EA014081B1 - Производные пиррола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов - Google Patents

Производные пиррола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA014081B1
EA014081B1 EA200702470A EA200702470A EA014081B1 EA 014081 B1 EA014081 B1 EA 014081B1 EA 200702470 A EA200702470 A EA 200702470A EA 200702470 A EA200702470 A EA 200702470A EA 014081 B1 EA014081 B1 EA 014081B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxadiazol
piperidin
methanone
pyrrol
mmol
Prior art date
Application number
EA200702470A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702470A1 (ru
Inventor
Стефания Гаглиарди
Эммануэль Ле Поул
Йан Лингард
Джиованни Паломби
Сонья Мария Поли
Джен-Филиппе Рошер
Original Assignee
Аддекс Фарма Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аддекс Фарма Са filed Critical Аддекс Фарма Са
Publication of EA200702470A1 publication Critical patent/EA200702470A1/ru
Publication of EA014081B1 publication Critical patent/EA014081B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой производные пиррола и родственные соединения формулы I-В, в которой V, V, V, V, J, В, Р, Q, Rи Rопределены в описании. Соединения согласно настоящему изобретению подходят для предотвращения или лечения расстройств центральной или периферической нервной системы, а также других расстройств, модулируемых рецепторами mGluR5.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I
которые представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных рецепторов подтипа 5 (тО1иВ5), которые пригодны для лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, таких как, например, снижение когнитивных функций, как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, а также различные другие расстройства центральной или периферической нервной системы, в которые вовлечены глутаматные метаботропные рецепторы подтипа тО1иВ5. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим соединениям и композициям для предотвращения или лечения указанных заболеваний, в которые вовлечены тО1иВ5.
Предпосылки изобретения
Глутамат, основной аминокислотный трансмиттер в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, опосредует возбуждающую синаптическую нейротрансмиссию посредством активации рецепторных каналов ионотропных глутаматных рецепторов (Ю1иВк, а именно ΝΜΌΆ, АМРА и каинатных) и метаботропных глутаматных рецепторов (тО1иВк). Ю1иВк отвечают за быструю возбуждающую трансмиссию ^акапЕЫ 8. е! а1., (1998) Вташ Век. Неу., 26:230-235), тогда как тО1иВк играют в большей степени модулирующую роль, что способствует тонкой настройке синаптической эффективности. Глутамат участвует в многочисленных физиологических функциях, таких как долговременное потенцирование (ЬТР), процесс, который, как полагают, лежит в основе обучения и памяти, а также сердечно-сосудистой регуляции, чувственного восприятия и развития синаптической пластичности. Кроме того, глутамат играет важную роль в патофизиологии различных неврологических и психиатрических заболеваний, особенно в тех случаях, когда наблюдают дисбаланс в глутаматэргической нейротрансмиссии.
тО1иВк представляют собой связанные с О-белками рецепторы, которые содержат семь трансмембранных доменов. Восемь членов семейства разделены на три группы (группы I, II и III) в соответствии с гомологией их аминокислотных последовательностей и их фармакологическими свойствами (8сйоерр Ό.Ό. е! а1. (1999) №игорйагшасо1оду, 38:1431-1476). Активация тО1иВк приводит к большому разнообразию внутриклеточных ответов и активации различных трансдукционных каскадов. Среди членов семейства тО1иВ подтип тО1иВ5 представляет наибольший интерес для восстановления равновесия при недостатке или избытке нейропередачи при нейропсихиатрических заболеваниях. тО1иВ5 является членом группы I и его активация инициирует клеточные ответы при помощи опосредованных О-белком механизмов. тО1иВ5 связывается с фосфолипазой С и стимулирует фосфоинозитидный гидролиз и внутриклеточную мобилизацию кальция.
Было показано, что белки тО1иВ5 локализованы в постсинаптических элементах, граничащих с постсинаптическим уплотнением (Ьи)ап В. е! а1. (1996) Еиг. 1. №итокс1., 8:1488-500; Бщап В. е! а1. (1997) 1. С11ет. №итоапа!., 13:219-41), и их редко наблюдают в пресинаптических элементах (Вотапо С. е! а1. (1995) 1. Сотр. №иго1., 355:455-69). Рецепторы тО1иВ5 могут вследствие этого изменять постсинаптические ответы на нейротрансмиттер или регулировать высвобождение нейротрансмиттера.
В ЦНС рецепторы тО1иВ5 широко распространены в основном в коре, гиппокампе, каудатопутамене (хвостатом ядре и скорлупе, вместе составляющих полосатое тело) и прилежащем ядре. Поскольку было показано, что указанные области головного мозга вовлечены в проявления эмоций, мотивационные процессы и многочисленные аспекты когнитивной функции, прогнозируют, что модуляторы тО1иВ5 могут представлять большой терапевтический интерес.
Предполагают, что создание модуляторов тО1иВ, селективных к подтипам рецептора, может оказаться полезным для множества потенциальных клинических состояний. Указанные состояния включают эпилепсию, нейропатическую и воспалительную боль, многочисленные психиатрические расстройства (например, тревога и шизофрения), двигательные нарушения (например, болезнь Паркинсона), нейропротекорное действие (инсульт или травма головы), мигрень и привыкание/наркотическая зависимость (см. Вгаипег-ОкЬотпе Н. е! а1. (2000) 1. Меб. Сйет., 43:2609-45; Вогб1 Р. апб ИдоИт А. (1999) Ргод. №шоЫо1., 59:55-79; 8роогеп А. е! а1. (2003) Вейау. Рйагтасо1., 14:257-77).
Гипотеза о том, что гипофункция глутаматэргической системы, которая выражается в гипофункции рецептора ΝΜΌΑ, может быть одной из причин развития шизофрении, получила в последние несколько лет возрастающую поддержку (СоГГ Ό.Ο апб Соу1е РТ. (2001) Ат. 1. РкусЫайу, 158:1367-1377; Сат1ккоп А. е! а1. (2001) Аппи. Веу. Рйагтасо1. Тохюой, 41:237-260 в качестве обзора). Указание на роль дисфункции глутаматэргической нейротрансмиссии также подтверждается тем фактом, что антагонисты глутаматных рецепторов подтипа NΜ^Α могут вызывать полный спектр симптомов, а также психологических проявлений шизофрении, таких как гипофронтальность, нарушенное преимпульсное ингибирование и повышенное освобождение дофамина в подкорке. Кроме того, клинические исследования позволяют предположить, что частота аллелей тО1иВ5 связана с шизофренией в некоторых группах населения (Еегоп В.8. е! а1. (2001) Мо1. РкусЫайу., 6:311-4) и что увеличение передачи сигналов через тО1иВ5 об
- 1 014081 наружено в слоях пирамидальных клеток коры головного мозга больных шизофренией (Ойпита Т. е! а1. (1998) Вташ Век. Мо1. Вташ Век., 56:207-17).
Вовлечение тС1иВ5 в неврологические и психиатрические заболевания подтверждают данные, показывающие, что активация тС1иВк группы I ίη νΐνο вызывает потенцирование функции рецепторов ΝΜΌΆ во многих областях головного мозга, главным образом, за счет активации рецепторов тС1иВ5 (Маппаюш С. е! а1. (2001) №итокс1., 21:5925-34; Атеай Н. е! а1. (2000) 1. №игоксЕ, 20:7871-7879; Р1кап1 А. е! а1. (2001) №итокс1епсе, 106:579-87; Вепдие! Р. е! а1. (2002) 1. №игоксЕ, 22:9679-86).
Роль глутамата в процессах памяти также твердо установлена в течение последнего десятилетия (Майш 8.1. е! а1. (2000) Аппи. Веν. №игоксЕ, 23:649-711; Ваийгу М. апй Ьупсй С. (2001) №игоЬю1. Ьеатп. Мет., 76:284-297). Эксперименты на мышах с нуль-мутацией по тС1иВ5 подтвердили роль тС1иВ5 в обучении и памяти. Указанные мыши демонстируют избирательную неспособность справиться с двумя типами заданий, на пространственное обучение и память, и пониженное ЬТР в зоне СА1 гиппокампа (Ьи е! а1. (1997) 1. №итокс1., 17:5196-5205; 8с1и.11х В. е! а1. (2001) №игорйагтасо1оду, 41:1-7; Ла Ζ. е! а1. (2001) РЬукю1. Вейау., 73:793-802; Войпдиек е! а1. (2002) 1. №итокс1., 22:5219-5229).
Обнаружение того, что тС1иВ5 отвечает за потенцирование опосредованных рецепторами NΜ^А токов, может указывать на потенциальную возможность применения агонистов указанных рецепторов в качестве средств, улучшающих когнитивную функцию, а также в качестве новых антипсихотических средств, действующих за счет селективного усиления функции рецепторов NΜ^А.
Активация NΜ^АВк может потенцировать гипофункциональные NΜ^АВк в нейронных цепях, задействованных в шизофрении. Последние данные ш νί\Ό указывают на то, что активация тС1иВ5 может представлять собой новый и эффективный подход к лечению снижения когнитивной функции и как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении (Кшпеу С. С. е! а1. (2003) 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 306(1):116-123).
Поэтому рецептор тС1иВ5 рассматривают как потенциальную мишень для лекарственных средств при лечении психиатрических и неврологических расстройств, включая излечимые заболевания, которыми в данном контексте являются тревожные расстройства, нарушения внимания, пищевые нарушения, расстройства настроения, психотические расстройства, когнитивные расстройства, расстройства личности и расстройства смысловой сферы.
Большинство существующих в настоящее время модуляторов функции тС1иВ5 были разработаны как структурные аналоги глутамата, квисквалата или фенилглицина (8сйоерр Ό.Ό. е! а1. (1999) №шор11агтасо1оду. 38:1431-1476) и крайне перспективно разработать ш νί\Ό активные и селективные модуляторы тС1иВ5, действующие на центр связывания глутамата. Новый путь разработки селективных модуляторов заключается в идентификации молекул, действующих по аллостерическим механизмам, модулируя рецептор посредством связывания с центром, отличным от высококонсервативного ортостерического центра связывания.
Положительные аллостерические модуляторы тС1иВк недавно были предложены в качестве новых лекарственных форм, проявляющих указанную привлекательную возможность. Указанный тип молекул был обнаружен для тС1иВ1, тС1иВ2, тС1иВ4 и тС1иВ5 (КпоПасН Е. е! а1. (2001) Ргос. Асай. 8с( И8А., 98:13402-13407; О’Вйеп ЕА. е! а1. (2003) Мо1. Рйагтасо1., 64:731-40; 1оЬпкоп К. е! а1. (2002) №игорйагтасо1оду, 43:291; 1оЬпкоп М.Р. е! а1. (2003) 1. Мей. Сйет., 46:3189-92; Маппо М.1. е! а1. (2003) Ргос. №!1. Асай. 8с1. И8А., 100(23): 13668-73; в качестве обзора см. Ми!е1 V. (2002) Ехрей Орш. Тйег. Ра!еп!к, 12:1-8; Кете ΕΝ. (2004) Рйагтасо1. Тйег., 104(3):233-44; 1оЬпкоп М.Р. е! а1. (2004) ВюсНет. 8ос. Тгапк., 32:881-7). ЭЕВ и родственные молекулы описаны в качестве положительных аллостерических модуляторов тС1иВ5 ш νίύΌ, однако они имеют низкую активность (О’Вйеп ЕА. е! а1. (2003) Мо1. Рйагтасо1. 64:731-40). Были запатентованы производные бензамида (АО 2004/087048; О’Вйеп ЕА. (2004) 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 309:568-77), а недавно в качестве положительных аллостерических модуляторов тС1иВ5 были описаны производные аминопиразола (Ьтйк1еу е! а1. (2004) 1. Мей. Сйет. 47:5825-8; АО 2005/087048). Среди производных аминопиразола, СЭРРВ (3-циано-№(1,3-дифенил-1Н-пиразол-5ил)бензамид) проявил при действии ш νί\Ό эффект, подобный антипсихотическому в моделях поведения крыс (К1ппеу С.С. е! а1. (2005) 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 313:199-206). Этот отчет согласуется с гипотезой, что аллостерическое потенцирование тС1иВ5 может обеспечить новый подход к разработке антипсихотических средств. Недавно была описана новая серия положительных аллостерических модуляторов рецепторов тС1иВ5 (АО 2005/044797). В международной публикации АО 99/45006, РПхег 1пс., раскрыты производные оксадиазолилпиперидина в качестве ингибиторов фермента ротамазы. Описаны также некоторые классы арильных и гетероарилоксадиазольных соединений: И8 04/106607, АО 03/056823, АО 02/72570, СВ 1164572, ЕВ 6671.
Никакие конкретные ранее описанные соединения структурно не связаны с соединениями согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предотвращение которого воздействуют или облегчают его посредством нейромодуляторного действия положительных аллостерических модуляторов тС1иВ5.
- 2 014081
Чертеж
Чертеж иллюстрирует действие 10 мкМ вещества из примера 1 настоящего изобретения на культуру первичных кортикальных клеток, экспрессирующих тС1иК5. в отсутствии или в присутствии 300 нМ глутамата.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения общей формулы I
или фармацевтически приемлемые соли. гидраты или сольваты указанных соединений.
где представляет собой (С4-С7)циклоалкильное. (С3-С7)гетероциклоалкильное, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С3)алкильное или (С3-С7)гетероциклоалкенильное кольца;
Κι и К2 независимо друг от друга представляют собой водород. -(С1-С6)алкил. -(С2-С6)алкенил. -(С2С6)алкинил. арилалкил. гетероарилалкил. гидроксил. аминогруппу. аминоалкил. гидроксиалкил. -(С1С6)алкоксил. или К1 и К2 вместе могут образовывать (С3-С7)циклоалкильное кольцо. карбонильную связь С=О или углерод-углеродную двойную связь;
Р представляет собой (С5-С7)гетероциклоалкильное. (С5-С7)гетероциклоалкенильное кольца или гетероарильную группу формул
К3. К4. К5. Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород. галоген. -ΝΟ2. -(С1С6)алкил. -(С3-С6)циклоалкил. -(С3-С7)циклоалкилалкил. -(С2-С6)алкенил. -(С2-С6)алкинил. галоген(С1С6)алкил. гетероарил. гетероарилалкил. арилалкил. арил. -ОК8. -ΝΚ8Κ9. -ί.’(=ΝΚ|0)ΝΚχΚ9. -ΝΚ8ί.’ΟΚ9. -Р1К8СО2К9. -ΝΚ88Ο2Κ9. -ΝΚ^ΟΝΚ^^ -8Κ8. -8(=Ο)Κ8. -8(=Ο)2Κ8. -8(=Ο)2ΝΚ8Κ9. -С(=О)К8. -С(О)-О-К8. -ί.’(=Ο)ΝΚχΚ9. -С(=ЯК8)К9 или -ί.’(=ΝΟΚ8)Κ9; при этом. возможно. два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное. арильное или гетероарильное кольца; причем каждое кольцо возможно дополнительно имеет замещение 1-5 группами. каждая из которых независимо представляет собой галоген. -СИ. -(С1-С6)алкил. -О-(С0-С6)алкил. -О-(С3С7)циклоалкилалкил. -О(арил). -О(гетероарил). -О-(-С1-С3)алкиларил. -О-(С1-С3)алкилгетероарил.
-Ы((-С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -Ы((С0-С6)алкил)((С0-С3-)алкилгетероарил);
К8. К9. К10 независимо друг от друга представляют собой водород. (С1-С6)алкил. (С3-С6)циклоалкил. (С3-С7)циклоалкилалкил. (С2-С6)алкенил. (С2-С6)алкинил. галоген(С1-С6)алкил. гетероциклоалкил. гетероарил. гетероарилалкил. арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами. каждая из которых независимо представляет собой галоген. -СЫ. -(С1-С6)алкил. -О-(С0-С6)алкил. -О-(С3-С7)циклоалкилалкил. -О(арил). -О(гетероарил). -И((С0-С6)алкил)2. -Л((С0С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -И((С0-С6)алкил)(арил);
Ό. Е. Р. С. К и Ь в Р независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=. -С(К3)=С(К4)-. -С(=О)-. -С(=8)-. -О-. -Ν=. -И(Кз)- или -8-;
О обозначает циклоалкильную. арильную или гетероарильную группу формул
К3. К4. К5. Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой группы. определенные выше;
Ό. Е. Р. С и Н в О независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=. -С(К3)=С(К4)-. -С(=О)-. -С(=8)-. -О-. -Ν=. -И(Кз)- или -8-;
А представляет собой -Ν=Ν- в азогруппе. этил. этенил. этинил. -ПК8С(=О)-. -ΝΚ^ΥΟΕΟ-. -ΝΚΥΥΟΕΝ^-. -ΝΚ88(=Ο)2-. -С(=О)ЯК8-. -О-С(=О)ЯК8-. -8-. -8(=О)-. -8(=ОЦ-. -8(=Ο)2ΝΚ8-. -С(=О)-О-. -О-С(=О)-. -ί.’(=ΝΚ.8)ΝΚ9-. -Ε^ΝΟΚβΙΝΚ^. -ΝΚ^ΥΝΟΚ^)-. =Ν-Ο-. -О-И=СН- или арильную или гетероарильную группу формул
- 3 014081
Я3, Яд, Я5 и Я6 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
Ό, Е, Е, 6 и Н в А независимо друг от друга представляют собой -С(Я3)=, -С(К3)=С(К4)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -Ы(Кз)- или -8-;
Я3, Я4, Я5 и Я6 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
В представляет собой одинарную связь, -С(=О)-(С0-С2)алкил-, -С(=О)-(С2-С6)алкенил-, -С(=О)-(С2С6)алкинил-, -С(=О)-О-, -С(=О)NΚ8-(С0-С2)алкил-, -ί.’(=ΝΒχ)ΝΚ;-. -8(=О)-(С0-С2)алкил-, -8(=О)2-(С0С2)алкил-, -8(=О)2NΚ8-(С0-С2)алкил-, -С(=NΚ.8)-(СО-С2)алкил-, -С(=NОΒ8)-(С0-С2)алкил- или -С(=даВ8)1\1К9-(Со-С2)алкил-;
Я8 и Я9 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
любой N может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, также как рацемические соединения и индивидуальные энантиомеры указанных соединений.
В целях однозначности следует понимать, что в настоящем описании (С1-С6) обозначает углеродную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. (С0-С6) обозначает углеродную группу, которая содержит 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В настоящем описании С обозначает атом углерода.
В приведенном выше определении термин (С1-С6)алкил охватывает такие группы, как метил, этил, пропил, азопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, третпентил, гексил или подобные им.
Термин (С2-С6)алкенил охватывает такие группы, как этенил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1бутенил, 3-бутенил, 4-пентенил или подобные им.
Термин (С2-С6)алкинил охватывает такие группы, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или подобные им.
Термин галоген охватывает такие атомы, как фтор, хлор, бром и йод.
Термин циклоалкил относится к возможно замещенному карбоциклу, не содержащему гетероатомов, включая моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также системы с конденсированными кольцами. Указанные системы с конденсированными кольцами могут включать одно полностью или частично ненасыщенное кольцо, такое как бензольное кольцо, с образованием систем с конденсированными кольцами, таких как карбоциклы, конденсированные с бензольным кольцом. Термин циклоалкил охватывает такие системы с конденсированными кольцами, как спироконденсированные кольцевые системы. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, индан, флуорен, 1,2,3,4-тетрагидронафталин или подобные им.
Термин гетероциклоалкил относится к возможно замещенному карбоциклу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный независимо среди О, Ν, 8. Этот термин включает моно-, бии трициклические насыщенные карбоциклы, а также системы с конденсированными кольцами. Указанные системы с конденсированными кольцами могут содержать одно полностью или частично ненасыщенное кольцо, такое как бензольное кольцо, и образовывать систему с конденсированными кольцами, такую как карбоцикл, конденсированный с бензольным кольцом. Примеры гетероциклоалкилов включают пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидротиофен, индолин, изохинолин или подобные им.
Термин арил охватывает (С6-С10)арильную группу, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил или подобные им.
Термин арилалкил охватывает (С6-С10)арил(С1-С3)алкильную группу, такую как бензильная группа, 1-фенилэтильная группа, 2-фенилэтильная группа, 1-фенилпропильная группа, 2-фенилпропильная группа, 3-фенилпропильная группа, 1-нафтилметильная группа, 2-нафтилметильная группа или тому подобное.
Термин гетероарил охватывает 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных среди кислорода, азота или серы, с образованием такого кольца, как фурил (фурановое кольцо), бензофуранил (бензофурановое кольцо), тиенил (тиофеновое кольцо), бензотиенил (бензотиофеновое кольцо), пирролил (пиррольное кольцо), имидазолил (имидазольное кольцо), пиразолил (пиразольное кольцо), тиазолил (тиазольное кольцо), изотиазолил (изотиазольное кольцо), триазолил (триазольное кольцо), тетразолил (тетразольное кольцо), пиридил (пиридиновое кольцо), пиразинил (пиразиновое кольцо), пиримидил (пиримидиновое кольцо), пиридазил (пиридазиновое кольцо), индолил
- 4 014081 (индольное кольцо), изоиндолил (изоиндольное кольцо), бензоимидазолил (бензоимидазольное кольцо), пуринил (пуриновое кольцо), хинолил (хинолиновое кольцо), фталазинил (фталазиновое кольцо), нафтиридинил (нафтиридиновое кольцо), хиноксалинил (хиноксалиновое кольцо), циннолил (циннолиновое кольцо), птеридинил (птеридиновое кольцо), оксазолил (оксазольное кольцо), изоксазолил (изоксазольное кольцо), бензоксазолил (бензоксазольное кольцо), бензотиазолил (бензотиазольное кольцо), фуразанил (фуразановое кольцо) или подобные им.
Термин гетероарилалкил охватывает гетероарил(С1-С3)алкильную группу, причем примеры гетероарила аналогичны приведенным в определении выше, представляют собой такие группы, как 2фурилметильная группа, 3-фурилметильная группа, 2-тиенилметильная группа, 3-тиенилметильная группа, 1-имидазолилметильная группа, 2-имидазолилметильная группа, 2-тиазолилметильная группа, 2пиридилметильная группа, 3-пиридилметильная группа, 1-хинолилметильная группа или аналогичные им.
Термин сольват относится к комплексу непостоянной стехиометрии, образованному растворенным веществом (например, соединением формулы I) и растворителем. Растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, предпочтительно такой как вода; указанный растворитель не должен влиять на биологическую активность растворенного вещества.
Возможно означает, что описанное после событие(я) могут происходить или не происходить, и включает оба случая, когда событие(я) происходит и когда событие(я) не происходит.
Термин замещенный относится к замещению указанным заместителем или заместителями, множественные степени замещения допустимы, если не определено иначе.
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 1-А
Ι-Α или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений, где Η1 и Н2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидроксил, аминогруппу, аминоалкил, гидроксиалкил, -(С1-С6)алкоксил, или Η1 и Н2 вместе могут образовывать (С3-С7)циклоалкильное кольцо, карбонильную связь С=О или углерод-углеродную двойную связь;
Р представляет собой (С5-С7)гетероциклоалкильное, (С5-С7)гетероциклоалкенильное кольцо или гетероарильную группу формул
Η3, Η4, Η5, Н6 и Н7 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -ΝΟ2, -(С1С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -ΟΗ8, -ΝΚ8Β9, -ί’(=ΝΒ|0)ΝΒχΒ9. -ΝΒχί.ΌΒ9. -ΝΚΑΟ2Β9, -ΝΚ88Ο2Β9, -N^1 ΓΟΝΗχΗ., -§Β8, -8(=Ο)Β8, -8(=0)2^8, -ЗЩОЕЖН -С(=О)В8, -С(О)-О-Кз, Α(=Ο)ΝΚ8Β9, -ί’(=ΝΚ.8)Κ,9 или -ί’(=ΝΟΚ.8)Κ,9; при этом, возможно, два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольца; причем каждое кольцо возможно дополнительно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СЫ, -(С1-С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -О-(-С1-С3)алкиларил, -О-(С1-С3)алкилгетероарил,
-М((-С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -М((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил);
Η8, Η9, Η10 каждый независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3С6)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилалкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СМ, -(С1-С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Н((С0-С6)алкил)2, -Ν((Ο0С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Н((С0-С6)алкил)(арил);
Ό, Е, Е, С, К и Ь в Р независимо друг от друга представляют собой -С(Н3)=, -С(В3)=С(В4)-, -С(=О)-,
- 5 014081
-С(=8)-, -Ο-, -Ν=, -Ы(Кз)- или -8-;
О обозначает циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формул
К3, К4, К5, Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
Ό, Е, Е, 6 и Н в О независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -Ο-, -Ν=, -Ν(Κ3)- или -8-;
А представляет собой -Ν=Ν- в азогруппе, этил, этенил, этинил, -ΝΚΧ(=Ο)-, -ΝΕχί.’(=Ο)-Ο-. -ΝΚΧ(=Ο)-ΝΚ9-, -ΝΚ88(=Ο)2-, <(=Ο)ΝΒ8-, -Ο<(=Ο)ΝΒ8-, -8-, -8(=Ο)-, -8(=Ο)3-, -8(=Ο)2ΝΚ8-, Χ(=Ο)-Ο-, -Ο-Ο(=Ο)-, Χ(=ΝΚ8)ΝΚ9-, Χ^ΝΟΚ^ΝΕ^-, -ΝΚΧ(=ΝΟΚ9)-, =Ν-Ο-, -Ο-Ν=ίΉ- или арильную или гетероарильную группу формул
К3, К4, К5 и К6 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
Ό, Е, Е, 6 и Н в А независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -Ο(=Ο)-, -С(=8)-, -Ο-, -Ν= -Ν(Κ3)- или -8-; К3, К4, К5 и К6 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
В представляет собой одинарную связь, -С(=Ο)-(Сο-С2)алкил-, -С(=Ο)-(С2-С6)алкенил-, -Ο(=Ο)-(Ο2С6)алкинил-, -Ο(=Ο)-Ο-, -С(=О)НК8-(С0-С2)алкил-, -С(=ХН8)НК9-, -8(=О)-(С0-С2)алкил-, -8(=О)2-(С0С2)алкил-, -8(=Ο)2NΚ8-(С0-С2)алкил-, -С(=ХК.8)-(С0-С2)алкил-, -С(=NΟΒ8)-(С0-С2)алкил- или
-С(\СЖ8)\К-(С -С.Хлкил-;
К8 и К9 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
представляет собой одинарную связь, -С(К10, Иц)-, -О-, -Ν(Κ10)- или -8-;
К10, К11 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -ΟΝ, -(С1-С6)алкил, Ю^-С^алкил, -Ο(ί.’3С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Н((С0-С6)алкил)((С0-С6)алкил), -И((С0-С6)алкил)((С3С7)циклоалкил) или -Ы((С0-С6)алкил)(арил);
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, также как рацемические соединения и индивидуальные энантиомеры указанных соединений.
Особенно предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы Ι-Β
1-В где К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидроксил, аминогруппу, аминоалкил, гидроксиалкил, -(С1-С6)алкоксил, или К1 и К2 вместе могут образовывать (С3-С7)циклоалкильное кольцо, карбонильную связь ΟΟ или углерод-углеродную двойную связь;
Р представляет собой (С5-С7)гетероциклоалкильное, (С5-С7)гетероциклоалкенильное кольца или гетероарильную группу формул
- 6 014081
В3, Κ4, К-5, Кб и К- независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -ΝΟ2, -(С1С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -ΟΚ8, -ΝΚ8Κ9, ^(=ΝΚ10)ΝΚ8Κ.9, -ΝΒχίΌΒ9. -ΝΚ^Ο2Κ.9, -ΝΚ8§Ο2Β9, -ΝΒ^ΟΝΚ^ -8Κ«, -8(=Ο)Β8, -8(=0)2^8, -8(=Ο)2ΝΒ8Β9, -С(=О)К8, -С(О)-О-К8, -С(=О)МК8К9, -ί’(=ΝΚ.8)Κ,9 или -Ο(=ΝΟΚ8)Κ·9; при этом, возможно, два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольца; причем каждое кольцо возможно дополнительно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СЫ, -(С1-С6)алкил, -Ο-(С0-С6)алкил, -Ο-(Ο3С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Ο-(С1-С3)алкиларил, -Ο-(С1-С3)алкилгетероарил, -Ν((-Ο0С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -М((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил);
К8, К9, К10 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилалкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СМ, -(С1-С6)алкил, -Ο-(С0-С6)алкил, -Ο-(С3-С-)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С3С7)циклоалкил) или -Н((С0-С6)алкил)(арил);
Ό, Е, Е, 6, К и Ь в Р независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -Ο(=Ο)-, -С(=8)-, -Ο-, -Ν=, -Ν(Κ3)- или -8-;
О обозначает циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формул
К3, К4, К5, К6 и К- независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
Ό, Е, Е, 6 и Н в О независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -Ο(=Ο)-, -С(=8)-, -Ο-, -Ν=, -Ν(Κ3)- или -8-;
ν1, ν2, ν3, ν4 и ν5 независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -Ο(=Ο)-, -С(=8)-, -Ο-, -Ν=, -Ν(Κ3)- или -8-;
В представляет собой одинарную связь, -С(=О)-(С0-С2)алкил-, -С(=Ο)-(С2-С6)алкенил-, -Ο(=Ο)-(Ο2С6)алкинил-, -Ο(=Ο)-Ο-, -С(=Ο)NΒ8-(С0-С2)алкил-, -Ο^ΝΚ^ΝΚ)- -8(=О)-(С0-С2)алкил-, -8(=О)2-(С0С2)алкил-, -8(=Ο)2NΒ8-(СΟ-С2)алкил, -С(=NΚ8)-(СΟ-С2)алкил-, -С(=NΟΚ8)-(С0-С2)алкил- или -С(=NΟΒ8)NΚ9-(СΟ-С2)алкил-;
К8 и К9 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
представляет собой одинарную связь, -С(К10, Я11)-, -О-, -Ν(Κ10)- или -8-;
К10, Я11 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СК, -(С1-С6)алкил, ^(С^С^алкил, -ΟίΟ,С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Н((С0-С6)алкил)((С0-С6)алкил), -Н((С0-С6)алкил)((С3С7)циклоалкил) или -Н((С0-С6)алкил)(арил);
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, также как рацемические соединения и индивидуальные энантиомеры указанных соединений.
