1-甲基-4-{5-[4-哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,
●N-环丙基-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐,
●N-(叔-丁基)-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐,
●4-({4-[6-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)吗啉二盐酸盐,
●1-异丙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪三盐酸盐,
●4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐,
●4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫吗啉1,1-二氧化物二盐酸盐
●1-乙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪三盐酸盐,
●4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫吗啉1-氧化物二盐酸盐,
●1-{5-[4-(氮丙啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-4-异丙基哌嗪二盐酸盐,
●1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐,
●1-异丙基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐,
●1-环己基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺酰基)哌嗪二盐酸盐,
●1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺酰基)哌啶-4-酮二盐酸盐,
●1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐,对映体1,
●1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐,对映体2,
●2-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷,
●1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-N,N-二甲基-哌啶-4-胺三盐酸盐,
●1-环戊基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐,
●1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌啶-4-醇二盐酸盐,
●1-异丙基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐,
●1-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐,
●4-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯甲酰基}吗啉二盐酸盐,
●1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐,
●1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-N-甲基哌啶-4-胺三盐酸盐,
●(1S,4S)-5-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-2-氧杂-5-杂氮二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐,
●1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌啶-4-胺三盐酸盐。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法,其方法特征在于使用式(II)化合物作为原料:
其中R1和X如式(I)所定义,R和R’其可以相同或不同,各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或一起形成直链或支链(C1-C6)亚烷基链,使其在钯(0)存在下与式(III)化合物缩合:
其中R2如式(I)所定义,Hal代表卤原子,
得到式(I)化合物,
需要时根据常规纯化技术将式(I)化合物纯化,酌情根据常规分离技术将其分离为其异构体,并在需要时将其转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
如前定义的式(II)和(III)化合物市售可得或通过常规的有机化学反应获得。
鉴于它们作为H3组胺受体配体的药理学性质,本发明化合物可用于治疗与脑老化和神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科尔萨科夫病以及血管或其它原因的额皮质或皮质下痴呆相关的认知缺陷,以及治疗心境障碍、惊厥发作、注意力缺陷多动综合征、肥胖症、疼痛和发作性睡眠态。
本发明还涉及药物组合物,含有作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其异构体或与药学上可接受酸或碱的加成盐,单独或与一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂或载体联合。
在本发明的药物组合物中,更特别地可提及适于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经-或透-皮、阴道内、直肠、鼻、经舌、口腔、眼睛或呼吸道施用的那些药物组合物。
用于胃肠外注射的本发明药物组合物特别包括水性和非水性无菌溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于复原注射溶液或分散液的无菌粉剂。
用于固体口服施用的本发明药物组合物特别包括片剂或糖衣丸、舌下片、小药囊(sachet)、胶囊或颗粒剂,用于液体口服、鼻、口腔或眼睛施用的本发明药物组合物特别包括乳剂、溶液剂、悬浮液、滴剂、糖浆和气雾剂。
用于直肠或阴道施用的药物组合物优选是栓剂,用于经-或透-皮施用的特别包括粉剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
上述药物组合物举例说明本发明而非以任何方式进行限制。
在惰性无毒的药学上可接受的赋形剂或载体中,可提及而非意味着任何限制的有:稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、溶胀剂、崩解剂、阻滞剂、润滑剂、吸附剂、悬浮剂、着色剂、芳香剂等。
可用的剂量根据患者的年龄和体重、施用途径、所用的药物组合物、病症的属性和严重程度以及是否采用任何相关治疗而改变。剂量范围为10mg-1g每天,单次或多次施用。
以下制备例和实施例举例说明本发明的而非以任何方式进行限制。
所用原料是已知产品或根据已知方法制备。
实施例中所述化合物的结构根据常规分光光度法(红外、NMR、质谱等)确定。
制备例1:1-(5-溴吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪
将含有12.1g 2,5-二溴吡啶(51.1mmol)、8.8ml 1-异丙基-哌嗪(61.5mmol)和9.2ml DBU(61.5mmol)的溶液在100℃搅拌过夜,将反应混合物恢复至环境温度,该溶液经水稀释,用乙酸乙酯萃取。收集有机相,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压蒸发。将残余物在SiO2柱上进行色谱分离,用CH2Cl2/MeOH 98/2然后96/4的混合物洗脱,得到标题产物。
熔点:76-78℃
元素微量分析:
C H N Br
%.理论 50.72 6.38 14.79 28.12
%.实验 50.96 6.47 14.53 28.33
制备例2:1-(5-溴吡啶-2-基)-4-环戊基哌嗪
与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被1-环戊基哌嗪替代。
熔点:127-128℃
制备例3:1-(5-溴吡啶-2-基)-4-环丙基哌嗪
与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被1-环丙基哌嗪替代。
熔点:110-115℃
制备例4:1-(5-溴吡啶-2-基)-4-乙基哌嗪
与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被1-乙基哌嗪替代。
熔点:66℃
元素微量分析:
C H N
%.理论 48.90 5.97 15.55
%.实验 48.98 6.19 15.07
制备例5:1-(5-溴吡啶-2-基)-4-环丁基哌嗪
与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被1-环丁基哌嗪替代。
熔点:98-102℃
制备例6:1-(5-溴-2-吡啶基)-4-甲基哌嗪
与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被4-甲基哌嗪替代。
熔点:71-73℃
制备例7:1-(5-溴-2-吡啶基)-4-异丁基哌嗪
与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被1-异丁基哌嗪替代。
熔点:80℃
元素微量分析:
C H N Br
%.理论 52.36 6.76 14.09 26.79
%.实验 52.28 6.87 13.63 26.41
实施例1:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)吗啉二盐酸盐
步骤A:4-[(4-碘苯基)磺酰基]吗啉
向50g 4-碘苯磺酰氯(0.165mol)在500ml CH2Cl2中的溶液中加入46ml三乙胺(0.33mol),然后滴加17ml吗啉(0.198mol)。由于反应放热,将烧瓶置于冰浴中直到恢复至环境温度。将反应混合物在环境温度搅拌一小时。用约100ml 1N HCl洗涤、然后用100ml水洗涤后,将有机相干燥(MgSO4),减压蒸发。将由此得到的残留固体重新悬浮于少量的异丙基醚中,过滤且真空干燥后,得到标题产物。
熔点:141-144℃
步骤B:[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]代硼酸
在温和的氮气流下于45分钟内向冷却至-60℃的25g步骤A得到的化合物(70.8mmol)和26ml硼酸三异丙基酯在400ml THF中的溶液滴加53ml1.6M BuLi(84.9mmol)的正己烷溶液。然后将反应溶液在-60℃搅拌1小时30分钟,然后在2小时内恢复至环境温度。将反应混合物用约100ml 1NHCl处理,用乙酸乙酯萃取3次。收集有机相,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压蒸发。将得到的残余物在SiO2柱上进行色谱分离,用CH2Cl2、然后用CH2Cl2/MeOH 98/2然后95/5的混合物洗脱。在蒸发馏分后,将残余物在乙醚中研磨,过滤后得到标题产物。
熔点:104-110℃
步骤C:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)吗啉二盐酸盐
将10.88g制备例1得到的化合物(38.3mmol)、13.5g步骤B得到的化合物(49.8mmol)、250ml二噁烷和190ml 0.4M Na2CO3水溶液加入到三颈烧瓶中。将反应混合物通入氮气30分钟脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(2.21g,1.91mmol),将反应混合物在100℃、温和氮气流下搅拌3小时。冷却至环境温度后,将反应混合物用水稀释,用乙醚萃取。在萃取过程中沉淀形成,将其滤出,用水以及少量的乙酸乙酯冲洗,真空干燥后,得到碱形式的第一批标题产物。将萃取相与滤液合并,将有机相分离,然后用盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4),减压蒸发。将蒸发残余物重新悬浮于乙醇,滤出,真空干燥后得到碱形式的第二批标题产物。将两批合并,悬浮于乙醇中。加入HCl醚溶液,将悬浮液过滤,得到标题产物。
熔点:254-256℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 52.48 6.41 11.13 6.37 14.08
%.实验 52.62 6.40 10.93 6.50 14.45
实施例2:1-异丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐
步骤A:1-[(4-碘苯基)磺酰基]哌啶
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被哌啶替代。
元素微量分析:
C H N S I
%.理论 37.62 4.02 3.99 9.13 36.13
%.实验 37.91 4.08 4.01 8.98 36.54
步骤B:[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A所得产物开始。
熔点:110℃
步骤C:1-异丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B所得产物开始。
熔点:249-252℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 55.08 6.83 11.17 6.39 14.14
%.实验 54.83 7.00 11.05 6.18 13.74
实施例3:1-环戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐
与实施例2步骤C的方法相同,但是制备例1的产物被制备例2的产物替代。
熔点:241-243℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 56.92 6.88 10.62 6.08 13.44
%.实验 56.65 7.11 10.37 6.13 13.07
实施例4:1-环丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐
使实施例2步骤B的产物与制备例3得到的化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。
熔点:204-208℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 55.31 6.46 11.22 6.42 14.20
%.实验 56.01 6.74 11.14 5.81 13.99
实施例5:1-乙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐
使实施例2步骤B所得产物与制备例4所得化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。
熔点:245-247℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 54.20 6.62 11.49 6.58 14.54
%.实验 54.87 7.01 11.56 6.12 14.92
实施例6:1-环丁基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐
使实施例2步骤B得到的产物与制备例5得到的化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。
熔点:250-253℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 57.77 6.79 11.23 6.43 13.81
%.实验 57.54 6.84 11.00 6.04 11.69
实施例7:1-(5-{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐
步骤A:4,4-二氟-1-[(4-碘苯基)磺酰基]哌啶
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被4,4-二氟哌啶替代。
熔点:148-150℃
元素微量分析:
C H N S I
%.理论 34.12 3.12 3.62 8.28 32.78
%.实验 34.62 3.27 3.66 8.30 33.36
步骤B:{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]苯基}代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A所得产物开始。
熔点:289℃
步骤C:1-(5-{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,使用步骤B所得产物。
熔点:260-262℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 51.4 6.00 10.42 5.97 13.19
%.实验 51.07 5.85 10.03 6.07 13.84
实施例8:4-({4-[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)吗啉二盐酸盐
使实施例1步骤B的产物与制备例3得到的化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。
熔点:220℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 52.69 6.03 11.17 6.39 14.14
%.实验 52.67 6.04 10.83 6.35 14.22
实施例9:1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐
步骤A:1-[(4-碘苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被4-甲基-哌嗪替代。
熔点:181-182℃
步骤B:1-甲基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]磺酰基}哌嗪
将5.4g步骤A所得化合物(14.75mmol)、4.52g双(频哪醇基)二硼烷(bis(pinacolato)diborane)(19.18mmol)、4.34g乙酸钾(44.25mmol)和50ml二甲基甲酰胺加入到100ml双颈烧瓶中。将反应混合物通入氮气流30分钟脱气,然后加入165mg乙酸钯(0.737mmol)。将反应混合物在85℃、温和氮气流下搅拌2小时30分钟。冷却至环境温度后,将反应混合物用水稀释,用CH2Cl2萃取。收集有机相,用盐水洗涤,干燥,减压蒸发。将所得残余物通过SiO2色谱分离(CH2Cl2/MeOH 95/5),得到乳白色固体状的标题产物。
熔点:126-136℃
步骤C:1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从上述步骤B得到的产物开始。
熔点:254-258℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 49.96 6.56 12.66 5.80 19.23
%.实验 50.57 6.55 12.50 5.82 18.50
实施例10:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫吗啉二盐酸盐
步骤A:4-[(4-碘苯基)磺酰基]硫吗啉
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被硫吗啉替代。
熔点:131℃
步骤B:[4-(硫吗啉-4-基磺酰基)苯基]代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:>300℃