Более предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 1-С
1-С или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений,
- 7 014081 где Κι и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидроксил, аминогруппу, аминоалкил, гидроксиалкил, -(С1-С6)алкоксил, или К1 и К2 вместе могут образовывать (С3-С7)циклоалкильное кольцо, карбонильную связь С=О или углерод-углеродную двойную связь;
Р представляет собой (С5-С7)гетероциклоалкильное, (С5-С7)гетероциклоалкенильное кольца или гетероарильную группу формул
К3, К4, К5, К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -ΝΟ2, -(С1С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С1-С6)алкенил, -(С1-С6)алкинил, галоген(С1С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -ОК8, -НК8К9, -С(=NΚ1ο)NΚ8Κ9, -НК8СОК9, -N^02^, -МС8О;К.. -МКюСОМКК -§К8, -8(=О)К8, -8(=0)2^, -8(=0^¾¾ -С(=О)К8, -С(О)-О-Кв, -С(=О)NΚ8Κ9, -С(=8К8)К9 или -С(=НОК8)К9,; при этом, возможно, два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольца; причем каждое кольцо возможно дополнительно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -0Ν, -(С1-С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3С7)циклоалкилалкил, О(арил), -О(гетероарил), -О-(-С1-С3)алкиларил, -О-(С1-С3)алкилгетероарил, -Ы((-С0С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -Ы((С0-С6)алкил)((С0-С3-)алкилгетероарил);
К8, К9, К10 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилалкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -0Ν, -(С1-С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Ы((С0-С6)алкил)2, -Ы((С0-С6)алкил)((С3С7)циклоалкил) или -Ы((С0-С6)алкил)(арил);
Ό, Ε, Е, 6, К и Ь в Р независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -N(^3)- или -8-;
β обозначает циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формул
К3, К4, К5, Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
Ό, Ε, Е, 6 и Н в β независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-С(=О)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -Ы(Кз)- или -8-;
В представляет собой одинарную связь, -С(=О)-(С0-С2)алкил-, -С(=О)-(С2-С6)алкенил-, -С(=О)-(С2С6)алкинил-, -С(=О)-О-, -С(=О)НК8-(С0-С2)алкил-. ^^ΝΕ^ΝΕ^- -8(=О)-(С0-С2)алкил-, -8(=О)2-(С0С2)алкил-, -8(=О)2МК8-(С0-С2)алкил-, -С(=NΚ8)-(С0-С2)алкил-, -С(=NОΚ8)-(С0-С2)алкил- или
-С(\СЖ8)\К-(С -Οι.ικιι.ι-;
К8 и К9 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
представляет собой одинарную связь, -С(К10, К11)-, -О-, -Ы(К10)- или -8-;
К10, К11 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -ΟΝ, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Ы((С0-С6)алкил)((С0-С6)алкил), -Ы((С0-С6)алкил)((С3С7)циклоалкил) или -Ы((С0-С6)алкил)(арил);
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, также как рацемические соединения и индивидуальные энантиомеры указанных соединений.
В другом своем аспекте соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой соединение формулы (Ι-Ό) или его фармацевтически приемлемую соль
- 8 014081
ι-ο или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения, где К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидроксил, аминогруппу, аминоалкил, гидроксиалкил, -(С1-С6)алкоксил, или К1 и К2 вместе могут образовывать (Сз-С7)циклоалкильное кольцо, карбонильную связь С=О или углерод-углеродную двойную связь;
Р представляет собой (С5-С7)гетероциклоалкильное, (С5-С7)гетероциклоалкенильное кольца или гетероарильную группу формул
К3, К4, К5, Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -ΝΟ2, -(С1С6)алкил, -(Сз-С6)циклоалкил, -(Сз-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -ОК8, -ΝΚ8Κ9, Α(=ΝΚ10)ΝΚ8Κ9, -ΝΚΧΟΌΚ9. -ΝΚΑΟ2Κ9, -ΝΚ8§Ο2Κ9, -ΝΚ^ΟΝΚΚ -8Κ8, -8(=Ο)Κ8, -8(=0)1^8, -8(=0^¾¾ -С(=О)К8, -С(О)-О-Кз, Α(=Ο)ΝΚ8Κ9, -Ο’(=ΝΚ8)Κ9 или -С(=NΟΚ8)Κ9; при этом, возможно, два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольца; причем каждое кольцо возможно дополнительно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -0Ν, -(С1-С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3С7)циклоалкилалкил, О(арил), -О(гетероарил), -О-(-С1-С3)алкиларил, -О-(С1-С3)алкилгетероарил, -Ν((-Ο0С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -М((С0-С6)алкил)((С0-С3-)алкилгетероарил);
К8, К9, К10 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилалкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СМ, -(С1-С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Н((С0-С6)алкил)2, -И((С0-С6)алкил)((С3С7)циклоалкил) или -И((С0-С6)алкил)(арил);
Ό, Ε, Е, С, К и Ь в Р независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -Ν(Κ)- или -8-;
О обозначает циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формул
К3, К4, К5, Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
Ό, Ε, Е, С и Н в О независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -Ν(Κ)- или -8-;
представляет собой одинарную связь, -С(К10, К11)-, -О-, -Ν(Κ10)- или -8-;
К10, К11 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -0Ν, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Н((С0-С6)алкил)((С0-С6)алкил), -И((С0-С6)алкил)((С3С7)циклоалкил) или -К((Со-С6)алкил)(арил);
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, также как рацемические соединения и индивидуальные энантиомеры указанных соединений.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы 11-А
- 9 014081
П-А или фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам указанных соединений, где И| и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидроксил, аминогруппу, аминоалкил, гидроксиалкил, -(С1-С6)алкоксил, или К1 и К2 вместе могут образовывать (Сз-С7)циклоалкильное кольцо, карбонильную связь С=О или углерод-углеродную двойную связь;
Р представляет собой (С5-С7)гетероциклоалкильное, (С5-С7)гетероциклоалкенильное кольца или гетероарильную группу формул
Р3. К4, Р5. Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -ΝΟ2, -(С1С6)алкил, -(Сз-С6)циклоалкил, -(Сз-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -ОК8, -ΝΚ8Κ9, Υ(=ΝΒ10)ΝΚ8Κ9, -ΝΗχΟΟΡ^, -ΝΒΥΟ2Β9, -ΝΚ88Ο2Β9, -ΝΚ СОХИНО -§К8, -8(=О)К8, -8(=0)2^, -8(0)04010 -С(=О)К8, -С(О)-О-К8, Υ(=Ο)ΝΒ8Κ9, -Ο(=ΝΚ8)Κ9 или -С(=МОК8)К9; при этом, возможно, два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольца; причем каждое кольцо, возможно, дополнительно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -0Ν, -(С1-С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3С7)циклоалкилалкил, О(арил), -О(гетероарил), -О-(-С1-С3)алкиларил, -О-(С1-С3)алкилгетероарил, -Ы((-С0С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -М((С0-С6)алкил)((С0-С3-)алкилгетероарил);
К8, К9, К10 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилалкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -0Ν, -(С1-С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -М((С0-С6)алкил)2, -Ы((С0-С6)алкил)((С3С7)циклоалкил) или -Ы((С0-С6)алкил)(арил);
Ό, Е, Е, С, К и Ь в Р независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -Ο-, -Ν=, -Ν(13)- или -8-;
О обозначает циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формул
К3, К4, К5, Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
Ό, Е, Е, С и Н в О независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -Ν(Κ3)- или -8-;
В представляет собой одинарную связь, -С(=О)-(С0-С2)алкил-, -С(=О)-(С2-С6)алкенил-, -С(=О)-(С2С6)алкинил-, -С(=О)-О-, -С(=Ο)NК8-(С0-С2)алкил-, Υ(=ΝΒ8)ΝΚ9-, -8(=О)-(С0-С2)алкил-, -8(=О)2-(С0С2)алкил-, ^^ОЕКК^С^СДалкил-, -С^КК^НСо-СДалкил-, -С(=ЫОК8)-(С0-С2)алкил- или
-С(=ЫОК8)МК9-(С0-С2)алкил-;
К8 и К9 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
представляет собой одинарную связь, -С(К10, К11)-, -Ο-, -Ν(Κ10)- или -8-;
К10, К11 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -0Ν, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -К((С0-С6)алкил)((Со-С6)алкил), -Н((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -И((С0-С6)алкил)(арил);
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
- 10 014081
Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, также как рацемические соединения и индивидуальные энантиомеры указанных соединений.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения оно относится к соединениям формулы 11-В
п-в или фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам указанных соединений, где К.1 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидроксил, аминогруппу, аминоалкил, гидроксиалкил, -(С1-С6)алкоксил, или К1 и К2 вместе могут образовывать (Сз-С7)циклоалкильное кольцо, карбонильную связь С=О или углерод-углеродную двойную связь;
Р представляет собой (С5-С7)гетероциклоалкильное, (С5-С7)гетероциклоалкенильное кольца или гетероарильную группу формул
К3, К4, К5, Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -ΝΟ2, -(С1С6)алкил, -(Сз-С6)циклоалкил, -(Сз-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -ОК8, -ΝΚ8Κ9, -^=ΝΚ.10)ΝΚ.8Κ9, -ΝΚχίΌΚ9. -МК8СО2К9, -ΝΚ8δΟ2Κ9, -ΝΚ1(£ΟΝΚ8Κ9, -8К8, -8(=О)К8, -8(=О)2К8, -8(=Ο)2ΝΚ8Κ9, -С(=О)К8, -С(О)-О-К8, -С(=О)ИК8К9, -С(=ИК8)К9 или -С(=ЫОК8)К9; при этом, возможно, два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольца; причем каждое кольцо возможно дополнительно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СЫ, -(С1-С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3С7)циклоалкилалкил, О(арил), -О(гетероарил), -О-(-С1-С3)алкиларил, -О-(С1-С3)алкилгетероарил, -И((-С0С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -И((С0-С6)алкил)((С0-С3-)алкилгетероарил);
К8, К9, К10 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилалкил, (С1-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СИ, -(С1-С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -М((С0-С6)алкил)2, -М((С0-С6)алкил)((С3С7)циклоалкил) или -М((С0-С6)алкил)(арил);
Ό, Е, Е, С, К и Ь в Р независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -Ν(Κ3)- или -8-;
О обозначает циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формул
К3, К4, К5, Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
Ό, Е, Е, С и Н в О независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -Ν(Κ3)- или -8-;
представляет собой одинарную связь, -С(К10, К11)-, -О-, -Ν(Κ10)- или -8-;
К10, К11 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С1-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых, возможно, замещен 1-5 независимыми заместителями: галоген, -СН, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Н((С0-С6)алкил)((С0-С6)алкил), -М((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -М((С0-С6)алкил)(арил);
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
- 11 014081
Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, также как рацемические соединения и индивидуальные энантиомеры указанных соединений.
Особенно предпочтительными соединениями являются (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (2,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(3,4-дифторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(2,4-дифторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(4-фторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (6-фторпиридин-3-ил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(4-фтор-2-метилфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (4-фторфенил)-{3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (2,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(4-фторфенил)-{3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(4-фторфенил)-{3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(3,4-дифторфенил)-{3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанон;
(5-метилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (6-фторпиридин-3-ил)-{3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон; {3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(5-метилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(2-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(2-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(5-метилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-нитро-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1ил}метанон;
(4-фторфенил)-{(Р)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(5-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
{(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон;
{(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанон;
{(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4ил)метанон;
{(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанон;
{(8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон;
- 12 014081 {(8)-3-[5-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанон;
{(8)-3-[3-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон;
{(8)-3-[3-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанон;
(4-фторфенил)-{3-фтор-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон; {3,3-дифтор-5-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон; {3,3-диметил-5-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4фторфенил)метанон;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил} метанон;
(6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(2-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-тетразол-2-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-изоропил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(4-фторфенил)-{3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-пирролидин-1-ил}метанон;
(3-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
{(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанон;
(2-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
{(8)-3-[5-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанон;
(3-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
{(8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанон;
{(8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4ил)метанон;
{(8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанон;
{(8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанон;
{(8)-3-[3-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанон;
(3-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(3 -фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-циано-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
5-{3-[(8)-1-(6-фторпиридин-3-карбонил)пиперидин-3-ил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1Н-пиррол-3карбонитрил;
5-{3-[(8)-1-(2-фторпиридин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1Н-пиррол-3карбонитрил;
5-{3-[(8)-1-(3-фторпиридин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1Н-пиррол-3карбонитрил;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;
(3-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)[1,2,4]оксадиазол-3ил] пиперидин-1 -ил}метанон;
(6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3
- 13 014081 ил]пиперидин-1-ил}метанон;
(3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон;
{(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}пиридин-4-илметанон; (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил] пиперидин-1 -ил}метанон.
Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, образованным присоединением кислот к соединениям формулы I или к фармацевтически приемлемым носителям или разбавителям.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого осуществляют или облегчают посредством нейромодуляторного действие аллостерических модуляторов тС1иЯ5 и, в частности, положительных аллостерических модуляторов тС1иЯ5.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения различных расстройств периферической и центральной нервной системы, таких как толерантность или зависимость, тревога, депрессия, психиатрическое заболевание, такое как психоз, воспалительная или нейропатическая боль, ухудшение памяти, болезнь Альцгеймера, ишемия, злоупотребление и склонность к наркотикам.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые обеспечивают от примерно 0,01 до 1000 мг активного компонента на отдельную дозу. Указанные композиции можно вводить любым подходящим способом. Например, орально в форме капсул, парентерально в форме растворов для инъекций, поверхностно в форме мазей или лосьонов, через глаза в форме глазной примочки, ректально в форме суппозиториев.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно изготовить общепринятыми в данной области способами; тип применяемых фармацевтических композиций может зависеть от выбранного способа введения. Общая суточная доза обычно варьирует (находится) в пределах от примерно 0,05 до 2000 мг.
Способы синтеза
Соединения общей формулы I можно получить способами, известными в области органического синтеза, как это частично описано в нижеследующих схемах синтеза. Во всех описанных ниже схемах следует понимать, что для чувствительных или реакционноспособных групп в случае необходимости применяют защитные группы в соответствии с общими принципами химии. На защитные группы воздействуют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Стееи Τ.ν. апб ΧνιιΙδ Р.С.М. (1991) Рго!ес!шд Сгоирк ίη Отдашс 8уп!йе515, Ιοίιη \Убеу е! 8опк). Указанные группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения с применением способов, очевидных для специалистов в данной области. Выбор процесса, как и условий реакции и порядка их выполнения, должен соответствовать приготовлению соединений формулы I.
Соединения формулы I могут быть представлены в виде смеси энантиомеров, которую можно разделить на индивидуальные чистые Я- или 8-энантиомеры.
Если, например, желательно получить конкретный энантиомер соединения формулы I, его можно получить путем асимметрического синтеза, или способом получения с применением хирального вспомогательного вещества, при этом разделяют полученную смесь диастереомеров и удаляют вспомогательную группу, чтобы получить требуемые энантиомеры в очищенном виде. В качестве варианта, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, указанное разделение легко можно осуществить путем фракционной кристаллизации из различных растворителей солей соединений формулы I с оптически активными кислотами или другими известными в литературе способами, например, хиральной колоночной хроматографией.
Разделение конечного продукта и промежуточного или исходного вещества можно осуществлять любым подходящим способом, известным в данной области техники, как описано Е11е1 Е.Ь., XVПеп 8.Н. апб Мапбег Ь.Ы. (1984) 8!егеосйетщ!ту ок Отдашс Сотроипбк, V^1еу-Iηΐе^8с^еηсе.
Множество гетероциклических соединений формулы I можно получить, используя широко известные в данной области синтетические подходы (1<а1пхку А.Я. апб. Яеек ί.’.\ν. (1984) СотргеПепмуе Не!етосусйс СПетМгу. Регдатоп Ргекк).
Продукт реакции можно выделить и очистить, применяя стандартные методики, такие как экстракция, хроматография, кристаллизация, перегонка или подобные им.
Соединения формулы I, в которых V представляет собой 3-замещенное пиперидиновое кольцо, можно получить в соответствии с последовательностью синтеза, показанной на схемах 1-4.
При этом Р представляет собой гетероциклическое кольцо с функциональной группой Ν-Н, как определено выше; О представляет собой арил или гетероарил, как описано выше; В представляет собой -С(=О)-(С0-С2)алкил-.
Исходное вещество амидоксим можно получить способами, известными в области органического синтеза, как это частично описывает следующая схема синтеза схема 1.
- 14 014081
Схема 1
В свою очередь, проводят реакцию нитрильного производного (например, 4-фторбензонитрила) в нейтральной или щелочной среде с гидроксиламином, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, гидроксид натрия или аналогичным им, в подходящем растворителе (например, метиловый спирт, этиловый спирт). Реакцию, как правило, проводят при медленном повышении температуры реакционной смеси от комнатной температуры до температуры в диапазоне от 70 до 80°С включительно за время в диапазоне от примерно 1 до 48 ч включительно (см. например, Ьисса, Сеогде V. Эе; К1т, И1 Т.; Ыапд, Лпд; Согбоуа, Веуег1у; К1аЬе, Яопа1б М.; е! а1.; I. Меб. Скет.; ΕΝ; 41; 13; 1998; 2411-2423, Ьба, Скпйте; С1оапес, РкШрре; Сабе!, Ьаигепсе; Негуе, Уо1апбе; Еоигшег, 1еап; е! а1.; 8уп!к.Соттцп.; ΕΝ; 28; 23; 1998; 4419-4430 и см.: 8епб/1к, Майш; Нш, Ноп С.; Те!гакебгоп Ье!!.; ΕΝ; 44; 2003; 8697-8700 и приведенные здесь ссылки на реакцию в нейтральной среде).
Схема 2
Замещенное производное амидоксима (описанное на схеме 1) можно превратить в производное ациламидоксима с применением способа, приведенного на схеме 2. На схеме 2 РС1 представляет собой аминозащитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, этоксикарбонил, бензил или подобные им. Реакцию сочетания можно ускорить при помощи агентов сочетания, известных в области органического синтеза, таких как КДИ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ДЦК (Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид), в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан, Ν,Νдиметилформамид, диоксан). Обычно в реакционной смеси может также присутствовать кокатализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол). Реакцию обычно проводят в диапазоне температур от комнатной температуры до 60°С включительно на протяжении промежутка времени от примерно 2 до 12 ч, чтобы получить промежуточное соединение ациламидоксим. Реакцию циклизации можно вызвать термически в диапазоне температур от примерно 80 до примерно 150°С на протяжении интервала времени от примерно 2 до 18 ч (см., например, 8и2цк1, ТакекЫ; Гетаока, К1уокЫ; ГтапкЫ, М-юкк №дакига, Уиктоп; М1уа!а, Кеу1; е! а1.; Скет. Ркагт. Ви11.; ΕΝ; 47; 1; 1999; 120122). Продукт реакции можно выделить и очистить с применением стандартных методик, таких как экстракция, хроматография, кристаллизация, перегонка или аналогичных.
Конечную стадию можно осуществлять либо способом, описанным на схеме 3, либо способом, описанным на схеме 4.
Схема 3
Как показано на схеме 3, защитные группы РС1 удаляют с применением стандартных способов. На схеме 3, где В определено выше, X представляет собой галоген, например, проводят реакцию производного пиперидина с арил- или гетероарилацилхлоридом с применением способа, легко понятного специалисту. Реакцию можно ускорить при помощи основания, такого как триэтиламин, диизопропиламин, пиридин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан). Реакцию обычно проводят при медленном повышении температуры реакционной смеси от 0°С до комнатной температуры в течение интервала времени от примерно 4 до 12 ч.
- 15 014081
Схема 4
Как показано на схеме 4, защитные группы РС1 удаляют с применением стандартных способов. Реакцию сочетания можно ускорить при помощи агентов сочетания, известных в области органического синтеза, таких как КДИ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ДЦК (Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид), или при помощи агентов сочетания на полимерном носителе, таких как карбодиимид на полимерном носителе (Р8-ЭСС, ех Агдопаи! Тесйио1од1ек), в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид, диоксан).
Обычно в реакционной смеси может также присутствовать кокатализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол). Реакцию обычно проводят при комнатной температуре на протяжении интервала времени от примерно 2 до 12 ч.
Соединения формулы ΙΙ-В, в которых I представляет собой СН2, а В1, В2 представляют собой Н, можно получить в соответствии с последовательностью реакций синтеза, приведенной на схеме 5.
При этом Р представляет собой гетероциклическое кольцо с функциональной группой Ν-Η, как определено выше; О представляет собой арил или гетероарил, как описано выше; В представляет собой -С(=О)-(С0-С7)алкил-.
Оксадиазольное кольцо, описанное ниже, получают в соответствии с путями синтеза, хорошо известными в данной области (Ка1пхку А.Н. аиб Веек С. А. (1984) Сотргейепыуе Не!егосус11с Сйет1к!гу, Регдатоп Ргекк).
Проводят реакцию исходного нитрильного производного с гидроксиламином, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, гидроксид натрия в нейтральной или щелочной среде или подобным им, в подходящем растворителе (например, метиловый спирт, этиловый спирт). Как правило, в процессе реакции реакционную смесь медленно нагревают от комнатной температуры до температуры в диапазоне от 70 до 80°С включительно, в течение примерно 1-48 ч включительно (см., например, Ьисса, Сеогде V. Эе; К1т, И1 Т.; Ыапд, Кпд; Согбоуа, Веуег1у; К1аЬе, Вопа1б М.; е! а1.; 1. Меб. Сйет.; ΕΝ; 41; 13; 1998; 2411-2423, Ы1а, СВг1к11пе; С1оапес, РЫНрре; Сабе!, Ьаигепсе; Негуе, Уо1апбе; Еоигшег, 1еап; е! а1.; 8уп!й.Соттип.; ΕΝ; 28; 23; 1998; 4419-4430 и см.: 8епб/1к, Магбп; Нш, Ноп С.; Те!гайебгоп Ье!!.; ΕΝ; 44; 2003; 8697-8700 и ссылки здесь на реакцию в нейтральной среде).
Замещенное производное амидоксима (описанное на схеме 5) можно превратить в производное ациламидоксима при помощи подхода, показанного на схеме 1. На схеме 1, РС1 представляет собой аминозащитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, этоксикарбонил, бензил или подобные им. Реакцию сочетания можно ускорить при помощи агентов сочетания, известных в органическом синтезе, таких как КДИ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ДЦК (Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид), в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан, Ν,Νдиметилформамид, диоксан). Обычно в реакционной смеси может также присутствовать кокатализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол). Реакцию, как правило, проводят в диапазоне значений температуры от комнатной до 60°С, включительно, в течение примерно 2-12 ч, чтобы получить промежуточное соединение ациламидоксим. Реакцию циклизации можно вызвать термически в диапазоне температур от примерно 80 до примерно 150°С в течение промежутка времени
- 16 014081 примерно от 2 до примерно 18 ч (см., например, 8ι.ιζι.ι1<ί. ТакекЫ; йуаока. К1уокЫ; [тапЫа. №юкк №1дакига, Уиктоп; М1уа(а, Кеу1; е! а1.; Сйет. Рйагт. Ви11.; ΕΝ; 47; 1; 1999; 120-122). Или наоборот, ациламидоксим можно выделить и очистить с применением стандартных методик, а затем подвергнуть циклизации. Реакцию циклизации обычно проводят в щелочной среде, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, гидроксид натрия, и тому подобное, в подходящем растворителе (например, ацетонитрил, диоксан). Реакция, как правило, протекает в диапазоне температур от примерно 80 до примерно 150°С в течение промежутка времени от примерно 2 до примерно 18 ч.
Продукт реакции можно выделить и очистить с применением стандартных методик, таких как экстракция, хроматография, кристаллизация, перегонка или аналогичных.
Затем защитные группы РС1 удаляют с применением стандартных способов. На схеме 5 В определено выше, X представляет собой галоген или гидроксил; например, проводят реакцию производного пиперидина с арил- или гетероарилацилхлоридом, при помощи способов, легко понятных специалистам. Реакцию можно ускорить при помощи основания, такого как триэтиламин, диизопропиламин, пиридин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан). Как правило, в процессе реакции реакционной смеси позволяют медленно нагреваться от 0°С до комнатной температуры на протяжении промежутка времени от примерно 4 до 12 ч. Если X представляет собой ОН, реакцию сочетания можно ускорить при помощи известных в органическом синтезе агентов сочетания, таких как КДИ (1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ДЦК (Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид), или агентов сочетания на полимерном носителе, таких как карбодиимид на полимерном носителе (Р8-ЭСС, ех Агдопаи! Тесйпо1од1ек), в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид, диоксан). Обычно в реакционной смеси может также присутствовать кокатализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол) или подобные им. Реакция, как правило, протекает при комнатной температуре в течение промежутка времени в диапазоне от примерно 2 до 12 ч.
Соединения формулы I, имеющие основную природу, могут образовывать широкий спектр различных фармацевтически приемлемых солей с различными органическими и неорганическими кислотами. Указанные соли легко получить обработкой основных соединений, по существу, эквивалентным количеством предпочтительной минеральной или органической кислоты в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол (см. 8!ай1 Р.Н., АегтЩй С.О., НапбЬоок ок РйагтасеиНса1к 8а1к, Ргорегйек, 8е1есВоп апб Ике, А11еу, 2002).
Следующие не ограничивающие примеры предназначены проиллюстрировать настоящее изобретение. Физические данные, приведенные для служащих примерами соединений, согласуются с установленной структурой указанных соединений.
Примеры
Если не оговорено иное, все исходные вещества получены от промышленных поставщиков и использованы без дальнейшей очистки.
В частности, следующие сокращения могут быть использованы в примерах и на протяжении описания.
г (граммы) КТ (комнатная температура)
мг (миллиграммы) МеОН (метанол)
мл (миллилитры)
мкл (микролитры) Гц(Герц)
М (молярный) ЖХ-МС (Жидкостная Хроматография — Массспектр ом етрия)
МГц (мегагерц) ВЭЖХ (Высоко Эффективная Жидкостная Хроматография)
ммоль (миллимоли) ЯМР (Ядерный Магнитный Резонанс)
- 17 014081
мин(минуты) 1Н (протон)
АсОЕ1 (этилацетат) N82804 (сульфат натрия)
К2СО3 (карбонат калия) МдВО4 (сульфат магния)
С0С1з (дейтерированный хлороформ) НОВТ (1- гидроксибензотриазол)
КДИ. НС1 (1 -(3-ди метил ами нопропил)-3- этилкарбодиимид, гидрохлорид) КТ (время удержания)
ЕЮН (этиловый спирт) ЫаОН (гидроксид натрия)
% (процент) ч (час)
ДХМ (дихлорметан) НС1 (соляная кислота)
ϋΙΕΑ (ди-изо-пропилэтиламин) η-Βи 10 (н-бутиллитий)
Т. пл. (температура плавления) ТГФ (тетрагидрофуран)
Все ссылки на раствор соли относятся к насыщенному водному раствору №1С1. Если не указано иначе, все температуры выражены в °С (градусы Цельсия). Все реакции проводят в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не отмечено иное.
'Н ЯМР спектры записывают на приборе Вгискег 500 МГц или на Вгискег 300 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., единицы мк). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Структуры расщепления описывают видимые мультиплетности и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квадруплет), квинт (квинтуплет), м (мультиплет).
ЖХ-МС записывают в следующих условиях.
Способ А). Прибор Аа(егз АШапсе 2795 НТ М1сготазз Ζρ. Колонка Аа(егз ХТегга М8 С18 (50x4,6 мм, 2,5 мкм). Расход 1 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-1 мин (А: 95%, В: 5%), 1-4 мин (А: 0%, В: 100%), 4-6 мин (А: 0%, В: 100%), 6-6,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: Аа(егз РйоЮкюке аггау 996, 200-400 нм.
Способ В). Прибор Аа(егз АШапсе 2795 НТ Мкготазз Ζρ. Колонка Аа(егз ХТегга М8 С18 (50x4,6 мм, 2,5 мкм). Расход 1,2 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,8 мин (А: 95%, В: 5%), 0,8-3,3 мин (А: 0%, В: 100%), 3,3-5 мин (А: 0%, В: 100%), 5-5,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: Аа(егз РЬо1окюке аггау 996, 200-400 нм.
Способ С). Ритр 515, 2777 8атр1е Мападег, Мкготазз ΖΡ 8шд1е циакгирок (Аа(егз). Колонка 2,1x50 мм нержавеющая сталь, набитая 3,5 мкм 8ипЕ1ге РР С-18 (Аа(егз); расход 0,25 мл/мин, коэффициент разделения М8: отходы/1:4; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-1,0 мин (А: 98%, В: 2%), 1,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,0-9,0 мин (А: 0%, В: 100%), 9,1-12 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм; Объем закола: 5 мкл.
Способ Ό). Прибор Аа(егз АШапсе 2795 НТ Мкготазз Ζρ. Колонка Аа(егз 8утте1гу С18 (75x4,6 мм, 3,5 мкм). Расход 1,5 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,5 мин (А: 95%, В: 5%), 0,5-7 мин (А: 0%, В: 100%), 7-8 мин (А: 0%, В: 100%), 8-8,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: Аа(егз РйоШкюке аггау 996, 200400 нм.
Способ Е). Прибор Аа(егз АШапсе 2795 НТ Мюготазз Ζρ. Колонка Аа(егз 8утте1гу С18 (75x4,6 мм, 3,5 мкм). Расход 1,5 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,1 мин (А: 95%, В: 5%), 6 мин (А: 0%, В: 100%), 6-8 мин (А: 0%, В: 100%), 8,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: Аа(егз РйоШкюке аггау 996, 200-400 нм.
Способ Г). Прибор Аа(егз АШапсе 2795 НТ Мюготазз Ζρ. Колонка Аа(егз 8утте1гу С18 (75x4,6 мм, 3,5 мкм). Расход 1,0 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-1 мин (А: 95%, В: 5%), 11 мин (А: 0%, В: 100%), 11-12 мин (А: 0%, В: 100%), 12,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: Аа(егз РйоШкюке аггау 996, 200-400 нм.
Способ Р). Прибор Аа(егз АШапсе 2795 НТ Мюготазз Ζρ. Колонка Аа(егз АИапйз С18 (75x4,6 мм, 3,0 мкм). Расход 1,5 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,5 мин (А: 95%, В: 5%), 5,5 мин (А: 0%, В: 100%), 5,5-8 мин (А: 0%, В: 100%), 8,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: Аа(егз РйоШкюке аггау 996, 200-400 нм.
Способ Н) Система СВЭЖХ: Аа(егз Асцийу, Мюготазз ΖΡ2000 8шд1е циакгирок (Аакгз). Колонка 2,1x50 мм нержавеющая сталь, набитая 1,7 мкм ЛссцЩу ИРЬС-ВЕН; расход 0,50 мл/мин; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,1 мин (А: 95%, В: 5%), 1,6 мин (А: 0%, В: 100%), 1,6-1,9 мин (А: 0%, В: 100%), 2,4 мин (А: 95%, В: 5%); УФ
- 18 014081 детектирование: длина волны 254 нм.
Способ I). система СВЭЖХ: \Уа1егз ΛαμιίΙν. М1сготазз Ζ02000 8тд1е с.|иабгиро1е (\Уа1егз). Колонка 2,1x50 мм нержавеющая сталь, набитая 1,7 мкм Ассцку ИРЬС-ВЕН; расход 0.5 мл/мин; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,3 мин (А: 95%, В: 5%), 3,3 мин (А: 0%, В: 100%), 3,3-3,9 мин (А: 0%, В: 100%), 4,4 мин (А: 95%, В: 5%); УФдетектирование: длина волны 254 нм.
Способ Ь). система СВЭЖХ: \Уа1егз Асцибу, Мкготазз Ζ02000 8тд1е с.|иабгиро1е (^а!егз). Колонка 2,1*50 мм нержавеющая сталь, набитая 1,7 мкм Ассцку ИРЬС-ВЕН; расход 0,50 мл/мин; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,1 мин (А: 95%, В: 5%), 3,1 мин (А: 0%, В: 100%), 3,1-3,9 мин (А: 0%, В: 100%), 4,4 мин (А: 95%, В: 5%); УФдетектирование: длина волны 254 нм.
Способ М). Прибор \Уа1егз АШапсе 2795 НТ Мкготазз Ζ0. Колонка \Уа1егз 8утте1гу С18 (75x4,6 мм, 3,5 мкм). Расход 1,0 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,1 мин (А: 95%, В: 5%), 9 мин (А: 0%, В: 100%), 9-12 мин (А: 0%, В: 100%), 12,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: \Уа1егз Ркокбкбе аггау 996, 200-400 нм.
Способ Ν). система ВЭЖХ: \Уа1егз Асцику, М8 детектор: \Уа1егз Ζ02000. Колонка: Асцийу ИРЬСВЕН С18 50x2,1 ммх1,7 мкм; расход 0,4 мл/мин; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,25 мин (А: 98%, В: 2%), 0,25-4,0 мин (А: 0%, В: 100%), 4,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,1-6 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм.
Способ О). система ВЭЖХ: \Уа1егз Асцийу, М8 детектор: \Уа1егз Ζ02000. Колонка: Асцийу ИРЬСВЕН С18 50x2,1 ммх1,7 мкм; расход 0,6 мл/мин; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,25 мин (А: 98%, В: 2%), 3,30 мин (А: 0%, В: 100%), 3,3-4,0 мин (А: 0%, В: 100%), 4,1 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм.
Способ Р). система ВЭЖХ: \Уа1егз Асцийу, М8 детектор: \Уа1егз Ζ02000. Колонка: Асцийу ИРЬСВЕН С18 50x2,1 ммх1,7 мкм; расход 0,3 мл/мин; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,5 мин (А: 98%, В: 2%), 2,0 мин (А: 20%, В: 80%), 6,0 мин (А: 0%, В: 100%), 6,0-9,5 мин (А: 0%, В: 100%), 9,6 мин (А: 98%, В: 2%), 9,6-11,0 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм.
Способ С). Ритр 1525и (^акгз), 2777 8атр1е Мападег, Мкготазз Ζ02000 8тд1е циабгирок (\Уа1егз); детектор РИА: 2996 (\Уа1егз). Колонка 2,1x30 мм нержавеющая сталь, набитая 3,0 мкм Ьипа С18; расход 0,25 мл/мин, коэффициент разделения М8: отходы/1:4; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-1,0 мин (А: 98%, В: 2%), 1,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,0-9,0 мин (А: 0%, В: 100%), 9,1-12 мин (А: 98%, В: 2%); УФдетектирование: длина волны 254 нм; Объем закола: 5 мкл.
Способ В). Ритр 1525и (^акгз), 2777 8атр1е Мападег, Мкготазз Ζ02000 8тд1е с.|иабгиро1е (\Уа1егз); детектор РИА: 2996 (\Уа1егз). Колонка Еизкп ВР-С18, 20x2 ммx2 мкм; расход 0,25 мл/мин, коэффициент разделения М8: отходы /1:4; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-1,0 мин (А: 98%, В: 2%), 1,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,09,0 мин (А: 0%, В: 100%), 9,1-12 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм; Объем закола: 5 мкл.
Способ 8). Ритр 1525и (^акгз), 2777 8атр1е Мападег, Мкготазз Ζ02000 8тд1е с.|иабгиро1е (\Уа(егз); детектор РИА: 2996 (\Уа1егз). Колонка: Асцику ИРЬС-ВЕН С18 50x2,1 ммx1,7 мкм; расход 0,25 мл/мин, коэффициент разделения М8: отходы/1:4; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-1,0 мин (А: 98%, В: 2%), 1,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,0-9,0 мин (А: 0%, В: 100%), 9,1 -12 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм; Объем закола: 5 мкл.
Способ Т). Ритр 1525и (Х-Иегз), 2777 8атр1е Мападег, Мкготазз Ζ02000 8тд1е с.|иабгиро1е (\Уа1егз); детектор РИА: 2996 (\Уа1егз). Колонка: Азсепкз 100x2,1 ммx3 мкм; расход 0,3 мл/мин; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,5 мин (А: 98%, В: 2%), 2,0 мин (А: 20%, В: 80%), 6,0 мин (А: 0%, В: 100%), 6,0 -9,5 мин (А: 0%, В: 100%), 9,6 мин (А: 98%, В: 2%), 9,6-11,0 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм.
Все масс-спектры сняты способами электрораспылительной ионизации (Е81).
За ходом большинства реакций наблюдали при помощи тонкослойной хроматографии на 0,25 мм пластинах силикагеля МаскегеуХаде1 (60Е-2254), визуализация при помощи УФ-освещения. Высокоскоростную колоночную хроматографию (Дазк скготакдгарку) выполняли на силикагеле (220-440 меш, Е1ика). Определение температуры плавления выполняли на приборе ВисЫ В-540.
Используемая микроволновая печь представляет собой устройство фирмы Вк1аце (0ркш17ег™), снабженное внутренним датчиком, который следит за температурой и давлением в ходе реакции и поддерживает выбранную температуру при помощи компьютерного управления.
- 19 014081
Пример 1.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
1(А) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
К раствору 1Н-пиррол-2-карбонитрила (0.110 мл. 1.3 ммоль) в Е1ОН (2 мл) добавляют при комнатной температуре гидроксиламин (50 вес.% водный раствор. 0.318 мл. 5.2 ммоль) и кипятят раствор с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Удаляют растворитель при пониженном давлении. чтобы получить П-гидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидин. который немедленно используют на следующей стадии.
Смесь П-гидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидина (1.3 ммоль). 8-1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (0.3 г. 1.3 ммоль). КДИ.НС1 (0.374 г. 1.95 ммоль) и НОВТ (0.2 г. 1.3 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. в атмосфере азота. а затем кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (20 мл) и ДХМ (20 мл). разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (20 млх2 раза) и №1ОН 1Ν (20 млх2 раза). Органический слой высушивают над Να28Ο.4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель. элюент: ДХМ/МеОН 99/1) дает 0.11 г трет-бутилового эфира (8)-3-[3-(1Нпиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Выход: 26%; (коричневое масло); ЖХ-МС (КТ): 5.45 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 318.2 (МН+).
1(В) (8)-3-[3-(1Н-Пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид.
трет-Бутиловый эфир (8)-3 -[3 -(1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.11 г. 0.35 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл) и добавляют по каплям 2 мл НС1 4 Ν (диоксановый раствор) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении. чтобы получить 76 мг (выход: количественный) (8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
Выход: количественный; (коричневое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 0.65 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 218.2 (МН+).
1(С) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
К суспензии (8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (76 мг. 0.35 ммоль) в сухом дихлорметане (15 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (0.12 мл. 0.87 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (0.045 мл. 0.38 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в атмосфере азота на протяжении ночи. Полученный раствор обрабатывают №ОН 1Ν (10 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают водой (5 мл) и раствором соли (5 мл). а затем высушивают над №28О4 и выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель. элюент: ДХМ/МеОН/ЛН4ОН 98:2:0.2). чтобы получить 80 мг целевого соединения.
Выход: 58% (белый порошок); т.пл.= 130-135°С; [5]с 20=+118.13 (с=1.02. МеОН); ЖХ-МС (КТ): 6.63 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 341.2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6). δ (м. д.): 11.52 (с уш. 1Н); 7.47 (дд. 2Н); 7.23 (дд. 2Н); 6.97 (м. 1Н); 6.74 (м. 1Н); 6.21 (м. 1Н); 4.22 (м. 1Н); 3.77 (м. 1Н); 3.50 (дд. 1Н); 3.35 (ддд. 1Н); 3.27 (ддд. 1Н); 2.24 (м. 1Н); 1.96 (м. 1Н); 1.82 (м. 1Н); 1.63 (м. 1Н).
Пример 2.
(2.4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой. описанной в примере 1(С). начиная с (8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного. как описано в примере 1(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 20% (коричневое масло); ЖХ-МС (КТ): 6.59 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 359.1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6). δ (м. д.): 11.53 (суш. 1Н); 7.46 (ддд. 1Н); 7.25 (ддд. 1Н); 7.14 (ддд. 1Н); 6.97 (м. 1Н); 6.74 (м. 1Н); 6.22 (м. 1Н); 4.35 (суш. 1Н); 3.91 (суш. 1Н); 3.52 (дд. 1Н); 3.40-3.18 (м. 2Н); 2.24 (м. 1Н);
- 20 014081
1,97 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,62 (м, 1Н).
Пример 3.
(3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1(С), начиная с (8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 1(Β)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 25% (коричневое масло); ЖХ-МС (КТ): 6,65 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 359,1 (МН+).
'11-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м. д.): 11,54 (с уш, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 6,97 (м, 1Н); 6,74 (м, 1Н); 6,21 (м, 1Н); 4,20 (м, 1Н); 3,74 (м, 1Н); 3,51 (дд, 1Н); 3,41-3,23 (м, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 1,95 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 4.
(6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Смесь (8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (0,1 г, 0,39 ммоль, полученного, как описано в примере 1(Β)), 6-фторникотиновой кислоты (66 мг, 0,47 ммоль), НОАТ (80 мг, 0,59 ммоль), Р8-ЭСС (ех Агдопаи! ТесЬпо1од1е8, 0,66 г, 0,79 ммоль, нагрузка: 1,2 ммоль/г) и ТЭА (0,14 мл, 1 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) выдерживают в течение ночи при орбитальном перемешивании (ΙΚΑ У1Ьгах УХК). Смолу отфильтровывают и многократно промывают дихлорметаном; фильтрат промывают НС1 1Ν (10 млх2 раза), ΝαΟΗ 1Ν (водн.) (10 млх2 раза) и раствором соли, а затем высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении.
Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: А^ЕХ/гексан 7/3), чтобы получить 28 мг (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона.
Выход: 23% (белое твердое вещество); т.пл.= 131-132°С; [δ]Β 20=+45,54 (с=0,67, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,04 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 342,2 (МН+).
'11-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м. д.): 11,54 (с уш, 1Н); 8,32 (м, 1Н); 8,03 (ддд, 1Н); 7,22 (ддд, 1Н); 6,97 (м, 1Н); 6,74 (м, 1Н); 6,22 (м, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,44-3,28 (м,2Н); 2,24 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 5.
(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
5(А) трет-Бутиловый эфир 3-карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (1,58 г, 6,89 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (0,96 мл, 6,89 ммоль), а затем этилхлорформиат (0,69 мл, 7,23 ммоль), в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С через раствор пропускают Ν43 (газ) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляют 5% ΝαΜ/Ό’, (водн.) и разделяют фазы. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (КТ): 3,31 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 229,0 (МН+).
5(Β) трет-Бутиловый эфир 3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты.
Оксихлорид фосфора (0,64 мл, 6,89 ммоль) добавляют по каплям при 0°С к раствору третбутилового эфира 3-карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,58 г, 6,89 ммоль) в пиридине (15 мл), в атмосфере азота. После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре, добавляют этилацетат и промывают полученный раствор 10% НС1 (2 раза). Разделяют фазы, высушивают органический слой над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении.
Полученное целевое соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (КТ): 4,48 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 211,1 (МН+).
5(С) трет-Бутиловый эфир 3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 21 014081
Раствор трет-бутилового эфира 3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,4 г, 6,89 ммоль) и водного гидроксиламина (50% в воде, 1,7 мл, 27,5 ммоль) в этаноле (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (КТ): 2,71 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 244,0 (МН+).
5(Ό) трет-Бутиловый эфир 3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 3-(N-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,4 г, 1,6 ммоль), 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (182 мг, 1,6 ммоль), НОВТ (248 мг, 1,6 ммоль), КДИ.НС1 (0,47 г, 2,5 ммоль) и сухого триэтиламина (0,461 мл, 3,29 ммоль) в сухом диоксане (4 мл) выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч, в атмосфере азота. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (15 мл) и этилацетатом (15 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (10 мл, дважды), №ьСО3 1Ν (10 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 4:1), чтобы получить чистое целевое соединение (110 мг).
Выход: 38%; ЖХ-МС (КТ): 5,54 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 319,1 (МН+).
5(Ε) 3-[5-(1Н-Пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.
К раствору трет-бутилового эфира 3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (0,110 г, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют при 0°С 1,5 мл НС1 4Ν (диоксановый раствор), оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (КТ): 2,25 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 219,1 (МН+).
5(Е) (3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
К суспензии 3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (88 мг, 0,35 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (145 мкл, 1 ммоль) и 3,4дифторбензоилхлорид (52 мкл, 0,4 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин, в атмосфере азота. Затем полученный раствор обрабатывают водой (5 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают последовательно НС1 0,5 Ν (10 мл, 2 раза), 5% NаНСΟ3 (10 мл, дважды), а затем высушивают над Να28Ο4 и выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир:ΑсΟΕΐ 1:1), чтобы получить 49 мг целевого соединения.
Выход: 70% (белое твердое вещество); т.пл.=177°С; ЖХ-МС (КТ): 6,88 мин (способ Р); МС (Ε8+) дает т/ζ: 359,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 12,02 (с уш, 1Н); 7,44 (м, 2Н); 7,26 (м, 1Н); 7,12 (дд, 1Н); 6,96 (дд, 1Н); 6,30 (дд, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,34 (дд, 1Н); 3,22 (ддд, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 2,19 (м, 1Н); 1,96-1,76 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 6.
(2,4-Дифторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5(Е), начиная с 3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 5(Ε)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан:ΑсΟΕΐ 1:1).
Выход: 61% (белое твердое вещество); т.пл.=151°С; ЖХ-МС (КТ): 7,11 мин (способ О); МС (Ε8+) дает т/ζ. 359,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 12,02 (суш, 1Н); 7,45 (м, 1Н); 7,22 (м, 1Н); 7,12 (м, 2Н); 6,96 (д, 1Н); 6,30 (дд, 1Н); 4,57 (м уш, 1Н); 3,95 (м уш, 1Н); 3,44-3,13 (м, 2Н); 3,05 (м,1Н); 2,19 (м, 1Н); 1,96-1,74 (м, 2Н); 1,59 (м, 1Н).
Пример 7.
(4-Фторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
- 22 014081
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5(Е), начиная с 3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 5(Е)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан:АсОЕ! 1:1).
Выход: 52% (белое твердое вещество); т.пл.=158°С; ЖХ-МС (ВТ): 6,88 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 341,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м. д.): 12,03 (с уш, 1Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,22 (дд, 2Н); 7,12 (дд, 1Н); 6,96 (дд, 1Н); 6,30 (дд, 1Н); 4,26 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,32 (дд, 1Н); 3,19 (ддд, 1Н); 3,08 (м, 1Н); 2,19 (м, 1Н); 1,961,76 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 8.
(6-Фторпиридин-3-ил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Смесь 3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (50 мг, 0,2 ммоль; полученного, как описано в примере 5(Е)), 6-фторникотиновой кислоты (32 мг, 0,23 ммоль), КДИ.НС1 (56 мг, 0,3 ммоль), НОВТ (44 мг, 0,3 ммоль) и ТЭА (0,083 мл, 0,59 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, в атмосфере азота. Выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (5 мл) и этилацетатом (10 мл), разделяют фазы, промывают органический слой №ьСО3 2 N (5 млх2 раза) и высушивают над №ь8О4. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает неочищенный продукт в виде твердого вещества, которое очищают при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат 1:1).
Выход: 56% (белое твердое вещество); т.пл.=143°С; ЖХ-МС (ВТ): 6,44 мин (способ Р); МС (Е8+) дает т/ζ: 342,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м. д.): 12,03 (с уш, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 8,02 (ддд, 1Н); 7,21 (ддд, 1Н); 7,13 (дд, 1Н); 6,96 (дд, 1Н); 6,30 (дд, 1Н); 4,24 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,46-3,21 (м, 2Н); 3,13 (м, 1Н); 2,19(м, 1Н); 1,97-1,76 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 9.
(4-Фтор-2-метилфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 3-[5-(1Нпиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 5(Е)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:1)
Выход: 43% (белое твердое вещество); т.пл.=203°С; ЖХ-МС (ВТ): 6,68 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 355,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м. д.): 12,02 (с уш, 1Н); 7,22 (м, 1Н); 7,15-6,92 (м, 4Н); 6,30 (дд, 1Н); 4,56 (м уш, 1Н); 3,79 (м уш, 1Н); 3,32 (дд, 1Н); 3,21-2,99 (м, 2Н); 2,24 (с, 3Н); 2,19 (м, 1Н); 1,96-1,72 (м, 2Н); 1,58 (м, 1Н).
Пример 10.
(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
10(А) трет-Бутиловый эфир (8)-3-карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (8)-1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (2 г, 8,72 ммоль) в хлороформе (40 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (1,21 мл, 8,72 ммоль), а затем этилхлорформиат (0,8 мл, 8,30 ммоль), в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С, через раствор пропускают Ν43 (газ) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляют 5% NаНСО3 (водн.) и разделяют фазы. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение, которое исполь
- 23 014081 зуют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (ЯТ): 3,31 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 229,0 (МН+).
10(В) трет-Бутиловый эфир (8)-3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты.
Оксихлорид фосфора (812 мл, 8,72 ммоль) добавляют по каплям при 0°С к раствору третбутилового эфира (8)-3-карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты (2 г, 8,72 ммоль) в пиридине (20 мл), в атмосфере азота. После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре, добавляют этилацетат и промывают полученный раствор 10% НС1 (2 раза). Разделяют фазы, высушивают органический слой над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученное целевое соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (ЯТ): 4,48 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 211,1 (МН+). 10(С) трет-Бутиловый эфир (8)-3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира (8)-3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,8 г, 8,72 ммоль) и водного гидроксиламина (50% в воде, 2,1 мл, 34,88 ммоль) в этаноле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (ЯТ): 2,71 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 244,0 (МН+).
10(Ό) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира (8)-3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,4 г, 1,6 ммоль), полученного, как описано в примере 10(С), 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (182 мг, 1,6 ммоль), НОВТ (248 мг, 1,6 ммоль), КДИ.НС1 (0,47 г, 2,5 ммоль) и сухого триэтиламина (0,461 мл, 3,29 ммоль) в сухом диоксане (4 мл) выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч, в атмосфере азота. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (15 мл) и этилацетатом (15 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (10 мл, дважды), 1Ν №2СО3 (10 мл, дважды) и раствором соли. Высушивают органический слой над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 4:1), чтобы получить чистое целевое соединение (110 мг).
Выход: 35%; ЖХ-МС (ЯТ): 5,55 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 319,1 (МН+).
10(Е) (8)-3-[5-(1Н-Пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (0,110 г, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют при 0°С 1,5 мл 4Ν НС1 (диоксановый раствор), оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (ЯТ): 2,25 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 219,1 (МН+).
10(Б) (3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил} метанон.
К суспензии (8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (88 мг, 0,35 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (145 мкл, 1 ммоль) и 3,4-дифторбензоилхлорид (52 мкл, 0,4 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин в атмосфере азота. Полученный раствор обрабатывают водой (5 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают последовательно 0,5 Ν НС1 (10 мл, 2 раза), 5% NаНСО3 (10 мл, дважды), затем высушивают над №138О3 и выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир:АсОЕ! 1:1), чтобы получить 49 мг целевого соединения.
Выход: 48% (белое твердое вещество); т.пл.=168°С; ЖХ-МС (ЯТ): 6,42 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 359,2 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 12,02 (с уш, 1Н); 7,50-7,38 (м, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 7,12 (дд, 1Н); 6,96 (дд, 1Н); 6,30 (дд, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,34 (дд, 1Н); 3,22 (ддд, 1Н); 3,10 (ддд, 1Н); 2,19 (м, 1Н); 1,97-1,76 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 11.
(4-Фторфенил)-{3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
11(А) трет-Бутиловый эфир 3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 24 014081
Смесь трет-бутилового эфира 3-(М-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,3 г, 1,2 ммоль, полученного, как описано в примере 5(С)), 1Н-индол-2-карбоновой кислоты (0,2 г, 1,2 ммоль), НОВТ (0,17 г, 1,2 ммоль), КДИ.НС1 (0,71 г, 3,7 ммоль) и сухого ΌΙΕΆ (0,631 мл, 3,7 ммоль) в сухом ацетонитриле (10 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, разбавляют полученный остаток водой (15 мл) и этилацетатом (15 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (10 мл, дважды), 1Ν №ьСО3 (10 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 4:1), чтобы получить чистое целевое соединение (120 мг).
Выход: 27%; ЖХ-МС (КТ): 6,47 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 369,1 (МН+).
11(В) 2-(3-Пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индола гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 10(Е), начиная с трет-бутилового эфира 3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного, как описано в примере 11(А)).
Выход: количественный (белый порошок); ЖХ-МС (КТ): 3,06 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 269,1 (МН+).
11(С) (4-Фторфенил)-{3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 10(Е), с применением 2-(3-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индола гидрохлорида (полученного, как описано в примере 11 (В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан:АсОЕ1 6:4)
Выход: 64% (белое твердое вещество); т.пл.= 199-201°С; ЖХ-МС (КТ): 7,28 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 391,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 12,04 (с уш, 1Н); 7,70 (дд, 1Н); 7,53 (дд, 1Н); 7,48 (дд, 2Н); 7,34 (дд, 1Н); 7,30 (ддд, 1Н); 7,23 (дд, 2Н); 7,13 (ддд, 1Н); 4,31 (м, 1Н); 3,85 (м, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 3,27-3,11 (м, 2Н); 2,25 (м, 1Н); 2,00-1,78 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 12.
(2,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
12(А) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1(А), начиная с 1Н-индол-2-карбонитрила.
трет-Бутиловый эфир (8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты используют без дальнейшей очистки.
Выход: количественный (коричневое масло); ЖХ-МС (КТ): 6,41 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 369,1 (МН+).
12(В) 2-((8)-5-Пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1(В), начиная с трет-бутилового эфира (8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Выход: количественный (коричневое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 2,63 мин (способ В); МС (Е8+) дает т/ζ: 269,1 (МН+).
12(С) (2,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1(С), начиная с 2-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола гидрохлорида.
(2,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде после высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: АсОЕ1: петролейный эфир 3:7).
Выход: 3% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 7,13 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 409,3 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 11,67 (с уш, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,52-7,43 (м, 2Н); 7,30-7,03 (м, 5Н); 4,41 (м, 1Н); 3,98 (м, 1Н); 3,58 (дд, 1Н); 3,45-3,19 (м, 2Н); 2,29 (м, 1Н); 2,02 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 13.
(4-Фторфенил)-{3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
- 25 014081
13(А) трет-Бутиловый эфир 3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,05 ммоль, полученного, как описано в примере 5(С)), 2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,23 г, 2,05 ммоль), НОВТ (0,31 г, 2,05 ммоль), КДИ.НС1 (0,59 г, 3,08 ммоль) и сухого триэтиламина (1,1мл, 4 ммоль) в сухом диоксане (8 мл) выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 ч, в атмосфере азота. Затем реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают 5% NаНСОз и раствором соли. Органический слой высушивают над №28О4 и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают на силикагеле (элюент: ДХМ:МеОН 20:1,5), чтобы получить 520 мг трет-бутилового эфира 3{[(гидроксиимино]-[(2Н-пиразол-3-карбонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (выход: 75%; ЖХ-МС (ЯТ): 3,18 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 338,06). Раствор трет-бутилового эфира 3{[(гидроксиимино]-[(2Н-пиразол-3-карбонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,52 г, 1,54 ммоль) и триэтиламина (0,43 мл, 3,086 ммоль) в диоксане (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч, а затем частично удаляют растворитель в вакууме. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, чтобы получить 360 мг целевого соединения.
Выход: 73% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ЯТ): 3,5 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 320,1 (МН+).
13(В) 3-[5 -(2Н-Пиразол-3 -ил)-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил]пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5(Ε), начиная с трет-бутилового эфира 3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного, как описано в примере 13(А)).
Выход: количественный (белый порошок); ЖХ-МС (ЯТ): 1,1 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 220,1 (МН+).
13(С) (4-Фторфенил)-{3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5(Б), с применением 3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 13 (В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: АсОЕ:гексан 3:1)
Выход: 62% (аморфное белое твердое вещество); ЖХ-МС (ЯТ): 6,90 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 342,2 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 13,60 (с уш, 1Н); 7,93 (д, 1Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 6,92 (д, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,37 (дд, 1Н); 3,27-3,09 (м, 2Н); 2,20 (м, 1Н); 1,98-1,76 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 14.
(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5(Е), с применением 3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 13 (В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: АсОЕ:петролейный эфир 3:1).
Выход: 54% (аморфное белое твердое вещество); ЖХ-МС (ЯТ): 7,07 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 360,2 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 13,61 (с уш, 1Н); 7,93 (д, 1Н); 7,51-7,39 (м, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 4,19 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,39 (дд, 1Н); 3,30-3,11 (м, 2Н); 2,19 (м, 1Н); 2,00-1,76 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 15.
(3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (С), начиная с 2-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола гидрохлорида (полученного, как описано в примере 12(В)). (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон получают в чистом виде после высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: АсОЕ! :петролейный эфир 3:7).
- 26 014081
Выход: 13% (белое твердое вещество); т.пл.=93-94°С; ЖХ-МС (КТ): 7,11 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 409,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе), δ (м. д.): 11,70 (с уш, 1Н); 7,64 (д, 1Н); 7,53-7,42 (м, 3Н); 7,28 (м, 1Н); 7,22 (дд, 1Н); 7,12 (с уш, 1Н); 7,07 (дд, 1Н); 4,24 (м, 1Н); 3,73 (м, 1Н); 3,57 (дд, 1Н); 3,45 (м, 1Н); 3,31 (м, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,02 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 16.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1(С), начиная с 2-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола гидрохлорида (полученного, как описано в примере 12(В)). (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон получают в чистом виде после высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ΑсΟЕΐ:петролейный эфир 3:7).
Выход: 18% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 6,99 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 391,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 11,70 (с, 1Н); 7,64 (д, 1Н); 7,48 (м, 3Н); 7,28-7,18 (м, 3Н); 7,12 (м, 1Н); 7,07 (дд, 1Н); 4,27 (м, 1Н); 3,78 (м, 1Н); 3,56 (дд, 1Н); 3,43 (м, 1Н); 3,30 (ддд, 1Н); 2,30 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 17.
(4-Фторфенил)-{3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
17(А) трет-Бутиловый эфир 3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 3-(Х-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,25 г, 1,03 ммоль, полученного, как описано в примере 5 (С)), 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (116 мг, 1,03 ммоль), НОВТ (161мг, 1,05 ммоль), КДИ.НС1 (0,3 г, 1,55 ммоль) и сухого триэтиламина (0,29 мл, 2,05 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, в атмосфере азота. Затем полученный раствор концентрируют в вакууме и очищают полученный неочищенный продукт на силикагеле (элюент: ДХМ:МеОН 20:1), чтобы получить 100 мг трет-бутилового эфира 3{[(гидроксиимино]-[(1Н-имидазол-2-карбонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (выход: 29%; ЖХ-МС (КТ): 2,54 мин (способ В); МС (Е8+) дает т/ζ: 357,95 (МН+)).
Раствор трет-бутилового эфира 3-{[(гидроксиимино]-[(1Н-имидазол-2-карбонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,3 ммоль) и Э1ЕА (0,043 мл, 0,3 ммоль) в МсСХ (4 мл) нагревают в течение 30 мин при 150°С в запаянной трубке при помощи микроволнового излучения. После охлаждения в осадок выпадает белое твердое вещество, которое собирают при помощи фильтрования, чтобы получить 43 мг целевого соединения.
Выход: 45% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 2,97 мин (способ В); МС (Е8+) дает т/ζ: 320,1 (МН+).
17(В) 3-[5-(1Н-Имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина трифторацетат.
трет-Бутиловый эфир 3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 0,125 ммоль), полученный, как описано в примере 17(А), растворяют в ДХМ (1 мл) и добавляют ТФУК (1 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить целевое соединение в виде бесцветного смолистого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
Выход: количественный (бесцветное смолистое вещество); ЖХ-МС (КТ): 0,65 мин (способ В); МС (Е8+) дает т/ζ: 220,1(МН+).
17(С) (4-Фторфенил)-{3-[1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
К раствору 3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина трифторацетата (полученного, как описано в примере 19(В)) и триэтиламина (35 мкл, 0,25 ммоль) в сухом ДХМ (2 мл) добавляют при перемешивании 4-фторбензоилхлорид (16 мкл, 0,13 ммоль). Полученный раствор перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч, а затем концентрируют в вакууме. Очистку полученного чернового продукта осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ: МеОН 20:1). Получают целевое соединение в виде белого твердого вещества (35 мг)
Выход: 81% (аморфное белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 5,58 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 342,1 (МН+).
- 27 014081
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 343 К), δ (м. д.): 8,80 (с уш, 1Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,36 (с, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 4,29 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,34 (дд, 1Н); 3,25-3,08 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 1,98-1,77 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 18.
(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 17(С), начиная с 3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина трифторацетата (полученного, как описано в примере 17(В)) и 3,4-дифторбензоилхлорида. Очистку осуществляют при помощи растирания с диэтиловым эфиром, чтобы получить (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон в виде белого твердого вещества.