步骤C:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫吗啉二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:248-253℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 50.86 6.21 10.78 12.34 13.65
%.实验 51.51 6.41 10.35 11.74 13.95
实施例11:1-环戊基-4-{5-[4-苯基磺酰基]苯基}吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:1-溴-4-(苯基磺酰基)苯
向199μl溴苯(1.88mmol)和361μl苯磺酰氯(2.83mmol)在4ml三氟乙酸中的溶液中,连续加入83mg氯化铟(0.376mmol),然后滴加25μl三氟甲磺酸。将反应混合物在70℃搅拌2小时,然后恢复至环境温度,用冰冷的水稀释。加入浓氢氧化钠溶液将碱性升高到pH10之后,将反应混合物用CH2Cl2萃取。收集有机相,用饱和氯化钠洗涤,干燥(MgSO4),减压蒸发,得到白色固体状的标题产物。
熔点:95-99℃
元素微量分析:
C H S Br
%.理论 48.50 3.05 10.79 26.89
%.实验 48.21 3.21 11.17 27.32
步骤B:[4-(苯磺酰基)苯基]代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:287-290℃
步骤C:1-环戊基-4-{5-[4-苯基磺酰基]苯基}吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始,并且制备例1的产物被制备例2的产物替代。
熔点:155-159℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 59.99 6.00 8.07 6.16 13.62
%.实验 60.36 5.86 7.95 5.99 13.99
实施例12:1-环戊基-4-{5-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:1-[(3-溴苯基)磺酰基]哌嗪
与实施例1步骤A的方法相同,从3-溴苯磺酰氯和哌啶开始。
熔点:87℃
元素微量分析:
C H N S Br
%.理论 43.43 4.64 4.60 10.54 26.27
%.实验 43.71 4.75 4.72 11.02 26.37
步骤B:[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:115-119℃
步骤C:1-环戊基-4-{5-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始,并且制备例1的化合物被制备例2得到的化合物替代。
熔点:229-231℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 56.92 6.88 10.62 6.08 13.44
%.实验 56.76 6.92 10.42 5.91 13.47
实施例13:1-异丙基-4-{5-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:1-[(4-碘苯基)磺酰基]吡咯烷
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被吡咯烷替代。
熔点:126℃
元素微量分析:
C H N S I
%.理论 35.62 3.59 4.15 9.51 37.64
%.实验 37.13 3.80 4.19 9.29 36.89
步骤B:[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:306℃
步骤C:1-异丙基-4-{5-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:240℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 54.20 6.62 11.49 6.58 14.54
%.实验 54.32 6.54 11.18 6.57 15.23
实施例14:4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐
步骤A:4-碘-N,N-二甲基苯磺酰胺
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被二甲基胺替代。
熔点:128℃
元素微量分析:
C H N S I
%.理论 30.88 3.24 4.50 10.31 40.79
%.实验 31.56 3.32 4.41 10.10 39.50
步骤B:{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:306℃
步骤C:4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:240℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 52.06 6.55 12.14 6.95 15.52
%.实验 52.39 6.68 11.69 6.91 15.74
实施例15:N-环戊基-4-[6-(4-异丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯磺酰胺二盐酸盐
步骤A:N-环戊基-4-碘苯磺酰胺
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被环戊基胺替代。
步骤B:N-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺
与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:N-环戊基-4-[6-(4-异丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯磺酰胺二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
实施例16:1-环戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:1-(4-碘苯甲酰基)哌啶
向4.0g 4-碘苯甲酸(16.13mmol)于40ml CH2Cl2中的悬浮液中加入3.65ml二异丙基乙基胺(20.97mmol),10分钟后,加入5.18gTBTU(16.13mmol)。再搅拌10分钟后,加入1.60ml哌啶(16.13mmol),将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤3次,然后用饱和NaCl洗涤一次。干燥(MgSO4)后,减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱分离(CH2Cl2/丙酮9/1),得到标题产物。
熔点:115-118℃
步骤B:[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的化合物开始。
熔点:135-140℃
步骤C:1-环戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物以及制备例2得到的化合物开始。
熔点:227-230℃
元素微量分析:
C H N Cl
%.理论 63.54 7.38 11.40 14.43
%.实验 63.45 7.42 11.31 14.46
实施例17:1-异丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐
与实施例16步骤C的方法相同,但是制备例2得到的产物被制备例1得到的化合物替代。
熔点:240-243℃
元素微量分析:
C H N Cl
%.理论 61.93 7.36 12.04 15.23
%.实验 62.14 7.35 11.62 15.33
实施例18:1-甲基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐
使实施例2步骤B的产物与制备例6得到的化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。
熔点:250-255℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 53.27 6.39 11.83 6.77 14.98
%.实验 53.51 6.40 11.82 6.71 15.16
实施例19:N-环丙基-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐
步骤A:N-环丙基-4-碘苯磺酰胺
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被环丙胺替代。
步骤B:N-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺
与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:99℃
步骤C:N-环丙基-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:269℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 53.27 6.39 11.83 6.77 14.98
%.实验 53.22 6.44 11.66 6.51 14.98
实施例20:N-(叔-丁基)-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐
步骤A:N-(叔-丁基)-4-碘苯磺酰胺
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被叔丁基胺替代。
熔点:121℃
步骤B:N-(叔-丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺
与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:N-(叔-丁基)-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。
熔点:215-230℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 53.98 7.00 11.45 6.55 14.48
%.实验 54.19 7.05 11.16 5.25 14.52
实施例21:4-({4-[6-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)吗啉二盐酸盐
使实施例1步骤B的产物与制备例7得到的化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。
熔点:137℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 53.76 6.65 10.90 6.24 13.11
%.实验 54.14 6.57 10.74 6.06 13.04
实施例22:1-异丙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪三盐酸盐
步骤A:1-[(4-碘苯基)磺酰基]-4-异丙基哌嗪
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被1-异丙基哌嗪替代。
熔点:139℃
步骤B:1-异丙基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]磺酰基}哌嗪
与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:1-异丙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪三盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:290℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 51.68 6.94 12.05 5.52 18.3
%.实验 51.35 7.39 11.77 5.35 18.5
实施例23:4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐
步骤A:4-碘苯磺酰胺
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被氨气替代。
熔点:173℃
步骤B:4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。
熔点:297-301℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 49.88 6.05 12.93 7.4 16.36
%.实验 50.05 6.21 12.58 7.39 16.46
实施例24:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫吗啉1,1-二氧化物二盐酸盐
向400mg实施例10得到的产物(0.76mmol)于3ml丙酮和12ml水的混合物中的悬浮液中加入266mg 4-甲基吗啉N-氧化物(2.27mmol)和34μl氧化锇在叔-丁醇中的2.5%溶液。在环境温度搅拌16小时后,将反应混合物用饱和亚硫酸氢钠和10%碳酸氢钠溶液处理。将混合物用CH2Cl2萃取,有机相通过MgSO4干燥并且减压蒸发。残余物用HCl甲醇溶液处理,过滤后得到白色固体状的标题产物。
熔点:278-280℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 47.9 15.85 10.16 11.63 12.86
%.实验 48.5 75.68 10.08 11.73 13.58
实施例25:1-乙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪三盐酸盐
步骤A:1-[(4-碘苯基)磺酰基]-4-乙基哌嗪
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被1-乙基哌嗪替代。
熔点:148℃
元素微量分析:
C H N S I
%.理论 37.90 4.51 7.37 8.43 33.37
%.实验 37.74 4.50 7.16 8.22 31.85
步骤B:1-乙基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-磺酰基}哌嗪
与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:1-乙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪三盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:249℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 50.84 6.75 12.35 5.66 18.76
%.实验 50.33 6.53 11.84 5.26 18.76
实施例26:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫吗啉1-氧化物二盐酸盐
向183ml NaIO4(0.86mmol)在8ml水中的溶液中加入424mg实施例10的产物,将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将混合物用CH2Cl2萃取,有机相通过MgSO4干燥。减压蒸发后,残余物用HCl甲醇溶液处理,过滤后得到白色固体状的标题产物。
熔点:265℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 49.68 6.04 10.53 12.06 12.66
%.实验 49.91 6.14 10.03 11.95 12.39
实施例27:1-环丙基-4-({4-[6-(4-异丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯基}磺酰基)哌嗪二盐酸盐
步骤A:1-环丙基-4-[(4-碘苯基)磺酰基]哌嗪
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被1-环丙基哌嗪替代。
熔点:169℃
步骤B:1-环丙基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-磺酰基}哌嗪
与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:1-环丙基-4-({4-[6-(4-异丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯基}磺酰基)哌嗪二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。
熔点:149℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 55.34 6.87 12.91 5.91 13.07
%.实验 55.22 7.01 12.52 5.99 12.98
实施例28:1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐
步骤A:1-[(4-碘苯基)磺酰基]-2-甲基吡咯烷
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被2-甲基吡咯烷替代。
熔点:76℃
步骤B:{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯基}代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:125-128℃
步骤C:1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。
熔点:208-213℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 55.08 6.83 11.17 6.39 14.14
%.实验 55.27 6.77 10.95 6.27 14.47
实施例29:1-异丙基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪三盐酸盐
步骤A:4-[(4-碘苯基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代。
步骤B:(4-{[4-(叔-丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯基)代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}-磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。
熔点:194℃
步骤D:1-异丙基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪三盐酸盐
在二噁烷和HCl甲醇溶液的1/1混合物中进行去保护。
熔点:265-273℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 49.03 6.36 12.99 5.95 19.73
%.实验 49.63 6.49 12.86 6.2 20.39
实施例30:1-环己基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺酰基)哌嗪二盐酸盐
步骤A:1-环己基-4-[(4-碘苯基)磺酰基]哌嗪
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被1-环己基哌嗪替代。
熔点:174-177℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 44.25 5.34 6.45 7.38 29.22
%.实验 44.16 5.33 6.37 7.00 29.07
步骤B:1-环己基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]磺酰基}哌嗪
与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:1-环己基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:276-281℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 57.52 7.41 11.98 5.48 12.13
%.实验 58.01 7.32 12.18 5.2 12.86
实施例31:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺酰基)哌啶-4-酮二盐酸盐
步骤A:8-[(4-碘苯基)磺酰基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷替代。
熔点:166-169℃
步骤B:[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基磺酰基)苯基]代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:146-148℃
步骤C:8-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:215℃
元素微量分析:
C H N S
%.理论 61.70 7.04 11.51 6.59
%.实验 61.28 7.05 11.54 6.58
步骤D:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺酰基)哌啶-4-酮二盐酸盐
将400mg步骤C得到的产物(0.82mmol)在5ml 1N HCl中的悬浮液在80℃搅拌1小时。使用10%NaHCO3中和反应混合物后,将沉淀滤出,用水洗涤并干燥。将白色固体悬浮于乙醇中,通过加入HCl甲醇溶液溶解。将溶液蒸发至干并将残余物置于乙醇/乙醚混合物中,过滤后得到期望产物。
熔点:>260℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 53.59 6.26 10.87 6.22 13.75
%.实验 54.25 6.25 10.84 6.51 13.48
实施例32:1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐,对映体1
将实施例28所述化合物的两种异构体(游离碱形式)在Chiralpak AD柱上通过手性色谱分离,使用甲醇/乙腈/二乙胺150/850/1的混合物作为洗脱剂。用HCl甲醇溶液处理后,得到盐酸盐。
异构体1
熔点:243-247℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 55.08 6.83 11.17 6.39 14.14
%.实验 55.31 6.84 10.96 6.37 14.58
实施例33:1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐,对映体2
将实施例28所述的化合物的两种异构体(游离碱形式)在Chiralpak AD柱上通过手性色谱分离,使用甲醇/乙腈/二乙胺150/850/1的混合物作为洗脱剂。用HCl甲醇溶液处理后,得到盐酸盐。
异构体2
熔点:245-249℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 55.08 6.83 11.17 6.39 14.14
%.实验 55.41 6.75 11.12 6.32 14.85
实施例34:2-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
步骤A:2-[(4-碘苯基)磺酰基]-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷替代。
熔点:149-152℃
步骤B:2-甲基-5-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-磺酰基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:2-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:194-198℃
元素微量分析:
C H N S
%.理论 63.27 7.30 15.37 7.04
%.实验 63.09 7.36 14.73 6.76
实施例35:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-N,N-二甲基-哌啶-4-胺三盐酸盐
向242mg实施例32所得产物(0.54mmol)于2ml乙醇中的悬浮液中加入89mg二甲基胺盐酸盐(1.09mmol)、153μl Et3N(1.09mmol)和323μl异丙醇钛(IV)(1.08mmol)。在环境温度搅拌16小时后,加入52mgNaCNBH4(0.82mmol),在环境温度继续搅拌5小时。加入28%氢氧化铵溶液处理反应混合物,混合物用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥,减压蒸发后,将残余物通过硅胶色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH 96/4混合物洗脱。通过用HCl甲醇溶液处理碱,得到三盐酸盐,过滤后得到白色固体形式的标题产物。
熔点:283-286℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 51.68 6.94 12.05 5.52 18.3
%.实验 51.81 7.08 12.08 4.81 17.86
实施例36:1-环戊基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐
步骤A:4-({4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
使实施例29步骤B所得产物与制备例2所得化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。
熔点:235-238℃
元素微量分析:
C H N S
%.理论 62.68 7.44 12.60 5.77
%.实验 62.56 7.46 12.36 5.89
步骤B:1-环戊基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-哌嗪
在1/1的二噁烷和HCl甲醇溶液的混合物中进行去保护。用10%NaHCO3处理,形成碱。
步骤C:1-环戊基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐
将500mg步骤B所得产物(1.10mmol)、270mg乙酸钠(3.29mmol)和66mg低聚甲醛(2.19mmol)于10ml乙醇中的悬浮液在环境温度搅拌过夜,然后将138mg NaCNBH3(2.19mmol)分成几份加入反应混合物中,在环境温度继续搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩,将残余物加入到1N HCl中,将混合物在环境温度搅拌30分钟。通过加入1N NaOH使混合物呈碱性,将形成的白色沉淀滤出。将沉淀重新悬浮于温乙醇中,加入HCl醚溶液后,得到的溶液在环境温度结晶,生成标题产物。
熔点:263-267℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 51.68 6.61 12.09 5.54 18.37
%.实验 52.25 6.68 11.96 5.53 18.94
实施例37:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌啶-4-醇二盐酸盐
向1g实施例32所得产物(2.26mmol)于20ml甲醇中的悬浮液中分成几份加入257mg NaBH4,将反应混合物在环境温度搅拌2小时。加入40ml水后,将反应混合物用CH2Cl2萃取,合并有机相,用MgSO4干燥,减压蒸发。将残余物重新悬浮于乙醇中并滤出。将固体溶于HCl甲醇溶液中,将溶液蒸发干燥,将残余物在乙醚中研磨,过滤后得到标题产物。
熔点:162℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 53.38 6.62 10.83 6.2 13.7
%.实验 53.64 6.79 10.88 6.03 12.63
实施例38:1-异丙基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐
步骤A:4-[(3-溴苯基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代,且4-碘苯磺酰氯被3-溴苯磺酰氯替代。
步骤B:(3-{[4-(叔-丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯基)代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:225℃
步骤C:4-({3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
步骤D:1-异丙基-4-{5-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-哌嗪与实施例37步骤B的方法相同,从步骤C得到的产物开始。
步骤E:1-异丙基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐
与实施例37步骤C的方法相同,从步骤D得到的产物开始。
熔点:168℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 49.96 6.56 12.66 5.8 19.23