Выход: 60% (белое твердое вещество); т.пл .= 148,5-148,9°С; ЖХ-МС (КТ): 6,73 мин (способ β); МС (Ε8+) дает т/ζ: 360,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 343 К), δ (м. д.): 13,51 (с уш, 1Н); 7,52-7,38 (м, 3Н); 7,32 -7,20 (м, 2Н); 4,21 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,45-3,08 (м, 3Н); 2,29-2,14 (м, 1Н); 2,12-1,46 (м, 3Н).
Пример 19.
{(8)-3-[3-(1Н-Индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 4, начиная с 2((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола гидрохлорида (полученного, как описано в примере 12(В)), с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон получают в чистом виде после высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ).
Выход: 5% (белый порошок); т.пл.=163-164°С; ЖХ-МС (КТ): 6,63 мин (способ β); МС (Ε8+) дает т/ζ: 378,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 373 К), δ (м. д.): 11,48 (с уш, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 7,64 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7,22 (дд, 1Н); 7,12 (м, 1Н); 7,07 (дд, 1Н); 4,27 (дд, 1Н); 3,80 (ддд, 1Н); 3,63 (дд, 1Н); 3,48-3,33 (м, 2Н); 2,48 (с, 3Н); 2,30 (м, 1Н); 2,04 (м, 1Н); 1,88 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).
Пример 20.
(5-Метилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил} метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 4, начиная с (8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 1(В)), с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
(5-Метилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон получают в чистом виде после высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 3:7).
Выход: 60% (белый порошок); т.пл .=125-127°С; [δ]Β 20=+47,8 (с=0,68, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 6,01 мин (способ β); МС (Ε8+) дает т/ζ: 328,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 373 К), δ (м. д.): 11,32 (с уш, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 6,97 (м, 1Н); 6,74 (м, 1Н); 6,22 (м, 1Н); 4,22 (дд, 1Н); 3,78 (ддд, 1Н); 3,58 (дд, 1Н); 3,36 (м, 2Н); 2,46 (с, 3Н); 2,24 (м, 1Н); 2,06-1,79 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 21.
- 28 014081 (6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, начиная с ((8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 10(Е)), с применением 6-фторпиридин-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
(6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде после высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:1).
Выход: 49% (белое твердое вещество); т.пл.=147°С; [5]с 20=+118,45 (с=1,005, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 6,03 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 342,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 343 К), δ (м. д.): 12,05 (с уш, 1Н); 8,32 (м, 1Н); 8,03 (ддд, 1Н); 7,21 (ддд, 1Н); 7,13 (дд, 1Н); 6,96 (дд, 1Н); 6,30 (дд, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,37 (дд, 1Н); 3,26 (ддд, 1Н); 3,13 (м, 1Н); 2,19 (м, 1Н); 1,97-1,76 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 22.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1(С), начиная с ((8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 10(Е)), с применением 4-фторбензоилхлорида в качестве ацилирующего агента.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде после высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:1).
Выход: 54% (белое твердое вещество); т.пл.=181°С; [δ]Β 20=+108,05 (с=0,975, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 6,41 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 341,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 343 К), δ (м. д.): 12,04 (с уш, 1Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,22 (дд, 2Н); 7,12 (м, 1Н); 6,96 (м, 1Н); 6,30 (дд, 1Н); 4,26 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,31 (дд, 1Н); 3,19 (ддд, 1Н); 3,08 (м, 1Н); 2,19 (м, 1Н); 1,95-1,76 (м, 2Н); 1,62 (м, 1Н).
Пример 23.
(6-Фторпиридин-3-ил)-{3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, начиная с 2(3-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индола гидрохлорида (полученного, как описано в примере 11(В)), с применением 6-фторпиридин-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Выход: 51% (белое твердое вещество); т.пл.= 163,1-164,3°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,52 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 392,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 343 К), δ (м. д.): 12,07 (с уш, 1Н); 8,33 (м, 1Н); 8,05 (ддд, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 7,53 (дд, 1Н); 7,34 (д, 1Н); 7,30 (ддд, 1Н); 7,22 (дд, 1Н); 7,12 (дд, 1Н); 4,28 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1Н); 3,34-3,16 (м, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,85 (м, 1Н); 1,70 (м, 1Н).
Пример 24.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
24(А) Амид 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Раствор 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (200 мг, 1,78 ммоль) и тионилхлорида (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в толуол (5 мл), полученный осадок собирают путем фильтрации, а затем промывают диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество растворяют в конц. МН4ОН (водн.) (3 мл) и перемешивают при 10°С в течение 1 ч, затем оставляют реакционную смесь нагреться до КТ. Выпавшее в осадок твер
- 29 014081 дое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакуумной печи при 40°С в течение 1 ночи, чтобы получить 72 мг амида 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Выход: 36%; ЖХ-МС (ВТ): 0,62 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 112,0 (МН+).
24(В) №Гидрокси-1Н-имидазол-2-карбоксамидин.
Раствор амида 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (360 мг, 3,24 ммоль) и фенилдихлорфосфата (2 мл) нагревают при 170°С в течение 8 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (50 мл). Полученный раствор охлаждают до 0°С и доводят величину рН до 11 путем добавления №1ОН 10М. Добавляют этилацетат и разделяют фазы. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, чтобы получить 1Н-имидазол-2карбонитрил. Раствор 1Н-имидазол-2-карбонитрила и гидроксиламина (50% раствор в воде, 794 мкл, 13 ммоль) в этаноле (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Удаляют растворитель и полученный неочищенный №гидрокси-1Н-имидазол-2-карбоксамидин используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 0,62 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 127,0 (МН+).
24(С) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь №гидрокси-1Н-имидазол-2-карбоксамидина (3,24 ммоль), 8-1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (0,743 г, 3,24 ммоль), КДИ.НС1 (0,932 г, 4,86 ммоль) и НОВТ (0,438 г, 3,24 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, в атмосфере азота. Полученную смесь промывают NаНСОз (водн.), разделяют фазы, высушивают органический слой над №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка полученного чернового продукта при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 98/2) дает твердое вещество, которое растворяют в Ο4^Ν (5 мл), добавляют триэтиламин (450 мкл, 3,24 ммоль) и нагревают полученный раствор при 150°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Удаляют растворитель и полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 98/2), чтобы получить трет-бутиловый эфир (8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (50 мг).
Выход: 5%; ЖХ-МС (ВТ): 3,21 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 342,11 (МН+).
24(Ό) (8)-3-[3-(1Н-Имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,157 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют при 0°С 1 мл НС1 4 N (диоксановый раствор), оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный.
24(Е) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 1(С), начиная с (8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида, с применением 4-фторбензоилхлорида в качестве ацилирующего агента. Очистка при помощи препаративной ВЭЖХ дает (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон в виде бесцветного масла.
Выход: 12% (бесцветное масло); ЖХ-МС (ВТ): 5,34 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 342,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 343 К), δ (м. д.): 7,48 (дд, 2Н); 7,30 (с, 2Н); 7,24 (дд, 2Н); 4,27 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,51 (дд, 1Н); 3,42 (ддд, 1Н); 3,26 (ддд, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 2,05-1,78 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 25.
(3,4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 4, начиная с (8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 24 (О)), с применением 3,4-дифторбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 98:2).
Выход: 19% (белый порошок); т.пл.= 156-157°С; [δ]Β 20=+90,0 (с=0,50, МеОН). ЖХ-МС (ВТ): 5,31 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 360,2 (МН+).
- 30 014081 1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 343 К), δ (м. д.): 12,91 (с уш, 1Н); 7,53-7,40 (м, 2Н); 7,34 -7,13 (м, 3Н); 4,23 (м, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,53 (дд, 1Н); 3,43 (ддд, 1Н); 3,29 (ддд, 1Н); 2,29 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 26.
{3-[5-(1Н-Индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, начиная с 2(3-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индола гидрохлорида (полученного, как описано в примере 11(В)), с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Выход: 97% (белое твердое вещество); т.пл.= 175,6-177,2°С; ЖХ-МС (КТ): 8,01 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 378,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 343 К), δ (м. д.): 12,08 (с уш, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 7,53 (дд, 1Н); 7,35 (дд, 1Н); 7,30 (ддд, 1Н); 7,13 (ддд, 1Н); 4,31 (м, 1Н); 3,87 (м, 1Н); 3,42 (дд, 1Н); 3,28 (ддд, 1Н); 3,17 (м,
1Н); 2,48 (д, 3Н); 2,23 (м, 1Н); 2,03-1,79 (м,2Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 27. (4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил} метанон
27(А) трет-Бутиловый эфир (8)-3-карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (8)-1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (2 г, 8,72 ммоль) в хлороформе (40 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (1,21 мл, 8,72 ммоль), а затем этилхлорформиат (0,8 мл, 8,30 ммоль), в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С через раствор пропускают ΝΗ3 (газ) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляют 5% ЫаНСО3 (водн.) и разделяют фазы. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (КТ): 3,31 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 229,0 (МН+).
27(В) трет-Бутиловый эфир (8)-3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты (2 г, 8,72 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляют по каплям оксихлорид фосфора (812 мкл, 8,72 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре добавляют этилацетат и промывают полученный раствор 10% НС1 (2 раза). Разделяют фазы, высушивают органический слой над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении.
Полученное целевое соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (КТ): 4,48 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 211,1 (МН+). 27(С) (8)-1-(4-Фторбензоил)пиперидин-3-карбонитрил.
трет-Бутиловый эфир (8)-3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 7,14 ммоль) растворяют в диоксане (15 мл) и добавляют по каплям при 0°С 10 мл 4Ν НС1 (диоксановый раствор). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить (8)-пиперидин-3-карбонитрила гидрохлорид в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К суспензии (8)-пиперидин-3-карбонитрила гидрохлорида (7,14 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (3 мл, 21,4 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (930 мкл, 7,85 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ч в атмосфере азота. Затем полученный раствор обрабатывают 5% ЫаНСО3 (50 мл, дважды) и разделяют фазы. Органический слой промывают 1Ν НС1 (50 мл) и раствором соли (50 мл), затем высушивают над Ыа28О4 и выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от петролейный эфир/этилацетат 7:3 до петролейный эфир/этилацетат 1:1), чтобы получить 1,01 г целевого соединения.
Выход: 61% (желтое масло); ЖХ-МС (КТ): 3,7 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 233,1 (МН+). 27(Ό) (8)-1-(4-Фторбензоил)-Ы-гидроксипиперидин-3-карбоксамидин.
Раствор (8)-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбонитрила (1,01 г, 4,35 ммоль) и водного гидроксиламина (50% в воде, 1,1 мл, 17,4 ммоль) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение
ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение (1,15 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 31 014081
Выход: количественный.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 343 К), δ (м. д.): 8,61 (с уш, 1Н); 7,44 (дд, 2Н); 7,22 (дд, 2Н); 5,12 (с уш, 2Н); 4,00 (м, 2Н); 3,17-2,82 (м, 3Н); 2,23 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,78-1,55 (м, 2Н).
27(Е) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон.
Смесь (8)-1-(4-фторбензоил)-№гидроксипиперидин-3-карбоксамидина (150 мг, 0,56 ммоль), 4метилпиррол-2-карбоновой кислоты (70 мг, 0,56 ммоль), КДИ.НС1 (162 мг, 0,85 ммоль) и НОВТ (85 мг, 0,56 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивают при 40°С в течение 2 ч, затем при 90°С в течение 20 ч, а затем при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч, в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1Ν №ьСО3 (водн.), разделяют фазы, высушивают органический слой над №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка полученного неочищенного продукта при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 3:2) дает твердое вещество, которое растирают с этилацетатом/диэтиловым эфиром 1:1.
Получают (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1ил}метанон (20 мг).
Выход: 10% (белое твердое вещество); т.пл. =183°С; ЖХ-МС (ВТ): 6,69 мин (способ О); МС (Е8+) дает т/ζ: 355,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 343 К), δ (м. д.): 11,61 (суш, 1Н); 7,46 (дд, 2Н); 7,21 (дд, 2Н); 6,89 (м, 1Н); 6,76 (м, 1Н); 4,24 (м, 1Н); 3,84 (м, 1Н); 3,31 (дд, 1Н); 3,18 (ддд, 1Н); 3,05 (м, 1Н); 2,18 (м, 1Н); 2,09 (с, 3Н); 1,95-1,73 (м, 2Н); 1,70-1,51 (м, 1Н).
Пример 28.
(6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон
ΝΗ
28(А) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь 4-метилпиррол-2-карбоновой кислоты (412 мг, 3,28 ммоль), НОАТ (448 мг, 3,28 ммоль) и КДИ.НС1 (948 мг, 4,92 ммоль) в сухом диоксане (12 мл) выдерживают при перемешивании при 50°С в течение 1 ч в атмосфере азота, затем добавляют трет-бутиловый эфир (8)-3-(Νгидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,8 г, 3,28 ммоль), полученный, как описано в примере 10(С), и перемешивают реакционную смесь при 50°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (15 мл) и этилацетатом (15 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно 5% NаНСО3 (водн.) (10 мл, дважды) и раствором соли. Высушивают органический слой над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:1), чтобы получить 950 мг твердого вещества. Указанное твердое вещество растворяют в ацетонитриле (10 мл), добавляют активированные 4А молекулярные сита и нагревают полученную смесь при 120°С в течение 2 ч в микроволновой печи. Добавляют этилацетат и отфильтровывают молекулярные сита. Полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении и очищают выделенный неочищенный продукт при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 2:1), чтобы получить (8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (464 мг) в виде желтого масла.
Выход: 43% (желтое масло); ЖХ-МС (ВТ): 5,3 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 333,2 (МН+).
28(В) (8)-3-[5-(4-Метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,46 г, 1,38 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют при 0°С 3,45 мл НС1 4Ν (диоксановый раствор), оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение в виде коричневого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный.
28(С) (6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин1-ил}метанон.
Смесь 6-фторникотиновой кислоты (63 мг, 0,44 ммоль), НОАТ (76 мг, 0,55 ммоль), КДИ.НС1 (107 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламина (156 мкл, 1,11 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) выдерживают при перемешивании и КТ в течение 15 мин, в атмосфере азота, после чего добавляют (8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2- 32 014081 ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид (0,1 г, 0,37 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при КТ в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляют ДХМ и промывают последовательно 5% ΝαНСО3 (водн.) (10 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1,5:1), чтобы получить 59 мг твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из Е1ОН/!РгОН, чтобы получить 44 мг (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин1-ил}метанона.
Выход: 33% (белое твердое вещество); [5]с 20=+124,5° (с=0,90, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,61 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 356,4 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,70 (с уш, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 8,02 (ддд, 1Н); 7,20 (дд, 1Н); 6,90 (м, 1Н); 6,77 (м, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,37 (дд, 1Н); 3,26 (ддд, 1Н); 3,12 (м, 1Н); 2,18 (м, 1Н); 2,09 (с, 3Н); 1,96-1,76 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 29. (5-Метилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил} метанон
V— ΝΗ
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 28(В), с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1,5:1).
Выход: 36% (белое твердое вещество); |δ 1,/=+95.0 (с =1,01; МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,56 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 342,4 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,69 (с уш, 1Н); 8,57 (м, 1Н); 6,90 (м, 1Н); 6,77 (м, 1Н); 4,24 (м, 1Н); 3,85 (м, 1Н); 3,36 (дд, 1Н); 3,26 (ддд, 1Н); 3,07 (м, 1Н); 2,47 (д,3Н); 2,18 (м, 1Н); 2,09 (м, 3Н); 1,971,77 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 30.
(2-Фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 28(В), с применением 2-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты. Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 2:1).
Выход: 49% (белое твердое вещество); [δ]Β 20=+100,1 (с=0,82, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,64 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 356,4 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,69 (суш, 1Н); 8,31 (д, 1Н); 7,34 (ддд, 1Н); 7,16 (м, 1Н); 6,90 (м, 1Н); 6,77 (м, 1Н); 4,60-3,53 (м уш, 2Н); 3,41-3,07 (м, 3Н); 2,18 (м, 1Н); 2,10 (с, 3Н); 1,96-1,74 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 31.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон
31(А) Амид 4-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
- 33 014081
Раствор 4-метилпиррол-2-карбоновой кислоты (250 мг, 2 ммоль) и карбонилдиимидазола (356 мг, 2,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляют конц. NН4ОН (2 мл) и нагревают смесь при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляют, полученный остаток растворяют в воде и обрабатывают 1Ν НС1, чтобы довести величину рН до 1. Затем добавляют этилацетат, разделяют фазы, органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 0:100), чтобы получить 215 мг продукта.
Выход: 87%; ЖХ-МС (ЯТ): 2,01 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 125,1 (МН+).
31(В) 4-Метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил.
Раствор амида 4-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (210 мг, 1,7 ммоль) в оксихлориде фосфора (5 мл) нагревают при 100°С в течение 5 мин, затем смесь охлаждают, добавляют лед и конц. NН4ОН, чтобы довести величину рН до 10. Проводят экстракцию этилацетатом, органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 60:40), чтобы получить 180 мг продукта.
Выход: 100%; ЖХ-МС (ЯТ): 2,74 мин (способ В); МС (Е8+) дает т/ζ: 107,0 (МН+).
31(С) №Гидрокси-4-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидин.
Раствор 4-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (180 мг, 1,7 ммоль) и водного гидроксиламина (50% в воде, 460 мкл, 7 ммоль) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении и полученный неочищенный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 0:100), чтобы получить 240 мг продукта.
Выход: 100%; ЖХ-МС (ЯТ): 0,63 мин (способ В); МС (Е8+) дает т/ζ: 140,1 (МН+).
31(Ό) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь (8)-№Вос-нипекотиновой кислоты (460 мг, 2 ммоль), НОАТ (272 мг, 2 ммоль) и КДИ.НС1 (480 мг, 2,5 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) выдерживают при перемешивании и комнатной температуре в течение 10 мин, в атмосфере азота, после чего добавляют №гидрокси-4-метил-1Н-пиррол-2карбоксамидин (240 мг, 1,7 ммоль) и продолжают перемешивание при КТ в течение ночи. Удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 60:40). Полученное таким образом твердое вещество растворяют в ацетонитриле (2 мл) и нагревают в запаянной трубке при 80°С в течение 2 ч 20 мин в микроволновой печи. Растворитель удаляют и полученный неочищенный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 80:20), чтобы получить третбутиловый эфир (8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Выход: 12%; ЖХ-МС (ЯТ): 5,84 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 333,1 (МН+).
31(Е) (8)-3-[3-(4-Метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина трифторацетат.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют при 0°С 0,5 мл ТФУК и перемешивают реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч в темноте. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (ЯТ): 2,6 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 233,2 (МН+).
31(Е) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1(С), начиная с (8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина трифторацетата, с применением 4фторбензоилхлорида в качестве ацилирующего агента. Конечное соединение очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 60:40).
Выход: 60% (кремовое твердое вещество); [δ]ο 20=+114 (с=0,4, МеОН); т.пл.=188-190°С; ЖХ-МС (ЯТ): 7,01 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 355,2 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 343 К), Ό (м. д.): 11,15 (с уш, 1Н); 7,46 (дд, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 6,73 (м, 1Н); 6,55 (м, 1Н); 4,21 (м, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,48 (дд, 1Н); 3,38-3,19 (м, 2Н); 2,23 (м, 1Н); 2,07 (с, 3Н); 2,01-1,76 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 32.
(3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон
- 34 014081
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1(С), начиная с (8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина трифторацетата, полученного, как описано в примере 31 (Е), с применением 3,4-дифторбензоилхлорида в качестве ацилирующего агента. Конечное соединение очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 40:60).
Выход: 77% (белое твердое вещество); [δ]Β 20=+107 (с=0,5, МеОН); т.пл.= 166-167°С; ЖХ-МС (КТ): 3,02 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 373,1 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-а6, 353 Κ), δ (м. д.): 11,09 (с уш, 1Н); 7,51-7,38 (м, 2Н); 7,26 (м, 1Н); 6,73 (м, 1Н); 6,56 (м, 1Н); 4,18 (м, 1Н); 3,73 (дт, 1Н); 3,51 (дд, 1Н); 3,40-3,24 (м, 2Н); 2,23 (м, 1Н); 2,08 (с, 3Н); 2,02-1,75 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 33.
(6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил} метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 28 (С), начиная с (8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина трифторацетата, полученного, как описано в примере 31(Е), с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты. Конечное соединение очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 0:100).
Выход: 93% (белое твердое вещество); [δ]Β 20=+131 (с=0,5, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,58 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 356,1 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-а6, 353 Κ), δ (м. д.): 11,16 (суш, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 8,02 (ддд, 1Н); 7,22 (дд, 1Н); 6,74 (м, 1Н); 6,56 (м, 1Н); 4,21 (м, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,54 (дд, 1Н); 3,43-3,27 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 2,08 (с, 3Н); 2,03-1,75 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 34.
(2-Фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил} метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 28 (С), начиная с (8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина трифторацетата, полученного, как описано в примере 31(Е), с применением 2-фторизоникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты. Конечное соединение очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этил ацетат 1:1).
Выход: 49% (белое стекловидное вещество); [δ]Β 20=+113 (с=0,67, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 3,68 мин (способ Р); МС (Е8+) дает т/ζ: 356,4 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-а6, 353 Κ), δ (м. д.): 11,15 (суш, 1Н); 8,32 (м, 1Н); 7,34 (ддд, 1Н); 7,16 (м, 1Н); 6,74 (м, 1Н); 6,56 (м, 1Н); 4,18 (м уш, 1Н); 3,69 (м уш, 1Н); 3,53 (дд, 1Н); 3,43-3,24 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 2,08 (с, 3Н); 2,03-1,75 (м, 2Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 35.
(5-Метилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 28 (С), начиная с (8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина трифторацетата, полученного, как описано в примере 31(Е), с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты. Конечное соединение очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 1:1).
Выход: 68% (бесцветное смолистое вещество); [δ]Β 20=+102,5 (с=0,62, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,5 мин
- 35 014081 (способ Ν); МС (Ε8+) дает т/ζ: 342,3 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,15 (с уш, 1Н); 8,58 (м, 1Н); 6,74 (м, 1Н); 6,56 (м, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,78 (дт, 1Н); 3,54 (дд, 1Н); 3,42-3,27 (м, 2Н); 2,46 (д, 3Н); 2,22 (м, 1Н); 2,08 (м, 3Н); 2,03-1,76 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 36.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-нитро-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Смесь 4-нитропиррол-2-карбоновой кислоты (200 мг, 1,28 ммоль), КДИ.НС1 (370 мг, 1,92 ммоль) и НОАТ (175 мг, 1,28 ммоль) в диоксане (70 мл) перемешивают при 50°С в течение 1 ч, после чего добавляют (8)-1-(4-фторбензоил)-И-гидроксипиперидин-3-карбоксамидин (340 мг, 1,28 ммоль), полученный, как описано в примере 27 (Ό), и перемешивают смесь при 80°С на протяжении ночи, затем на протяжении уикенда при комнатной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель удаляют. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и водой, разделяют фазы, промывают органический слой №ьСО3 (водн.), высушивают над №28О.3 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка полученного чернового продукта при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от ДХМ/МеОН 99:1 до ДХМ/МеОН 97:3) дает твердое вещество, которое растирают с диизопропиловым эфиром.
Выход: 34% (белый порошок); [δ]Β 20=+92,8 (с=0,91 МеОН); т.пл.=157-158°С; ЖХ-МС (КТ): 6,47 мин (способ О); МС (Ε8+) дает т/ζ: 386,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 368 К), Ό (м. д.): 13,10 (с уш, 1Н); 8,02 (д, 1Н); 7,45 (дд, 2Н); 7,43 (м, 1Н); 7,20 (дд, 2Н); 4,26 (м, 1Н); 3,82 (м, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 3,23 (ддд, 1Н); 3,14 (м, 1Н); 2,27-2,16 (м, 1Н); 1,99-1,77 (м, 2Н); 1,71-1,55 (м, 1Н).
Пример 37.
(4-Фторфенил)-{(К)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 1, начиная с 1Н-пиррол-2-карбонитрила, с применением (К)-И-Вос-нипекотиновой кислоты. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от гексан/этилацетат 7:3 до гексан/этилацетат 1:1). Полученное бесцветное масло растирают с диизопропиловым эфиром, чтобы получить (4-фторфенил)-{(К)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол5-ил]пиперидин-1-ил}метанон в виде белого твердого вещества.
Выход: 47% (белый порошок); [δ]Β 20=-125,7 (с=0,98, МеОН); т.пл.=132 -133°С; ЖХ-МС (КТ): 6,71 мин (способ С); МС (Ε8+) дает т/ζ: 341,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 11,54 (с уш, 1Н); 7,46 (дд, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 6,97 (м, 1Н); 6,74 (м, 1Н); 6,21 (м, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,77 (м, 1Н); 3,50 (дд, 1Н); 3,39 -3,21 (м, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 2,02-1,75 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 38.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(5-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон
38(А) 5-Метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота.
Раствор этилового эфира 5-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (400 мг, 2,61 ммоль), полученного, как описано в Сиггап, Т.; Кеапеу, М.; 1. Огд. Сйет., 61 (25), 1996, 9068-9069, и гидроксида натрия (520 мг, 13 ммоль) в диоксане/воде/этаноле (10 мл/1 мл/2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Удаляют растворитель и полученный неочищенный продукт распределяют между водой и ДХМ. Добавляют 1Ν НС1, чтобы довести величину рН до 1, и разделяют фазы. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, чтобы получить твердое вещество, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (КТ): 2,51 мин (способ Ό); МС (Ε8+) дает т/ζ: 126,03 (МН+).
38(В) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(5-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1
- 36 014081 ил}метанон.
Смесь 5-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (236 мг. 1.89 ммоль). (8)-1-(4-фторбензоил)-Игидроксипиперидин-3-карбоксамидина (500 мг. 1.89 ммоль). полученного. как описано в примере 27 (Ό). КДИ.НС1 (543 мг. 2.84 ммоль) и НОАТ (257 мг. 1.89 ммоль) в ДХМ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. затем удаляют растворитель. полученный остаток растворяют в диоксане и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Удаляют растворитель. полученный остаток разбавляют этилацетатом и водой. разделяют фазы. промывают органический слой №ьСО3 (водн.). а затем 1Ν НС1. высушивают над №ь8О3 и концентрируют при пониженном давлении. Очистку полученного чернового продукта осуществляют при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 1% (черное масло); ЖХ-МС (КТ): 7.41 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 355.2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6. 343 К). δ (м. д.): 10.86 (суш. 1Н); 8.15 (дд. 2Н); 7.44 (дд. 2Н); 6.39 (м. 1Н); 5.82 (м. 1Н); 4.56 (м. 1Н); 4.23 (м. 1Н); 3.44-3.18 (м. 2Н); 3.09 (м. 1Н); 2.24 (м. 1Н); 2.20 (с. 3Н); 1.99-1.80 (м. 2Н); 1.61 (м. 1Н).
Пример 39.
{(8)-3-[5-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон
39(А) 4-Хлор-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота.
Смесь 2.2.2-трихлор-1-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)этанона (14.12 ммоль). полученного. как описано в Ве1апдег; Тс1га11сйгоп ЬеИ.; 1979; 2505-2508. и 5 мл 10% НаОН (водн.) в ТГФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляют растворитель. распределяют полученный неочищенный продукт между водой и этилацетатом. затем добавляют 10% НС1. чтобы довести величину рН до 5. Разделяют фазы. водный слой повторно экстрагируют этилацетатом. объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания получают 4-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества. которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (КТ): 3.3 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 145.9 и 147.9 (МН+).
39(В) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь 4-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (769 мг. 5.28 ммоль). трет-бутилового эфира (8)-3(Н-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (4.8 ммоль). полученного. как описано в примере 10 (С). КДИ.НС1 (1.38 г. 7.2 ммоль) и НОАТ (653 мг. 4.8 ммоль) в диоксане (15 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель удаляют. полученный остаток разбавляют этилацетатом и водой. разделяют фазы. органический слой промывают 1 М №1ОН (водн.). затем высушивают над №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в ацетонитриле (2 мл) в присутствии небольшого количества молекулярных сит 4А и нагревают при 100°С в течение 50 мин в запаянной трубке в микроволновой печи. Удаляют растворитель и пропускают полученный неочищенный продукт через небольшой слой силикагеля (элюент: петролейный эфир/этилацетат 2:1). чтобы получить трет-бутиловый эфир (8)-3-[5-(4-хлор1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (250 мг).
Выход: 73% (желтое масло); ЖХ-МС (КТ): 5.42 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 353.08 (МН+).
39(С) (8)-3-[5-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-3-ил]-пиперидина гидрохлорид.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-3ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.25 г. 0.71 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют при 0°С 1.7 мл 4Ν НС1 (диоксановый раствор). оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении. чтобы получить целевое соединение. которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 92%; ЖХ-МС (КТ): 3.0 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 253.1 (МН+).
39(Ό) {(8)-3-[5-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой. описанной в примере 1(С). начиная с (8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида. полученного. как описано в примере 39 (С). с применением 4-фторбензоилхлорида в качестве ацилирующего агента. Конечное соединение очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель. элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2).
Выход: 79% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 3.00 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 375.2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6. 353 К). δ (м. д.): 7.46 (дд. 2Н); 7.22 (дд. 2Н); 7.20 (м. 1Н); 6.94 (д. 1Н); 4.25 (м.
- 37 014081
1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,33 (дд, 1Н); 3,20 (ддд, 1Н); 3,09 (м, 1Н); 2,19 (м, 1Н); 1,96-1,76 (м, 2Н); 1,62 (м, 1Н). Пример 40.
{(8)-3-[5-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1 -ил}-(6-фторпиридин-3 ил)метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 39 (С), с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2).
Выход: 82% (белое твердое вещество); [δ]Β 20=+109,8 (с=1,08, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,69 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 376,3 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), Ό (м. д.): 12,37 (с уш, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 8,02 (ддд, 1Н); 7,23-7,18 (м, 2Н); 6,94 (д, 1Н); 4,24 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 3,27 (ддд, 1Н); 3,14 (м, 1Н); 2,20 (м, 1Н); 1,98-1,76 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 41.
{(8)-3-[5-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4ил)метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 39 (С), с применением 2-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2).
Выход: 86% (белое твердое вещество); [δ]Β 20=+94,5 (с=0,92, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,69 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 376,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 373 К), δ (м. д.): 12,24 (с уш, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 7,32 (ддд, 1Н); 7,18 (д, 1Н); 7,13 (м, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 4,19 (м, 1Н); 3,74 (м, 1Н); 3,39 (дд, 1Н); 3,26 (ддд, 1Н); 3,15 (м, 1Н); 2,20 (м, 1Н); 1,98-1,76 (м, 2Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 42.
{(8)-3-[5-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 39 (С), с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2).
Выход: 91% (белое твердое вещество); [δ]Β 20=+90,2 (с=1,05, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,63 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 362,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 373 К), δ (м. д.): 12,27 (с уш, 1Н); 8,53 (м, 1Н); 7,18 (д, 1Н); 6,94 (д, 1Н); 4,25 (м, 1Н); 3,84 (м, 1Н); 3,39 (дд, 1Н); 3,28 (ддд, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 2,47 (д, 3Н); 2,20 (м, 1Н); 1,98-1,79 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
- 38 014081
Пример 43.
{(8)-3-[3-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон
43(А) амид 4-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
Раствор 2,2,2-трихлор-1-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)этанона (7,6 ммоль), полученного, как описано в Ве1апдег; Те!гайебгоп Ье!!.; 1979; 2505-2508, и конц. ЯН4ОН (15 мл) в ацетонитриле (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин. Удаляют растворитель и распределяют полученный неочищенный продукт между водой и этилацетатом, после чего высушивают органический слой над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 4:6).
Выход: 100%; ЖХ-МС (ВТ): 2,37 мин (способ ϋ); МС (Е8+) дает т/ζ: 145,17 (МН+).
43(В) 4-Хлор-1Н-пиррол-2-карбонитрил.
Раствор амида 4-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (570 мг, 3,94 ммоль) и оксихлорида фосфора (370 мкл, 3,94 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 10% НС1 (дважды). Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 9:1).
Выход: 22%; ЖХ-МС (ВТ): 3,97 мин (способ ϋ); МС (Е8+) дает т/ζ: 127,13 (МН+).
43(С) 4-Хлор-N-гидрокси-1Η-пиррол-2-карбоксамидин.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 31(С), начиная с 4-хлор-1Н-пиррол-2-карбонитрила.
Выход: 100%; ЖХ-МС (ВТ): 0,71 мин (способ ϋ); МС (Е8+) дает т/ζ: 160,21 (МН+).
43(Ό) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь (8)-Ш-Вос-нипекотиновой кислоты (199 мг, 0,87 ммоль), 4-хлор-N-гидрокси-1Н-пиррол-2карбоксамидина (0,87 ммоль), НОАТ (119 мг, 0,87 ммоль) и КДИ.НС1 (250 мг, 1,305 ммоль) в сухом диоксане (10 мл) нагревают при 80°С в течение 16 ч, в атмосфере азота. Растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток распределяют между водой и этилацетатом, разделяют фазы. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 8:2).
Выход: 20%; ЖХ-МС (ВТ): 6,03 мин (способ ϋ); МС (Е8+) дает т/ζ: 353,0 (МН+).
43(Е) (8)-3-[3-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют при 0°С 1,0 мл 4 Ν НС1 (диоксановый раствор), оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 2,68 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 253,28 (МН+).
43(Б) {(8)-3-[3-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1(С), начиная с (8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 43(Е), с применением 4-фторбензоилхлорида в качестве ацилирующего агента.
Конечное соединение очищают при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 31% (розовое твердое вещество); [δ]Β 20=+114,1 (с=0,80, СН3ОН); ЖХ-МС (ВТ): 6,01 мин (способ В); МС (Е8+) дает т/ζ: 375,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,83 (с уш, 1Н); 7,45 (дд, 2Н); 7,22 (дд, 2Н); 7,03 (дд, 1Н); 6,69 (дд, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,75 (м, 1Н); 3,51 (дд, 1Н); 3,41-3,19 (м, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 2,04-1,75 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 44.
{(8)-3-[5-(4-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанон
- 39 014081
44(А) (8)-1-(6-Фторпиридин-3-карбонил)-Х-гидроксипиперидин-3-карбоксамидин.
трет-Бутиловый эфир (8)-3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (2,33 г, 11,1 ммоль), полученный, как описано в примере 27(В), растворяют в ДХМ (15 мл) и добавляют к нему по каплям при 0°С 9 мл НС1 4 Ν (диоксановый раствор). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить (8)-пиперидин-3карбонитрила гидрохлорид в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Смесь (8)-пиперидин-3-карбонитрила гидрохлорида (11,1 ммоль), 6фторникотиновой кислоты (1,6 г, 11,1 ммоль), НОВТ (2,24 г, 16,6 ммоль), КДИ.НС1 (2,13 г, 11,1 ммоль) и триэтиламина (3,1 мл, 22,2 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) выдерживают при перемешивании и КГ в течение ночи, в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают последовательно 5% ΝτΟΟ,’, (водн.) (10 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 98:2), чтобы получить 1,36 г (8)-1-(6фторпиридин-3-карбонил)пиперидин-3-карбонитрила.
Раствор (8)-1-(6-фторпиридин-3-карбонил)пиперидин-3-карбонитрила (150 мг, 0,64 ммоль) и водного гидроксиламина (50% в воде, 160 мкл, 2,6 ммоль) в этаноле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ВЭЖХ (КТ): 1,48 мин (способ Е).
44(В) 4-Бром-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота.
Раствор 1-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-2,2,2-трихлорэтанона (4,7 ммоль), полученного, как описано в Ве1апдег; Тс1гаНсбгоп Ьей.; 1979; 2505-2508, и 1 мл 10% NаΟН (водн.) в ТГФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляют растворитель и распределяют полученный неочищенный продукт между водой и этилацетатом, после чего добавляют 10% НС1, чтобы довести величину рН до 5. Разделяют фазы, водный слой повторно экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания растворителя получают 4-бром1 Н-пиррол-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 64%; ЖХ-МС (КТ): 2,74 мин (способ В); МС (Е8+) дает т/ζ: 191 и 193.
44(С) {(8)-3-[5-(4-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин3-ил)метанон.
Раствор 4-бром-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (134 мг, 0,704 ммоль), (8)-1-(6-фторпиридин-3карбонил)-И-гидроксипиперидин-3-карбоксамидина (0,64 ммоль), КДИ (184 мг, 0,96 ммоль) и НОАТ (87 мг, 0,64 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Удаляют растворитель, полученный неочищенный продукт разбавляют ДХМ и промывают 1Ν ΝαΟΝ органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить твердое вещество, которое очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 9:1). Полученное после указанной очистки твердое вещество растворяют в ацетонитриле и нагревают при 110°С в течение 6 ч, в запаянной трубке в микроволновой печи, после чего проводят еще один цикл нагревания (6 ч, 130°С, микроволны). Выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают полученный неочищенный продукт при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 11% (желтое масло); [δ]Β 20=+95,19 (с=1,2, СН3ОН); ЖХ-МС (КТ): 2,80 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 420,0 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 353 К), δ (м. д.): 12,36 (с уш, 1Н); 8,30 (м, 1Н); 8,01 (ддд, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,19 (дд, 1Н); 6,99 (д, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,39 (дд, 1Н); 3,27 (ддд, 1Н); 3,14 (м, 1Н); 2,20 (м, 1Н); 1,98-1,76 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 45.
{(8)-3-[3-(4-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон
Вс45(А) (8)-3-[3-(4-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают, начиная с 1-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-2,2,2-трихлорэтанона (полученного, как описано в Ве1апдег; Те1гаНебгоп Ьей; 1979; 2505-2508), в соответствии с процедурами эксперимента, описанными в примерах 43(А), 43(В), 43(С), 43(Ό) и 43(Е). ЖХ-МС (КТ): 2,93 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 297,17 (МН+).
45(В) {(8)-3-[3-(4-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1(С), начиная с (8)-3-[3-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как
- 40 014081 описано в примере 45(А), с применением 4-фторбензоилхлорида в качестве ацилирующего агента.
Конечное соединение очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 7:3), а затем при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 26% (белое твердое вещество); [δ]Β 20=+123,3 (с=0,73, СН3ОН); ЖХ-МС (ЯТ): 6,08 мин (способ Я); МС (Е8+) дает т/ζ: 419,1 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,89 (с уш, 1Н); 7,45 (дд, 2Н); 7,22 (дд, 2Н); 7,06 (д, 1Н); 6,75 (д, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,75 (м, 1Н); 3,51 (дд, 1Н); 3,41-3,21 (м, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 2,04-1,76 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 46.
{(8)-3-[3-(4-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[3-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 45(А), с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Конечное соединение очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99:1), а затем при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 30% (белое смолистое твердое вещество); ЖХ-МС (ЯТ): 2,72 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 419,9 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-бе, 353 К), δ (м. д.): 11,91 (с уш, 1Н); 8,30 (м, 1Н); 8,01 (дд, 1Н); 7,21 (дд, 1Н); 7,06 (дд, 1Н); 6,75 (дд, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,45-3,27 (м, 2Н); 2,25 (м, 1Н); 2,05-1,76 (м, 2Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 47.
(4-Фторфенил)-{3-фтор-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
47(А) Этиловый эфир 1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
К охлажденному раствору этилового эфира нипекотиновой кислоты (0,5 мл, 3,21 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) медленно добавляют 4-фторбензоилхлорид (380 рл, 3,21 ммоль), а затем триэтиламин (496 рл, 3,54 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, удаляют растворитель и обрабатывают полученный остаток водой и этилацетатом. Разделяют фазы, органический слой промывают 1Ν №1ОН (дважды), 1Ν НС1 (дважды), а затем раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 881 мг масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 98% (масло); ЖХ-МС (ЯТ): 4,57 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 280,3 (МН+).
47(В) Этиловый эфир 3-фтор-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (881 мг, 3,16 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл), охлажденному до -78°С, медленно добавляют ЬНМЭ8 (гексаметилдисилазид лития) (1Ν раствор в ТГФ, 3,5 мл, 3,48 ммоль), в атмосфере азота. Раствор перемешивают при -78°С в течение 1 ч, после чего медленно добавляют раствор Ν-фтор-дибензолсульфонимида (997 мг, 3,16 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). После перемешивания в течение 3 ч при -78°С оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Медленно добавляют по каплям при 0°С 1Ν НС1. Удаляют растворитель и обрабатывают полученный остаток 1Ν НС1 и этилацетатом. Разделяют фазы, промывают органический слой 1Ν НС1 (3 раза) и раствором соли, после чего высушивают органический слой над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, чтобы получить неочищенный продукт в виде масла. Полученное масло используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный (масло); ЖХ-МС (ЯТ): 4,59 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 298,2 (МН+).
47(С) 3-Фтор-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновая кислота.
Раствор этилового эфира 3-фтор-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (3,16 ммоль) и №1ОН (126 мг, 3,16 ммоль) в воде (10 мл) и этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Удаляют растворитель. Оставшийся водный слой разбавляют водой, дважды промывают ДХМ, после чего подкисляют 6 Ν НС1, чтобы довести величину рН до 1. Водный слой экстрагируют ДХМ. Органические экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пони
- 41 014081 женном давлении, чтобы получить 1,3 г желтого твердого вещества.
Выход: количественный; ЖХ-МС (КТ): 3,34 мин (способ Ό); МС (Ε8+) дает т/ζ: 270,26 (МН+).
47(Ό) (4-Фторфенил)-{3-фтор-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
Раствор 3-фтор-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (450 мг, 1,67 ммоль), Νгидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидина (209 мг, 1,67 ммоль), полученного, как описано в примере 1(А), НОВТ (225 мг, 1,67 ммоль), КДИ.НС1 (480 мг, 2,5 ммоль) и триэтиламина (470 мкл, 3,34 ммоль) в диоксане (25 мл) перемешивают при КТ в течение 2 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Удаляют растворитель, полученный неочищенный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/этилацетат 20:1), чтобы получить 135 мг (4-фторфенил)-{3фтор-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона.
Выход: 23% (белое твердое вещество); т.пл .= 114,8-118°С; ЖХ-МС (КТ): 2,82 мин (способ Ν); МС (Ε8+) дает т/ζ: 359,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,60 (с уш, 1Н); 7,46 (дд, 2Н); 7,25 (дд, 2Н); 7,01 (ддд, 1Н); 6,79 (ддд, 1Н); 6,24 (ддд, 1Н); 4,42 (м, 1Н); 4,02-3,78 (м, 2Н); 3,27 (м, 1Н); 2,47-2,24 (м, 2Н); 1,96-1,74 (м, 2Н).
Пример 48.
{3,3-Дифтор-5-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон
48(А) Этиловый эфир 5-гидроксипиперидин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 5-гидроксипиперидин-3-карбоновой кислоты (900 мг, 6,2 ммоль) и Н28О4 (1,5 мл) в абсолютном этаноле (80 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Удаляют растворитель при пониженном давлении и используют полученный неочищенный этиловый эфир 5гидроксипиперидин-3-карбоновой кислоты на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 100%; ЖХ-МС (КТ): 0,63 мин (способ Ό); МС (Ε8+) дает т/ζ: 174,32 (МН+).
48(В) Этиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5-гидроксипиперидин-3-карбоновой кислоты.
Смесь этилового эфира 5-гидроксипиперидин-3-карбоновой кислоты (1,08 г, 6,2 ммоль), 4фторбензойной кислоты (870 мг, 6,2 ммоль), НОАТ (850 мг, 6,2 ммоль), КДИ.НС1 (1,78 г, 9,3 ммоль) и триэтиламина (8,7 мл, 62 ммоль) в сухом ДХМ (70 мл) выдерживают при перемешивании при комнатной температуре на протяжении 3 дней, в атмосфере азота. Органический слой промывают 2 Ν НС1 (1x40 мл), 5% №ьСОз (водн.) (1x40 мл), раствором соли (1x40 мл), а затем высушивают над №128О4. Удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить этиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5-гидроксипиперидин-3карбоновой кислоты, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 100%; ЖХ-МС (КТ): 2,69 мин (способ В); МС (Ε8+) дает т/ζ: 296,24 (МН+).
48(С) Этиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты.
Раствор ДМСО (120 мкл, 1,65 ммоль) в сухом ДХМ (15 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Добавляют оксалилхлорид (140 мкл, 1,5 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при -78°С в течение 15 мин, после чего добавляют этиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5-гидроксипиперидин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 1,02 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 ч, а затем добавляют триэтиламин (425 мкл, 3,05 ммоль). Продолжают перемешивание при -78°С в течение 30 мин, после чего оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры. Добавляют ДХМ (30 мл) и промывают полученный раствор 5% раствором лимонной кислоты (2x40 мл), после чего удаляют растворитель при пониженном давлении и полученный неочищенный этиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5оксопиперидин-3-карбоновой кислоты используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 63%; ЖХ-МС (КТ): 2,72 мин (способ В); МС (Ε8+) дает т/ζ: 294,24 (МН+).
48(Ό) Этиловый эфир 5,5-дифтор-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Раствор этилового эфира 1-(4-фторбензоил)-5-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты (189 мг, 0,64 ммоль) в сухом ДХМ (15 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Добавляют ЭА8Т (диэтиламиносеры трифторид) (700 мкл, 5,2 ммоль), оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры, после чего продолжают перемешивание на протяжении ночи. Добавляют ДХМ (30 мл) и промывают полученный раствор 5% NаНСО3 (водн.) (2x40 мл). Органический слой высушивают над №28О+ затем удаляют растворитель при пониженном давлении и полученный неочищенный этиловый эфир 5,5дифтор-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновой кислоты используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 96%; ЖХ-МС (КТ): 3,29 мин (способ В); МС (Ε8+) дает т/ζ: 316,22 (МН+).
48(Е) 5,5-Дифтор-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновая кислота.
Раствор этилового эфира 5,5-дифтор-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (194 мг, 0,61 ммоль) и №ОН (50 мг, 1,22 ммоль) в диоксане/Н2О 10/1 (33 мл) перемешивают при комнатной тем
- 42 014081 пературе в течение 3 ч, после чего удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток растворяют в Н2О и добавляют 5% НС1, чтобы довести величину рН до 2. Водную фазу экстрагируют АсОЕ! (3x10 мл), затем объединенные органические экстракты высушивают над Ν28Ο4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученную черновую 5,5-дифтор-1-(4фторбензоил)пиперидин-3-карбоновую кислоту используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 95%; ЖХ-МС (ВТ): 2,81 мин (способ В); МС (Е8+) дает т/ζ: 288,18 (МН+).
48(Р) {3,3-Дифтор-5-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон.
Раствор 1Н-пиррол-2-карбонитрила (4,6 мл, 54,3 ммоль) и гидроксиламина (50% в воде, 13,3 мл, 217,2 ммоль) в этаноле (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем удаляют растворитель при пониженном давлении, чтобы получить №гидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидин. Смесь 5,5-дифтор-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (167 мг, 0,58 ммоль), НОАТ (80 мг, 0,58 ммоль) и КДИ.НС1 (165 мг, 0,87 ммоль) в диоксане (60 мл) перемешивают при 50°С в течение 2 ч, затем добавляют №гидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидин (80 мг, 0,58 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 дней, а затем при 80°С в течение ночи.
Удаляют растворитель при пониженном давлении, после чего неочищенный продукт распределяют между АсОЕ! и Н2О. Разделяют два слоя и промывают органический слой 5% №ьСО3 (водн.) (2x10 мл), раствором соли (1x10 мл), а затем высушивают над №ь8О4. Удаляют растворитель при пониженном давлении, после чего неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 70:30) и при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 14% (белый порошок); ЖХ-МС (ВТ): 2,9 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 377,0 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,48 (с уш, 1Н); 7,54 (дд, 2Н); 7,28 (дд, 2Н); 6,96 (ддд, 1Н); 6,75 (ддд, 1Н); 6,22 (ддд, 1Н); 4,40 (м, 1Н); 4,15 (м, 1Н); 3,77-3,50 (м, 3Н); 2,80-2,56 (м, 2Н).
Пример 49. {3,3-Диметил-5-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4фторфенил)метанон
49(А) трет-Бутиловый эфир 3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 4,2 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) охлаждают до 10°С в атмосфере азота. Добавляют №1Н (403 мг, 9,2 ммоль) и СНзI (664 мкл,
10.5 ммоль) и перемешивают смесь при 10°С в течение 30 мин. Удаляют растворитель при пониженном давлении и распределяют неочищенный продукт между диэтиловым эфиром и раствором соли. Два слоя разделяют и высушивают органический слой над №ь8О4. Удаляют растворитель при пониженном давлении и неочищенный трет-бутиловый эфир 3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 73%.
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц): 1,05 (с, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 2,50 (т, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н).
49(В) 5,5-Диметил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир 3метиловый эфир.
Раствор трет-бутилового эфира 3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,8 г, 7,9 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Добавляют ЬНМО8 (1М в ТГФ,
9.5 мл, 9,5 ммоль), продолжают перемешивать при -78°С в течение 1 ч, после чего медленно добавляют СNСΟ2Μе (752 мкл, 9,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин, после чего добавляют Н2О (30 мл). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры. Удаляют ТГФ при пониженном давлении, после чего экстрагируют водную фазу этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивают над №28О4, затем удаляют растворитель при пониженном давлении и полученный неочищенный 5,5-диметил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты 1трет-бутиловый эфир 3-метиловый эфир используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 100%; ЖХ-МС (ВТ): 6,39 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 286,2 (МН+).
49(С) Метиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5,5-диметил-4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 5,5-диметил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира 3метилового эфира (200 мг, 0,70 ммоль) в ДХМ (5 мл) охлаждают до 0°С. Добавляют НС1 (4М в диоксане,
1.5 мл, 6 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляют растворитель при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ (5 мл). Добавляют триэтиламин (293 мкл, 2,1 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (99 мкл, 0,84 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывают 1 М НС1 (2x5 мл), NаНСΟ3 (2x5 мл) и высушивают над №28О4. Удаляют растворитель при пониженном дав
- 43 014081 лении и полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 10:1), чтобы получить метиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5,5диметил-4-оксопиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Выход: 21%; ЖХ-МС (КТ): 5,28 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 308,16 (МН+).
49(Ό) Метиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-4-гидрокси-5,5-диметилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 1-(4-фторбензоил)-5,5-диметил-4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют ЫаВН4 (10 мг, 0,26 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляют ацетон (5 мл). Удаляют растворитель при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт растворяют в этилацетате и промывают 1 М НС1 (2x5 мл). Неочищенный метиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-4-гидрокси-5,5диметилпиперидин-3-карбоновой кислоты используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 100%; ЖХ-МС (КТ): 3,73 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 310,29 (МН+).
49(Е) Метиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5,5-диметил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира 1-(4-фторбензоил)-4-гидрокси-5,5-диметилпиперидин-3-карбоновой кислоты (280 мг, 0,91 ммоль) в ДХМ (10 мл) охлаждают до 0°С, после чего добавляют триэтиламин (380 мкл, 2,73 ммоль) и М§С1 (106 мкл, 1,37 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, полученный раствор промывают Н2О (2x10 мл) и высушивают над Ыа28О4. Удаляют растворитель при пониженном давлении и растворяют полученный неочищенный продукт в толуоле (5 мл). Добавляют ΌΒυ (272 мкл, 1,82 ммоль) и нагревают полученную смесь при 80°С в течение 30 мин. Раствор разбавляют ДХМ и промывают 1 М НС1 (2x15 мл). Органический слой высушивают над Ыа28О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/метанол 100:1), чтобы получить метиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5,5-диметил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты.
Выход: 48%; ЖХ-МС (КТ): 4,86 мин (способ Ό) МС (Е8+) дает т/ζ: 292,24 (МН+).
49(Е) Метиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5,5-диметилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
К суспензии 10% Ρά/С (20 мг) в ЕЮН (10 мл) добавляют метиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5,5диметил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,43 ммоль). Смесь обрабатывают водородом (40 фунтов на кв. дюйм, комнатная температура) в течение ночи. Полученную смесь фильтруют через целитовую пластину, удаляют растворитель при пониженном давлении и очищают полученный неочищенный продукт при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 80:20), чтобы получить метиловый эфир 1-(4-фторбензоил)-5,5-диметилпиперидин-3карбоновой кислоты.
Выход: 37%; ЖХ-МС (КТ): 4,88 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 294,25 (МН+).
49(С) 1-(4-Фторбензоил)-5,5-диметилпиперидин-3-карбоксилат лития.
К раствору метилового эфира 1-(4-фторбензоил)-5,5-диметилпиперидин-3-карбоновой кислоты (43 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ/МеОН 1:1 (5 мл) добавляют Ь1ОН (4 мг, 0,15 ммоль) и Н2О (100 мкл). Полученную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель при пониженном давлении и полученный неочищенный 1-(4-фторбензоил)-5,5диметилпиперидин-3-карбоксилат лития используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 100%; ЖХ-МС (КТ): 4,02 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 280,26 (МН+).
49(Н) {3,3-Диметил-5-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон.
Смесь 1-(4-фторбензоил)-5,5-диметилпиперидин-3-карбоксилата лития (42 мг, 0,15 ммоль), НОАТ (20 мг, 0,15 ммоль) и КДИ.НС1 (43 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют Ы-гидрокси-1 Н-пиррол-2-карбоксамидин (19 мг, 0,15 ммоль, полученный, как описано в примере 1(А)) и триэтиламин (41 мкл, 0,30 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при 80°С. Удаляют растворитель при пониженном давлении, после чего растворяют полученный неочищенный продукт в ДХМ и промывают 5% Ыа2СО3 (водн.) (2x5 мл). Органический слой высушивают над Ыа28О4, удаляют растворитель при пониженном давлении и очищают полученный неочищенный продукт при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/метанол 98:2).
Выход: 60% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 3,09 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 369,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 353 К), δ (м. д.): 11,42 (с уш, 1Н); 7,50 (дд, 2Н); 7,25 (дд, 2Н); 6,96 (дд, 1Н); 6,73 (дд, 1Н); 6,21 (дд, 1Н); 4,47 (м, 1Н); 3,71 (м, 1Н); 3,46 (м, 1Н); 3,21-3,04 (м, 2Н); 2,00 (м, 1Н); 1,74 (дд, 1Н); 0,99 (с, 3Н); 0,96 (с, 3Н).
Пример 50.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
- 44 014081
50(А) Метиловый эфир (8)-4-оксо-№Вос-пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Раствор ДМСО (1,38 мл, 19,5 ммоль) в сухом ДХМ (30 мл) охлаждают до -78°С и добавляют оксалилхлорид (1,65 мл, 18 ммоль). После перемешивания при -78°С в атмосфере Ν2 в течение 15 мин добавляют метиловый эфир №Вос-транс-4-гидроксипролина (3,07 г, 12,5 ммоль) и перемешивают полученный раствор в течение 4 ч при -50°С в атмосфере Ν2. Добавляют триэтиламин (5 мл, 36 ммоль) и оставляют полученный раствор медленно нагреться до комнатной температуры, после чего перемешивают на протяжении ночи. Раствор разбавляют примерно 50 мл ДХМ, после чего промывают дважды 10% водным раствором лимонной кислоты, затем водой и раствором соли. Полученный раствор высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель, чтобы получить продукт в виде бледно-желтого масла.
Выход: 100%; ЖХ-МС (ВТ): 3,53 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 244 (МН+).
50(В) Метиловый эфир (8)-4,4-дифтор-№Вос-пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира (8)-4-оксо-№Вос-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 г, 4,1 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере Ν2, после чего добавляют трифторид диэтиламиносеры (1,95 мл, 16 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Добавляют лед, подщелачивают полученный раствор 5% NаНСО3 (водн.) и три раза экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают раствором 5% NаНСО3 (водн.), водой и раствором соли, высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель, чтобы получить желаемый продукт в виде желтого масла.
Выход: 99%; ЖХ-МС (ВТ): 5,03 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 266 (МН+).
50(С) Трифторуксусная соль метилового эфира (8)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир (8)-4,4-дифтор-№Вос-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,08 г, 4,07 ммоль) растворяют в ТФУК (5 мл) и перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Удаляют растворитель в вакууме, полученный остаток растворяют в МеОН, загружают в ионообменную колонку 8СХ, промывают МеОН и ДХМ, после чего элюируют 5% ΝΉ3 в МеОН. Удаляют растворитель, чтобы получить продукт в виде светло-коричневого масла.
Выход: 77%; ЖХ-МС (ВТ): 0,63 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 166 (МН+).
50(Ό) Метиловый эфир (8)-4,4-дифтор-№тозилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
К раствору трифторуксусной соли метилового эфира (8)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты (520 мг, 3,15 ммоль) в ДХМ добавляют тозилхлорид (667 мг, 3,5 ммоль) и триэтиламин (550 мкл, 4 ммоль) и перемешивают полученную смесь на протяжении двух дней. Полученный раствор промывают дважды 10% раствором лимонной кислоты, затем 5% раствором NаНСО3 и раствором соли, высушивают и удаляют растворитель. Полученный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 70:30), чтобы получить продукт в виде бесцветного масла, затвердевающего при стоянии.
Выход: 76%; ЖХ-МС (ВТ): 5,2 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 320 (МН+).
50(Е) Метиловый эфир 4-фтор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
Натрий (830 мг, 35 ммоль) растворяют в сухом МеОН (10 мл) в атмосфере Ν2 и добавляют полученный раствор к раствору метилового эфира (8)-4,4-дифтор-№тозилпирролидин-2-карбоновой кислоты (765 мг, 2,4 ммоль) в сухом МеОН (10 мл). Полученный раствор перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, после чего растворитель удаляют в вакууме. Добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты (30 мл) и экстрагируют полученный раствор три раза Е!ОАс. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Полученный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 75:25), чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 77%; ЖХ-МС (ВТ): 3,7 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 112 | Ν-ОМе
50(Е) 4-фтор-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота.
Метиловый эфир 4-фтор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (264 мг, 1,85 ммоль) и №1ОН (75 мг, 1,9 ммоль) растворяют в 1:1 диоксане/воде (10 мл) и перемешивают на протяжении ночи. Удаляют растворитель, добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты (20 мл) и экстрагируют полученный раствор три раза Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывают раствором соли, высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 97% ЖХ-МС (ВТ): 2,7 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 130 (МН+).
50(С) Амид 4-фтор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
К раствору 4-фтор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (230 мг, 1,78 ммоль) в ΜеСN (10 мл) добавляют карбонилдиимидазол (340 мг, 2,1 ммоль) и перемешивают в течение 90 мин. После этого добавляют концентрированный раствор NН4ОН (2 мл) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение 90 мин. Удаляют растворитель, добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты (10 мл) и
- 45 014081 экстрагируют полученный раствор три раза ЕЮАс.
Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 100% ЖХ-МС (КТ): 2,1 мин (способ 6); МС (Е8+) дает т/ζ: 129 (МН+).
50(Н) 4-Фтор-1Н-пиррол-2-карбонитрил.
Раствор амида 4-фтор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (210 мг, 1,7 ммоль) в оксихлориде фосфора (5 мл) нагревают при 100°С в течение 5 мин, охлаждают, добавляют лед, подщелачивают конц. ХНЦН и экстрагируют полученный раствор три раза ЕЮАс. Органические экстракты объединяют, высушивают и удаляют растворитель, чтобы получить продукт в виде светло-коричневого масла.
Выход: 90% ЖХ-МС (КТ): 3,5 мин (способ 6); МС (Е8+) дает т/ζ: 111 (МН+).
50(1) 4-Фтор-И-гидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидин.
50% раствор гидроксиламина в воде (1,2 мл, 20 ммоль) добавляют к раствору 4-фтор-1Н-пиррол-2карбонитрила (176 мг, 1,6 ммоль) в этаноле (3 мл) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Удаляют растворитель в вакууме и очищают полученный остаток при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 0:100), чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 95% ЖХ-МС (КТ): 1,4 мин (способ 6); МС (Е8+) дает т/ζ: 144 (МН+).