%.实验 50.07 6.14 12.55 5.67 19.47
实施例39:1-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐
步骤A:4-氟-1-[(4-碘苯基)磺酰基]哌啶
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被4-氟-哌啶替代。
熔点:130-133℃
步骤B:{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]苯基}代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:1-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:243-247℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 53.18 6.4 10.78 6.17 13.65
%.实验 52.91 6.4 10.6 5.79 13.46
实施例40:4-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯甲酰基}吗啉二盐酸盐
步骤A:4-(4-碘苯甲酰基)吗啉
与实施例16步骤A的方法相同,但是哌啶被吗啉替代。
步骤B:[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:116℃
步骤C:4-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯甲酰基}吗啉二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。
熔点:224℃
元素微量分析:
C H N Cl
%.理论 59.1 6.9 11.99 15.17
%.实验 58.68 6.91 11.6 15.05
实施例41:1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐
步骤A:1-(4-碘苯甲酰基)-4-甲基哌嗪
与实施例16步骤A的方法相同,但是哌啶被1-甲基哌嗪替代。
步骤B:l-甲基4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]哌嗪
与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
熔点:92℃
步骤C:1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。
熔点:288℃
元素微量分析:
C H N Cl
%.理论 55.76 7.02 13.55 20.57
%.实验 55.40 7.02 13.08 20.13
实施例42:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-N-甲基哌啶-4-胺三盐酸盐
与实施例35的方法相同,但是二甲基胺盐酸盐被2M甲胺的甲醇溶液替代。
熔点:284-288℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 50.84 6.75 12.35 5.66 18.76
%.实验 50.87 6.81 12.13 5.23 18.91
实施例43:(1S,4S)-5-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐
步骤A:(lS,4S)-5-[(4-碘苯基)磺酰基]2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷
与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷替代。
熔点:146-148℃
步骤B:{4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基磺酰基]苯基}代硼酸
与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。
步骤C:(1S,4S)-5-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。
熔点:238-242℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 53.59 6.26 10.87 6.22 13.75
%.实验 53.36 6.34 10.62 5.86 13.80
实施例44:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌啶-4-胺三盐酸盐
与实施例35的方法相同,但是二甲基胺盐酸盐被NH3替代。
熔点:293-294℃
元素微量分析:
C H N S Cl
%.理论 49.96 6.56 12.66 5.80 19.23
%.实验 49.68 6.84 12.34 5.76 19.18
本发明化合物的药理学研究
NMRI小鼠大脑中的Nτ-甲基组胺水平
本研究根据Taylor等(Biochem.Pharm.,1992,44,1261-1267)的方法进行,其目的是评价本发明化合物作为H3型中枢组胺受体拮抗剂的ex vivo活性。用测试化合物腹膜内处理后,通过测量组胺的主要代谢物-Nτ-甲基组胺的中枢水平,揭示了其活性。大脑Nτ-甲基组胺浓度增加表明阻滞H3型中枢组胺受体使组胺代谢回转增加。
用本发明化合物或它们的载体(20ml/kg)对NMRI小鼠(18-20g)进行腹膜内或口服处理。药理学处理后1小时,处死动物,取出它们的大脑,在液氮中冷冻,称重并在4℃、0.1N HClO4中匀浆。将匀浆产物离心(15000g,17分钟,4℃)。回收上清液并分为等分试样。在液氮中冷冻各等分试样并储存于-80℃直至分析。
使用测定试剂盒、通过放射免疫测定法(RIA)对大脑Nτ-甲基组胺水平进行测定。Nτ-甲基组胺的组织水平表示为μg/g新鲜大脑。通过单因素方差分析、必要时继之以补充分析(Dunnett’s检验),以比较使用载体处理的动物(对照)和使用本发明化合物处理的动物之间的大脑Nτ-甲基组胺水平。
结果表明,在1-10mg/kg口服剂量,本发明化合物能够使内源性大脑Nτ-甲基组胺浓度增加100%。
例如,以10mg/kg剂量施用的实施例1、5和9的化合物和以3mg/kg剂量施用的实施例21的化合物,分别使得内源性Nτ-甲基组胺的大脑浓度增加了105%、197%、121%和168%。
这些结果证明本发明化合物是H3型中枢组胺受体的强效拮抗剂。
在成年雄性Wistar大鼠的额皮质和顶叶皮质上长期植入电极。从置于消声房间的笼子中的大鼠记录皮质脑电图(EEG)。在同一天的10:00AM以随机次序施用化合物和载体,各次施用之间最小间隔3天,使得各大鼠作为其自身的对照。计算连续30分钟内慢波δ带活动的绝对功率(1-4Hz)的平均值,其在慢波睡眠过程中占主导但在觉醒时和快速动眼睡眠过程中消失。在30分钟内,慢波δ带功率的低值和高值分别是觉醒和睡眠的信号。
结果表明:0.3-3mg/kg剂量的本发明化合物增加了觉醒(δ带活动降低)。
例如,实施例1的化合物,当以0.3mg/kg的剂量施用时,能够在150分钟内显著降低作为皮层激活和觉醒信号的慢波δ带功率。在3mg/kg的剂量时,进一步观测到显著延迟的睡眠潜伏期:第一个慢波睡眠发作发生在施用实施例1化合物后73±5分钟,而在对照组中,第一个慢波睡眠发作发生在45±5分钟。
1000片的制备处方,每片包含100mg剂量的4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)吗啉二盐酸盐(实施例1) 100g
羟丙基纤维素 2g
小麦淀粉 10g
乳糖 100g
硬脂酸镁 3g
滑石粉 3g
Claims (11)
1、式(I)化合物
其中,
X代表C(O)或SO2基团,
R1代表:
-芳基,
-或NR3R4基团,其中R3和R4可以相同或不同,各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)-环烷基或其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基,
或R3和R4与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环,其中一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或者被SO或SO2基团替代,由此定义的该环任选通过直链或支链(C1-C6)烷基连接和/或任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、氧代、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基,
R2代表直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基,
条件是:
芳基意指苯基、萘基和联苯基,这些基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自:卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基,它们的对映体和非对映体,或与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
2、根据权利要求1的式(I)化合物,其中R3和R4与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环,其中一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或被SO或SO2基团替代,由此定义的该环任选通过直链或支链(C1-C6)烷基链连接,它们的对映体和非对映体,或与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