50(1) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь (8)-Ы-Вос-нипекотиновой кислоты (229 мг, 1 ммоль), НОАТ (163 мг, 1,2 ммоль) и КДИ.НС1 (230 мг, 1,2 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 10 мин, после чего добавляют 4-фтор-И-гидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидин (131 мг, 0,92 ммоль) и перемешивают полученный раствор в течение ночи. Раствор промывают водой, 10% раствором лимонной кислоты и 5% раствором ΝαΉΠΟ3, высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 80:20). Полученное таким образом твердое вещество растворяют в ацетонитриле (2 мл) и нагревают в запаянной трубке при 75°С в течение 90 мин в микроволновом реакторе. Удаляют растворитель и очищают полученный неочищенный продукт при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 80:20), чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 64%; ЖХ-МС (КТ): 5,8 мин (способ Б); МС (Е8+) дает т/ζ: 337 (МН+).
50(Κ) Трифторуксусная соль (8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина. трет-Бутиловый эфир (8)-3 -[3 -(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (200 мг, 0,59 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, после чего удаляют растворитель и высушивают остаток в высоком вакууме.
Выход: 100%; ЖХ-МС (КТ): 2,6 мин (способ Б); МС (Е8+) дает т/ζ: 237 (МН+).
50(Ь) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон.
Трифторуксусную соль (8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина (104 мг, 0,3 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл) и добавляют 4-фторбензоилхлорид (49 мкл, 0,4 ммоль), а затем триэтиламин (125 мкл, 0,9 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, затем промывают 0,1 М раствором НС1, 0,1 М раствором NаΟН и удаляют растворитель. Полученный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 30:70), чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 68%; [δ]Β 20=+116,6 (с=0,5, МеОН); т.пл.= 146,5-147,2°С; ЖХ-МС (КТ): 2,84 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 359,1 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-ае, 353 Κ), δ (м. д.): 11,38 (с уш, 1Н); 7,46 (дд, 2Н); 7,42 (дд, 2Н); 6,83 (м, 1Н); 6,53 (м, 1Н); 4,22 (дд, 1Н); 3,76 (дт, 1Н); 3,50 (дд, 1Н); 3,40-3,21 (м, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 2,03-1,76 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 51.
(3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон
Трифторуксусную соль (8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина (104 мг, 0,3 ммоль) (полученную, как описано в примере 50(Κ)) растворяют в ДХМ (5 мл) и добавляют 3,4дифторбензоилхлорид (50 мкл, 0,4 ммоль), а затем триэтиламин (125 мкл, 0,9 ммоль). Полученный рас
- 46 014081 твор перемешивают в течение 1 ч, затем промывают 0,1 М раствором НС1, 0,1 М раствором №ОН и удаляют растворитель. Полученный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 30:70), чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 63%; [δ]Β 20=+111,2 (с=0,5, МеОН); т.пл.= 147,5-148,2°С; ЖХ-МС (КТ): 2,91 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 377,0 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,39 (с уш, 1Н); 7,50-7,39 (м, 2Н); 7,25 (м, 1Н); 6,84 (м, 1Н); 6,53 (м, 1Н); 4,20 (дд, 1Н); 3,74 (дт, 1Н); 3,51 (дд, 1Н); 3,42-3,23 (м, 2Н); 2,23 (м, 1Н); 2,02-1,75 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 52. (6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил} метанон
52(А) (8)-3-[3-(4-Фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид. трет-Бутиловый эфир (8)-3 -[3 -(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (120 мг, 0,36 ммоль) (полученный, как описано в примере 50(1)) растворяют в ДХМ (1 мл) и добавляют 4 М раствор НС1 в диоксане (2 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем удаляют растворитель и высушивают остаток в высоком вакууме.
Выход: 100%; ЖХ-МС (КТ): 2,6 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 237 (МН+).
52(В) (6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин1-ил}метанон.
Смесь 6-фторникотиновой кислоты (56 мг, 0,4 ммоль), НОАТ (68 мг, 0,5 ммоль) и КДИ.НС1 (96 мг, 0,5 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляют (8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид (98 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламин (83 мкл, 0,6 ммоль) и перемешивают полученный раствор в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор промывают водой и 0,2 М раствором ШОН, высушивают и удаляют растворитель, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 30:70), чтобы получить продукт в виде бесцветной смолы.
Выход: 77%; [δ]Β 20=+72 (с=0,3, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 3,27 мин (способ Р); МС (Е8+) дает т/ζ: 360,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,45 (с уш, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 8,02 (ддд, 1Н); 7,22 (дд, 1Н); 6,85 (дд, 1Н); 6,54 (д, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,77 (м, 1Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,46-3,26 (м, 2Н); 2,23 (м, 1Н); 2,04-1,75 (м, 2Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 53.
(2-Фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил} метанон
Смесь 2-фторизоникотиновой кислоты (42 мг, 0,3 ммоль), НОАТ (41 мг, 0,3 ммоль) и КДИ.НС1 (58 мг, 0,3 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляют (8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид (63 мг, 0,23 ммоль) (полученный, как описано в примере 52(А)) и триэтиламин (83 мкл, 0,6 ммоль) и перемешивают раствор в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор промывают водой и 0,2 М раствором КаОН, высушивают и удаляют растворитель, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 0:100), чтобы получить продукт в виде бесцветной смолы.
Выход: 73%; |δ| 2 -110 (с=0,7, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,50 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ:
360,3 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бб, 353 К), δ (м. д.): 11,44 (с уш, 1Н); 8,32 (д, 1Н); 7,33 (ддд, 1Н); 7,15 (м, 1Н); 6,86 (дд, 1Н); 6,54 (д, 1Н); 4,18 (м, 1Н); 3,71 (м, 1Н); 3,53 (дд, 1Н); 3,45-3,22 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 2,04-1,75 (м, 2Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 54.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-тетразол-2-ил]пиперидин-1-ил}метанон
- 47 014081
54(А) (4-Фторфенил)-((К)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон.
Смесь (К)-3-гидроксипиперидина гидрохлорида (0,2 г, 1,45 ммоль), 4-фторбензойной кислоты (0,204 г, 1,45 ммоль), КДИ.НС1 (0,42 г, 2,18 ммоль), НОВТ (0,196 г, 1,45 ммоль) и триэтиламина (320 мкл, 4,36 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивают в атмосфере азота на протяжении ночи при комнатной температуре. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном (20 мл) и промывают последовательно 0,1Ν НС1 (2 раза), 0,1Ν №ЮН (2 раза) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить бледно-желтое масло (275 мг), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 85%; [δ]Β 20=-8,7 (с=0,615, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 3,1 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 224,0 (МН+).
Ή-ЯМР (СОС13); δ (м. д.): 7,43 (дд, 2Н); 7,08 (дд, 2Н); 4,00-3,14 (м уш, 5Н); 2,27 (с уш, 1Н); 1,981,76 (м, 2Н); 1,74-1,55 (м, 2Н).
54(В) 5-(1Н-Пиррол-2-ил)-2Н-тетразол.
2-Цианопиррол (300 мкл, 3,55 ммоль), азид натрия (275 мг, 4,25 ммоль) и хлорид аммония (134 мг, 4,25 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и нагревают в запаянной трубке в микроволновом реакторе в течение 20 мин при 120°С, затем в течение 25 мин при 160°С, а затем в течение 5 мин при 180°С. После охлаждения в трубке делают отверстие, чтобы сбросить давление, образовавшееся в ходе реакции, и добавляют воду. Полученный раствор промывают ЕЮАс, подкисляют 1 М НС1 до значения рН около 3, после чего три раза экстрагируют ДХМ. Объединенный органические экстракты высушивают и удаляют растворитель, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 57%; ЖХ-МС (КТ): 1,8 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 136 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО); δ (м. д.): 11,92 (с уш, 1Н); 7,01 (д, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 6,24 (дд, 1Н).
54(С) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-тетразол-2-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
К смеси 5-(1Н-пиррол-2-ил)-2Н-тетразола (95 мг, 0,7 ммоль), (4-фторфенил)-((К)-3гидроксипиперидин-1-ил)метанона (100 мг, 0,36 ммоль) и трифенилфосфина на твердом носителе (Р8РРй3, ех Агдоиаи! Тесйио1од1е8, нагрузка 2,4 ммоль/г, 420 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΌ, 141 мкл, 0,72 ммоль), при перемешивании и температуре 0°С. Полученную смесь нагревают в запаянной трубке в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Отфильтровывают смолу и промывают ДХМ и МеОН. Объединенные растворы концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от ДХМ/МеОН 100:0 до ДХМ/МеОН 98:2). Полученное таким образом неочищенное вещество растворяют в толуоле и пропускают через кассету силикагелем (1§о1и1е Иакй II 2 г, элюируют гексаном, затем гексаном/диэтиловым эфиром 75:25, затем гексаном/диэтиловым эфиром 60:40, затем ДХМ/МеОН 98:2).
Получают чистое целевое соединение в виде бесцветной смолы.
Выход: 30%; ЖХ-МС (КТ): 6,28 мин (способ 0); МС (Е8+) дает т/ζ: 341,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бб, 368 К), δ (м. д.): 11,31 (с уш, 1Н); 7,45 (дд, 2Н); 7,19 (дд, 2Н); 6,93 (м, 1Н); 6,70 (м, 1Н); 6,21 (м, 1Н); 4,99 (дддд, 1Н); 4,31 (дд, 1Н); 3,77 (дд, 1Н); 3,71 (м, 1Н); 3,42 (ддд, 1Н); 2,47-2,23 (м, 2Н); 2,03-1,90 (м, 1Н); 1,73 (м, 1Н).
Пример 55.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон
55(А) Этиловый эфир 4-трифторметил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору тригидрата ацетата натрия (1 г, 7,4 ммоль) в воде (5 мл) добавляют 3,3-дибром-1,1,1трифторпропанон (1 г, 3,7 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения добавляют раствор этилглиоксалата (590 мкл, 3 ммоль) и конц. раствор аммиака (500 мкл) в МеОН (2 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. Доводят значение рН полученного раствора примерно до 8 и экстрагируют его три раза ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивают и удаляют растворитель, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 69%; ЖХ-МС (КТ): 3,31 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 209 (МН+).
55(В) Натриевая соль 4-трифторметил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
- 48 014081
Этиловый эфир 4-трифторметил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (245 мг, 1,18 ммоль) растворяют в 5 М растворе №ЮН (235 мкл, 1,18 ммоль) и нагревают в течение 12 ч при 70°С. Удаляют растворитель при помощи азеотропной перегонки с толуолом, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 100%; ЖХ-МС (ЯТ): 2,32 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 181 (МН+).
55(С) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
4-Трифторметил-1Н-имидазол-2-карбоновую кислоту (417 мг, 2,06 ммоль) и трет-бутиловый эфир (8)-3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 2,06 ммоль) (полученный, как описано в примере 10(С)), растворяют в диоксане (5 мл). К полученному раствору добавляют при перемешивании НОАТ (561 мг, 4,12 ммоль), а затем КДИ.НС1 (593 мг, 3,1 ммоль). Полученный раствор нагревают при 70°С в течение 9 ч, охлаждают, добавляют воду и экстрагируют три раза Е!ОАс. Объединенные органические экстракты высушивают и удаляют растворитель. Полученное таким образом твердое вещество растворяют в ацетонитриле (2 мл) и нагревают в запаянной трубке при 80°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Удаляют растворитель, растворяют полученный остаток в Е!ОАс и промывают дважды 5% раствором лимонной кислоты, 1 М №ЮН и раствором соли и удаляют растворитель. Полученный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель Вю!аде, элюируют Е!ОАс/гексан 10:90), чтобы получить требуемый продукт.
Выход: 10%; ЖХ-МС (ЯТ): 4,18 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 389 (МН+).
55(Ό) (8)-3-[5-(4-Трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.
трет-Бутиловый эфир (8)-3 -[5-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (83 мг, 0,214 ммоль) растворяют в смеси 2:1 ДХМ/ МеОН (3 мл) и добавляют 4 М раствор НС1 в диоксане (1 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 100%; ЖХ-МС (ЯТ): 2,80 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 289 (МН+).
55(Е) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
(8)-3-[5-(4-Трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид (70 мг, 0,214 ммоль) суспендируют в сухом ДХМ (7 мл) при 0°С и добавляют триэтиламин (63 мкл, 0,45 ммоль), а затем 4-фторбензоилхлорид (25 мкл, 0,214 ммоль). Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота Ν2 при комнатной температуре в течение 3 ч, затем промывают водой, 5% раствором лимонной кислоты и раствором соли, высушивают и удаляют растворитель. Полученный остаток очищают при помощи препаративной ВЭЖХ, чтобы получить целевое соединение.
Выход: 13%; ЖХ-МС (ЯТ): 2,76 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 410,1 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 7,97 (м, 1Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,21 (дд, 2Н); 4,28 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 3,29-3,12 (м, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 2,00-1,76 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 56.
(6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-изопропил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин1-ил}метанон
56(А) 3-Метил-2-метиленмасляный альдегид.
Указанное соединение получают, как описано в Тейакебгоп, 1996, 1231-1234.
Выход: 37%.
!Н-ЯМР (СБС13): 9,54 (с, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 1,09 (д, 1Н).
56(В) Метиловый эфир (толуол-4-сульфониламино)уксусной кислоты.
К раствору (толуол-4-сульфониламино)-уксусной кислоты (2 г, 8,72 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляют конц. Н28О4 (1,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ (20 мл) и промывают органическую фазу Н2О (1x20 мл), 5% №-ьСО3 (водн.) (1x20 мл) и раствором соли (1x20 мл). Органический слой высушивают над №28О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный метиловый эфир (толуол-4-сульфониламино)-уксусной кислоты используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 98%; ЖХ-МС (ЯТ): 3,47 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 244,03 (МН+).
56(С) Метиловый эфир 3-гидрокси-4-изопропил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
К раствору 3-метил-2-метиленмасляного альдегида (850 мг, 8,72 ммоль) и метилового эфира (толу
- 49 014081 ол-4-сульфониламино)уксусной кислоты (2,09 г, 8,59 ммоль) в ТГФ (60 мл), добавляют БВИ (2,90 мл, 19,18 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель при пониженном давлении и растворяют полученный неочищенный продукт в диэтиловом эфире (50 мл). Органический слой промывают 1Ν НС1 (1x50 мл), 5% №1НСО3 (водн.) (1x50 мл) и Н2О (1x50 мл), затем высушивают над №ь8О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный метиловый эфир 3-гидрокси-4-изопропил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 99%; ЖХ-МС (КТ): 3,94 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 341,00 (МН+).
56(Ό) Метиловый эфир 4-изопропил-1-(толуол-4-сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира 3-гидрокси-4-изопропил-1-(толуол-4-сульфонил)-пирролидин-2карбоновой кислоты (2,89 г, 8,46 ммоль) в пиридине (30 мл) охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям РОС13 (2 мл) в течение 5 мин и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Выливают смесь в лед и разбавляют диэтиловым эфиром. Разделяют два слоя и промывают органическую фазу 5% НС1 (2x20 мл), 5% №НСО3 (водн.) (2x20 мл) и раствором соли (1x20 мл). Высушивают органический слой над Να28Ο.4 и удаляют растворитель при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный метиловый эфир 4-изопропил-1-(толуол-4-сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2карбоновой кислоты, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 68%; ЖХ-МС (КТ): 4,35 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 324,03 (МН+).
56(Е) Метиловый эфир 4-изопропил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 4-изопропил-1-(толуол-4-сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2карбоновой кислоты (1,86 г, 5,75 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляют БВИ (1,72 мл, 11,50 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают 10% НС1 (2x100 мл), 5% №1НСО3 (водн.) (2x100 мл) и раствором соли (1x100 мл), высушивают над №ь8О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный метиловый эфир 4-изопропил-1Н-пиррол-2карбоновой кислоты, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 65%; ЖХ-МС (КТ): 3,94 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 168,05 (МН+).
56(Е) 4-Изопропил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота.
Смесь метилового эфира 4-изопропил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (530 мг, 3,17 ммоль) и №1ОН (400 мг, 9,51 ммоль) в диоксане/Н2О 10/1 (110 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток растворяют в Н2О, после чего добавляют 5% НС1, чтобы довести величину рН до 2. Водную фазу экстрагируют ΑοΟΕί (3x30 мл), объединенные органические слои высушивают над №28О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученную 4-изопропил-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 97%; ЖХ-МС (КТ): 1,16 мин (способ Н); МС (Ε8+) дает т/ζ: 154,14 (МН+).
56(С) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[5-(4-изопропил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь 4-изопропил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (200 мг, 1,31 ммоль), НОАТ (180 мг, 1,31 ммоль) и КДИ.НС1 (380 мг, 1,96 ммоль) в диоксане (30 мл) перемешивают при 50°С в течение 2 ч, после чего добавляют трет-бутиловый эфир (8)-3-(Н-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (320 мг, 1,31 ммоль, полученный, как описано в примере 10 (С)). Полученную смесь перемешивают на протяжении ночи при 80°С, а затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Удаляют растворитель при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт растворяют в этилацетате и промывают органический слой 5% №ьСО3 (водн.) (2x30 мл) и раствором соли (1x30 мл). Органическую фазу высушивают над №ь8О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяют в СН3СН, добавляют триэтиламин (182 мкл, 1,3 ммоль) и нагревают полученную смесь при 130°С в течение 5 ч, в запаянной трубке, в микроволновой печи. Удаляют растворитель и очищают полученный неочищенный продукт, пропуская его через кассету с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат 80:20), чтобы получить трет-бутиловый эфир (8)-3-[5-(4-изопропил-1Н-пиррол-2-ил)[1,2,4] оксадиазол-3 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Выход: 100%; ЖХ-МС (КТ): 4,72 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 261,14 (МН+).
56(Н) (6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-изопропил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] пиперидин-1 -ил}метанон.
Раствор трет-бутилового эфира (8)-3-[5-(4-изопропил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1,31 ммоль) в ДХМ (60 мл) охлаждают до 0°С, после чего добавляют НС1 (4М в диоксане, 2 мл, 8 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, после чего удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ (50 мл) и добавляют 6-фторникотиновую кислоту (185 мг, 1,31
- 50 014081 ммоль), НОАТ (180 мг, 1,31 ммоль), КДИ.НС1 (380 мг, 1,96 ммоль) и триэтиламин (580 мл, 3,93 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяют в этилацетате и промывают органический слой 5% КагСОз (водн.) (2x20 мл) и раствором соли (1x20 мл). Органическую фазу высушивают над №ь8О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 50:50), чтобы получить (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-изопропил-1Н-пиррол-2-ил)[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1 -ил}метанон.
Выход: 26% (коричневое масло); [δΒ]=+90,8 (с=0,93, СН3ОН); ЖХ-МС (ВТ): 4,23 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 384,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,71 (с уш, 1Н); 8,30 (м, 1Н); 8,02 (ддд, 1Н); 7,20 (дд, 1Н); 6,92 (м, 1Н); 6,84 (м, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 3,27 (ддд, 1Н); 3,16-3,06 (м, 1Н); 2,84 (септ, 1Н); 2,19 (м, 1Н); 1,97-1,75 (м, 2Н); 1,66 (м,1Н); 1,21 (д, 6Н).
Пример 57.
(4-Фторфенил)-{3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-пирролидин-1-ил}метанон
Е
57(А) трет-Бутиловый эфир 3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 1Н-пиррол-2-карбонитрила (0,110 мл, 1,3 ммоль) в Е!ОН (2 мл) при комнатной температуре добавляют гидроксиламин (50 вес.% водный раствор, 0,318 мл, 5,2 ммоль) и кипятят полученный раствор с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Удаляют растворитель при пониженном давлении, чтобы получить N-гидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидин, который немедленно используют на следующей стадии.
Смесь N-гидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидина (290 мг, 2,32 ммоль), Вос-1-пирролидин-3карбоновой кислоты (0,5 г, 2,32 ммоль), КДИ.НС1 (0,668 г, 3,48 ммоль), НОВТ (0,358 г, 2,32 ммоль) и триэтиламина (977 мкл, 6,96 ммоль) в диоксане (40 мл) кипятят с обратным холодильником, при перемешивании, в течение 9 ч, в атмосфере азота. Выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (20 млх2 раза) и 1Ν №1ОН (20 млх2 раза), а затем 5% раствором лимонной кислоты. Высушивают органический слой над Ν;ΐ;8Ο( и концентрируют при пониженном давлении. Получают 647 мг трет-бутилового эфира 3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Выход: 92%; ЖХ-МС (ВТ): 7,8 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 305,3 (МН+).
57(В) 5-Пирролидин-3-ил-3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазола гидрохлорид.
трет-Бутиловый эфир 3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,64 г, 2,10 ммоль) растворяют в ДХМ (8 мл) и МеОН (0,5 мл) и добавляют по каплям при 0°С 8 мл 4 Ν НС1 (диоксановый раствор). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить 497 мг (выход: 98%) 5пирролидин-3-ил-3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазола гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
Выход: 98%; ЖХ-МС (ВТ): 2,33 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 205,3 (МН+).
57(С) (4-фторфенил)-{3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-ил}метанон.
К суспензии 5-пирролидин-3-ил-3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазола гидрохлорида (500 мг, 2,08 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (0,614 мл, 4,37 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (0,246 мл, 2,08 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в атмосфере азота на протяжении ночи. Полученный раствор обрабатывают 1Ν №1ОН (10 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают водой (5 мл) и раствором соли (5 мл), затем высушивают над №ь8О4 и выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от петролейный эфир/этилацетат 6:4 до петролейный эфир/этилацетат 1:1), чтобы получить 213 мг целевого соединения.
Выход: 33% (бежевое смолистое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 5,56 мин (способ В); МС (Е8+) дает т/ζ: 327,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 353 К), δ (м. д.): 11,46 (с уш, 1Н); 7,60 (дд, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 6,97 (м, 1Н); 6,75 (м, 1Н); 6,22 (дд, 1Н); 4,01-3,79 (м, 3Н); 3,71-3,57 (м, 2Н); 2,44 (м, 1Н); 2,29 (м, 1Н).
Пример 58.
(3-Фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон
- 51 014081
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 28(В), с применением 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2).
Выход: 98% (белое твердое аморфное вещество); [δ]Β 20=+101,8 (с=0,94; МеОН); ЖХ-МС (ЯТ): 1,91 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 356,1 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 373 К), δ (м. д.): 11,57 (с уш, 1Н); 8,61 (с, 1Н); 8,50 (дд, 1Н); 7,43 (дд, 1Н); 6,89 (с, 1Н); 6,67 (с, 1Н); 4,45 (м уш, 1Н); 3,95 (м уш, 1Н); 3,38 (м, 1Н); 3,30 (м, 1Н); 3,06 (м, 1Н); 2,20 (м, 1Н); 2,11 (с, 3Н); 1,99-1,79 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 59.
{(8)-3-[5-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1 -ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 39 (С), с применением 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 2:8), а затем при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 18%; ЖХ-МС (ЯТ): 2,01 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 376,1 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 373 К), δ (м. д.): 12,26 (с уш, 1Н); 8,61 (с, 1Н); 8,50 (д, 1Н); 7,43 (дд, 1Н); 7,18 (д, 1Н); 6,93 (с, 1Н); 4,51 (м уш, 1Н); 3,87 (м уш, 1Н); 3,46 (м, 1Н); 3,27 (м, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 2,00-1,80 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 60.
(2-Фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон
60(А) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь 4-фтор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (300 мг, 2,33 ммоль), полученной, как описано в примере 50(Е), трет-бутилового эфира (8)-3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (567 мг, 2,33 ммоль), полученного, как описано в примере 10 (С), КДИ.НС1 (672 мг, 3,5 ммоль) и НОВТ (315 мг, 2,33 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, а затем при 80°С в течение 24 ч, в присутствии активированных 3А молекулярных сит. Отфильтровывают молекулярные сита и удаляют растворитель. Очистку чернового продукта осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 8:2).
Выход: 38%; ЖХ-МС (ЯТ): 5,91 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 337,0 (МН+).
60(В) (8)-3-[5-(4-Фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.
Раствор трет-бутилового эфира (8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (77 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (3 мл) охлаждают до 0°С, после чего добавляют 4 М раствор НС1 в диоксане (1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем удаляют растворитель при пониженном давлении.
Выход: количественный.
60(С) (2-Фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин1-ил}метанон.
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере
- 52 014081
28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 60(В), с применением 2-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 4:6).
Выход: 61% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (РТ): 1,97 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 360,0 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-к6, 353 К), δ (м. д.): 11,97 (с уш, 1Н); 8,32 (д, 1Н); 7,34 (м, 1Н); 7,16 (м, 1Н); 7,04 (дд, 1Н); 6,78 (м, 1Н); 4,24 (м уш, 1Н); 3,76 (м уш, 1Н); 3,46 -3,05 (м,3Н); 2,19 (м, 1Н); 1,96-1,76 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 61. {(8)-3-[5-(4-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанон
61(А) (8)-3-[5-(4-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примерах 28(А) и 28(В), начиная с 4-бром-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 44(В).
Выход: 38%; ЖХ-МС (РТ): 2,65 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 297,03 и 299,03.
61(В) {(8)-3-[5-(4-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин4-ил)метанон.
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 61(А), с применением 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2).
Выход: 79%; ЖХ-МС (РТ): 3,12 мин (способ Р); МС (Е8+) дает т/ζ: 419,9 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-к6, 373 К), δ (м. д.): 12,34 (с уш, 1Н); 8,61 (с, 1Н); 8,50 (м, 1Н); 7,44 (дд, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 6,99 (с, 1Н); 4,98-3,86 (м уш, 2Н); 3,41 (м, 1Н); 3,27 (м, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 2,01-1,80 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 62.
(3-Фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил} метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 60(В), с применением 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99:1).
Выход: 64%; ЖХ-МС (РТ): 1,83 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 360,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-к6, 373 К), δ (м. д.): 11,87 (с уш, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,51 (м, 1Н); 7,43 (дд, 1Н); 7,01 (м, 1Н); 6,76 (с уш, 1Н); 4,75-4,20 (м уш, 2Н); 3,41 (м, 1Н); 3,28 (м, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 2,20 (м, 1Н); 2,011,79 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 63.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон
- 53 014081
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 1(С), начиная с (8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 60(В), с применением 4-фторбензоилхлорида в качестве ацилирующего агента.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 98:2).
Выход: 31%; ЖХ-МС (ВТ): 2,21 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 359,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бб, 353 К), δ (м. д.): 12,01 (с уш, 1Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 7,04 (м, 1Н); 6,68 (м, 1Н); 4,25 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,33 (дд, 1Н); 3,20 (ддд, 1Н); 3,09 (м, 1Н); 2,20 (м, 1Н); 1,96-1,77 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 64.
(6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон
О
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 60(В), с применением 2-фторпиридин-5-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 4:6), а затем при помощи повторной колоночной высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ).
Выход: 7% (белое твердое смолистое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 1,99 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 360,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,99 (с уш, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 8,02 (ддд, 1Н); 7,21 (ддд, 1Н); 7,05 (дд, 1Н); 6,78 (м, 1Н); 4,24 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 3,27 (ддд, 1Н); 3,13 (м, 1Н); 2,20 (м, 1Н); 1,97-1,77 (м, 2Н); 1,76 (м, 1Н).
Пример 65.
{(8)-3-[3-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 43(Е), с применением 2-фторпиридин-5-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 40:1).
Выход: 56% (белое твердое аморфное вещество); [δΒ]=+125,0 (с=0,98; МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 2,12 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 376,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м, д.): 11,88 (с уш, 1Н); 8,13 (м, 1Н); 8,02 (ддд, 1Н); 7,22 (дд, 1Н); 7,04 (д, 1Н); 6,70 (д, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,41 (ддд, 1Н); 3,33 (ддд, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 1,97 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).
Пример 66.
{(8)-3-[3-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4ил)метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 43(Е), с применением 2-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
- 54 014081
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель. элюент: ДХМ/МеОН 40:1) и последующей колоночной высокоскоростной хроматографии (силикагель. элюент: петролейный эфир/этилацетат 2:1).
Выход: 66% (белое твердое аморфное вещество); [δΒ]=+120.6 (с=0.79; МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2.12 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 376.1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6. 353 К). δ (м. д.): 11.90 (с уш. 1Н); 8.33 (д. 1Н); 7.34 (м. 1Н); 7.16 (м. 1Н); 7.04 (д. 1Н); 6.70 (д. 1Н); 4.16 (м уш. 1Н); 3.70 (м уш. 1Н); 3.54 (дд. 1Н); 3.41 (м. 1Н); 3.30 (м. 1Н); 2.25 (м. 1Н); 1.96 (м. 1Н); 1.82 (м. 1Н); 1.67 (м. 1Н).
Пример 67. {(8)-3-[3-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента. описанной в примере 28(С). начиная с (8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида. полученного. как описано в примере 43(Е). с применением 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель. элюент: петролейный эфир/этилацетат 2:1).
Выход: 84% (белое твердое аморфное вещество); [δΒ]=+107.7 (с=1.09; МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2.00 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 376.1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6. 353 К). δ (м. д.): 11.90 (с уш. 1Н); 8.65 (с. 1Н); 8.52 (дд. 1Н); 7.44 (дд. 1Н); 7.04 (д. 1Н); 6.70 (м уш. 1Н); 4.51 (м уш. 1Н); 4.07 (м уш. 1Н); 3.57 (дд. 1Н); 3.38 (м. 2Н); 2.25 (м. 1Н); 1.99 (м. 1Н); 1.83 (м. 1Н); 1.66 (м. 1Н).
Пример 68.
{(8)-3-[3-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанон
Άνη
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента. описанной в примере 28(С). начиная с (8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида. полученного. как описано в примере 43(Е). с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель. элюент: ДХМ/МеОН 40:1).
Выход: 38% (белое твердое аморфное вещество); [δΒ]=+95.1 (с=0.54; МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2.09 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 362.1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-йб. 373 К). δ (м. д.): 11.77 (с уш. 1Н); 8.54 (с. 1Н); 7.02 (м. 1Н); 6.70 (м. 1Н); 4.23 (дд. 1Н); 3.79 (дд. 1Н); 3.57 (дд. 1Н); 3.37 (м. 2Н); 2.47 (д. 3Н); 2.25 (м. 1Н); 1.97 (м. 1Н); 1.85 (м. 1Н); 1.66 (м. 1Н).
Пример 69.
{(8)-3-[3-(4-Бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента. описанной в примере 28(С). начиная с (8)-3-[3-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1.2.4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида. полученного. как описано в примере 45(А). с применением 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии
- 55 014081 (силикагель, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 0:100).
Выход: 60% (белое твердое аморфное вещество); [δΌ]=+100,3 (с=0,525, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 5,20 мин (способ Т); МС (Е8+) дает т/ζ: 419,9 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,97 (с уш, 1Н); 8,64 (с, 1Н); 8,52 (дд, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,08 (м, 1Н); 6,76 (м уш, 1Н); 4,51 (с уш, 1Н); 4,06 (м уш, 1Н); 3,57 (дд, 1Н); 3,37 (м, 2Н); 2,25 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 70.
(3-Фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 52(А), с применением 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Выход: 40% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 1,83 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 360,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,46 (с уш, 1Н); 8,64 (с, 1Н); 8,52 (дд, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 6,86 (м, 1Н); 6,54 (м уш, 1Н); 4,49 (м уш, 1Н); 4,07 (м уш, 1Н); 3,56 (дд, 1Н); 3,34 (м, 2Н); 2,25 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 71.
(3-Фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил} метанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина трифторацетата, полученного, как описано в примере 31(Е), с применением 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты.
Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 2:1).
Выход: 65% (белое твердое аморфное вещество); [δΒ]=+112,1 (с=0,80; МеОН); ЖХ-МС (КТ): 1,89 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 356,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 11,16 (с уш, 1Н); 8,65 (с, 1Н); 8,52 (дд, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 6,74 (с, 1Н); 6,57 (м уш, 1Н); 4,51 (м уш, 1Н); 4,06 (м уш, 1Н); 3,56 (дд, 1Н); 3,34 (м уш, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 2,08 (с, 3Н); 1,98 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 72.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-циано-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил} метанон
72(А) 5-(2,2,2-Трихлорацетил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил.
Раствор 2,2,2-трихлор-1-(1Н-пиррол-2-ил)этанона (1,5 г, 7 ммоль) (полученного, как описано в Ве1апдег; Те1гаНебгоп Ьей; 1979; 2505-2508) в МеСХ (15 мл) охлаждают до 0°С и добавляют хлорсульфонилизоцианат (1,32 мл, 15 ммоль). Полученный раствор оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч в атмосфере Ν2, после чего добавляют ДМФА (5 мл) и перемешивают полученный раствор на протяжении ночи. Добавляют воду и экстрагируют полученный раствор ДХМ три раза. Объединенные органические экстракты промывают 5% раствором NаНСΟз и удаляют растворитель. Полученный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 40:60), чтобы получить продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.
- 56 014081
Выход: 85%; ЖХ-МС (КТ): 5,0 мин (способ Ό); МС (Ε8+) дает т/ζ: 237 (МН+).
Ή-ЯМР (СБС13); δ (м. д.): 9,72 (с уш, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,09 (с, 1Н).
72(В) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-циано-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон.
5-(2,2,2-Трифторацетил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (150 мг, 0,63 ммоль), (8)-1-(4-фторбензоил)-Ыгидроксипиперидин-3-карбоксамидин (167 мг, 0,63 ммоль) (полученный, как описано в примере 27(Ό)) и триэтиламин (100 мкл, 0,72 ммоль) растворяют в МеСN и нагревают в запаянной трубке в микроволновом реакторе в течение 15 мин при 100°С, затем в течение 1 ч при 100°С, затем в течение 30 мин при 120°С. Удаляют растворитель и очищают полученный остаток при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 20:80), чтобы получить продукт в виде бесцветной смолы, которую перекристаллизовывают из ДХМ/гексана, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 26%; т.пл .=204,8-205,6°С; [δΒ]=+87 (с=0,42, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,62 мин (способ 8); МС (Ε8+) дает т/ζ: 366,3 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 13,06 (с уш, 1Н); 7,87 (д, 1Н); 7,46 (дд, 2Н); 7,37 (д, 1Н); 7,23 (дд, 2Н); 4,27 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,34 (дд, 1Н); 3,21 (ддд, 1Н); 3,13 (ддд, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 1,97-1,77 (м, 2Н); 1,62 (м, 1Н).
Пример 73.
5-{3-[(8)-1-(6-Фторпиридин-3-карбонил)пиперидин-3-ил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1Н-пиррол-3карбонитрил
73(А) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[5-(4-циано-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Раствор 5-(2,2,2-трихлорацетил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (750 мг, 4,19 ммоль) (полученного, как описано в Ве1аидег; ТебаНебгоп Ьс11; 1979; 2505-2508), трет-бутилового эфира (8)-3-(Νгидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (730 мг, 4,11 ммоль) (полученного, как описано в примере 10(С)) и триэтиламина (500 мкл, 7,2 ммоль) в МеСN (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего удаляют растворитель. Полученный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 40:60), чтобы получить белое твердое вещество. Полученное промежуточное соединение растворяют в МеСN (2 мл) и нагревают в запаянной трубке в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин, затем при 120°С в течение 1 ч. Полученный раствор пропускают через кассету 8СХ (элюируют МеОН), после чего удаляют растворитель. Полученный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 50:50), чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 21%; ЖХ-МС (КТ): 2,46 мин (способ I); МС (Ε8+) дает т/ζ: 344 (МН+).
73(В) (8)-3-[5-(4-циано-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.
трет-Бутиловый эфир (8)-3 -[5-(4-циано-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (300 мг, 0,9 ммоль) растворяют в 4 М растворе НС1 в диоксане (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 90 мин. Удаляют растворитель и высушивают полученный остаток в вакууме, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 100%; ЖХ-МС (КТ): 1,15 мин (способ I); МС (Ε8+) дает т/ζ: 244 (МН+).
73(С) 5-{3-[(8)-1-(6-Фторпиридин-3-карбонил)пиперидин-3-ил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1Н-пиррол3-карбонитрил.
Смесь 6-фторникотиновой кислоты (50 мг, 0,35 ммоль), НОАТ (55 мг, 0,4 ммоль) и КДИ.НС1 (77 мг, 0,4 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляют (8)-3-[5-(4-циано-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид (81 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламин (110 мкл, 0,8 ммоль) и перемешивают полученный раствор на протяжении ночи при комнатной температуре. Промывают раствор водой и 0,2 М раствором №ОН, высушивают и удаляют растворитель, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 30:70), чтобы получить продукт в виде бесцветной смолы.
Выход: 38%; ЖХ-МС (КТ): 4,14 мин (способ Ό); МС (Ε8+) дает т/ζ: 367,1 (МН+).
Пример 74.
5-{3-[(8)-1-(2-Фторпиридин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1Н-пиррол-3карбонитрил
- 57 014081
Смесь 2-фторизоникотиновой кислоты (50 мг, 0,35 ммоль), НОАТ (55 мг, 0,4 ммоль) и КДИ.НС1 (77 мг, 0,4 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляют (8)-3-[5-(4-циано-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид (81 мг, 0,3 ммоль) (полученный, как описано в примере 73(В)) и триэтиламин (110 мкл, 0,8 ммоль) и перемешивают полученный раствор на протяжении ночи при комнатной температуре. Промывают раствор водой и 0,2 М раствором №ОН, высушивают и удаляют растворитель, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 30:70),чтобы получить продукт в виде бесцветной смолы.
Выход: 91%; ЖХ-МС (ВТ): 4,16 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 367,1 (МН+).
Пример 75.
5-{3-[(8)-1-(3-Фторпиридин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1Н-пиррол-3карбонитрил
Смесь 3-фторизоникотиновой кислоты (50 мг, 0,35 ммоль), НОАТ (55 мг, 0,4 ммоль) и КДИ.НС1 (77 мг, 0,4 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляют (8)-3-[5-(4-циано-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид (81 мг, 0,3 ммоль) (полученный, как описано в примере 73(В)) и триэтиламин (110 мкл, 0,8 ммоль) и перемешивают полученный раствор на протяжении ночи. Полученный раствор промывают водой и 0,2 М раствором №ОН, высушивают и удаляют растворитель, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 30:70), чтобы получить продукт в виде бесцветной смолы.
Выход: 61%; ЖХ-МС (ВТ): 3,91 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 367,1 (МН+).
Пример 76.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил} метанон
76(А) 4-Трифторметилпиррол-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензиловый эфир, 1-трет-бутиловый эфир.
Целевое соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в X. Онг Р. Отд, 1. Огд Сйет. 2002, 67, 7162-7164; апб X. Онг Р. Опд, 1. Огд. Сйет. 2003, 68, 3614-3617.
76(В) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
4-Трифторметилпиррол-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензиловый эфир 1-трет бутиловый эфир (498 мг, 1,35 ммоль) суспендируют в 4 М растворе НС1 в диоксане (4 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Удаляют растворитель, получая бледно-желтое твердое вещество, которое растворяют в Е!ОН (15 мл) и гидрируют при давлении водорода 20 фунтов на кв. дюйм, при комнатной температуре, в присутствии 10% Рб/С (40 мг) в течение 2 ч. Отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат досуха, получая 220 мг кремового твердого вещества. Смесь полученного продукта (163 мг, 0,91 ммоль), НОАТ (149 мг, 1,1 ммоль) и КДИ.НС1 (211 мг, 1,1 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) выдерживают при перемешивании и температуре окружающей среды в течение 30 мин, в атмосфере азота. Затем добавляют трет-бутиловый эфир (8)-3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (204 мг, 0,84 ммоль) (полученный, как описано в примере 10(С)) и продолжают перемешивание при КТ на протяжении ночи. Разбавляют реакционную смесь ДХМ и промывают водой, затем 5% лимонной кислотой (водн.) и насыщ. раствором NаНСΟ3 (водн.). Отделяют органический слой, высушивают над №28О4 и выпаривают досуха, получая бежевое твердое вещество (261 мг). Полученное твердое вещество (250 мг) суспендируют в СН3С№ (3 мл) и нагревают при 100°С при помощи микроволнового излучения в течение 3 ч в запаянной трубке. Затем полученный раствор концентрируют в вакууме и очищают полученный остаток при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 60:40), получая 192 мг белого твердого вещества.
- 58 014081
Выход: 55% (за 4 стадии); ЖХ-МС (ВТ): 8,2 мин (способ М); МС (Е8+) дает т/ζ: 409,0 (М+23), 287,0 (Ν-99).
76(С) 3-[5-(4-Трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.
трет-Бутиловый эфир (8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (192 мг, 0,5 ммоль) растворяют в 4 М раствором НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 1,39 мин (способ Ь); МС (Е8+) дает т/ζ: 287,0 (М+1).
76(Ό) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
Смесь 3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (73 мг, 0,22 ммоль), 4-фторбензоилхлорида (26 мкл, 0,22 ммоль) и триэтиламина (68 мкл, 0,48 ммоль) в ДХМ (7 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают полученный остаток при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 60:40), получая 71 мг белого твердого вещества.
Выход: 79% (белое твердое вещество); [δ]Β 20=+94,3 (с=1,0, МеОН); т.пл.= 183,5°С; ЖХ-МС (ВТ): 2,49 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 408,9 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-йе, 353 К), δ (м. д.): 12,83 (с уш, 1Н); 7,62 (м, 1Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,22 (дд, 2Н); 7,21 (м, 1Н); 4,28 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,35 (дд, 1Н); 3,22 (ддд, 1Н); 3,13 (ддд, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 1,97-1,78 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 77.
(3-Фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)[1,2,4]оксадиазол-3ил] пиперидин-1 -ил}метанон
Р
Смесь 3-фторизоникотиновой кислоты (43 мг, 0,30 ммоль) НОАТ (50 мг, 0,37 ммоль) и КДИ.НС1 (71 мг, 0,37 ммоль) в сухом ДХМ (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь добавляют к раствору 3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (93 мг, 0,28 ммоль), полученного, как описано в примере 76(С) и триэтиламина (50 мкл, 0,37 ммоль) в ДХМ (2 мл) и перемешивают полученный раствор при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем разбавляют реакционную смесь ДХМ и промывают водой. Органический слой отделяют, высушивают над №ь8О4 и концентрируют. Очистка полученного чернового продукта при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 15:85) дает 66 мг белой пены.
Выход: 57% (белая пена); [δ]Β 20=+76,4 (с=0,5, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 2,15 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 410,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 373 К), δ (м. д.): 12,70 (с уш, 1Н); 8,61 (с, 1Н); 8,50 (дд, 1Н); 7,59 (м, 1Н); 7,43 (дд, 1Н); 7,19 (с уш, 1Н); 4,86-3,65 (м уш, 2Н); 3,42 (м, 1Н); 3,28 (м, 1Н); 3,13 (м, 1Н); 2,22 (м, 1Н); 2,011,80 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 78. (6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]пиперидин-1 -ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 77, начиная с 3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (93 мг, 0,28 ммоль), полученного, как описано в примере 76(С), с применением 6-фторникотиновой кислоты (43 мг, 0,30 ммоль) в качестве предпочтительной кислоты. Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 30:70).
Выход: 38% (кремовое твердое вещество); |δ|υ 20=+124,0 (с=0,5, МеОН); т.пл.=165,7°С; ЖХ-МС (ВТ): 2,26 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 410,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 353 К), δ (м. д.): 12,80 (с уш, 1Н); 8,31 (ддд, 1Н); 8,03 (ддд, 1Н); 7,62 (м, 1Н); 7,22 (м, 1Н); 7,21 (ддд, 1Н); 4,26 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,41 (дд, 1Н); 3,28 (ддд, 1Н); 3,17 (ддд, 1Н); 2,22 (м, 1Н); 2,00-1,78 (м, 2Н); 1,68 (м, 1Н).
Пример 79.
- 59 014081 (3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон
79(А) №Гидрокси-4-метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидин.
Раствор 4-метил-1Н-имидазол-2-карбонитрила (83 мг, 0,776 ммоль), полученного в соответствии с Не1уебса СЫтка Ас!а, 2005, 88, 2454-2469, и NН2ОН (50% воды, 0,191 мл, 3,104 ммоль) в абсолютном этаноле (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают, чтобы получить 110 мг аморфного твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (ЯТ): 0,31 мин (способ Н), МС (Е8+) дает т/ζ: 140,9 (МН+).
79(В) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (8)-№Вос-нипекотиновой кислоты (177 мг, 0,776 ммоль) в диоксане (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют при перемешивании НОВТ (118 мг, 0,776 ммоль) и КДИ (222 мг, 1,164 ммоль). Через 1 ч добавляют раствор №гидрокси-4-метил-1Н-имидазол-2-карбоксамидина (0,776 ммоль) в диоксане (3 мл) и перемешивают полученную смесь при КТ в течение 4 ч. Добавляют этилацетат и промывают полученную смесь 5% NаНСОз (водн.); высушивают органическую фазу над №28О4 и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, элюент: этилацетат/петролейный эфир 2:1), чтобы получить 240 мг чистого продукта.
Смесь полученного продукта (240 мг, 0,683 ммоль) и молекулярных сит (4А, 50 мг) в ацетонитриле (3 мл) нагревают при 130°С в течение 3 ч в запаянной трубке, при помощи микроволнового излучения. Отфильтровывают молекулярные сита и концентрируют полученный раствор. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, элюент: этилацетат/петролейный эфир 2:1), чтобы получить 152 мг целевого соединения (прозрачное вязкое масло).
Выход: 67%; ЖХ-МС (ЯТ): 1,05 мин (способ Н), МС (Е8+) дает т/ζ: 334,0 (МН+).
79(С) (8)-3-[3-(4-Метил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина дигидрохлорид.
Смесь трет-бутилового эфира (8)-3-[3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (152 мг, 0,456 ммоль) и НС1 (4 М диоксановый раствор, 0,57 мл) в дихлорметане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Выпаривают растворитель, чтобы получить белое твердое вещество (140 мг), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (ЯТ): 0,32 мин (способ Н), МС (Е8+) дает т/ζ: 234,1 (МН+).
79(Ό) (3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин1-ил}метанон.
Смесь 3,4-дифторбензоилхлорида (0,057 мл, 0,456 ммоль) в 2 мл дихлорметана при перемешивании добавляют к раствору (8)-3-[3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина дигидрохлорида (140 мг, 0,456 ммоль) и триэтиламина (0,255 мл, 1,824 ммоль) в 2 мл дихлорметана при 0°С. Через 30 мин выпаривают растворитель и распределяют полученный остаток между этилацетатом и 5% NаНСОз (водн.). Отделяют водную фазу и экстрагируют дважды этилацетатом; объединенные органические слои высушивают над №28О4 и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол 20/0,8), чтобы получить 118 мг целевого соединения (аморфное твердое вещество).
Выход: 69%. ЖХ-МС (ЯТ): 1,92 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 374,3 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-бе, 353 К), δ (м. д.): 12,58 (с уш, 1Н); 7,53-7,40 (м, 2Н); 7,28 (м, 1Н); 6,93 (с, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,53 (дд, 1Н); 3,42 (ддд, 1Н); 3,29 (ддд, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 2,24 (с, 3Н); 1,98 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 80.
{(8)-3-[5-(4-Хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}пиридин-4-илметанон
Целевое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 28(С), начиная с (8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 39 (С), с применением изоникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты. Очистку полученного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной
- 60 014081 хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 2:8+1% ЫН4ОН).
Выход: 38% (смолистое белое твердое вещество); ЖХ-МС (РТ): 1,62 мин (способ 8); МС (Е8+) дает т/ζ: 358,1 (МН+).
Пример 81.
(6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидин-1-ил}метанон
81(А) Амид 4-трифторметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
К раствору 4-трифторметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (350 мг, 1,95 ммоль) в МеСЫ (10 мл) добавляют карбонилдиимидазол (379 мг, 2,34 ммоль) и перемешивают в течение 90 мин. Добавляют концентрированный раствор ЫН4ОН (2 мл) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение 90 мин. Удаляют растворитель, добавляют 10% раствор лимонной кислоты (10 мл) и экстрагируют полученный раствор три раза ЕЮАс. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель, чтобы получить продукт в виде сиропа.
Выход: 100% ЖХ-МС (РТ): 1,29 мин (способ Ь); МС (Е8+) дает т/ζ: 178,9 (МН+).
81(В) 4-Трифторметил -Ы-гидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидин.
Раствор амида 4-трифторметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (347 мг, 1,95 ммоль) в оксихлориде фосфора (5 мл) нагревают при 100°С в течение 5 мин, охлаждают, добавляют лед, подщелачивают конц. раствором ЫН4ОН и экстрагируют три раза ЕЮАс. Органические экстракты объединяют, высушивают и удаляют растворитель, чтобы получить бледно-коричневое масло. Полученный продукт обрабатывают 50% раствором гидроксиламина в воде (1,2 мл, 20 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме и очищают полученный остаток при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 0:100), чтобы получить продукт в виде сиропа.
Выход: 42% ЖХ-МС (РТ): 0,93 мин (способ Ь); МС (Е8+) дает т/ζ: 193,9 (МН+).
81(С) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[3-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь (8)-Ы-Вос-нипекотиновой кислоты (206 мг, 0,90 ммоль), НОАТ (147 мг, 1,08 ммоль), КДИ.НС1 (207 мг, 1,08 ммоль) в сухом ДХМ (15 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 45 мин, затем добавляют 4-трифторметил-Ы-гидрокси-1Н-пиррол-2-карбоксамидин (160 мг, 0,83 ммоль) и перемешивают полученный раствор в течение 3 ч. Раствор промывают водой, 10% раствором лимонной кислоты и 5% раствором ЫаНСО3, высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (кассета с силикагелем, градиент элюента: от гексан/этилацетат 100:0 до гексан/этилацетат 80:20). Полученное таким образом твердое вещество растворяют в ацетонитриле (2 мл) и нагревают в запаянной трубке при 80°С в течение 75 мин в микроволновом реакторе. Удаляют растворитель и очищают полученный неочищенный остаток при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, петролейный эфир/этилацетат 70:30), чтобы получить продукт в виде сиропа.
Выход: 43%; ЖХ-МС (РТ): 2,66 мин (способ Ь); МС (Е8+) дает т/ζ: 408,9 (МЫа+).
(Ό) (8)-3-[3-(4-Трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид. трет-Бутиловый эфир (8)-3-[3-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (140 мг, 0,36 ммоль) растворяют в 4 М растворе НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: количественный; ЖХ-МС (РТ): 1,38 мин (способ Ь); МС (Е8+) дает т/ζ: 286,9 (М+1).
81(Е) (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
Смесь 6-фторникотиновой кислоты (37 мг, 0,26 ммоль), НОАТ (38 мг, 0,28 ммоль) и КДИ.НС1 (55 мг, 0,28 ммоль) в сухом ДХМ (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь добавляют к раствору (8)-3-[3-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (77 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламина (73 мкл, 0,54 ммоль) в ДХМ (2 мл) и перемешивают полученный раствор при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой. Отделяют органический слой, высушивают над Ыа28О4 и концентрируют. Очистка полученного неочищенного продукта при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, петролейный эфир/этилацетат 50: 50) дает 72 мг смолистого твердого вещества.
Выход: 73%; ЖХ-МС (РТ): 2,12 мин (способ Ь); МС (Е8+) дает т/ζ: 409,8 (МН+), 431,9 (М-Ыа+).
- 61 014081
Фармакология
Соединения. представленные в настоящем изобретении. которые обеспечивает настоящее изобретение. представляют собой положительные аллостерические модулятораы тС1иК5. В качестве таковых указанные соединения не связываются с ортостерическим сайтом распознавания глутамата. и сами по себе не активируют тС1иК5. Вместо этого в присутствии соединений формулы I присутствие соединений формулы I усиливается ответ тС1иК5 на концентрацию глутамата или агониста тС1иК5. Предполагают. что соединения формулы I оказывают описанное действие на тС1иК5 благодаря их способности усиливать функционирование указанного рецептора.
Пример А.
Система анализа тС1иК5 в культуре астроцитов коры головного мозга крысы.
Под действием факторов роста (основной фактор роста фибробластов. эпидермальный фактор роста) культивируемые астроциты крыс экспрессируют группу ассоциированных с !-Сц транскриптов тС1иК. а именно тС1иК5. но не сплайсированные варианты тС1иК1. следствием чего является функциональна экспрессия рецепторов тС1иК5 (М111ег е1 а1. (1995) 1. №иго8С1. 15:6103-9). Стимуляция рецепторов тС1иК5 селективным агонистом СНРС и полная блокада глутамат-индуцированного фосфоинозитидного (ФИ) гидролиза и последующей внутриклеточной мобилизации кальция специфическим антагонистом. таким как МРЕР. подтверждает экспрессию исключительно рецепторов тС1иК5 в указанном препарате.
Указанный препарат разработали и применяют для оценки свойств соединений согласно настоящему изобретению в отношении увеличения индуцированной глутаматом мобилизации Са2+. проявляя отсутствие какой-либо существенной активности при применении в отсутствии глутамата.
Первичная культура астроцитов коры головного мозга.
Первичные глиальные культуры готовят из коры головного мозга эмбрионов крыс 8ргадие-ОаМеу в возрасте от 16 до 19 дней. используя модификацию способа. описанного Мс Сайку апй йе УеШк (1980) 1. Се11 Вю1. 85:890-902 апй МШег е! а1. (1995) 1. №иго8С1. 15 (9):6103-9. Кору головного мозга разрезают. а затем отделяют путем растирания в стерильном буферном растворе. содержащем 5.36 мМ КС1. 0.44 мМ №1НСО3. 4.17 мМ КН2РО4. 137 мМ №1С1. 0.34 мМ НаН2РО4. 1 г/л глюкозы. Полученный гомогенат клеток наносят на предварительно покрытые поли-Э-лизином Т175 флаконы (ВЮСОАТ. ВесЮп Оюкпъоп Вю5аепсе5. ЕгетЬойедет. Ве1дшт) со средой Игла в модификации Дульбекко (Ό-МЕМ С1и!аМАХ™ I. Шуйгодеп. Ва§е1. 8\\йхег1апй). содержащей буферы 25 мМ НЕРЕ8 и 22.7 мМ ХаНСО3. и дополненной 4.5 г/л глюкозы. 1 мМ пирувата и 15% сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (РВ8. [пуйгодеп. Ва§е1. 8\\йхег1апй). пенициллином и стрептомицином. и инкубируют при 37°С в атмосфере 5% СО2. Для последующего пересева содержание РВ8 понижают до 10%. Через 12 дней клетки переносят путем трипсинизации на предварительно покрытые поли-Э-лизином планшеты на 384 ячеек с плотностью 20000 клеток на ячейку в культуральном буфере.
Анализ мобилизации Са2+ с применением астроцитов коры головного мозга крысы.
После одного дня инкубации клетки смывают буфером для анализа. содержащим: 142 мМ №1С1. 6 мМ КС1. 1 мМ Мд8О4. 1 мМ СаС12. 20 мМ НЕРЕ8. 1 г/л глюкозы. 0.125 мМ сульфинпиразона. рН 7.4. Спустя 60 мин после загрузки 4 мкМ Р1ио-4 (ТеГЪаЬк. Аикйп. ТХ). клетки промывают три раза 50 мкл буфера ФСБ и вновь суспендируют в 45 мкл буфера для анализа. Затем планшеты переносят в устройство считывания флуорометрического изображения с планшетов (ридер) (РЫРК. Мо1еси1аг Оеу1се5. 8иппууа1е. СА) для оценки внутриклеточного притока кальция. После наблюдения нулевой линии флуоресценции в течение 10 с. добавляют раствор. содержащий 10 мкМ одного из соединений согласно настоящему изобретению. разбавленного буфером для анализа (15 мкл 4Х разведения). в отсутствии или в присутствии 300 нМ глутамата. В описанных условиях эксперимента такая концентрация индуцирует менее чем 20% от максимального ответа на глутамат. и указанную концентрацию используют для определения свойств соединений согласно настоящему изобретению в качестве положительных аллостерических модуляторов. Конечная концентрация ДМСО при анализе составляет 0.3%. В каждом опыте флуоресценцию затем наблюдают как функцию от времени в течение 3 мин и анализируют данные при помощи М1сгокой Ехсе1 и СгаркРай Ргйш. Каждую точку данных также измеряют два раза.
Результаты. приведенные на фигуре. показывают действие 10 мкМ соединения из примера 1 на первичную культуру коры головного мозга. экспрессирующих тС1иК5. в отсутствии или в присутствии 300 нМ глутамата. Данные представлены как процент от максимального ответа. наблюдаемого при обработке клеток 30 мкМ глутамата. Каждая столбчатая диаграмма представляет собой среднее значение и стандартную погрешность среднего для двух измерений и соответствует трем независимым экспериментам.
Данные. показанные в примере А. демонстрируют. что соединения. описанные в настоящем изобретении. сами по себе не оказывают воздействия на тС1иК5. Напротив. если указанные соединения применяют совместно с агонистом тС1иК5. таким как глутамат. измеренный эффект значительно усиливается по сравнению с эффектом агониста. взятого в отдельности в той же концентрации. Приведенные данные показывают. что соединения согласно настоящему изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами рецепторов тС1иК5 в природных препаратах.
- 62 014081
Пример В.
Анализ тС1иЯ5 на клетках НЕК экспрессирующих тС1иЯ5 крысы.
Культура клеток.
Положительную функциональную экспрессию у клеток линии НЕК-293, стабильно экспрессирующих крысиный рецептор тС1иЯ5, определяют, измеряя внутриклеточные изменения концентрации Са2+ с применением планшетного ридера флуоресцентного изображения (ЕЫРЯ, Мо1еси1аг Оеу1се5. 8иппууа1е, СА), в ответ на глутамат или известные селективные агонисты и антагонисты тС1иЯ5. Определены последовательности ЯТ-РСЯ-продуктов тС1иЯ5 крысы в клетках НЕК-293 и обнаружено, что они на 100% идентичны контрольной последовательности тС1иЯ5 крысы, представленной в СепЬапк (ИМ_017012). Клетки НЕК-293, экспрессирующие гтС1иЯ5, выдерживают в среде, содержащей ИМЕМ, диализированную сыворотку эмбрионов крупного рогатого скота (10%), С1и!атах™ (2 мМ), пенициллин (100 ед./мл), стрептомицин (100 мкг/мл), генетицин (100 мкг/мл) и гигромицин-В (40 мкг/мл) при 37°С/5% СО2.
Флуоресцентный клеточный тест на мобилизацию Са2+.
После одного дня инкубации клетки промывают буфером для анализа, содержащим 142 мМ №С1, 6 мМ КС1, 1 мМ Мд8О4, 1 мМ СаС12, 20 мМ НЕРЕ8, 1 г/л глюкозы, 0,125 мМ сульфинпиразона, рН 7,4. Спустя 60 мин после загрузки 4 мкМ Е1ио-4 (ТекЬаЬк, Аикйп, ТХ), клетки промывают три раза 50 мкл буфера ФСБ и вновь суспендируют в 45 мкл буфера для анализа. Затем планшеты переносят в планшетридер флуорометрического изображения (ЕЫРЯ, Мо1еси1аг Иеуюек, 8иппууа1е, СА) для оценки внутриклеточного притока ионов кальция. После наблюдения базовой линии флуоресценции в течение 10 с к клеткам добавляют возрастающие концентрации типичных соединений (от 0,01 до 60 мкМ) согласно настоящему изобретению, разбавленных буфером для анализа (15 мкл 4Х разведения). Конечная концентрация ДМСО в тесте составляет 0,3%. В каждом опыте флуоресценцию затем наблюдают как функцию от времени в течение 3 мин и анализируют данные при помощи Мюгокой Ехсе1 и СгарйРаб Рпкт. Каждую точку данных также измеряют два раза.
В описанных условиях эксперимента линия клеток НЕК тС1иЯ5 крысы способна непосредственно определять положительные аллостерические модуляторы без необходимости совместного применения глутамата или агониста тС1иЯ5. Так, ΌΡΒ, СРРНА и СИРРВ, известные стандартные положительные аллостерические модуляторы, которые не активны в культуре астроцитов коры головного мозга крысы без добавления глутамата (Ьш е! а1. (2006) Еиг. 1. Рйагтасо1. 536:262-268; 2йапд е! а1. (2005) 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 315:1212-1219), в описанной системе активируют рецепторы тС1иЯ5 крысы.
Кривые концентрация-ответ для типичных соединений согласно настоящему изобретению строят с применением программного обеспечения Рпкт СгарйРаб (Сгарй Раб Юс, 8ап П1едо, И8А). Кривые соответствуют четырехпараметрическому логистическому уравнению
Υ = Низ + (Верх-Низ)/(1 + ЮЦЬодЕСго - Х)*Угол Наклона) что позволяет определить значения ЕС50.
В таблице ниже представлены средние ЕС50, полученные по меньшей мере для трех независимых экспериментов с выбранными молекулами, повторенных дважды.