3、根据权利要求1的式(I)化合物,其中R1代表吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌嗪基、4-(C1-C6烷基)哌嗪基、吡咯烷基、2-(C1-C6烷基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基或者2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基,它们的对映体和非对映体,或与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
4、根据权利要求1的式(I)化合物,其中X代表SO2基团,它们的对映体和非对映体,或与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5、根据权利要求1的式(I)化合物,其中R2代表异丙基,它们的对映体和非对映体,或与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
6、根据权利要求1的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐,其是4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)吗啉二盐酸盐。
8、药物组合物,含有根据权利要求1-6任一项的化合物作为活性成分,并联合有一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂或载体,用作药物以治疗与脑老化和神经变性疾病相关的认知缺陷,以及治疗心境障碍、惊厥发作、注意力缺陷多动综合征、肥胖症、疼痛或发作性睡眠态。
9、根据权利要求8的药物组合物在制备用作H3型中枢组胺受体拮抗剂的药物中的用途。
10、根据权利要求9的用途,用于制备用于治疗与脑老化和神经变性疾病相关的认知缺陷,以及治疗心境障碍、惊厥发作、注意力缺陷多动综合征、肥胖症、疼痛或发作性睡眠态的药物。
11、根据权利要求9的用途,用于制备用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科尔萨科夫病以及血管或其它原因的额皮质或皮质下痴呆相关的认知缺陷的药物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0504758A FR2885616B1 (fr) | 2005-05-12 | 2005-05-12 | Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR0504758 | 2005-05-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1896073A CN1896073A (zh) | 2007-01-17 |
CN100569767C true CN100569767C (zh) | 2009-12-16 |
Family
ID=35668833
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2006101263989A Expired - Fee Related CN100569767C (zh) | 2005-05-12 | 2006-05-12 | 苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7494994B2 (zh) |
EP (1) | EP1721897A1 (zh) |
JP (1) | JP2006316061A (zh) |
KR (1) | KR100807481B1 (zh) |
CN (1) | CN100569767C (zh) |
AP (1) | AP2007004223A0 (zh) |
AR (1) | AR054121A1 (zh) |
AU (1) | AU2006201994A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0601773A (zh) |
CA (1) | CA2546392A1 (zh) |
CR (1) | CR9499A (zh) |
EA (1) | EA011155B1 (zh) |
FR (1) | FR2885616B1 (zh) |
GE (1) | GEP20084470B (zh) |
GT (1) | GT200700097A (zh) |
IL (1) | IL186862A0 (zh) |
MA (1) | MA28326A1 (zh) |
MY (1) | MY141784A (zh) |
NO (1) | NO20062083L (zh) |
NZ (1) | NZ547122A (zh) |
SG (1) | SG127801A1 (zh) |
TN (1) | TNSN07395A1 (zh) |
UA (1) | UA87284C2 (zh) |
WO (1) | WO2006120349A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200603810B (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030236259A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
JP5121707B2 (ja) * | 2005-07-04 | 2013-01-16 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 新規医薬 |
SG163547A1 (en) | 2006-05-29 | 2010-08-30 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
DK2121636T3 (en) * | 2006-12-14 | 2017-04-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of piperazinyl and diazepanylbenzamide derivatives |
EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
CA2826792A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Lupin Limited | Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators |
US9388196B2 (en) | 2012-03-06 | 2016-07-12 | Lupin Limited | Thiazole derivatives as alpha 7 nAChR modulators |
WO2017083216A1 (en) * | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyanopyridine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0361489A3 (en) * | 1988-09-30 | 1991-06-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds |
EP0548291A1 (en) * | 1990-09-13 | 1993-06-30 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids |
BR9712196A (pt) * | 1996-10-04 | 1999-08-31 | Novo Nordisk As | Composto, uso do mesmo, processo para sua preparação e para tratar inflamação neurogênica, e, composições farmacêuticas para tratar inflamação neurogênica, para tratar neuropatia, para tratar artrite reumatóide, para reduzir glicose no sangue e/ou para inibir a atividade de cgrp, para tratar enxaqueca e para tratar coceira |
EP1020445B1 (en) * | 1997-10-02 | 2008-08-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fused pyridine derivatives |
ATE491689T1 (de) * | 1997-10-27 | 2011-01-15 | Neurosearch As | Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren |
GB9919776D0 (en) * | 1998-08-31 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Compoujnds |
US20030236259A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
-
2005
- 2005-05-12 FR FR0504758A patent/FR2885616B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-02 MA MA28997A patent/MA28326A1/fr unknown
- 2006-05-05 SG SG200603045A patent/SG127801A1/en unknown
- 2006-05-09 NO NO20062083A patent/NO20062083L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-05-10 MY MYPI20062154A patent/MY141784A/en unknown
- 2006-05-11 AR ARP060101889A patent/AR054121A1/es unknown
- 2006-05-11 GE GEAP20069393A patent/GEP20084470B/en unknown
- 2006-05-11 EP EP06290758A patent/EP1721897A1/fr not_active Withdrawn
- 2006-05-11 US US11/432,250 patent/US7494994B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-11 NZ NZ547122A patent/NZ547122A/en unknown
- 2006-05-11 AP AP2007004223A patent/AP2007004223A0/xx unknown
- 2006-05-11 WO PCT/FR2006/001050 patent/WO2006120349A1/fr active Application Filing
- 2006-05-11 UA UAA200605182A patent/UA87284C2/ru unknown
- 2006-05-12 AU AU2006201994A patent/AU2006201994A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-12 ZA ZA200603810A patent/ZA200603810B/xx unknown
- 2006-05-12 CN CNB2006101263989A patent/CN100569767C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 EA EA200600760A patent/EA011155B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-05-12 KR KR1020060042839A patent/KR100807481B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-05-12 JP JP2006133322A patent/JP2006316061A/ja active Pending
- 2006-05-12 BR BRPI0601773-8A patent/BRPI0601773A/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-12 CA CA002546392A patent/CA2546392A1/fr not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-23 IL IL186862A patent/IL186862A0/en unknown
- 2007-10-24 TN TNP2007000395A patent/TNSN07395A1/en unknown
- 2007-11-05 CR CR9499A patent/CR9499A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-07 GT GT200700097A patent/GT200700097A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006201994A1 (en) | 2006-11-30 |
UA87284C2 (ru) | 2009-07-10 |
SG127801A1 (en) | 2006-12-29 |
GT200700097A (es) | 2009-06-04 |
BRPI0601773A (pt) | 2007-05-15 |
CN1896073A (zh) | 2007-01-17 |
KR100807481B1 (ko) | 2008-02-25 |
CA2546392A1 (fr) | 2006-11-12 |
AR054121A1 (es) | 2007-06-06 |
EA200600760A1 (ru) | 2006-12-29 |
AP2007004223A0 (en) | 2007-10-31 |
FR2885616A1 (fr) | 2006-11-17 |
KR20060117263A (ko) | 2006-11-16 |
TNSN07395A1 (en) | 2009-03-17 |
GEP20084470B (en) | 2008-08-25 |
NO20062083L (no) | 2006-11-13 |
EA011155B1 (ru) | 2009-02-27 |
FR2885616B1 (fr) | 2007-06-22 |
ZA200603810B (en) | 2007-08-29 |
EP1721897A1 (fr) | 2006-11-15 |
US7494994B2 (en) | 2009-02-24 |
IL186862A0 (en) | 2008-02-09 |
NZ547122A (en) | 2007-05-31 |
CR9499A (es) | 2008-02-20 |
MA28326A1 (fr) | 2006-12-01 |
US20060258670A1 (en) | 2006-11-16 |
JP2006316061A (ja) | 2006-11-24 |
MY141784A (en) | 2010-06-30 |
WO2006120349A1 (fr) | 2006-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100569767C (zh) | 苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 | |
DE60311820T2 (de) | Neue verwendung von pyrimidin- oder triazin-2-carbonsäurenitrilen zur behandlung von krankheiten, die mit cysteinproteaseaktivität assoziiert sind, und neue pyridimidin-2-carbonsäurenitrilderivate | |
JP2022009408A (ja) | カンナビノイド受容体モジュレーター | |
JP5752232B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物 | |
CN103958495A (zh) | 作为gpr-119的调节剂的新型化合物 | |
UA79447C2 (en) | Indole derivates, pharmaceutical composition based thereon, process for their preparation (variants), intermediate compound | |
WO2011103196A1 (en) | Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain | |
EP2432776A1 (en) | Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics | |
EA014081B1 (ru) | Производные пиррола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов | |
TW201331188A (zh) | 經取代之三□衍生物及含有其之醫藥組成物 | |
CN102015682B (zh) | 作为肾素抑制剂的3,4-取代的哌啶衍生物 | |
KR20200081424A (ko) | 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제 | |
CA2602250A1 (en) | Pyridine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta | |
EP3019493A1 (de) | Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone | |
JPWO2018021447A1 (ja) | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物 | |
CA3068842A1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
TW201643144A (zh) | 9員縮合環衍生物 | |
EP4076661A1 (en) | Compounds active towards nuclear receptors | |
WO2018005794A2 (en) | Novel non-systemic tgr5 agonists | |
JP4623354B2 (ja) | 新規ピリミジン誘導体及び新規ピリジン誘導体 | |
CN100540536C (zh) | 苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 | |
CA3166597A1 (en) | Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of use | |
JP2020524708A (ja) | Rockを阻害する化合物及びその使用 | |
AU2008320875B2 (en) | Benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor | |
WO2023225601A2 (en) | Ripk2 and nod inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1096098 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091216 Termination date: 20100512 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1096098 Country of ref document: HK |