ПРИМЕР Са++ перенос* ПРИМЕР Са** перенос* ПРИМЕР Са“ перенос*
1 +++ 25 ++ 49 ++
2 +++ 26 ++ 50 +++
- 63 014081
(+): ЕС50>10 мкМ, (++): 1 мкМоль<ЕС50<10 мкМ, (+++): ЕС50<1 мкМ.
Пример С.
Анализ связывания тС1иВ5.
Активность соединений согласно настоящему изобретению исследуют в соответствии с методикой радиолигандного связывания с применением целого головного мозга крысы и тритийсодержащего 2метил-6-(фенилэтил)пиридина ([3Н]-МРЕР) в качестве лиганда, придерживаясь способов, аналогичным тем, которые описаны у Сазрапш е1 а1. (2002) Вюогд. Меб. Скет. Ьей. 12:407-409 и в Апбегзоп е1 а1. (2002) 1. Ркагтасо1. Ехр. Ткег. 303 (8) 1044-1051.
Приготовление мембран.
Кору головного мозга отделяют от головного мозга крыс 8ргадие-Оате1еу весом 200-300 г (Скаг1ез В1уег ЬаЬога1опез, Ь'АгЬгез1е, Ргапсе). Ткани гомогенизируют в 10 объемах (об./вес.) ледяного 50 мМ НерезХаОН (рН 7,4) при помощи дезинтегратора Ро1уйоп (Кшетайса А.С., Ь^ет, 8\\'Юег1апб) и центрифугируют в течение 30 мин при 40000 д. (4°С). Удаляют супернатант и промывают осадок дважды путем ресуспензирования в 10 объемах 50 мМ НЕРЕ8ХаОН. Собирают мембраны при помощи центрифугирования и промывают перед окончательным ресуспензированием в 10 объемах 20 мМ НЕРЕ8№ОН, рН 7,4. Определяют концентрацию белка способом Брэдфорда (Вю-Ваб рго!еш аззау, Вешаск, 8\\'Юег1апб) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Эксперименты по связыванию [3Н]-МРЕР.
Мембраны оттаивают и ресуспендируют в буфере для связывания, содержащем 20 мМ НЕРЕ8№ОН, 3 мМ МдС12, 3 мМ СаС12, 100 мМ №С1, рН 7,4. Конкурентные исследования проводят путем инкубации в течение 1 ч при 4°С: 3 нМ [3Н]-МРЕР (39 Ки/ммоль, Тоспз, Соокзоп Ыб, ВпзЮк и.К.), 50 мкг мембран и диапазон концентраций соединений от 0,003 нМ до 30 мкМ, при общем реакционном объеме 300 мкл. Неспецифическое связывание определяют с применением 30 мкМ МРЕР. Реакцию прекращают путем быстрой фильтрации через стеклянные фильтровальные пластины (ишййег 96-\ге11 СР/В П11ег р1а!ез, Регкт-Е1тег, 8сктегеепЬаск, 8\\'Юег1апб) с применением 4x400 мкл ледяного буфера при помощи коллектора клеток (РШегта1е, Регкт-Е1тег, Эосупсгз Сгоуе, И8А). Радиоактивность определяют при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии с применением планшет-ридера на 96 ячеек (ТорСошИ Регкш-Е1тег, Эосупсгз Сгоуе, И8А).
Анализ данных.
Кривые ингибирования строят при помощи программы Рпзт СгаркРаб (Сгарк Раб 8оП\гаге 1пс, 8ап П1едо, И8А). Значения 1С50 определяют на основании данных, полученных по 8-точечным кривым концентрация-отклик с применением нелинейного регрессионного анализа. Вычисляют средние значения 1С50, полученные по меньшей мере в трех независимых экспериментах на выбранных молекулах, повторенных дважды.
- 64 014081
Соединения согласно настоящему изобретению имеют значения 1С50 в диапазоне меньше чем 100 мкМ. Пример 1 имеет значение 1С50 меньше чем 30 мкМ.
Результаты, показанные в примерах А, В и С, демонстрируют, что соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют собой положительные аллостерические модуляторы рецепторов т61иК5 крысы. Указанные соединения активны в природных системах и способны ингибировать связывание прототипного аллостерического модулятора т61иК5 (3Н)-МРЕР, который, как известно, связывается далеко от глутаматного центра связывания в трансмембранных доменах рецепторов т61иК5 (Ма1НегЬе еХ а1. (2003) Мо1. РНагтасо1. 64(4):823-32).
Таким образом, аллостерические модуляторы, представленные в настоящем изобретении, как полагают, увеличивают эффективность воздействия глутамата или агонистов т61иК5 на рецептор т61иК5. Поэтому полагают, что указанные положительные аллостерические модуляторы будут полезны для лечения различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутамата, описанных здесь как подлежащие лечению, и других, которые можно лечить с применением указанных положительных аллостерических модуляторов.
Пример И.
Амфетаминовая модель шизофрении.
Вызванное амфетамином повышение двигательной активности хорошо известно и широко применимо в качестве модели позитивных симптомов шизофрении. Указанная модель основана на том факте, что амфетамин повышает моторное поведение и может вызвать у человека психотическое состояние (Уш еХ а1. (2000) Апп. Ν.Υ. Асаа. 8сг 914:1-12). Далее, хорошо известно, что вызванное амфетамином увеличение двигательной активности блокируют антипсихотические лекарства, которые эффективны при лечении шизофрении (АгпХ. (1995) Еиг. 1. РНагтасо1. 283:55-62). Указанные результаты демонстрируют, что вызванное амфетамином увеличение двигательной активности является полезной моделью для проверки соединений, которые могут быть пригодны для лечения шизофрении.
Объекты исследования.
Настоящие исследования проводят в соответствии с принципами отношения и защиты животных Аааех РйагтасеиХюаН и законами и директивами Швейцарии, контролирующими защиту и использование животных. Самцов мышей С57ВЬ6/_] (20-30 г) в возрасте 7 недель на момент поставки содержат группами в условиях контролируемой температуры и влажности при 12-часовом цикле свет/темнота в течение по меньшей мере 7 дней перед использованием. Мыши имеют неограниченный доступ к воде и пище, за исключением времени проведения экспериментов по двигательной активности.
Оценка локомоторной (двигательной) активности.
Исследуют воздействие соединений на вызванную амфетамином локомоторную активацию у мышей. Локомоторную активацию у мышей исследуют в пластиковых ящиках белого цвета в форме квадрата 35 смх35 см со стенками 40 см высотой. Локомоторную активность (ходьба) наблюдают при помощи системы видеозаписи (У1аеоТгаск, У|е\\рот1 СНатрадпе аи МопХ аЮг, Егапсе), которая записывает передвижения мышей. Мыши до исследования не имеют контакта с устройством. В день исследования вводят исследуемые соединения (10, 30, 50 или 100 мг/кг 1.р. (внутрибрюшинно)) или носитель за 120 мин до введения амфетамина сульфата (3,0 мг/кг подкожно) или введения физиологического раствора. Сразу после инъекции амфетамина мышей помещают в ящики для исследования двигательной активности, и в течение 60 мин измеряют их двигательную активность, определяемую как пройденное расстояние в сантиметрах (см).
Введение соединений.
Исследуемые соединения готовят в виде микросуспензии в стерильной воде (60% конечного объема) и ЬаЬгаГй М1944 С8 (косточковое абрикосовое масло - 6аХХеГо§8е, 8ашХ РпекХ, Егапсе) (40% конечного объема) и вводят в объеме 10 мл/кг. Мыши, которым вводят носитель вместо исследуемого соединения, получают эквивалентный объем носителя внутрибрюшинно, без добавления соединения. И-амфетамина сульфат (Атшо А6, ХеиепНоГ, 8\\'Нхег1апа) растворяют в физиологическом растворе и вводят в дозе 3,0 мг/кг подкожно в объеме 10 мл/кг. Мыши, которым дают носитель вместо И-амфетамина, получают эквивалентный объем физиологического раствора в виде подкожной инъекции.
Статистический анализ.
Статистический анализ проводят при помощи статистического программного обеспечения 6гарНРаа РК1 8М (6гарНРаа, 8ап И1едо, СА, И8А). Данные анализируют с применением однофакторного дисперсионного анализа (ΑNΟVΑ), а затем вторичных множественных сравнений с поправкой Бонферрони, когда это целесообразно. Уровень достоверности установлен при р<0,05.
Действие соединений согласно настоящему изобретению на вызванную амфетамином двигательную активность у мышей.
Типичное соединение согласно настоящему изобретению значительно ослабляет увеличение двигательной активности, вызванное амфетамином.
Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой аллостерические модуляторы рецепторов т61иК5, они пригодны для производства медикаментов, в особенности для предотвращения или лечения расстройств центральной нервной системы, а также других расстройств, на которые воздей
- 65 014081 ствуют указанные рецепторы.
Соединения согласно изобретению можно вводить либо сами по себе, либо в сочетании с другими лекарственными средствами, эффективными при лечении упомянутых выше состояний.
Примеры композиций
Типичными примерами рецептур для композиций согласно изобретению являются следующие.
1) Таблетки.
от 5 до 50 мг мг
Соединение из Примера 1 Дикальцийфосфат Лактоза
Тальк
Стеарат магния
Картофельный крахмал мг мг мг до 200 мг
В приведенном примере соединение из примера 1 можно заменить таким же количеством любого из соединений, описанных в примерах 1-81.
2) Суспензия.
Водную суспензию для орального введения готовят таким образом, чтобы каждый 1 мл содержал от 1 до 5 мг одного из описанных в примерах соединений, 50 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3) Инъекции.
Парентеральную композицию готовят, смешивая 1,5 вес.% активного компонента согласно изобретению с 10 об.% пропиленгликоля и водой.
4) Мазь.
от 5 до 1000 мг
Соединение из Примера 1
Стеариновый спирт
Ланолин
Белый вазелин
Зг г
Вода до 100 г
В приведенном примере соединение из примера 1 можно заменить таким же количеством любого соединения, описанного в примерах 1-81.
Умеренные модификации не следует рассматривать как отклонение от объема защиты изобретения. Должно быть очевидно, что описанное таким образом изобретение специалист может изменять многими способами.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое имеет формулу Ι-Β где К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил или галоген;
    Р представляет собой возможно конденсированный с бензольным кольцом 5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота в кольце, который может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, ί’Ν и ΝΟ2, при этом Р присоединен к остальной части молекулы через атом углерода, соседний с группой -ΝΉ- в составе Р;
    О выбран из группы, включающей фенил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота в кольце, и 5-членный гетероарил, содержащий 2 соседних гетероатома, где один из указанных соседних гетероатомов представляет собой Ν, а второй представляет собой О, при этом каждый из указанных фенила и гетероарилов может содержать от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (С1-С6)алкил;
    У1 и ν2 независимо друг от друга представляют собой -О- или -Ν=;
    ν3 представляет собой С или Ν;
    ν4 представляет собой Ν;
    В представляет собой -С(=О)-;
    1 представляет собой одинарную связь или -С-;
    или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, которое имеет формулу Ι-С
    - 66 014081
    1С в которой К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил или гало ген;
    Р представляет собой возможно конденсированный с бензольным кольцом 5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота в кольце, который может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, СК и КО2, при этом Р присоединен к остальной части молекулы через атом углерода, соседний с группой -ΝΉ- в составе Р;
    О выбран из группы, включающей фенил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота в кольце, и 5-членный гетероарил, содержащий 2 соседних гетероатома, где один из указанных соседних гетероатомов представляет собой Ν, а второй представляет собой О, при этом каждый из указанных фенила и гетероарилов может содержать от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (С1-С6)алкил;
    В представляет собой -С(=О)-;
    1 представляет собой -С- или одинарную связь;
    или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения.
  3. 3. Соединение по п.1, которое имеет формулу ΙΙ-А где К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил или галоген;
    Р представляет собой возможно конденсированный с бензольным кольцом 5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота в кольце, который может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, СN и NΟ2, при этом Р присоединен к остальной части молекулы через атом углерода, соседний с группой-ΝΉ- в составе Р;
    О выбран из группы, включающей фенил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота в кольце, и 5-членный гетероарил, содержащий 2 соседних гетероатома, где один из указанных соседних гетероатомов представляет собой Ν, а второй представляет собой О, при этом каждый из указанных фенила и гетероарилов может содержать от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (С1-С6)алкил;
    В представляет собой -С(=О)-;
    1 представляет собой одинарную связь или -С-;
    или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения.
  4. 4. Соединение по п.1, которое имеет формулу ΙΙ-С п-с где Р представляет собой возможно конденсированный с бензольным кольцом 5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота в кольце, который может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, СN и NΟ2, при этом Р присоединен к остальной части молекулы через атом углерода, соседний с группой -ΝΉ- в составе Р;
    О выбран из группы, включающей фенил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота в кольце, и 5-членный гетероарил, содержащий 2 соседних гетероатома, где один из указанных соседних гетероатомов представляет собой Ν, а второй представляет собой О, при этом каждый из указанных фенила и гетероарилов может содержать от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (С1-С6)алкил;
    или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения.
  5. 5. Соединение по п.1, которое имеет формулу Ι-Ό
    - 67 014081 где К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил или галоген;
    Р представляет собой возможно конденсированный с бензольным кольцом 5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота в кольце, который может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, СН и ΝΟ2, при этом Р присоединен к остальной части молекулы через атом углерода, соседний с группой -ΝΉ- в составе Р;
    О выбран из группы, включающей фенил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота в кольце, и 5-членный гетероарил, содержащий 2 соседних гетероатома, где один из указанных соседних гетероатомов представляет собой Ν, а второй представляет собой О, при этом каждый из указанных фенила и гетероарилов может содержать от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (С1-С6)алкил;
    1 представляет собой одинарную связь или -С-;
    или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения.
  6. 6. Соединение по п.1, которое имеет формулу 1-Е где Р представляет собой возможно конденсированный с бензольным кольцом 5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота в кольце, который может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, СП и ΝΟ2, при этом Р присоединен к остальной части молекулы через атом углерода, соседний с группой -ΝΉ- в составе Р;
    О выбран из группы, включающей фенил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота в кольце, и 5-членный гетероарил, содержащий 2 соседних гетероатома, где один из указанных соседних гетероатомов представляет собой Ν, а второй представляет собой О, при этом каждый из указанных фенила и гетероарилов может содержать от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (С1-С6)алкил;
    или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, которое может существовать в виде оптических изомеров, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой или рацемическую смесь или индивидуальный оптический изомер.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что указанное соединение выбирают из (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (2,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1- ил}метанона;
    (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (2,4-дифторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фторфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (6-фторпиридин-3-ил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фтор-2-метилфенил)-{3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанона; (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фторфенил)-{3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (2,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4](оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фторфенил)-{3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фторфенил)-{3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; {(8)-3-[3-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанона;
    (5-метилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1- 68 014081 ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (6-фторпиридин-3-ил)-{3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    {3-[5-(1Н-индол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (5-метилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (2-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (2-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (5-метилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-нитро-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(К)-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(5-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    {(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4фторфенил)метанона;
    {(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанона;
    {(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4ил)метанона;
    {(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4фторфенил)метанона;
    {(8)-3-[5-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4фторфенил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанона;
    (4-фторфенил)-{3-фтор-3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; {3,3-дифтор-5-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4фторфенил)метанона;
    {3,3-диметил-5-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4фторфенил)метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (2-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(1Н-пиррол-2-ил)тетразол-2-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-изопропил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин- 69 014081
    1-ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{3-[3-(1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-ил}метанона;
    (3-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    {(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанона;
    (2-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    {(8)-3-[5-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанона;
    (3-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илпиперидин-1-ил}метанона; (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    {(8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4ил)метанона;
    (3-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фтор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (3-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-циано-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илпиперидин-1ил}метанона;
    5-{3-[(8)-1-(6-фторпиридин-3-карбонил)пиперидин-3-ил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1Н-пиррол-3карбонитрил;
    5-{3-[(8)-1-(2-фторпиридин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1Н-пиррол-3карбонитрила;
    5-{3-[(8)-1-(3-фторпиридин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-1Н-пиррол-3карбонитрила;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (3-фторпиридин-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] пиперидин-1 -ил}метанона;
    (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] пиперидин-1 -ил}метанона;
    (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    {(8)-3-[5-(4-хлор-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}пиридин-4-илметанона; (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил] пиперидин-1 -ил}метанона.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
  10. 10. Способ лечения или предотвращения у млекопитающего, включая человека, состояния, на лечение или предотвращение которого оказывает действие или лечению или предотвращению которого способствует нейромодуляторное действие аллостерических модуляторов тС1иВ5, включающий введение млекопитающему, которое нуждается в указанном лечении или предотвращении, эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  11. 11. Способ лечения или предотвращения у млекопитающего, включая человека, состояния, на лечение или предотвращение которого оказывает действие или лечению или предотвращению которого способствует нейромодуляторное действие положительного аллостерического модулятора тС1иВ5 (энхансера), включающий введение указанному млекопитающему, которое нуждается в указанном лечении или предотвращении, эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  12. 12. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей тревожные расстройства: агорафобию, генерализованное тревожное расстрой
    - 70 014081 ство (ГТР), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), социофобию, другие фобии, тревожное расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  13. 13. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства у детей - синдром дефицита внимания с гиперактивностью, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  14. 14. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства пищевого поведения: нервную анорексию, нервную булимию, включающий введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  15. 15. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства настроения: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессию, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство, расстройство настроения, связанное с употреблением психоактивных препаратов, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  16. 16. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей психотические расстройства: шизофрению, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, психотическое расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  17. 17. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей когнитивные расстройства: делирий, персистирующий делирий, связанный с употреблением психоактивных веществ, деменцию, деменцию, вызванную ВИЧ, деменцию, вызванную хореей Гентингтона, деменцию, вызванную болезнью Паркинсона, деменцию типа Альцгеймера, персистирующую деменцию, связанную с употреблением психоактивных веществ, умеренные когнитивные нарушения, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  18. 18. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства личности: обсессивно-компульсивное расстройство личности, шизоидное расстройство личности, шизотипальное расстройство личности, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  19. 19. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ: злоупотребление алкоголем, алкогольную зависимость, алкогольную абстиненцию, синдром отмены алкоголя с делирием, алкогольное психотическое расстройство, амфетаминовую зависимость, амфетаминовую абстиненцию, кокаиновую зависимость, кокаиновую абстиненцию, никотиновую зависимость, никотиновую абстиненцию, опиоидную зависимость, опиоидную абстиненцию, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  20. 20. Способ лечения или предотвращения воспалительного заболевания центральной нервной системы, выбранного из форм рассеянного склероза, таких как доброкачественный рассеянный склероз, ремитирующий рассеянный склероз, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз, первичнопрогрессирующий рассеянный склероз, рецидивирующий рассеянный склероз, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-9.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения медикамента для лечения или предотвращения заболеваний или состояний согласно любому из пп.12-20.
  22. 22. Применение композиции по п.9 для получения медикамента для лечения или предотвращения заболеваний или состояний согласно любому из пп.12-20.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-8 для приготовления метки для получения изображений метаботропных глутаматных рецепторов.
EA200702470A 2005-05-18 2006-05-17 Производные пиррола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов EA014081B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0510141.5A GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-05-18 Novel compounds B3
PCT/IB2006/002047 WO2006123257A2 (en) 2005-05-18 2006-05-17 Phenyl-3-{(3-(1h-pyrrol-2-yl)-[1, 2 , 4]0xadiaz0l-5-yl]piperidin-1-yl}-methanone derivatives and related compounds as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702470A1 EA200702470A1 (ru) 2008-06-30
EA014081B1 true EA014081B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=34708379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702470A EA014081B1 (ru) 2005-05-18 2006-05-17 Производные пиррола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20090203737A1 (ru)
EP (1) EP1912979B1 (ru)
JP (2) JP2008540637A (ru)
KR (1) KR20080014046A (ru)
CN (1) CN101218234B (ru)
AT (1) ATE513828T1 (ru)
AU (1) AU2006248657B2 (ru)
BR (1) BRPI0610059A2 (ru)
CA (1) CA2608324A1 (ru)
CY (1) CY1111859T1 (ru)
DK (1) DK1912979T3 (ru)
EA (1) EA014081B1 (ru)
ES (1) ES2367663T3 (ru)
GB (1) GB0510141D0 (ru)
HK (1) HK1112909A1 (ru)
IL (1) IL187187A0 (ru)
MX (1) MX2007014403A (ru)
NO (1) NO20076480L (ru)
NZ (1) NZ564202A (ru)
PL (1) PL1912979T3 (ru)
PT (1) PT1912979E (ru)
UA (1) UA92494C2 (ru)
WO (1) WO2006123257A2 (ru)
ZA (1) ZA200710279B (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0510140D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B2
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
NZ564254A (en) * 2005-05-18 2011-04-29 Addex Pharma Sa Substituted oxadiazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
GB0622202D0 (en) * 2006-11-07 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EA201070143A1 (ru) 2007-07-13 2010-08-30 Аддекс Фарма С.А. Новые гетероароматические производные и их использование в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
AU2008302570B2 (en) 2007-09-20 2012-05-31 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2010089119A1 (en) * 2009-02-04 2010-08-12 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
CA2758731A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-alkyl piperidine mglur5 receptor modulators
GB0912946D0 (en) * 2009-07-24 2009-09-02 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 5
US8772301B2 (en) 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
EP3159331A1 (en) 2010-05-05 2017-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
CN108329246B (zh) 2011-05-13 2021-02-26 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
SG2014011555A (en) 2011-08-15 2014-08-28 Intermune Inc Lysophosphatidic acid receptor antagonists
US8629274B2 (en) 2011-12-21 2014-01-14 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
UY34993A (es) 2012-08-28 2014-02-28 Janssen R & D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
KR102181913B1 (ko) 2012-11-13 2020-11-23 어레이 바이오파마 인크. 통증의 치료에 유용한 바이시클릭 유레아, 티오유레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
SI2922844T1 (en) 2012-11-13 2018-04-30 Array Biopharma, Inc. N-PYROLIDINYL, N'-PYRAZOLYL-WATER, TIOUREE, GVANIDINE AND CYANOGVANIDINE COMPOUNDS AS THE BLOOD KINASE INHIBITORS
PL2961732T3 (pl) 2013-02-28 2017-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilo-aryloamidy i ich stosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP2981536B1 (en) 2013-04-03 2017-06-14 Janssen Sciences Ireland UC N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SG11201600522UA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
MX367689B (es) 2014-02-06 2019-09-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MY191956A (en) 2014-05-15 2022-07-20 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
CA2980298A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
JP2019511542A (ja) 2016-04-15 2019-04-25 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合阻害剤を含む組み合わせ及び方法
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
BR112021015618A2 (pt) 2019-02-22 2021-10-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Derivados de amida úteis no tratamento da infecção pelo hbv ou doenças induzidas pelo hbv
US11491148B2 (en) 2019-05-06 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
US11091447B2 (en) 2020-01-03 2021-08-17 Berg Llc UBE2K modulators and methods for their use
WO2022069953A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Ranjith Siddaraj Synthesis and characterization of (s)-3-(5- fluoropyridin-2-yl)-5-(piperidin-3-yl)-l,2,4-oxadiazole derivatives and their secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitor activity
CN117794920A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂
WO2024059207A2 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 Vanderbilt University Pyrazoloether analogs as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same

Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003027080A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
EP1300396A1 (en) * 2000-06-12 2003-04-09 Eisai Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
WO2003037888A1 (en) * 2001-09-21 2003-05-08 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2003087304A2 (en) * 2002-04-04 2003-10-23 Biogen, Inc. Tri-substituted heteroaryls and methods of making and using the same
WO2003093236A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
WO2003093297A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2004014902A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
WO2004029044A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Euro-Celtique, S.A. Pyrimidine compounds as therapeutic agents
WO2004048334A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators
WO2004058754A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Euro-Celtique S.A. Benzoazolypiperazine derivatives having mglur1- and mglur5-antagonistic activity
WO2005009988A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Euro-Celtique S.A. Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
WO2005044797A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-19 Addex Pharmaceuticals Sa Allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2005074934A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Thiazolylimidazole derivatives and their use as inhibitors of microsmal triglyce ride transfer protein
WO2005115389A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Specific ppar agonists for treating negative energy balance
WO2006036015A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Mitsubishi Pharma Corporation 6- (pyridinyl) -4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors
WO2006044509A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
WO2006048771A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Addex Pharmaceuticals Sa Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2006065601A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2006123255A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Addex Pharma Sa Substituted oxadiazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2006123249A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Addex Pharma Sa Novel oxadiazole derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2006123257A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Addex Pharma Sa Phenyl-3-{(3-(1h-pyrrol-2-yl)-[1, 2 , 4]0xadiaz0l-5-yl]piperidin-1-yl}-methanone derivatives and related compounds as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3509153A (en) * 1967-03-24 1970-04-28 Miles Lab 5-phenyl (or 5-phenylalkyl)-2-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)tetrazoles
US3991064A (en) * 1975-01-17 1976-11-09 Warner-Lambert Company Benzonaphthyridines
US3966748A (en) * 1975-05-08 1976-06-29 American Cyanamid Company Para-fluorophenyl-N-heterocyclic substituted butanes
US5338969A (en) * 1991-06-27 1994-08-16 Texas Instruments, Incorporated Unerasable programmable read-only memory
US6846839B1 (en) * 1995-06-07 2005-01-25 Sugen, Inc. Methods for treating diseases and disorders related to unregulated angiogenesis and/or vasculogenesis
GB9603755D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6437146B1 (en) * 1998-09-25 2002-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
AU2935200A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
TR200201568T2 (tr) * 1999-12-16 2002-10-21 Schering Corporation İkame edilmiş imidazol nöropeptid Y Y5 reseptörü antagonistleri.
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
ES2238458T3 (es) * 2000-06-16 2005-09-01 Smithkline Beecham Plc Piperidinas para uso como antagonistas de los receptores de orexina.
US6894063B2 (en) * 2000-09-14 2005-05-17 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide Y Y5 Receptor antagonists
US6946476B2 (en) * 2000-12-21 2005-09-20 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
DE60226756D1 (de) * 2001-10-04 2008-07-03 Merck & Co Inc Heteroarylsubstituierte tetrazolmodulatoren des metabotropischen glutamatrezeptors-5
US20050014942A1 (en) * 2001-10-30 2005-01-20 Yasufumi Maruyama Amide derivatives and drugs
US6806279B2 (en) * 2001-12-17 2004-10-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small-molecule inhibitors of interleukin-2
ES2440467T3 (es) * 2003-08-25 2014-01-29 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. 8-heteroaril xantinas substituidas
GB0510143D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
US7713998B2 (en) * 2004-11-10 2010-05-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof
GB0510140D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B2
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0622202D0 (en) * 2006-11-07 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1300396A1 (en) * 2000-06-12 2003-04-09 Eisai Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
WO2003027080A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2003037888A1 (en) * 2001-09-21 2003-05-08 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2003087304A2 (en) * 2002-04-04 2003-10-23 Biogen, Inc. Tri-substituted heteroaryls and methods of making and using the same
WO2003093236A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
WO2003093297A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2004014902A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
WO2004029044A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Euro-Celtique, S.A. Pyrimidine compounds as therapeutic agents
WO2004048334A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators
WO2004058754A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Euro-Celtique S.A. Benzoazolypiperazine derivatives having mglur1- and mglur5-antagonistic activity
WO2005009988A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Euro-Celtique S.A. Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
WO2005044797A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-19 Addex Pharmaceuticals Sa Allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2005074934A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Thiazolylimidazole derivatives and their use as inhibitors of microsmal triglyce ride transfer protein
WO2005115389A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Specific ppar agonists for treating negative energy balance
WO2006036015A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Mitsubishi Pharma Corporation 6- (pyridinyl) -4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors
WO2006044509A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
WO2006048771A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Addex Pharmaceuticals Sa Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2006065601A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2006123255A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Addex Pharma Sa Substituted oxadiazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2006123249A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Addex Pharma Sa Novel oxadiazole derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2006123257A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Addex Pharma Sa Phenyl-3-{(3-(1h-pyrrol-2-yl)-[1, 2 , 4]0xadiaz0l-5-yl]piperidin-1-yl}-methanone derivatives and related compounds as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1989, VASVARI-DEBRECZY, LELLE ET AL.: "Nitrogen bridgehead compounds. Part 74. Cyclization of 2-[(2-pyridylamino)methylene]succinates in ethanolic sodium ethoxide. Part 2. Michael addition of pyridyldihydropyrrolones", XP002413099, retrieved from STN, Database accession no. 1989:75220, abstract & JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-1999), (7), 2019-22, CODEN: JCPRB4; ISSN: 0300-922X, 1988 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080014046A (ko) 2008-02-13
MX2007014403A (es) 2008-04-21
JP2012184254A (ja) 2012-09-27
WO2006123257A8 (en) 2007-03-15
EP1912979B1 (en) 2011-06-22
HK1112909A1 (en) 2008-09-19
JP2008540637A (ja) 2008-11-20
EA200702470A1 (ru) 2008-06-30
AU2006248657A1 (en) 2006-11-23
CN101218234B (zh) 2011-12-14
CN101218234A (zh) 2008-07-09
EP1912979A2 (en) 2008-04-23
IL187187A0 (en) 2008-02-09
GB0510141D0 (en) 2005-06-22
AU2006248657B2 (en) 2012-07-19
WO2006123257A3 (en) 2007-05-03
CY1111859T1 (el) 2015-11-04
US20090203737A1 (en) 2009-08-13
ZA200710279B (en) 2009-03-25
PL1912979T3 (pl) 2011-11-30
ATE513828T1 (de) 2011-07-15
DK1912979T3 (da) 2011-08-22
NZ564202A (en) 2011-04-29
BRPI0610059A2 (pt) 2010-05-25
WO2006123257A2 (en) 2006-11-23
NO20076480L (no) 2008-01-28
CA2608324A1 (en) 2006-11-23
PT1912979E (pt) 2011-08-22
UA92494C2 (ru) 2010-11-10
ES2367663T3 (es) 2011-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014081B1 (ru) Производные пиррола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
EA015813B1 (ru) Замещенные производные оксадиазола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
EA015263B1 (ru) Производные оксадиазола и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
EA014904B1 (ru) Новые гетероциклические соединения в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
ES2315722T3 (es) Moduladores alostericos de receptores de glutamato metabotropicos.
JP2008525478A (ja) 神経系及び精神医学系障害の治療のための代謝共役型グルタミン酸受容体アゴニストとしてのピラゾロン化合物
CN102281919A (zh) 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
KR20220130127A (ko) Trpml 조절제
EP1888530A2 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
KR20110117235A (ko) Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피페리딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU