JP2008540637A - 陽性の代謝型グルタミン酸受容体アロステリックモジュレーターとしてのピロール誘導体 - Google Patents
陽性の代謝型グルタミン酸受容体アロステリックモジュレーターとしてのピロール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008540637A JP2008540637A JP2008511823A JP2008511823A JP2008540637A JP 2008540637 A JP2008540637 A JP 2008540637A JP 2008511823 A JP2008511823 A JP 2008511823A JP 2008511823 A JP2008511823 A JP 2008511823A JP 2008540637 A JP2008540637 A JP 2008540637A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- oxadiazol
- fluoro
- methanone
- pyrrol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 B(C1=CC=CC=CC=CC=C1)N1CC(*C2NCCCCCCCCCC2)ICC1 Chemical compound B(C1=CC=CC=CC=CC=C1)N1CC(*C2NCCCCCCCCCC2)ICC1 0.000 description 21
- OJYIYJOUIBEIFY-AWEZNQCLSA-N CC(C)c1c[nH]c(-c2nc([C@@H](CCC3)CN3C(c(cn3)ccc3F)=O)n[o]2)c1 Chemical compound CC(C)c1c[nH]c(-c2nc([C@@H](CCC3)CN3C(c(cn3)ccc3F)=O)n[o]2)c1 OJYIYJOUIBEIFY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HGXJIDKFYYOZPB-HKALDPMFSA-N CC1([C@@H]2CNCCC2)ON=C(c2cc(cccc3)c3[nH]2)N1 Chemical compound CC1([C@@H]2CNCCC2)ON=C(c2cc(cccc3)c3[nH]2)N1 HGXJIDKFYYOZPB-HKALDPMFSA-N 0.000 description 1
- NPBWXMYQFSITMF-NSHDSACASA-N O=C(c(cc1)cnc1F)N(CCC1)C[C@H]1c1nc(-c2cc(C(F)(F)F)c[nH]2)n[o]1 Chemical compound O=C(c(cc1)cnc1F)N(CCC1)C[C@H]1c1nc(-c2cc(C(F)(F)F)c[nH]2)n[o]1 NPBWXMYQFSITMF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- COMUOENAGNUWHL-NSHDSACASA-N O=C(c1cc(F)ncc1)N(CCC1)C[C@H]1c1n[o]c(-c2cc(Cl)c[nH]2)n1 Chemical compound O=C(c1cc(F)ncc1)N(CCC1)C[C@H]1c1n[o]c(-c2cc(Cl)c[nH]2)n1 COMUOENAGNUWHL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QLBRRGDJRUMOKT-NSHDSACASA-N O=C(c1ccnc(F)c1)N(CCC1)C[C@H]1c1n[o]c(-c2cc(F)c[nH]2)n1 Chemical compound O=C(c1ccnc(F)c1)N(CCC1)C[C@H]1c1n[o]c(-c2cc(F)c[nH]2)n1 QLBRRGDJRUMOKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
[式中、Wは、(C4-C7)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル(C1-C3)アルキル又は(C3-C7)へテロシクロアルケニル環を示し;Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)のヘテロアリール基を示し;Qは、シクロアルキル、アリール、又は式(j)、(k)、(l)、(m)、(n)のヘテロアリール基を示す。Aは、アゾ-N=N-、エチル、エテニル、エチニル、-NR8C(=0)-、-NR8C(=0)-0-、-NR8C(=O)-NR9、NR8S(=O)2-、-C(=0)NR8-、-0-C(=O)NR8-、-S-、-S(=O)-、-SO=O)2-、-S(=O)2NR8-、-C(=O)-O-、-0-C(=O)-、-C(=NR8)NR9-、C(=NOR8)NR9-、-NR8C(=NOR9)-、=N-O-、-0-N=CH-、又は式(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)のアリール基もしくはヘテロアリール基である。]。他の置換基がクレームでは定義される。
Description
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系(CNS)における主なアミノ酸伝達物質であり、イオンチャネル型グルタミン酸受容体の受容体チャネル (iGluR、すなわちNMDA、AMPA及びカイニン酸) 及び代謝チャネル型グルタミン酸受容体 (mGluR) の活性化により、興奮性シナプス神経伝達を介在する。iGluRは、速興奮性伝達物質を引き起こし (Nakanishi S et al., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26: 230-235)、一方、mGluRは、シナプス効率の微調整に寄与するより調整的役割を有する。グルタミン酸は、多数の生理的機能、例えば、長期間の相乗作用(LTP)、学習及び記憶の根底にあると考えられるプロセスだけでなく、心血管調節、知覚及びシナプス可塑性の発達、を果たしている。加えて、グルタミン酸は、異なった神経疾患及び精神疾患の病理生理学において、特に、グルタミン酸作動性神経伝達においてアンバランスが起こる場合には、重要な役割を果たしている。
本発明によれば、下記式I:
Wは、(C4-C7)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル(C1-C3)アルキル又は(C3-C7)へテロシクロアルケニル環を示し;
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Aは、アゾ-N=N-、エチル、エテニル、エチニル、-NR8C(=0)-、-NR8C(=0)-0-、-NR8C(=O)-NR9、NR8S(=O)2-、-C(=0)NR8-、-0-C(=O)NR8-、-S-、-S(=O)-、-SO=O)2-、-S(=O)2NR8-、-C(=O)-O-、-0-C(=O)-、-C(=NR8)NR9-、C(=NOR8)NR9-、-NR8C(=NOR9)-、=N-O-、-0-N=CH-、又は次式:
R3、R4、R5及びR6は、独立に前記定義のとおりであり;
AにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-であり;
R3、R4、R5及びR6は、独立に前記定義のとおりである。)
のアリールもしくはヘテロアリール基であり;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9、-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を示し(ここで、R8及びR9は独立に前記定義のとおりである。);
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物を提供する。
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Aは、アゾ-N=N-、エチル、エテニル、エチニル、-NR8C(=0)-、-NR8C(=0)-0-、-NR8C(=O)-NR9、NR8S(=O)2-、-C(=0)NR8-、-0-C(=O)NR8-、-S-、-S(=O)-、-SO=O)2-、-S(=O)2NR8-、-C(=O)-O-、-0-C(=O)-、-C(=NR8)NR9-、C(=NOR8)NR9-、-NR8C(=NOR9)-、=N-O-、-0-N=CH-、又は次式:
R3、R4、R5及びR6は、独立に前記定義のとおりであり;
AにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-であり;
R3、R4、R5及びR6は、独立に前記定義のとおりである。)
のアリールもしくはヘテロアリール基であり;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9、-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を示し(ここで、R8及びR9は独立に前記定義のとおりである。);
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物である。
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
V1、V2、V3、V4及びV5は独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9、-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を示し(ここで、R8及びR9は独立に前記定義のとおりである。);
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物である。
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9、-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を示し(ここで、R8及びR9は独立に前記定義のとおりである。);
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物である。
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物である。
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9、-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を示し(ここで、R8及びR9は独立に前記定義のとおりである。);
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物である。
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物を含む。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェイル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1−イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(2H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(2H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{3-[5-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{3-[5-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]- ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(R)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
{(S)-3-[5-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-フルオロ-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{3,3-ジフルオロ-5-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
{3,3-ジメチル-5-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-テトラゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-イソプロピル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[5-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
{(S-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-シアノ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
5-{3-[(S)-1-(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニルl)-ピペリジン-3-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{3-[(S)-1-(2-フルオロ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-3-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{3-[(S)-1-(3-フルオロ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-3-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-3-カルボニトリル
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリジン-4-イル-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、である。
一般式Iの化合物は、以下の合成スキームによって部分的に示される有機合成も当該分野で公知の方法によって製造することができる。以下に記載のスキームの全てにおいて、化学の一般的原則に従って必要な場合には、感受性又は反応性基のための保護基が採用される、ことを十分に理解されたい。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱われる (Green T.W. and Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons )。これらの基は、当業者に容易に明きからである方法を用いて化合物合成の都合の良い段階で除かれる。プロセスの選択、及び反応条件及び他の実施の順序は、当然式Iの化合物の製造と一致するだろう。
方法A) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ。カラム:Waters XTerra MS C18 (50x4.6 mm、2.5 μm)。流速:1 mL/分。移動相: A相 = 水/CH3CN 95/5 + 0.05% TFA、B相 = 水/CH3CN = 5/95 + 0.05% TFA。0〜1分 (A: 95%、B: 5%)、1〜4分 (A: 0%、B: 100%)、4〜6分 (A: 0%、B: 100%)、6〜6.1分 (A: 95%、B: 5%)。T= 35℃; UV検出: Waters光ダイオードアレイ996、200〜400 nm。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-[ピロール-2-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
1H-ピロール-2-カルボニトリル (0.110 mL, 1.3 mmol) のEtOH (2 mL)の溶液に、ヒドロキシルアミン (50重量%水溶液,0.318 mL, 5.2 mmol) を室温で加え、この溶液を2時間還流下で攪拌した。溶媒を減圧下で除き、N-ヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボジイミドを得た。これは直ちに次のステップに使用した。
収率: 26%; (茶色油); LCMS (RT): 5.45分 (方法A); MS (ES+) はm/z: 318.2 (MH+)を与えた。
(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.11 g, 0.35 mmol) をジオキサン (2 mL) に溶解し、2 mLのHCl 4N (ジオキサン溶液) を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、76 mg (収率: 定量的) の(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩を白色固体として得た。
収率:定量的;(茶色固体);LCMS (RT): 0.65分 (方法 A); MS (ES+) は m/z: 218.2 (MH+)を与えた。
(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (76 mg, 0.35 mmol) の乾燥ジクロロメタン懸濁液 (15 mL) に、トリエチルアミン (0.12 mL, 0.87 mmol) 及び4-フルオロベンゾイルクロリド (0.045 mL, 0.38 mmol) を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで上昇させ、終夜、窒素雰囲気下で攪拌した。次いで、溶液をNaOH 1N (10 mL) で処理し、相を分離した。有機層を水(5 mL)及び飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、溶出液: DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.2) で精製し、80 mgの標題化合物を得た。
収率: 58% (白色粉末); mp = 130〜135℃; [α]D 20 = +118.13 (c=1.02, MeOH); LCMS (RT): 6.63分 (方法O); MS (ES+)はm/z: 341.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 11.52 (s br, 1H); 7.47 (dd, 2H); 7.23 (dd, 2H); 6.97 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.21 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.50 (dd, 1H); 3.35 (ddd, 1H); 3.27 (ddd, 1H); 2.24 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.82 (m, 1H); 1.63 (m, 1H)。
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率20% (茶色油); LCMS (RT): 6.59分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 359.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 11.53 (s br, 1H); 7.46 (ddd, 1H); 7.25 (ddd, 1H); 7.14 (ddd, 1H); 6.97 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.22 (m, 1H); 4.35 (s br, 1H); 3.91 (s br, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.40-3.18 (m, 2H); 2.24 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 1.82 (m, 1H); 1.62 (m, 1H)。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタソン
収率: 25% (茶色油); LCMS (RT): 6.65分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 359.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 11.54 (s br, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.27 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.21 (m, 1H); 3.41-3.23 (m, 2H); 2.24 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.82 (m, 1H); 1.64 (m, 1H)。
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 23% (白色固体); mp= 131〜132℃; [α]D 20 = +45.54 (c=0.67, MeOH); LCMS (RT): 7.04分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 342.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 11.54 (s br, 1H); 8.32 (m, 1H); 8.03 (ddd, 1H); 7.22 (ddd, 1H); 6.97 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.22 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.44-3.28 (m, 2H); 2.24 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.81 (m, 1H); 1.67 (m, 1H)。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
トリエチルアミン (0.96 mL, 6.89 mmol) 及びクロルギ酸エチル (0.69 mL, 7.23 mmol) を、窒素雰囲気下で0℃で、1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸 (1.58 g, 6.89 mmol) のクロロホルム (10 mL) 溶液に滴下した。0℃で10分間攪拌後、NH3 (気体) を1時間、当該溶液中にバブルした。次いで、反応混合物を室温で3時間攪拌し、5% NaHCO3(aq)を加え、相を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。これは更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 3.31分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 229.0 (MH+)を与えた。
S-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.58 g, 6.89 mmol) のピリジン (15 mL) 溶液に、窒素雰囲気下で、0℃で、オキシ塩化リン (0.64 mL, 6.89 mmol) を滴下した。室温で終夜攪拌後、酢酸エチルを加え、当該溶液を10% HCl (2回) で洗浄した。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した、減圧下に濃縮した。更に精製することなく、次のステップに標題化合物を使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 4.48分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 211.1 (MH+)を与えた。
3-シアノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.4 g, 6.89 mmol) 及びヒドロキシルアミン水溶液 (50%水溶液, 1.7 mL, 27.5 mmol) のエタノール (15 mL) 溶液を、2時間リフラックスした。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。これは更に精製することなく、次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 2.71分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 244.0 (MH+)を与えた。
3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.4 g, 1.6 mmol)、1H-ピロール-2-カルボン酸 (182 mg, 1.6 mmol)、HOBT (248 mg, 1.6 mmol)、EDCI HCl (0.47 g, 2.5 mmol) 及び乾燥トリエチルアミン (0.461 mL, 3.29 mmol) の乾燥ジオキサン (4 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で20時間攪拌しながら維持した。次いで、反応混合物を5時間リフラックスし、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣を水(15 mL)及び酢酸エチル (15 mL) で希釈し、有機層を分離し、有機層を水 (10 mL, 2回)、Na2CO3 1N (10 mL, 2回) 及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除き、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 4:1) により精製し、純粋な標題化合物 (110 mg) を得た。
収率: 38%; LCMS (RT): 5.54分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 319.1 (MH+)を与えた。
3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.110 g, 0.35 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液に、1.5 mLのHCl 4N (ジオキサン溶液) を0℃で加え、反応混合物を室温まで上昇させ、20時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た。これは、更に精製することなく、次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 2.25分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 219.1 (MH+)を与えた。
3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン塩酸塩 (88 mg, 0.35 mmol) の乾燥ジクロロメタン (5 mL)、トリエチルアミン (145 μL, 1 mmol) 及び3,4-ジフルオロベンゾイルクロリド (52 μL, 0.4 mmol) の懸濁液に、0℃で滴下した。反応混合物を室温まで上昇させ、窒素雰囲気下で30分間、攪拌した。次いで、当該溶液を水 (5 mL) で処理し、相を分離した。有機層をHCl 0.5 N (10 mL, 2回)、5% NaHCO3 (10 mL, 2回) で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液 石油エーテル: AcOEt 1:1) tにより精製し、49 mgの標題化合物を得た。
収率: 70% (白色固体); mp= 177℃; LCMS (RT): 6.88分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 359.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 12.02 (s br, 1H); 7.44 (m, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.12 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.30 (dd, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.80 (m5 1H); 3.34 (dd, 1H); 3.22 (ddd, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.96-1.76 (m, 2H); 1.64 (m, 1H)。
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 61% (白色固体); mp= 151℃; LCMS (RT): 7.11分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 359.1を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 12.02 (s br, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.12 (m, 2H); 6.96 (d, 1H); 6.30 (dd, 1H); 4.57 (m br, 1H); 3.95 (m br, 1H); 3.44-3.13 (m, 2H); 3.05 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.96-1.74 (m, 2H); 1.59 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 52% (白色固体); mp= 158℃; LCMS (RT): 6.88分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 341.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 12.03 (s br, 1H); 7.47 (dd, 2H); 7.22 (dd, 2H); 7.12 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.30 (dd, 1H); 4.26 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.32 (dd, 1H); 3.19 (ddd, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.96-1.76 (m, 2H); 1.63 (m, 1H)。
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 56% (白色固体); mp= 143℃; LCMS (RT): 6.44分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 342.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 12.03 (s hr, 1H); 8.31 (m, 1H); 8.02 (ddd, 1H); 7.21 (ddd, 1H); 7.13 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.30 (dd, 1H); 4.24 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.46-3.21 (m, 2H); 3.13 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.97-1.76 (m, 2H); 1.65 (m, 1H)。
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 43% (白色固体); mp= 203℃; LCMS (RT): 6.68分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 355.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 12.02 (s br, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.15-6.92 (m, 4H); 6.30 (dd, 1H); 4.56 (m br, 1H); 3.79 (m br, 1H); 3.32 (dd, 1H); 3.21-2.99 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 1.96-1.72 (m, 2H); 1.58 (m, 1H)。
(3,4-ジフルオロフェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
トリエチルアミン (1.21 mL, 8.72 mmol) 及びクロルギ酸エチル (0.8 mL, 8.30 mmol) を、(S)-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸 (2 g, 8.72 mmol) のクロロホルム (40 mL) 溶液に窒素雰囲気下0℃で滴下した。0℃で10分間攪拌した後、NH3(ガス) を当該溶液に1時間バブルした。次いで、反応混合物を室温で3時間攪拌し、5% NaHCO3(aq) を添加し、相を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。これは更に精製することなく、次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 3.31分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 229.0 (MH+)を与えた。
オキシ塩化リン (812 μL, 8.72 mmol) を、(S)-3-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g, 8.72 mmol) のピリジン (20 mL) 溶液に、窒素雰囲気下0℃で滴下した。室温で終夜攪拌後、酢酸エチルを加え、この溶液を10% HCl (2回) で洗浄した。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して乾燥させた。標題化合物を更に精製することなく、次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 4.48分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 211.1 (MH+)を与えた。
(S)-3-シアノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 8.72 mmol) 及びヒドロキシルアミン水溶液 (50%水溶液, 2.1 mL, 34.88 mmol) のエタノール (20 mL) の溶液を2時間、還流した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。これは更に精製することなく、次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 2.71分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 244.0 (MH+)を与えた。
実施例10(C)のようにして製造した(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 1.6 mmol、1H-ピロール-2-カルボン酸 (182 mg, 1.6 mmol)、HOBT (248 mg, 1.6 mmol)、EDCI HCl (0.47 g, 2.5 mmol) 及び乾燥トリエチルアミン (0.461 mL, 3.29 mmol) の乾燥ジオキサン (4 mL)の 混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で20時間、攪拌しながら維持した。次いで、反応混合物を5時間還流し、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣を水 (15 mL) 及び酢酸エチル (15 mL) で希釈し、相を分離し、有機層を水 (10 mL, 2回)、1N Na2CO3 (10 mL, 2回)及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除き、残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 4:1) で精製し、標題化合物 (110 mg) を得た。
収率: 35%; LCMS (RT): 5.55分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 319.1 (MH+)を与えた。
(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.110 g, 0.35 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液に、1.5 mLの4N HCl (ジオキサン溶液) を0℃で加え、反応混合物を室温まで上昇させ、20時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物を白色固体として得、精製することなく、次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 2.25分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 219.1 (MH+)を与えた。
(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジ塩酸塩 (88 mg, 0.35 mmol)の乾燥ジクロロメタン (5 mL) の懸濁液に、トリエチルアミン (145 μL, 1 mmol) 及び3,4-ジフルオロベンゾイルクロリド (52 μL, 0.4 mmol) を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで上昇させ、窒素雰囲気下30分間攪拌した。次いで、溶液を水 (5 mL) で処理し、相を分離した。有機層を5 N HCl (10 mL, 2回)、5% NaHCO3 (10 mL, 2回) で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 溶出液:石油エーテル: AcOEt 1:1)で精製し、49 mgの標題化合物を得た。
収率:48% (白色固体); mp= 168℃; LCMS (RT): 6.42分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 359.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 12.02 (s br, 1H); 7.50-7.38 (m, 2H); 7.27 (m, 1H); 7.12 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.30 (dd, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.34 (dd, 1H); 3.22 (ddd, 1H); 3.10 (ddd, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.97-1.76 (m, 2H); 1.63 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.3 g, 1.2 mmol, 実施例5(C)に記載のようにして製造)、1H-インドール-2-カルボン酸 (0.2 g, 1.2 mmol)、HOBT (0.17 g, 1.2 mmol)、 EDCI HCl (0.71 g, 3.7 mmol) 及び乾燥DIEA (0.631 mL, 3.7 mmol) の乾燥アセトニトリル (10 mL) の混合物を、マイクロ波オーブン中で30分間、130℃で加熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、次いで残渣を水 (15 mL) 及び酢酸エチル (15 mL) で希釈した。相を分離し、有機層を水 (10 mL, 2回)、1N Na2CO3 (10 mL, 2回) 及び飽和食塩水で順次希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除き、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル:酢酸エチル 4:1) で精製し、純粋な標題化合物 (120 mg) を得た。
収率: 27%; LCMS (RT): 6.47分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 369.1 (MH+)を与えた。
3-[5-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (実施例H(A)に記載のようにして製造) から出発して、実施例10(E)に記載の方法に従って化合物を製造した。
収率: 定量的 (白色固体); LCMS (RT): 3.06分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 269.1 (MH+)を与えた。
2-(3-ピペリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-1H-インドール塩酸塩 (実施例H(B)に記載のようにして製造) を用いて、実施例10(F)に記載の方法に従って化合物を製造した。最終化合物の精製は、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出液: ヘキサン: AcOEt 6:4) により行った。
収率: 64% (白色固体); mp= 199〜201℃; LCMS (RT): 7.28分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 391.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 12.04 (s br, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.48 (dd, 2H); 7.34 (dd, 1H); 7.30 (ddd, 1H); 7.23 (dd, 2H); 7.13 (ddd, 1H); 4.31 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.38 (dd, 1H); 3.27-3.11 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 2.00-1.78 (m, 2H); 1.65 (m, 1H)。
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
1H-インドール-2-カルボニトリルから出発して、実施例1(A)に記載の方法に従って化合物を製造した。(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルは更に精製することなく使用した。
収率: 定量的 (茶色油); LCMS (RT): 6.41分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 369.1 (MH+)を与えた。
(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから出発して、実施例1(B)に記載の方法に従って化合物を製造した。
収率: 定量的 (茶色固体); LCMS (RT): 2.63分 (方法B); MS (ES+)はm/z: 269.1 (MH+)を与えた。
2-((S)-5-ピペリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1H-インドール塩酸塩から出発して、実施例1(C)に記載の方法に従って化合物を製造した。(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: AcOEt: 石油エーテル 3:7) により純粋に得た。
収率: 3% (白色固体); LCMS (RT): 7.13分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 409.3 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 11.67 (s br, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.52-7.43 (m, 2H); 7.30-7.03 (m, 5H); 4.41 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.45-3.19 (m, 2H); 2.29 (m,1H); 2.02 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 1.65 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(2H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.5 g, 2.05 mmol, 実施例5(C)に記載のようにして製造)、2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (0.23 mg, 2.05 mmol)、HOBT (0.31 mg, 2.05 mmol)、EDCI HC1 (0.59 g, 3.08 mmol) 及び乾燥トリエチルアミン (1.1 mL, 4 mmol) の乾燥ジオキサン (8 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で5時間攪拌しながら維持した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、5% NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル (溶出液: DCM: MeOH 20:1.5) 上で精製し、520 mgの3-{[(ヒドロキシアミノ)-[(2H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (収率: 75%; LCMS (RT): 3.18分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 338.06を与えた)を得た。
収率: 73% (白色固体); LCMS (RT): 3.5分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 320.1 (MH+)を与えた。
3-[5-(2H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (実施例13(A)に記載のようにして製造) から出発して、実施例5(E)に記載の方法に従って化合物を製造した。
収率: 定量的 (白色固体); LCMS (RT): 1.1分 (方法C); MS (ES+)はm/z: 220.1 (MH+)を与えた。
3-[5-(2H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン塩酸塩 (実施例13(B)に記載のようにして製造) を用いて、実施例5(F)に記載の方法に従って化合物を製造した。最終化合物の精製は、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出液: AcOEt: ヘキサン 3:l)により行った。
収率: 62% (アモルファス白色固体); LCMS (T.R.): 6.90分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 342.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 13.60 (s br, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.47 (dd, 2H); 7.23 (dd, 2H); 6.92 (d, 1H); 4.23 (m, 1H); 3.83 (m5 1H); 3.37 (dd, 1H); 3.27-3.09 (m, 2H); 2.20 (m, 1H); 1.98-1.76 (m, 2H); 1.63 (m, 1H)。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(2H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 54% (アモルファス白色固体); LCMS (RT): 7.07分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 360.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 13.61 (s br, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.51-7.39 (m, 2H); 7.27 (m, 1H); 6.92 (d, 1H); 4.19 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.30-3.11 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 2.00-1.76 (m, 2H); 1.64 (m, 1H)。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 13% (白色固体); mp = 93〜94℃; LCMS (RT): 7.11分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 409.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 11.70 (s br, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.53-7.42 (m, 3H); 7.28 (m, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.12 (s br, 1H); 7.07 (dd, 1H); 4.24 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.57 (dd, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.31 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.82 (m, 1H); 1.67(m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 18% (白色固体); LCMS (RT): 6.99分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 391.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 11.70 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.48 (m, 3H); 7.28-7.18 (m, 3H); 7.12 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H); 4.27 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.56 (dd, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.30 (ddd, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 1.67 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
3-(N-ヒドロキシカルバミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.25 g, 1.03 mmol, 実施例5(C)に記載のようにして製造)、1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (116 mg, 1.03 mmol)、HOBT (161 mg, 1.05 mmol)、EDCI HCl (0.3 g, 1.55 mmol) 及び乾燥トリエチルアミン (0.29 mL, 2.05 mmol) の乾燥DCM (10 mL)の混合物を、窒素雰囲気下周囲温度で4時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲル (溶出液: DCM: MeOH 20:1) 上で精製し、100 mgの3-{[(ヒドロキシイミノ)-[(1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (収率: 29%; LCMS (RT): 2.54分 (方法B); MS (ES+)はm/z: 357.95 (MH+)を与えた) を得た。
収率: 45% (白色固体); LCMS (RT): 2.97分 (方法 B); MS (ES+)はm/z: 320.1 (MH+)を与えた。
実施例17(A)に記載のように製造した3-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (40 mg, 0.125 mmol) をDCM (1 mL) に溶解し、TFA (ImL) を加えた。当該溶液を30分間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除き、標題化合物を無色粘性物質として得、精製せずに使用した。
収率: 定量的 (無色粘性物質); LCMS (RT): 0.65分 (方法B); MS (ES+)はm/z: 220.1 (MH+)を与えた。
4-フルオロベンゾイルクロリド (16 μL, 0〜13 mmol) を、3-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン トリフルオロ酢酸 (実施例19(B)に記載のようにして製造) 及びトリエチルアミン (35 μL, 0.25 mmol) の乾燥DCM (2 mL) の攪拌溶液に加えた。当該溶液を窒素雰囲気下に2時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出液: DCM:MeOH 20:1) により行った。標題化合物を白色固体 (35 mg) として得た。
収率: 81% (アモルファス白色固体); LCMS (RT): 5.58分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 342.1 (MH+)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ (ppm): 8.80 (s br, 1H); 7.47 (dd, 2H); 7.36 (s, 2H); 7.23 (dd, 2H); 4.29 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.34 (dd, 1H); 3.25-3.08 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 1.98-1.77 (m, 2H); 1.64 (m, 1H)。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 60% (白色固体); mp=148.5〜148.9℃; LCMS (RT): 6.73分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 360.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ (ppm): 13.51 (s br, 1H); 7.52-7.38 (m, 3H); 7.32-7.20 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.45-3.08 (m, 3H); 2.29-2.14 (m, 1H); 2.12-1.46 (m, 3H)。
{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
収率: 5% (白色粉末); mp=163〜164℃; LCMS (RT): 6.63分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 378.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 373K), δ (ppm): 11.48 (s br, 1H); 8.54 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 3.80 (ddd, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.48-3.33 (m, 2H); 2.48 (s, 3H); 2.30 (m, 1H); 2.04 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.68 (m, 1H)。
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 60% (白色粉末); mp=125〜127℃; [α]D 20= +47.8 (c = 0.68, MeOH); LCMS (RT): 6.01分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 328.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 373K), δ (ppm): 11.32 (s br, 1H); 8.52 (s, 1H); 6.97 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.22 (m, 1H); 4.22 (dd, 1H); 3.78 (ddd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.36 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 2.24 (m, 1H); 2.06-1.79 (m, 2H); 1.66 (m, 1H)。
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 49% (白色固体); mp=147℃; [α]D 20 = +118.45 (c = 1.005, MeOH); LCMS (RT): 6.03分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 342.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ (ppm): 12.05 (s br, 1H); 8.32 (m, 1H); 8.03 (ddd, 1H); 7.21 (ddd, 1H); 7.13 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.30 (dd, 1H); 4.23 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.37 (dd, 1H); 3.26 (ddd, 1H); 3.13 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.97-1.76 (m, 2H); 1.66 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 54% (白色固体); mp=181℃; [α]D 20 = +108.05 (c = 0.975, MeOH); LCMS (RT): 6.41分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 341.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ (ppm): 12.04 (s br, 1H); 7.47 (dd, 2H); 7.22 (dd, 2H); 7.12 (m, 1H); 6.96 (m, 1H); 6.30 (dd, 1H); 4.26 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.31 (dd, 1H); 3.19 (ddd, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.95-1.76 (m, 2H); 1.62 (m, 1H)。
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{3-[5-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 51% (白色固体); mp=163.1〜164.3℃; LCMS (RT): 7.52分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 392.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 343K), δ (ppm): 12.07 (s br, 1H); 8.33 (m, 1H); 8.05 (ddd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.30 (ddd, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.12 (dd, 1H); 4.28 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.43 (dd, 1H); 3.34-3.16 (m, 2H); 2.24 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.70 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (200 mg, 1.78 mmol) 及びチオニルクロリド (3 mL) の溶液を2時間還流した。反応混合物を室温で冷却し、トルエン (5 mL) に注ぎ、得られた沈殿を濾過によって集め、次いでジエチルエーテルで洗浄した。固体を濃NH4OH (aq) (3 mL) に溶解し、10℃で1時間攪拌し、次いで混合物を室温まで上昇させた。固体が沈殿し、濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で40℃で1晩乾燥し、72 mgの1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミドを得た。
収率: 36%; LCMS (RT): 0.62分 (方法D); MS (ES+)がm/z: 112.0 (MH+)を与えた。
1H-イミダゾール-2-カルボン酸アミド (360 mg, 3.24 mmol) 及びフェニルジクロロホスフェート (2 mL) の溶液をマイクロ波オーブン中で170℃で8分間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、水 (50 mL) に注いだ。この溶液を0℃で冷却し、NaOH 10 Mの添加によりpHを11に調整した。酢酸エチルを加え、相を分離した。有機層を硫酸ナトリム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、1H-イミダゾール-2-カルボニトリルを得た。1H-イミダゾール-2-カルボニトリル及びヒドロキシルアミン (50%水溶液, 794 μL, 13 mmol) のエタノール (15 mL)溶液を4時間還流した。溶媒を除き、粗生成物N-ヒドロキシ-1H-2-カルボキシアミジンを精製することなく次にステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 0.62分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 127.0 (MH+)を与えた。
N-ヒドロキシ-1H-イミダゾール-2-カルボキシアミジン (3.24 mmol)、S-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸 (0.743 g, 3.24 mmol)、EDCI HCl (0.932 g, 4.86 mmol) 及びHOBT (0.438 g, 3.24 mmol) のDCM (10 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。混合物をNaHCO3(aq)で洗浄し、相を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: DCM/MeOH 98/2) による粗生成物の精製は、固体を与え、これをCH3CN (5 mL) に溶解し、トリエチルアミン (450 μL, 3.24 mmol) を加え、得られた溶液を150℃で1時間マイクロ波オーブン中で加熱した。溶媒を除き、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: DCM/MeOH 98/2) により精製し、(S)-3-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (50 mg) を得た。
収率: 5%; LCMS (RT): 3.21分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 342.11 (MH+)を与えた。
(S)-3-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (50 mg, 0.157 mmol) のジクロロメタン (1 mL) の溶液に、1 mLのHCl 4N (ジオキサン溶液) を0℃で加え、反応混合物を室温まで上昇させ、2時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得、更に精製することなく、次のステップに使用した。
収率: 定量的。
(S)-3-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩から出発して、アシル化剤として4-フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例1(C)に記載の実験方法に従って標題化合物を得た。プレパラティブHPLCによる精製は、(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノンを無色油として与えた。
収率: 12% (無色油); LCMS (RT): 5.34分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 342.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 343K), δ (ppm): 7.48 (dd, 2H); 7.30 (s, 2H); 7.24 (dd, 2H); 4.27 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.42 (ddd, 1H); 3.26 (ddd, 1H); 2.27 (m, 1H); 2.05-1.78 (m, 2H); 1.66 (m, 1H)。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 19% (白色粉末); mp=156〜157℃; [α]D 20= +90.0 (c = 0.50, MeOH);LCMS (RT): 5.31分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 360.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6,343K), δ (ppm): 12.91 (s br, 1H); 7.53-7.40 (m, 2H); 7.34-7.13 (m, 3H); 4.23 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.43 (ddd, 1H); 3.29 (ddd, 1H); 2.29 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 1.66 (m, 1H)。
{3-[5-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
収率: 97% (白色固体); mp=175.6〜177.2℃; LCMS (RT): 8.01分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 378.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6; 343K), δ (ppm): 12.08 (s br, 1H); 8.60 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.30 (ddd, 1H); 7.13 (ddd, 1H); 4.31 (m, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.42 (dd, 1H); 3.28 (ddd, 1H); 3.17 (m, 1H); 2.48 (d, 3H); 2.23 (m, 1H); 2.03-1.79 (m, 2H); 1.66 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
トリエチルアミン (1.21 mL, 8.72 mmol) 及びクロルギ酸エチル (0.8 mL, 8.30 mmol) を、(S)-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸 (2 g, 8.72 mmol) のクロロホルム (40 mL) 溶液に、窒素雰囲気下、0℃で滴下した。0℃で10分間攪拌後、当該溶液にNH3(ガス)を1時間バブルした。次いで、反応混合物を室温で3時間攪拌し、5% NaHCO3(aq) を加え、相を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、標題化合物を得、更に精製することなく、次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 3.31分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 229.0 (MH+)を与えた。
オキシ塩化リン (812 μL, 8.72 mmol) を、(S)-3-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g, 8.72 mmol) のピリジン (20 mL) 溶液に、窒素雰囲気下、0℃で滴下した。室温で終夜攪拌後、酢酸エチルを加え、溶液を10% HCl (2回) で洗浄した。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して乾燥した。標題化合物を更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 4.48分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 211.1 (MH+)を与えた。
(S)-3-シアノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.5 g, 7.14 mmol) をジオキサン (15 mL) に溶解し、10 mLのHCl 4N (ジオキサン溶液) を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで上昇させ、2時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得、更に精製することなく、次のステップに使用した。得られた混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、(S)-ピペリジン-3-カルボニトリル塩酸塩を白色固体として得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率:61% (黄色油); LCMS (RT): 3.7分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 233.1 (MH+)を与えた。
(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボニトリル (1.01 g, 4.35 mmol) 及びヒドロキシルアミン水溶液 (50%水溶液, 1.1 mL, 17.4 mmol) のエタノール (10 mL) 溶液を4時間還流した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物 (1.15 g) を得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; 1H-NMR (DMSO-d6,343K), δ (ppm): 8.61 (s br, 1H); 7.44 (dd, 2H); 7.22 (dd, 2H); 5.12 (s br, 2H); 4.00 (m, 2H); 3.17-2.82 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.78-1.55 (m, 2H)。
(S)-1-(4-フルオロ-べンゾイル)-N-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキシアミジン (150 mg, 0.56 mmol)、4-メチル-ピロール-2-カルボン酸 (70 mg, 0.56 mmol)、EDCI HCl (162 mg, 0.85 mmol) 及びHOBT (85 mg, 0.56 mmol) のジオキサン (2 mL) 溶液を、窒素雰囲気下、40℃で2時間攪拌し、次いで90℃で20時間、次いで24時間還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N Na2CO3(aq)で洗浄し、相を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 3:2) による粗生成物の精製は、固体を与え、酢酸エチル/ジエチルエーテル 1:1から粉砕した。(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノンを得た (20 mg)。
収率: 10% (白色固体); mp=183℃; LCMS (RT): 6.69分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 355.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ (ppm): 11.61 (s br, 1H); 7.46 (dd, 2H); 7.21 (dd, 2H); 6.89 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.31 (dd, 1H); 3.18 (ddd, 1H); 3.05 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 2.09 (s, 3H); 1.95-1.73 (m, 2H); 1.70-1.51 (m, 1H)。
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
4-メチル-ピロール-2-カルボン酸 (412 mg, 3.28 mmol)、HOAT (448 mg, 3.28 mmol)、EDCI HCl (948 mg, 4.92 mmol) の乾燥ジオキサン (12 mL) の混合物を窒素雰囲気下で50℃で1時間攪拌しながら維持し、次いで、実施例10(C)の記載のようにして製造した(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.8 g, 3.28 mmol) を加え、反応混合物を50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を水 (15 mL) 及び酢酸エチル (15 mL) で希釈し、相を分離し、有機層を5% NaHCO3(aq) (10 mL, 2回) 及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除き、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルシリ, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 1:1) で精製し、950 mgの固体を得た。固体をアセトニトリル (10 mL) に溶解し、活性化モレキュラーシーブス4Aを加え、混合物をマイクロ波オーブン中で120℃で2時間加熱した。酢酸エチルを加え、モレキュラーシーブスを濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 2:1) により精製し、(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (464 mg) を黄色油として得た。
収率: 43% (黄色油); LCMS (RT): 5.3分 (方法E); MS (ES+)はm/z: 333.2 (MH+)を与えた。
(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.46 g, 1.38 mmol) のジクロロメタン (20 mL) の溶液に、3.45 mLのHCl 4N (ジオキサン溶液)を0℃で加え、反応混合物を室温まで上昇させ、3時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物を茶色固体として得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的。
6-フルオロ-ニコチン酸 (63 mg, 0.44 mmol)、HOAT (76 mg, 0.55 mmol)、EDCI HCl (107 mg, 0.55 mmol) 及びトリエチルアミン (156 μL, 1.11 mmol) の乾燥DCM (10 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、RTで15分間攪拌を維持し、次いで(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン塩酸塩 (0.1 g, 0.37 mmol) を加え、反応混合物をRTで2時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、5% NaHCO3(aq) (10 mL, 2回) 及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除き、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 1.5:1) により精製して、59 mgの固体を得た。次いで、この固体をEtOH/iPrOHから結晶化して、44 mgの(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノンを得た。
収率: 33% (白色固体); [α]D 20 = +124.5℃ (c = 0.90, MeOH); LCMS (RT): 2.61分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 356.4 (MH+)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ (ppm): 11.70 (s br, 1H); 8.31 (m, 1H); 8.02 (ddd, 1H); 7.20 (dd, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.37 (dd, 1H); 3.26 (ddd, 1H); 3.12 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 2.09 (s, 3H); 1.96-1.76 (m, 2H); 1.65 (m, 1H)。
(5-メチル-イソオキサゾール-4-yl)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 36% (白色固体); [α]D 20 = +95.0 (c = 1.01; MeOH); LCMS (RT): 2.56分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 342.4 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.69 (s br, 1H); 8.57 (m3 1H); 6.90 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.36 (dd, 1H); 3.26 (ddd, 1H); 3.07 (m,[0640] 1H); 2.47 (d, 3H); 2.18 (m, 1H); 2.09(m, 3H); 1.97-1.77 (m, 2H); 1.63 (m, 1H)。
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 49% (白色固体); [α]D 20 = +100.1 (c = 0.82, MeOH); LCMS (RT): 2.64分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 356.4 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ (ppm): 11.69 (s br, 1H); 8.31 (d, 1H); 7.34 (ddd, 1H); 7.16 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 4.60-3.53 (m br, 2H); 3.41-3.07 (m, 3H); 2.18 (m, 1H); 2.10 (s, 3H); 1.96-1.74 (m, 2H); 1.65 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
4-メチル-ピロール-2-カルボン酸 (250 mg, 2 mmol) 及びカルボニル-ジイミダゾール (356 mg, 2.2 mmol) のアセトニトリル (10 mL) の溶液を室温で2時間攪拌し、次いで、濃NH4OH (2 mL) を加え、混合物を80℃で加熱した。溶媒を除き、残渣を水に溶解し、1N HClで処理してpHを1に調整した。酢酸エチルを次いで加え、相を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 0:100まで) で精製し、215 mgを得た。
収率: 87%; LCMS (RT): 2.01分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 125.1 (MH+)を与えた。
4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸アミド (210 mg, 1.7 mmol) のオキシ塩化リン (5 mL) 溶液を100℃で5分間加熱し、混合物を冷却し、氷を加え、濃NH4OHを加え、pHを10に調整した。酢酸エチルで抽出を行い、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 60:40まで) で精製し、180 mgを得た。
収率: 100%; LCMS (RT): 2.74分 (方法B); MS (ES+)はm/z: 107.0 (MH+)を与えた。
4-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル (180 mg, 1.7 mmol) 及びヒドロキシルアミン水溶液 (50%水溶液, 460 μL, 7 mmol) のエタノール (10 mL) の溶液を1時間還流した。溶媒を減圧下に濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 0:100まで) で精製し、240 mgを得た。
収率: 100%; LCMS (RT): 0.63分 (方法B); MS (ES+)はm/z: 140.1 (MH+)を与えた。
(S)-N-Boc-二ペコチン酸 (460 mg, 2 mmol)、HOAT (272 mg, 2 mmol)、EDCI HCl (480 mg, 2.5 mmol) の乾燥DCM (10 mL) の混合物を、窒素雰囲気下で周囲温度で10分間攪拌を維持し、次いでN-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミジン (240 mg, 1.7 mmol) を加え、RTでの攪拌を終夜維持した。溶媒を減圧下で除き、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 60:40まで) により精製した。このようにして得られた固体をアセトニトリル (2 mL) に溶解し、マイクロ波オーブン中で、密封管中で80℃で2時間20分間加熱した。溶媒を除き、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 80:20まで) により精製し、(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。
収率: 12%; LCMS (RT): 5.84分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 333.1 (MH+)を与えた。
(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (50 mg, 0.15 mmol) のジクロロメタン (2 mL) の溶液に、0.5 mLのTFAを0℃で加え、反応混合物を暗がりで0℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物を得、精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 2.6分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 233.2 (MH+)を与えた。
(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン トリフルオロ酢酸から出発して、アシル化剤として4-フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例1(C)に記載の方法に従って化合物を製造した。最終化合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 60:40まで) により精製した。
収率: 60% (オフホワイト色固体); [α]D 20= +114 (c = 0.4, MeOH); mp= 188〜190℃; LCMS (RT): 7.01分 (方法C); MS (ES+)はm/z: 355.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), δ (ppm): 11.15 (s hr, 1H); 7.46 (dd, 2H); 7.23 (dd, 2H); 6.73 (m, 1H); 6.55 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.38-3.19 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 2.07 (s, 3H); 2.01-1.76 (m, 2H); 1.64 (m, 1H)。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 77% (白色固体); [α]D 20 = +107 (c = 0.5, MeOH); mp= 166〜167℃; LCMS (RT): 3.02分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 373.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ (ppm): 11.09 (s br, 1H); 7.51-7.38 (m, 2H); 7.26 (m, 1H); 6.73 (m, 1H); 6.56 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 3.73 (dt, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.40-3.24 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 2.08 (s, 3H); 2.02-1.75 (m, 2H); 1.65 (m, 1H)。
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 93% (白色固体); [α]]D 20 = +131 (c = 0.5, MeOH); LCMS (RT): 2.58分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 356.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ (ppm): 11.16 (s br, 1H); 8.31 (m, 1H); 8.02 (ddd, 1H); 7.22 (dd, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.56 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.54 (dd, 1H); 3.43-3.27 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.08 (s, 3H); 2.03-1.75 (m, 2H); 1.66 (m, 1H)。
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 49% (白色ガラス状物質); [α]D 20 = +113 (c=0.67, MeOH); LCMS (RT): 3.68分 (方法P); MS (ES+)はm/z: 356.4 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.15 (s br, 1H); 8.32 (m, 1H); 7.34 (ddd, 1H); 7.16 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.56 (m, 1H); 4.18 (m br, 1H); 3.69 (m br, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.43-3.24 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.08 (s, 3H); 2.03-1.75 (m, 2H); 1.67 (m, 1H)。
(5-メチル-イソオキサゾール-4-yl)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 68% (無色粘性物質); [α]D 20 = +102.5 (c = 0.62, MeOH); LCMS (RT): 2.5分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 342.3 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ (ppm): 11.15 (s br, 1H); 8.58 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.56 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.78 (dt, 1H); 3.54 (dd, 1H); 3.42-3.27 (m, 2H); 2.46 (d, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.08 (m, 3H); 2.03-1.76 (m, 2H); 1.65 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 34% (白色粉末); [α]D 20 = +92.8 (c = 0.91 MeOH); mp= 157〜158℃; LCMS (RT): 6.47分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 386.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 368K), δ (ppm): 13.10 (s br, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.45 (dd, 2H); 7.43 (m, 1H); 7.20 (dd, 2H); 4.26 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.38 (dd, 1H); 3.23 (ddd, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.27-2.16 (m, 1H); 1.99-1.77 (m, 2H); 1.71-1.55 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(R)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 47% (白色粉末); [α]D 20 = -125.7 (c = 0.98, MeOH); mp= 132〜133℃; LCMS (RT): 6.71分 (方法C); MS (ES+)はm/z: 341.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 11.54 (s br, 1H); 7.46 (dd, 2H); 7.23 (dd, 2H); 6.97 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.21 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.50 (dd, 1H); 3.39- 3.21 (m, 2H); 2.24 (m, 1H); 2.02-1.75 (m, 2H); 1.63 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
Curran, T.; Keaney, M.; J. Org. Chem., 61 (25), 1996, 9068-9069に記載のようにして製造したS-メチル-1H-ピロール-カルボン酸 エチルエステル (400 mg, 2.61 mmol) 及び水酸化ナトリウム (520 mg, 13 mmol) のジオキサン/水/エタノール (10 mL/1 mL/2 mL) 溶液を3時間還流した。溶媒を除き、粗生成物を水及びDCMで分配した。1N HClをpHが1になるように加え、相を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、固体を得、精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 2.51分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 126.03 (MH+)を与えた。
5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (236 mg, 1.89 mmol)、実施例27(D)に記載のようにして製造した(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-N-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキシアミジン (500 mg, 1.89 mmol)、EDCI HCl (543 mg, 2.84 mmol) 及びHOAT (257 mg, 1.89 mmol) のDCM (15 mL) の混合物を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を除き、残渣をジオキサンに溶解し、24時間還流した。溶媒を除き、残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、相を分離し、有機層をNa2CO3(aq)、次いで1N HClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物の精製はプレパラティブHPLCにより行った。
収率: 1% (黒色油); LCMS (RT): 7.41分 (方法C); MS (ES+)はm/z: 355.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 343K), δ (ppm): 10.86 (s br, 1H); 8.15 (dd,, 2H); 7.44 (dd, 2H); 6.39 (m, 1H); 5.82 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 3.44-3.18 (m, 2H); 3.09 (m, 1H); 2.24 (m, 1H); 2.20 (s, 3H); 1.99-1.80 (m, 2H); 1.61 (m, 1H)。
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
Belanger,Tetrahedron Lett.; 1979; 2505-2508に記載のようにして製造した2,2,2-トリクロロ-1-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-エタノン (14.12 mmol) 及び5 mLの10% NaOH (aq) のTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を除き、粗生成物を水及び酢酸エチルの間で分配し、10% HClを加えて、pHを5に調整した。相を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出し、併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮後、4-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸を固体として得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 3.3分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 145.9及び147.9 (MH+)を与えた。
4-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (769 mg, 5.28 mmol)、実施例10(C)に記載のようにして製造した(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4.8 mmol)、EDCI HCl (1.38 g, 7.2 mmol) 及びHOAT (653 mg, 4.8 mmol) のジオキサン (15 mL) の混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除き、残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、相を分離し、有機層を1M NaOH (aq)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を少量のモレキュラーシーブス4Aの存在下にアセトニトリル (2 mL) に溶解し、マイクロ波オーブン中で、密封管中で、100℃で50分間加熱した。溶媒を除き、粗生成物を短いシリカゲルパッド (溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 2:1) に通過させ、(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (250 mg) を得た。
収率: 73% (黄色油); LCMS (RT): 5.42分 (方法E); MS (ES+)はm/z: 353.08 (MH+)を得た。
(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.25 g, 0.71 mmol) のジクロロメタン (10 mL) の溶液に、1.7 mLの4N HCl (ジオキサン溶液) を0℃で加え、反応混合物を室温まで上昇させ、3時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物を得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 92%; LCMS (RT): 3.0分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 253.1 (MH+)を与えた。
実施例39(C)に記載のようにして製造した(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン塩酸塩から出発して、アシル化剤として4-フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例1(C)に記載の方法に従って化合物を製造した。最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 1:2) により精製した。
収率: 79% (白色固体); LCMS (RT): 3.00分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 375.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 7.46 (dd, 2H); 7.22 (dd, 2H); 7.20 (m, 1H); 6.94 (d, 1H); 4.25 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.33 (dd, 1H); 3.20 (ddd, 1H); 3.09 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.96-1.76 (m, 2H); 1.62 (m, 1H)。
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
収率: 82% (白色固体); [α]D 20 = +109.8 (c = 1.08, MeOH); LCMS (RT): 2.69分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 376.3 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6,353K), δ (ppm): 12.37 (s br, 1H); 8.31 (m, 1H); 8.02 (ddd, 1H); 7.23-7.18 (m, 2H); 6.94 (d, 1H); 4.24 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.38 (dd, 1H); 3.27 (ddd, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.98-1.76 (m, 2H); 1.66 (m, 1H)。
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
収率: 86% (白色固体); [α]D 20 = +94.5 (c = 0.92, MeOH); LCMS (RT): 2.69分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 376.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 373K,δ (ppm): 12.24 (s br, 1H); 8.31 (m, 1H); 7.32 (ddd, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.93 (d, 1H); 4.19 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.26 (ddd, 1H); 3.15 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.98-1.76 (m, 2H); 1.67 (m, 1H)。
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
収率: 91% (白色固体); [α]D 20 = +90.2 (c = 1.05, MeOH); LCMS (RT): 2.63分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 362.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 373K),δ (ppm): 12.27 (s br, 1H); 8.53 (m, 1H); 7.18 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 4.25 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.28 (ddd, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.47 (d, 3H); 2.20 (m, 1H); 1.98-1.79 (m, 2H); 1.64 (m, 1H)。
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
Belanger,Tetrahedron Lett.; 1979; 2505-2508に記載のようにして製造した2,2,2-トリクロロ-1-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-エタノン (7.6 mmol) 及び濃NH4OH (15 mL) のアセトニトリル (15 mL) の溶液を10分間還流した。溶媒を除き、粗生成物を水及び酢酸エチルの間に分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 4:6) により精製した。
収率: 100%; LCMS (RT): 2.37分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 145.17 (MH+)を与えた。
4-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸アミド (570 mg, 3.94 mmol) 及びオキシ塩化リン (370 μL, 3.94 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液を室温で終夜攪拌し、次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、10% HCl (2回) 洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 9:1) で精製した。
収率: 22%; LCMS (RT): 3.97分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 127.13 (MH+)を与えた。
4-クロロ-1H-ピロール-2-カルボニトリルから出発して実施例31(C)に記載の実験方法と同一の実験方法に従って化合物を製造した。
収率: 100%; LCMS (RT): 0.71分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 160.21 (MH+)を与えた。
(S)-N-Boc-ニペコチン酸 (199 mg, 0.87 mmol)、4-クロロ-N-ヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシアミジン (0.87 mmol)、HOAT (119 mg, 0.87 mmol)、EDCI HC1 (250 mg, 1.305 mmol) の乾燥ジオキサン (10 mL) の混合物を窒素雰囲気下80℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除き、残渣を水及び酢酸エチルの間で分配し、相を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 8:2) で精製した。
収率: 20%; LCMS (RT): 6.03分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 353.0 (MH+)を与えた。
(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (60 mg, 0.17 mmol) のジクロロメタン (2 mL) 溶液に、1.0 mLの4N HCl (ジオキサン溶液) を0℃で加え、反応混合物を室温まで上昇させ、1時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物を得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 2.68分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 253.28 (MH+)を与えた。
実施例43(E)に記載のようにして製造した(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩から出発して、アシル化剤として4-フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例43(E)に記載の方法に従って化合物を製造した。最終化合物をプレパラティブHPLCにより精製した。
収率: 31% (ピンク色固体); [α]D 20 = +114.1 (c = 0.80, CH3OH); LCMS (RT): 6.0分 (方法R); MS (ES+)はm/z: 375.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.83 (s br, 1H); 7.45 (dd, 2H); 7.22 (dd, 2H); 7.03 (dd, 1H); 6.69 (dd, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.41-3.19 (m, 2H); 2.24 (m, 1H); 2.04-1.75 (m, 2H); 1.64 (m, 1H)。
{(S)-3-[5-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
実施例27(B)に記載のようにして製造した(S)-3-シアノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.33 g, 11.1 mmol) をDCM (15 mL) に溶解し、9 mLのHCl 4N (ジオキサン溶液) を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、(S)-ピペリジン-3-カルボニトリル塩酸塩を白色固体として得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; HPLC (RT): 1.48分 (方法F)。
Belanger, Tetrahedron Lett.; 1979; 2505-250に記載のようにして製造した1-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-2,2,2-トリクロロ-エタノン (4.7 mmol) 及び1 mLの10% NaOH(aq) のTHF (5 mL) の溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を除き、粗生成物を水及び酢酸エチルの間で分配し、次いで10% HClでpHを5に調整した。相を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出し、併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮後、4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸を固体として得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 64%; LCMS (RT): 2.74分 (方法B); MS (ES+)はm/z: 191及び193を与えた。
4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (134 mg, 0.704 mmol), (S)-1-(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-N-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキシアミジン (0.64 mmol)、EDC (184 mg, 0.96 mmol)、HOAT (87 mg, 0.64 mmol) のジオキサン (5 mL) 溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除き、粗生成物をDCMで希釈し、1N NaOHで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、固体を得、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: DCM/MeOH 9:1) により精製した。この精製後に得られた固体をアセトニトリルに溶解し、マイクロ波オーブン中で、密封管中で、110℃で6時間加熱し、次いで、更に加熱サイクルを行った(6時間、130℃、マイクロ波オーブン)。溶媒を減圧下に濃縮し、粗生成物をプレパラティブHPLCで精製した。
収率: 11% (黄色油); [α]D 20 = +95.19 (c = 1.2, CH3OH); LCMS (RT): 2.80分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 420.0 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 12.36 (s br, 1H); 8.30 (m, 1H); 8.01 (ddd, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.19 (dd, 1H); 6.99 (d, 1H); 4.23 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.27 (ddd, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.98-1.76 (m, 2H); 1.66 (m, 1H)。
{(S)-3-[3-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
実施例43(A)、43(B)、 43(C)、43(D)及び43(E)に記載の実験方法に従って、1-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-2,2,2-トリクロロ-エタノン (Belanger,Tetrahedron Lett.; 1979; 2505-2508に記載のようにして製造)から出発して化合物を製造した。
LCMS (RT): 2.93分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 297.17 (MH+)を与えた。
実施例45(A)に記載のようにして製造した(S)-3-[3-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩から出発して、アシル化剤として4-フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例1(C)に記載の方法に従って化合物を製造した。最終化合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 7:3)、次いでプレパラティブHPLCにより精製した。
収率: 26% (白色固体); [α]D 20 = +123.3 (c = 0.73, CH3OH); LCMS (RT): 6.08分 (方法R); MS (ES+)はm/z: 419.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.89 (s br, 1H); 7.45 (dd, 2H); 7.22 (dd, 2H); 7.06 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.41-3.21 (m, 2H); 2.24 (m, 1H); 2.04-1.76 (m, 2H); 1.63 (m, 1H)。
{(S)-3-[3-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
収率: 30% (白色粘性固体); LCMS (RT): 2.72分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 419.9 (MH+)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.91 (s br, 1H); 8.30 (m, 1H); 8.01 (dd, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.06 (dd, 1H); 6.75 (dd, 1H); 4.23 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.45-3.27 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 2.05-1.76 (m, 2H); 1.67 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{3-フルオロ-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
ニペコチン酸エチル (0.5 mL, 3.21 mmol) の乾燥DCM (10 mL) の冷溶液に、4-フルオロベンゾイルクロリド (380 μL, 3.21 mmol) 及びトリエチルアミン (496 μL, 3.54 mmol) をゆっくりと加えた。室温で2時間攪拌後、溶媒を除き、残渣を水及び酢酸エチルで処理した。相を分離し、有機層を1N NaOH (2回)、1N HCl (2回) 及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、881 mgの油を得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 98% (油); LCMS (RT): 4.57分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 280.3 (MH+)を与えた。
LHMDS (THFの1N溶液, 3.5 mL, 3.48 mmol) を1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステル (881 mg, 3.16 mmol) の乾燥THF (20 mL) の溶液にゆっくりと加え、窒素雰囲気下で-78℃で冷却した。この溶液を-78℃で1時間攪拌し、次いでN-フルオロ-ジベンゼンスルホンイミド (997 mg, 3.16 mmol) の乾燥THF (10 mL) 溶液をゆっくりと加えた。-78℃で3時間攪拌後、混合物を室温まで上昇させ、室温で攪拌した。1N HClを0℃でゆっくりと滴下した。溶媒を除き、残渣を1N HCl及び酢酸エチルで処理した。相を分離し、有機層を1N HCl (3回) 及び飽和食塩水で洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗油を得た。この油は、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的 (油); LCMS (RT): 4.59分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 298.2 (MH+)を与えた。
3-フルオロ-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステル (3.16 mmol) 及びNaOH (126 mg, 3.16 mmol) の水 (10 mL) 及びエタノール (10 mL) の溶液を3時間還流した。溶媒を除いた。残渣の水層を水で希釈し、DCMで2回洗浄し、次いで6N HClで酸性化し、pHを1に調整した。水層をDCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、1.3gの黄色油を得た。
収率: 定量的; LCMS (RT): 3.34分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 270.26 (MH+)を与えた。
3-フルオロ-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸 (450 mg, 1.67 mmol)、実施例1(A)に記載のようにして製造したN-ヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシアミジン (209 mg, 1.67 mmol)、HOBT (225 mg, 1.67 mmol)、EDCI HCl (480 mg, 2.5 mmol) 及びトリエチルアミン (470 μL, 3.34 mmol) のジオキサン (25 mL) 溶液をRTで2時間攪拌し、次いで3時間還流した。溶媒を除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: DCM/酸エチル 20:1) により精製し、135 mgの (4-フルオロ-フェニル)-{3-フルオロ-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノンを得た。
収率: 23% (白色固体); mp= 114.8〜118℃; LCMS (RT): 2.82分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 359.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.60 (s br, 1H); 7.46 (dd, 2H); 7.25 (dd, 2H); 7.01 (ddd, 1H); 6.79 (ddd, 1H); 6.24 (ddd, 1H); 4.42 (m, 1H); 4.02-3.78 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 2.47-2.24 (m, 2H); 1.96-1.74 (m, 2H)。
{3,3-ジフルオロ-5-[3-(1H-]ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
5-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボン酸 (900 mg, 6.2 mmol) 及びH2SO4 (1.5 mL) の無水エタノール (80 mL) 溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除き、粗5-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステルを更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 100%; LCMS (RT): 0.63分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 174.32 (MH+)を与えた。
5-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステル (1.08 g, 6.2 mmol)、4-フルオロ安息香酸 (870 mg, 6.2 mmol)、HOAt (850 mg, 6.2 mmol)、EDCI HCL (1.78 g, 9.3 mmol) 及びトリエチルアミン (8.7 mL, 62 mmol) の乾燥DCM (70 mL) の混合物を、窒素雰囲気下に室温で3日間攪拌しながら維持した。有機層を2N HCl (1x40 mL)、5% Na2CO3(aq) (1x40 mL)、飽和食塩水 (1x40 mL) で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステルを得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 100%; LCMS (RT): 2.69分 (方法B); MS (ES+)はm/z: 296.24 (MH+)を与えた。
DMSO (120 μL, 1.65 mmol) の乾燥DCM (15 mL) の溶液を窒素雰囲気下、-78℃で冷却した。オキサリルクロリド (140 μL, 1.5 mmol) を加え、混合物を-78℃で15分間攪拌し、次いで1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステル (300 mg, 1.02 mmol) を加えた。混合物を-78℃で3時間攪拌し、次いでトリエチルアミン (425 μL, 3.05 mmol) を加えた。-78℃での攪拌を30分間維持し、反応を室温まで上昇させた。DCM (30 mL) を加え、溶液を5%クエン酸溶液 (2x40 mL) で洗浄し、溶媒を減圧下に除き、粗1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステルを更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 63%; LCMS (RT): 2.72分 (方法B); MS (ES+)はm/z: 294.24 (MH+)を与えた。
1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステル (189 mg, 0.64 mmol) の乾燥DCM (15 mL) の溶液を窒素雰囲気下に-78℃で冷却した。DAST (700 μL, 5.2 mmol) を加え、反応を室温まで上昇させ、次いで攪拌を終夜維持した。DCM (30 mL) を加え、溶液を5% NaHCO3(aq) (2x40 mL) で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除き、粗5,5-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステルを更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 96%; LCMS (RT): 3.29分 (方法 B); MS (ES+)はm/z: 316.22 (MH+)を与えた。
5,5-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸 エチルエステル (194 mg, 0.61 mmol) 及びNaOH (50 mg, 1.22 mmol) のジオキサン/H2O 10/1 (33 mL) の溶液を室温で3時間攪拌し、溶媒を減圧下に除いた。粗残渣をH2Oに溶解し、次いで5% HClを加えてpHを2に調整した。水層をAcOEt (3x10 mL)で抽出し、次いで併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除いた。粗5,5-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸を更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 95%; LCMS (RT): 2.81分 (方法B); MS (ES+)はm/z: 288.18 (MH+)を与えた。
1H-ピロール-2-カルボニトリル (4.6 mL, 54.3 mmol) 及びヒドロキシルアミン (50%水溶液, 13.3 mL, 217.2 mmol) のエタノール (150 mL) の溶液を4時間還流し、次いで溶媒を減圧下で除き、N-ヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシアミジンを得た。5,5-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸 (167 mg, 0.58 mmol)、HOAT (80 mg, 0.58 mmol) 及びEDCI HCl (165 mg, 0.87 mmol) のジオキサン (60 mL) の混合物を50℃で2時間攪拌し、次いでN-ヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシアミジン (80 mg, 0.58 mmol) を加え、混合物を室温で3日間、次いで80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除き、粗生成物をAcOEt及びH2Oの間で分配した。2層を分離し、有機層を5% Na2CO3(aq) (2x10 mL)、飽和食塩水 (1x10 mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: ヘキサン/酢酸エチル 70:30)及びプレパラティブHPLCで精製した。
収率: 14% (白色粉末); LCMS (RT): 2.9分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 377.0 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.48 (s br, 1H); 7.54 (dd, 2H); 7.28 (dd, 2H); 6.96 (ddd, 1H); 6.75 (ddd, 1H); 6.22 (ddd, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.77-3.50 (m, 3H); 2.80-2.56 (m, 2H)。
{3,3-ジメチル-5-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 4.2 mmol) の乾燥THF (10 mL) 溶液を窒素雰囲気下、10℃に冷却した。NaH (403 mg, 9.2 mmol) 及びCH3I (664 μL, 10.5 mmol) を10℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、粗生成物をジエチルエーテル及び飽和食塩水の間で分配した。2層を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、粗3,3-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 73%; 1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 1.05 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.50 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.75 (t, 2H)。
3,3-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 7.9 mmol) の乾燥THF (30 mL) の溶液を窒素雰囲気下で-78℃で冷却した。LHMDS (THFの1M溶液,9.5 mL, 9.5 mmol) を加え、攪拌を-78℃で1時間維持し、次いでCNCO2Me (752 μL, 9.5 mmol) をゆっくりと加えた。混合物を-78℃で10分間攪拌し、H2O (30 mL)を加えた。反応を室温まで上昇させた。THFを減圧下に除き、水相を酢酸エチル (3x30 mL) で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除き、粗5,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステルを更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 100%; LCMS (RT): 6.39分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 286.2 (MH+)を与えた。
5,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸-1-tert-ブチルエステル-3-メチルエステル (200 mg, 0.70 mmol) のDCM (5 mL) 溶液を0℃で冷却した。HCl (4Mジオキサン溶液, 1.5 mL, 6 mmol) を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除き、粗生成物をDCM (5 mL) に溶解した。トリエチルアミン (293 μL, 2.1 mmol) 及び4-フルオロベンゾイルクロリド (99 μL, 0.84 mmol) を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。有機層を1M HCl (2x5 mL)、NaHCO3 (2x5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: ヘキサン/酢酸エチル 10:1) により精製し、1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸 メチルエステルを得た。
収率: 21%; LCMS (RT): 5.28分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 308.16 (MH+)を与えた。
1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸 メチルエステル (80 mg, 0.26 mmol) のMeOH (1 mL)溶液に、NaBH4 (10 mg, 0.26 mmol) を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、次いでアセトン (5 mL) を加えた。溶媒を減圧下に除き、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、1M HCl (2x5 mL) で洗浄した。粗1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ピペリジン-3-カルボン酸 メチルエステルを更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 100%; LCMS (RT): 3.73分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 310.29 (MH+)を与えた。
1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ピペリジン-3-カルボン酸 メチルエステル (280 mg, 0.91 mmol) のDCM (10 mL) の溶液を0℃で冷却し、トリエチルアミン (380 μL, 2.73 mmol) 及びMsCl (106 μL, 1.37 mmol) を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで溶液をH2O (2x10 mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下に除き、粗生成物をトルエン (5 mL) に溶解した。DBU (272 μL, 1.82 mmol) を加え、混合物を80℃で30分間加熱した。溶液をDCMで希釈し、1M HCl (2x15 mL)で 洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下に除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: DCM/メタノール 100:1) で精製し、1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5,5-ジメチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 メチルエステルを得た。
収率: 48%; LCMS (RT): 4.86分 (方法D) MS (ES+)はm/z: 292.24 (MH+)を与えた。
10% Pd/C (20 mg) のEtOH (10 mL) 懸濁液に、1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5,5-ジメチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 メチルエステル (125 mg, 0.43 mmol) を加えた。混合物を終夜水素化した (40 ps、室温)。混合物をセライトパッド上で濾過し、溶媒を減圧下に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: ヘキサン/酢酸エチル 80:20) により精製して、1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5,5-ジメチル-ピペリジン-3-カルボン酸 メチルエステルを得た。
収率: 37%; LCMS (RT): 4.88分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 294.25 (MH+)を与えた。
1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5,5-ジメチル-ピペリジン-3-カルボン酸 メチルエステル (43 mg, 0.15 mmol) のTHF/MeOH 1:1 (5 mL) 溶液に、LiOH (4 mg, 0.15 mmol) 及びH2O (100 μL) を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除き、粗リチウム 1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5,5-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキシレートを更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 100%; LCMS (RT): 4.02分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 280.26 (MH+)を与えた。
リチウム 1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5,5-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキシレート (42 mg, 0.15 mmol)、HOAT (20 mg, 0.15 mmol) 及びEDCI HCl (43 mg, 0.23 mmol) のジオキサン (2 mL) 混合物を室温で10分間攪拌した。N-ヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシアミジン (19 mg, 0.15 mmol,実施例1(A)に記載のようにして製造) 及びトリエチルアミン (41 μL, 0.30 mmol) を加えた。混合物を室温で3日間、次いで80℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に除き、粗生成物をDCMに溶解し、5% Na2CO3(aq) (2x5 mL) で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル ; 溶出液: DCM/メタノール 98:2) により精製した。
収率: 60% (白色固体); LCMS (RT): 3.09分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 369.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.42 (s br, 1H); 7.50 (dd, 2H); 7.25 (dd, 2H); 6.96 (dd, 1H); 6.73 (dd, 1H); 6.21 (dd, 1H); 4.47 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.21-3.04 (m, 2H); 2.00 (m, 1H); 1.74 (dd, 1H); 0.99 (s, 3H); 0.96 (s, 3H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
DMSO (1.38 mL, 19.5 mmol) の乾燥DCM (30 mL) 溶液を-78℃で冷却し、オキサリルクロリド (1.65 mL, 18 mmol) を加えた。-78℃で15分間攪拌した後、N-Boc-trans-4-ヒドロキシプロリンメチルエステル (3.07g, 12.5 mmol) を加え、得られた溶液をN2下-50℃で4時間攪拌した。トリエチルアミン (5 mL, 36 mmol) を加え、当該溶液を室温までゆっくりと上昇させ、終夜攪拌した。この溶液を約50 mLのDCMにより希釈し、10%クエン酸水溶液で2回洗浄し、次いで水及び飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除き、生成物を黄白色油として得た。
収率: 100%; LCMS (RT): 3.53分 (方法 A); MS (ES+)はm/z: 244 (MH+)を与えた。
(S)-4-オキソ-N-Boc-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル (1 g, 4.1 mmol) の乾燥DCM (10 mL) 溶液をN2下で-78℃に冷却し、次いでジエチルアミノサルファートリフルオリド (1.95 mL, 16 mmol) を加えた。混合物を-78℃で10分間攪拌し、室温まで上昇させ、N2下で2時間攪拌した。氷を加え、溶液を5% NaHCO3(aq)で塩基性にし、DCMで3回抽出した。併せた有機抽出物を5% NaHCO3(aq)溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除き、所望の生成物を黄色油として得た。
収率: 99%; LCMS (RT): 5.03分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 266 (MH+)を与えた。
(S)-4,4-ジフルオロ-N-Boc-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル (1.08 g, 4.07 mmol) をTFA (5 mL) に溶解し、N2下で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、MeOHに溶解した残渣をSCXイオン交換カラム上に充填し、MeOH及びDCMで洗浄し、5% NH3のMeOHで希釈した。溶媒を除き、生成物を茶白色油として得た。
収率: 77%; LCMS (RT): 0.63分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 166 (MH+)を与えた。
トシルクロリド (667 mg, 3.5 mmol) 及びトリエチルアミン (550 μL, 4 mmol) を、S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル トリフルオロ酢酸 (520 mg, 3.15 mmol) のDCM溶液に加え、得られた混合物を2日間攪拌した。この溶液を10%クエン酸水溶液で2回洗浄し、次いで5% NaHCO3溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエンエト: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 70:30) で精製し、無色油として生成物を得た。これは放置すると固化した。
収率: 76%; LCMS (RT): 5.2分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 320 (MH+)を与えた。
ナトリウム (830 mg, 35 mmol) をN2下に乾燥MeOH (10 mL) に溶解し、(S)-4,4-ジフルオロ-N-トシル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル (765 mg, 2.4 mmol) の乾燥MeOH (10 mL) 溶液に加えた。この溶液をN2下に2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除いた。10%クエン酸水溶液 (30 mL) を加え、この溶液をEtOAcで3回抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 75:25まで) により精製し、生成物を白色固体として得た。
収率: 77%; LCMS (RT): 3.7分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 112 [M-OMe]+を与えた。
4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボン酸 メチルエステル (264 mg, 1.85 mmol) 及びNaOH (75 mg, 1.9 mmol) を1:1 ジオキサン/水 (10 mL) に溶解し、終夜攪拌した。溶媒を除き、10%クエン酸水溶液 (20 mL) を加え、溶液をEtOAcで3回抽出した。併せた有機抽出物を飽和食塩で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除き、生成物を白色固体として得た。
収率: 97% LCMS (RT): 2.7分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 130 (MH+)を与えた。
カルボニルジイミダゾール (340 mg, 2.1 mmol) を4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (230 mg, 1.78 mmol) のMeCN (10 mL) の溶液に加え、90分間攪拌した。濃NH4OH溶液 (2 mL) を加え、得られた混合物を30分間還流した。溶媒を除き、10%クエン酸水溶液 (10 mL) を加え、当該溶液をEtOAcで3回抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除き、生成物を白色固体として得た。
収率: 100% LCMS (RT): 2.1分 (方法G); MS (ES+)はm/z: 129 (MH+)を与えた。
4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボン酸アミド (210 mg, 1.7 mmol) のオキシ塩化リン (5 mL) 溶液を100℃で5分間加熱し、冷却し、氷を加え、濃NH4OH溶液で塩基性にし、次いでEtOAcで3回抽出した。有機抽出物を併せ、乾燥し、溶媒を除き、生成物を茶白色油として得た。
収率: 90% LCMS (RT): 3.5分 (方法G); MS (ES+)はm/z: 111 (MH+)を与えた。
50% ヒドロキシルアミン水溶液 (1.2 mL, 20 mmol) を、4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボニトリル (176 mg, 1.6 mmol) のエタノール (3 mL) 溶液に加え、1時間還流下で加熱した。溶媒を減圧下に除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からへキサン/酢酸エチル 0:100まで) により精製し、生成物を白色固体として得た。
収率: 95% LCMS (RT): 1.4分 (方法G); MS (ES+)はm/z: 144 (MH+)を与えた。
(S)-N-Boc-ニペコチン酸 (229 mg, 1 mmol)、HOAT (163 mg, 1.2 mmol)、EDCI HCl (230 mg, 1.2 mmol) の乾燥DCM (10 mL) の混合物をN2下で10分間攪拌し、4-フルオロ-N-ヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシアミジン (131 mg, 0.92 mmol) を加え、溶液を終夜攪拌した。溶液を水、10%クエン酸水溶液及び5% NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除き、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 80:20) により精製した残渣を得た。このようにして得た固体をアセトニトリル (2 mL) に溶解し、マイクロ波反応器中で90分間、75℃で密封管中で加熱した。溶媒を除き、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0 からヘキサン/酢酸エチル 80:20まで) により精製し、生成物を白色固体として得た。
収率: 64%; LCMS (RT): 5.8分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 337 (MH+)を与えた。
(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (200 mg, 0.59 mmol) をDCM (5 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (2 mL) を加えた。溶液を30分間乾燥し、次いで溶媒を除き、高減圧下で乾燥した。
収率: 100%; LCMS (RT): 2.6分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 237 (MH+)を与えた。
(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン トリフルオロ酢酸塩 (104 mg, 0.3 mmol) をDCM (5 mL) に溶解し、4-フルオロ-ベンゾイルクロリド (49 μL, 0.4 mmol) を加え、次いでトリエチルアミン (125 μL, 0.9 mmol)を加えた。この溶液を1時間攪拌し、0.1 M HCl溶液、0.1 M NaOHで洗浄し、溶媒を除いた。残渣をラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 30:70) により精製し、生成物を白色固体として得た。
収率: 68%; [α]D 20 = +116.6 (c = 0.5, MeOH); mp= 146.5〜147.2℃; LCMS (RT): 2.84分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 359.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.38 (s br, 1H); 7.46 (dd, 2H); 7.42 (dd, 2H); 6.83 (m, 1H); 6.53 (m, 1H); 4.22 (dd, 1H); 3.76 (dt, 1H); 3.50 (dd, 1H); 3.40-3.21 (m, 2H); 2.24 (m5 1H); 2.03-1.76 (m, 2H); 1.64 (m, 1H)。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 63%; [α]D 20 = +111.2 (c = 0.5, MeOH); mp= 147.5〜148.2℃; LCMS (RT): 2.91分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 377.0 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.39 (s br, 1H); 7.50-7.39 (m, 2H); 7.25 (m, 1H); 6.84 (m, 1H); 6.53 (m, 1H); 4.20 (dd, 1H); 3.74 (dt, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.42- 3.23 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 2.02-1.75 (m, 2H); 1.65 (m, 1H)。
[0915] (6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (120 mg, 0.36 mmol) (実施例50(J)に記載のようにして製造) をDCM (1 mL) に溶解し、4M HClのジオキサン (2 mL) を加えた。この溶液を室温で30分間攪拌し、溶媒を除き、高減圧下で乾燥した。
収率: 100%; LCMS (RT): 2.6分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 237 (MH+)を与えた。
6-フルオロニコチン酸 (56 mg, 0.4 mmol)、HOAT (68 mg, 0.5 mmol)、EDCI HCl (96 mg. 0.5 mmol) の乾燥DCM (10 mL) の混合物を室温で10分間、N2下で攪拌し、次いで(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン 塩酸塩 (98 mg, 0.36 mmol) 及びトリエチルアミン (83 μL, 0.6 mmol) を加え、溶液を室温で1時間攪拌した。この溶液を水及び0.2M NaOH溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を除き、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル カートリッジグラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 30:70まで) により精製し、無色粘性物質として生成物を得た。
収率: 77%; [α]D 20 = +72 (c = 0.3, MeOH); LCMS (RT): 3.27分 (方法P); MS (ES+)はm/z: 360.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.45 (s br, 1H); 8.31 (m, 1H); 8.02 (ddd, 1H); 7.22 (dd, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.54 (d, 1H); 4.23 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.46-3.26 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 2.04-1.75 (m, 2H); 1.67 (m, 1H)。
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 73%; [α]D 20 = +110 (c = 0.7, MeOH); LCMS (RT): 2.50分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 360.3 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.44 (s br, 1H); 8.32 (d, 1H); 7.33 (ddd, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.86 (dd, 1H); 6.54 (d, 1H); 4.18 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.45-3.22 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.04-1.75 (m, 2H); 1.67 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-テトラゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(R)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.2 g, 1.45 mmol)、4-フルオロ安息香酸 (0.204 g, 1.45 mmol)、EDCI HCl (0.42 g, 2.18 mmol)、HOBT (0.196 g, 1.45 mmol)、トリエチルアミン (320 μL, 4.36 mmol) のジクロロメタン (10 mL) の混合物を、室温で終夜窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合物をジクロロメタン (20 mL) で希釈し、0.1N HCl (2回)、0.1N NaOH (2回) 及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄白色油 (275 mg) を得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 85%; [α]D 20 = -8.7 (c = 0.615, CHCl3); LCMS (RT): 3.1分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 224.0 (MH+)を与えた。
1H-NMR (CDCl3); δ (ppm): 7.43 (dd, 2H); 7.08 (dd, 2H); 4.00-3.14 (m br, 5H); 2.27 (s br, 1H); 1.98-1.76 (m, 2H); 1.74-1.55 (m, 2H)。
2-シアノピロール (300 μL, 3.55 mmol)、アジ化ナトリウム (275 mg, 4.25 mmol) 及び塩化アンモニウム (134 mg, 4.25 mmol) をDMF (1 mL) に溶解し、マイクロ波反応器中で密封管中で、120℃で20分間、次いで160℃で25分間、次いで180℃で5分間加熱した。冷却後、反応中に生じた管の圧力を抜き、水を加えた。この溶液をEtOAcで洗浄し、1M HClでpHを約3に酸性化し、DCMで3回抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し、溶媒を除き、白色固体として生成物を得た。
収率: 57%; LCMS (RT): 1.8分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 136 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6); δ (ppm): 11.92 (s br, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 6.24 (dd, 1H)。
ジイソプロピルアザジカルボキシレート (DIAD, 141 μL, 0.72 mmol) を、5-(1H-ピロール-2-イル)-2H-テトラゾール (95 mg, 0.7 mmol)、(4-フルオロ-フェニル)-((R)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-メタノン (100 mg, 0.36 mmol) 及び固相に結合したトリフェニルホスフィン (PS-PPh3, ex Argonaut Technologies, 2.4 mmol/g, 420 mg, 1 mmolを充填) のジクロロメタン (4 mL).の混合物に、0℃で攪拌しながら滴下した。混合物を100℃で30分間、マイクロ波反応器中で密封管中で加熱した。残渣を濾去し、DCM及びMeOHで洗浄した。併せた溶液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: DCM/MeOH 100:0からDCM/MeOH 98:2まで)により精製した。このようにして回収された粗原料をトルエンに溶解し、シリカゲルカートリッジ (Isolute Flash II 2 g, ヘキサン,次いでヘキサン/ジエチルエーテル 75:25, 次いでヘキサン/ジエチルエーテル,次いでDCM/MeOH 98:2で溶出) を通過させた。標題化合物を無色粘性物質として純粋に得た。
収率: 30%; LCMS (RT): 6.28分 (方法Q); MS (ES+)はm/z: 341.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 368K), δ (ppm): 11.31 (s br, 1H); 7.45 (dd, 2H); 7.19 (dd, 2H); 6.93 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 6.21 (m, 1H); 4.99 (dddd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 3.77 (dd, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.42 (ddd, 1H); 2.47-2.23 (m, 2H); 2.03-1.90 (m, 1H); 1.73 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパノン (1g, 3.7 mmol) を酢酸ナトリム三水和物(1g, 7.4 mmol)の水(5 mL)溶液に加え、混合物を30分間還流した。冷却後、グルオキシル酸エチル (590 μL, 3 mmol) 及び濃アンモニア溶液 (500 μL) のMeOH (2 mL) 溶液を室温で24時間攪拌した。pHを約8に調整し、この溶液をEtOAcで3回抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し、溶媒を除き、生成物を白色固体として得た。
収率: 69%; LCMS (RT): 3.31分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 209 (MH+)を与えた。
4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 エチルエステル (245 mg, 1.18 mmol) を5M NaOH溶液 (235 μL, 1.18 mmol) に溶解し、70℃で12時間加熱した。トルエンを用いる共沸蒸留により溶媒を除き、生成物を白色固体として得た。
収率: 100%; LCMS (RT): 2.32分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 181 (MH+)を与えた。
4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (417 mg, 2.06 mmol) 及び(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 2.06 mmol) (実施例10(C)に記載のようにして製造)をジオキサン (5 mL) に溶解した。HOAt (561 mg, 4.12 mmol) を攪拌しながら加え、次いでEDCI HCl (593 mg, 3.1 mmol)を加えた。この溶液を70℃で9時間加熱し、冷却し、水を加え、この溶液をEtOAcで3回抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し、溶媒を除いた。このようにして得られた固体をアセトニトリル (2 mL) に溶解し、マイクロ波反応器中で80℃で1時間、密封管中で加熱した。溶媒を除き、残渣をEtOAcに溶解し、5%クエン酸溶液、1M NaOH及び飽和食塩水で2回洗浄し、溶媒を除いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (Biotage シリカゲル, EtOAc/へキサン 10:90で溶出) により精製し、所望の生成物を得た。
収率: 10%; LCMS (RT): 4.18分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 389 (MH+)を与えた。
(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (83 mg, 0.214 mmol) を2:1のDCM/ MeOH (3 mL) 混合物に溶解し、4M HClジオキサン (1 mL) を0℃で加えた。この溶液をN2下、室温で2時間攪拌し、次いで溶媒を除き、生成物を白色固体として得た。
収率: 100%; LCMS (RT): 2.80分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 289 (MH+)を与えた。
(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン塩酸塩 (70 mg, 0.214 mmol) を0℃で乾燥DCM (7 mL)に懸濁し、トリエチルアミン (63 μL, 0.45 mmol) を加え、次いで4-フルオロベンゾイルクロリド (25 μL, 0.214 mmol)を加えた。混合物をN2下に室温で3時間攪拌し、水、5%クエン酸溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除いた。残渣をプレパラティブHPLCにより精製し、標題化合物を得た。
収率: 13%; LCMS (RT): 2.76分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 410.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 7.97 (m, 1H); 7.47 (dd, 2H); 7.21 (dd, 2H); 4.28 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.38 (dd, 1H); 3.29-3.12 (m, 2H); 2.24 (m, 1H); 2.00-1.76 (m, 2H); 1.65 (m, 1H)。
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-イソプロピル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
Tetrahedron, 1996, 1231-1234に記載のようにして化合物を製造した。
収率: 37%; 1H-NMR (CDCl3): 9.54 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.09 (d, 1H)。
(トルエン-4-スルホニルアミノ)-酢酸 (2 g, 8.72 mmol) のメタノール (60 mL) 溶液に、濃H2SO4 (1.5 mL) を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除いた。粗生成物をDCM (20 mL)に溶解し、有機相をH2O (1x20 mL)、5% Na2CO3(aq) (1x20 mL) 及び飽和食塩水 (1x20 mL) で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下に除いた。粗(トルエン-4-スルホニルアミノ)-酢酸 メチルエステルを更に生成することなく次のステップに使用した。
収率: 98%; LCMS (RT): 3.47分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 244.03 (MH+)を与えた。
3-メチル-2-メチレン-ブチルアルデヒド (850 mg, 8.72 mmol) 及び (トルエン-4-スルホニルアミノ)-酢酸 メチルエステル (2.09 g, 8.59 mmol) のTHF (60 mL) の溶液に、DBU (2.90 mL, 19.18 mmol) を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除き、粗生成物をジエチルエーテル (50 mL) に溶かした。有機層を1N HCl (1x50 mL)、5% NaHCO3(aq) (1x50 mL) 及びH2O (1x50 mL) で洗浄し、溶媒を減圧下に除いた。粗生成物3-ヒドロキシ-4-イソプロピル-1-(トルエン-4-スルホニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステルを更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 99%; LCMS (RT): 3.94分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 341.00 (MH+)を与えた。
3-ヒドロキシ-4-イソプロピル-1-(トルエン-4-スルホニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル (2.89 g, 8.46 mmol) のピリジン (30 mL) 溶液を0℃で冷却した。POCl3 (2 mL) を5分かけて滴下し、混合物を室温で3日間攪拌した。混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで希釈した。2層を分離し、有機相をHCl 5% (2x20 mL)、5% NaHCO3(aq) (2x20 mL) 及び飽和食塩水 (1x20 mL) で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除いて、粗4-イソプロピル-1-(トルエン-4-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸 メチルエステルを得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 68%; LCMS (RT): 4.35分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 324.03 (MH+)を与えた。
4-イソプロピル-1-(トルエン-4-スルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (1.86 g, 5.75 mmol) のトルエン (100 mL) 溶液に、DBU (1.72 mL, 11.50 mmol) を加えた。混合物を4時間還流し、次いで室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を10% HCl (2x100 mL)、5% NaHCO3(aq) (2x100 mL) 及び飽和食塩水 (1x100 mL) で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下に除き、粗4-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボン酸 メチルエステルを得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 65%; LCMS (RT): 3.94分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 168.05 (MH+)を与えた。
4-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボン酸 メチルエステル (530 mg, 3.17 mmol) 及びNaOH (400 mg, 9.51 mmol) のジオキサン/H2O 10/1 (110 mL) 混合物を4時間還流し、次いで室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除いた。粗残渣をH2Oに溶解し、5% HC1を加えてpHを2に調整した。水相をAcOEt (3x30 mL) で抽出し、次いで併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下に除いた。4-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボン酸を更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 97%; LCMS (RT): 1.16分 (方法H); MS (ES+)はm/z: 154.14 (MH+)を与えた。
4-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (200 mg, 1.31 mmol)、HOAT (180 mg, 1.31 mmol)、EDCI HCl (380 mg, 1.96 mmol) のジオキサン (30 mL) の混合物を50℃で5時間攪拌し、次いで(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (320 mg, 1.31 mmol,実施例10(C)に記載のようにして製造) を加えた。混合物を80℃で終夜攪拌し、次いで室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下に除き、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機層を5% Na2CO3(aq) (2x30 mL) 及び飽和食塩水 (1x30 mL) で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下に除いた。粗生成物をCH3CNに溶解し、トリエチルアミン (182 μL, 1.3 mmol) を加え、混合物をマイクロ波オーブン中で密封管中で130℃で5時間加熱した。溶媒を除き、粗生成物をシリカゲルカートリッジ (溶出液: ヘキサン/酢酸エチル 80:20) により精製し、(S)-3-[5-(4-イソプロピル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。
収率: 100%; LCMS (RT): 4.72分 (方法A); MS (ES+)はm/z: 261.14 (MH+)を与えた。
(S)-3-[5-(4-イソプロピル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 1.31 mmol) のDCM (60 mL)溶液を0℃に冷却し、次いでHCl (4Mジオキサン, 2 mL, 8 mmol) を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に除いた。粗生成物をDCM (50 mL)に溶解し、6-フルオロ-ニコチン酸 (185 mg, 1.31 mmol)、HOAT (180 mg, 1.31 mmol)、 EDCI HCl (380 mg, 1.96 mmol) 及びトリエチルアミン (580 μL, 3.93 mmol) を加えた。混合物を室温で3日間撹拌し、溶媒を減圧下に除いた。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機層を 5% Na2CO3 (aq) (2x20 mL)及び飽和食塩水 (1x20 mL) で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下に除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: ヘキサン/酢酸エチル 50:50) で精製して、(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-イソプロピル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノンを得た。
収率: 26% (茶色油); [α]D 20= +90.8 (c = 0.93, CH3OH); LCMS (RT): 4.23分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 384.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.71 (s br, 1H); 8.30 (m, 1H); 8.02 (ddd, 1H); 7.20 (dd, 1H); 6.92 (in, 1H); 6.84 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.38 (dd, 1H); 3.27 (ddd, 1H); 3.16-3.06 (m, 1H); 2.84 (sept, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.97-1.75 (m, 2H); 1.66 (m, 1H); 1.21 (d, 6H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン
1H-ピロール-2-カルボニトリル (0.110 mL, 1.3 mmol) のEtOH (2 mL)、ヒドロキシルアミン (50重量%水溶液, 0.318 mL, 5.2 mmol) を室温で加え、この溶液を2時間還流した。溶媒を減圧下に除き、N-ヒドロキシ-1H-ピロール-2- カルボキシアミジンを得、更に精製することなく直ちに使用した。
収率: 92%; LCMS (RT): 7.8分 (方法F); MS (ES+)はm/z: 305.3 (MH+)を与えた。
3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.64 g, 2.10 mmol) をDCM (8 mL) 及びMeOH (0.5 mL) に溶解し、8 mLの4N HCl (ジオキサン溶液) を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除き、497 mg (収率: 98%) の5-ピロリジン-3-イル-3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩を白色固体として得た。
収率: 98%; LCMS (RT): 2.33分 (方法F); MS (ES+)はm/z: 205.3 (MH+)を与えた。
5-ピロリジン-3-イル-3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩 (500 mg, 2.08 mmol) の乾燥ジクロロメタン (20 mL) の懸濁液に、トリエチルアミン (0.614 mL, 4.37 mmol) 及び4-フルオロベンゾイルクロリド (0.246 mL, 2.08 mmol) を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで上昇させ、窒素雰囲気下で室温で終夜撹拌した。次いでこの溶液を1N NaOH (10 mL) で処理し、相を分離した。有機層を水 (5 mL) 及び飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物をラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液グラディエント: 石油エーテル/酢酸エチル 6:4から石油エーテル/酢酸エチル 1:1まで) で精製し、213 mgの標題化合物を得た。
収率: 33% (ベージュ色粘性固体); LCMS (RT): 5.56分 (方法R); MS (ES+)は m/z: 327.2 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.46 (s br, 1H); 7.60 (dd, 2H); 7.23 (dd, 2H); 6.97 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 6.22 (dd, 1H); 4.01-3.79 (m, 3H); 3.71-3.57 (m, 2H); 2.44 (m, 1H); 2.29 (m, 1H)。
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 98% (白色アモルファス固体); [α]D 20 = +101.8 (c = 0.94; MeOH); LCMS (RT): 1.91分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 356.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 373 K), δ (ppm): 11.57 (s br 1H); 8.61 (s 1H); 8.50 (dd 1H); 7.43 (dd 1H); 6.89 (s 1H); 6.67 (s 1H); 4.45 (m br 1H); 3.95 (m br 1H); 3.38 (m 1H); 3.30 (m 1H); 3.06 (m 1H); 2.20 (m 1H); 2.11 (s 3H); 1.99-1.79 (m 2H); 1.63 (m 1H)。
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
収率: 18%; LCMS (RT): 2.01分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 376.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 373K), δ (ppm): 12.26 (s br 1H); 8.61 (s 1H); 8.50 (d 1H); 7.43 (dd 1H); 7.18 (d 1H); 6.93 (s 1H); 4.51 (m br 1H); 3.87 (m br 1H); 3.46 (m 1H); 3.27 (m 1H); 3.10 (m 1H); 2.21 (m 1H); 2.00-1.80 (m 2H); 1.64 (m 1H)。
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(s)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
実施例50(F)に記載のようにして製造した4-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (300 mg, 2.33 mmol)、実施例10(C)に記載のようにして製造した(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (567 mg, 2.33 mmol)、EDCI HCl (672 mg, 3.5 mmol) 及びHOBT (315 mg, 2.33 mmol) のジオキサン (10 mL) 混合物を、活性化モレキュラーシーブス3Aの存在したで室温で次いで80℃で24時間撹拌した。モレキュラーシーブスを濾去し、次いで溶媒を除いた。粗生成物の精製をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 8:2) により行った。
収率: 38%; LCMS (RT): 5.91分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 337.0 (MH+)を与えた。
(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (77 mg, 0.23 mmol) のDCM (3 mL) 溶液を0℃で冷却し、次いで4M HClのジオキサン (1 mL) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に除いた。
収率: 定量的。
実施例60(B)に記載のようにして製造した(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン塩酸塩から出発して、酸として2-フルオロ-ピリジン-4-カルボン酸を選択して、実施例28(C)に記載の実験方法に従って標題化合物を製造した。精製は、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 4:6) により行った。
収率: 61% (白色固体); LCMS (RT): 1.97分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 360.0 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.97 (s br 1H); 8.32 (d 1H); 7.34 (m 1H); 7.16 (m 1H); 7.04 (dd 1H); 6.78 (m 1H); 4.24 (m br 1H); 3.76 (m br 1H); 3.46-3.05 (m 3H); 2.19 (m 1H); 1.96-1.76 (m 2H); 1.66 (m 1H)。
{(S)-3-[5-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ- ピリジン-4-イル)-メタノン
実施例44(B)に記載のようにして製造した4-ブロモ-1H-ピロール-2- カルボン酸から出発して、実施例28(A)及び28(B)に記載の実験方法に従って、標題化合物を製造した。
収率: 38%; LCMS (RT): 2.65分 (方法E); MS (ES+)はm/z: 297.03及び299.03を与えた。
実施例61(A) に記載のようにして製造した(S)-3-[5-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン塩酸塩から出発して、酸として3-フルオロ-ピリジン-4-カルボン酸を選択して、実施例28(C)に記載の実験方法に従って、標題化合物を製造した。精製は、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 1:2) で行った。
収率: 79%; LCMS (RT): 3.12分 (方法P); MS (ES+)はm/z: 419.9 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 373K), δ (ppm): 12.34 (s br, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.50 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.22 (d, 1H); 6.99 (s, 1H); 4.98-3.86 (m br5 2H); 3.41 (m, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.01-1.80 (m, 2H); 1.65 (m, 1H)。
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 64%; LCMS (RT): 1.83分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 360.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 373K), δ (ppm): 11.87 (s br, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.51 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.01 (m, 1H); 6.76 (s br, 1H); 4.75-4.20 (m br, 2H); 3.41 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 2.01-1.79 (m, 2H); 1.64 (m, 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 31%; LCMS (RT): 2.21分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 359.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 12.01 (s br 1H); 7.47 (dd 2H); 7.23 (dd 2H); 7.04 (m 1H); 6.68 (m 1H); 4.25 (m 1H); 3.83(m 1H); 3.33 (dd 1H); 3.20 (ddd 1H); 3.09(m 1H); 2.20 (m 1H); 1.96-1.77 (m 2H); 1.64 (m 1H)。
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 7% (粘性白色固体); LCMS (RT): 1.99分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 360.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.99 (s br 1H); 8.31 (m 1H); 8.02 (ddd 1H); 7.21 (ddd 1H); 7.05 (dd 1H); 6.78 (m 1H); 4.24 (m 1H); 3.80 (m 1H); 3.38 (dd 1H); 3.27 (ddd 1H); 3.13 (m 1H); 2.20 (m 1H); 1.97-1.77 (m 2H); 1.76 (m 1H)。
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
収率: 56% (白色アモルファス固体); [αD] = +125.0 (c = 0.98; MeOH); LCMS (RT): 2.12分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 376.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.88 (s br 1H); 8.13 (m 1H); 8.02 (ddd 1H); 7.22 (dd 1H); 7.04 (d 1H); 6.70 (d 1H); 4.23 (m 1H); 3.76 (m 1H); 3.55 (dd 1H); 3.41 (ddd 1H); 3.33 (ddd 1H); 2.25 (m 1H); 1.97 (m 1H); 1.82 (m 1H); 1.68 (m 1H)。
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
収率: 66% (白色アモルファス固体); [αD] = +120.6 (c = 0.79; MeOH); LCMS (RT): 2.12分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 376.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.90 (s br 1H); 8.33 (d 1H); 7.34 (m 1H); 7.16 (m 1H); 7.04 (d 1H); 6.70 (d 1H); 4.16 (m br 1H); 3.70 (m br 1H); 3.54 (dd 1H); 3.41 (m 1H); 3.30 (m 1H); 2.25 (m 1H); 1.96(m 1H); 1.82 (m 1H); 1.67 (m 1H)。
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-l-イル}-(3-フルオロ- ピリジン-4-イル)-メタノン
収率: 84% (白色アモルファス固体); [αD]= +107.7 (c = 1.09; MeOH); LCMS (RT): 2.00分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 376.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ (ppm): 11.90 (s br 1H); 8.65 (s 1H); 8.52 (dd 1H); 7.44 (dd 1H); 7.04 (d 1H); 6.70 (m br 1H); 4.51 (m br 1H); 4.07 (m br 1H); 3.57 (dd 1H); 3.38 (m 2H); 2.25 (m 1H); 1.99(m 1H); 1.83(m 1H); 1.66 (m 1H)。
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-l-イル}-(5- メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
収率: 38% (白色アモルファス固体); [αD]= +95.1 (c = 0.54; MeOH); LCMS (RT): 2.09分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 362.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 373K), δ (ppm): 11.77 (s br 1H); 8.54 (s 1H); 7.02 (m 1H); 6.70 (m 1H); 4.23 (dd 1H); 3.79 (dd 1H); 3.57 (dd 1H); 3.37 (m 2H); 2.47 (d 3H); 2.25 (m 1H); 1.97(m 1H); 1.85 (m 1H); 1.66 (m 1H)。
{(S)-3-[3-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
収率: 60% (白色アモルファス固体); [αD]= +100.3 (c= 0.525, MeOH); LCMS (RT): 5.20分 (方法T); MS (ES+)はm/z: 419.9 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.97 (s br 1H); 8.64 (s 1H); 8.52 (dd 1H); 7.45 (dd 1H); 7.08 (m 1H); 6.76 (m br 1H); 4.51 (s br 1H); 4.06 (m br 1H); 3.57 (dd 1H); 3.37 (m 2H); 2.25 (m 1H); 1.99 (m 1H); 1.81 (m 1H); 1.64 (m 1H)。
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 40% (白色固体); LCMS (RT): 1.83分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 360.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 11.46 (s br 1H); 8.64 (s 1H); 8.52 (dd 1H); 7.45 (dd 1H); 6.86 (m 1H); 6.54 (m br 1H); 4.49 (m br 1H); 4.07 (m br 1H); 3.56 (dd 1H); 3.34 (m 2H); 2.25 (m 1H); 1.99 (m 1H); 1.82 (m 1H); 1.64 (m 1H)。
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 65% (白色アモルファス固体); [αD]= +112.1 (c = 0.80; MeOH); LCMS (RT): 1.89分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 356.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), δ (ppm): 11.16 (s br 1H); 8.65 (s 1H); 8.52 (dd 1H); 7.45 (dd 1H); 6.74 (s 1H); 6.57 (m br 1H); 4.51 (m br 1H); 4.06 (m br 1H); 3.56 (dd 1H); 3.34 (m br 2H); 2.24 (m 1H); 2.08 (s 3H); 1.98(m 1H); 1.82 (m 1H); 1.64 (m 1H)。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-シアノ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
2,2,2-トリクロロ-1-(1H-ピロール-2-イル)-エタノン (1.5 g, 7 mmol) (Belanger; Tetrahedron Lett.; 1979; 2505-2508に記載のようにして製造) のMeCN (15 mL) の溶液を0℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアネート (1.32 mL, 15 mmol) を加えた。この溶液を室温に上昇させ、N2下で3時間撹拌し、次いでDMF (5 mL) を加え、この溶液を終夜撹拌した。水を加え、溶液をDCMで3回抽出した。併せた有機抽出物を5% NaHCO3溶液で洗浄し、溶媒を除いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 40:60まで) で精製し、生成物を白黄色固体として得た。
収率: 85%; LCMS (RT): 5.0分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 237 (MH+)を与えた。
1H-NMR (CDCl3); δ (ppm): 9.72 (s br, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.09 (s, 1H)。
5-(2,2,2-トリクロロ-アセチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル (150 mg, 0.63 mmol)、(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-N-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキシアミジン (167 mg, 0.63 mmol) (実施例27(D)の記載のようにして製造)、及びトリエチルアミン (100 μL, 0.72 mmol) をMeCNに溶解し、マイクロ波反応器中で密封管中で、100℃で15分間、次いで120℃で30分間加熱した。溶媒を除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル カートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 20:80まで) で精製し、生成物を無色粘性物質として得、DCM/ヘキサンで再結晶化し、生成物を白色固体として得た。
収率: 26%; mp=204.8〜205.6℃; [αD]= +87 (c = 0.42, MeOH); LCMS (RT): 2.62分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 366.3 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 13.06 (s br, 1H); 7.87 (d, 1H); 7.46 (dd, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.23 (dd, 2H); 4.27 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.34 (dd, 1H); 3.21 (ddd, 1H); 3.13 (ddd, 1H); 2.21 (m, 1H); 1.97-1.77 (m, 2H); 1.62 (m, 1H)。
5-{3-[(S)-1-(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-3-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-(2,2,2-トリクロロ-アセチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル (750 mg, 4.19 mmol) (Belanger; Tetrahedron Lett.; 1979; 2505-2508に記載のようにして製造)、(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (730 mg, 4.11 mmol) (実施例10(C)に記載のようにして製造)、及びトリエチルアミン (500 μL, 7.2 mmol) のMeCN (40 mL) 溶液を3時間還流し、溶媒を除いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0から ヘキサン/酢酸エチル 40:60まで) により精製し、白色固体を得た。この中間体をMeCN (2 mL) の溶解し、マイクロ波反応器中で密封管中で、100℃で30分間、次いで120℃で1時間加熱した。この溶液をSCX カートリッジ (MeOHで溶出) を通過させ、溶媒を除いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 50:50まで) により精製し、生成物を白色固体として得た。
収率: 21%; LCMS (RT): 2.46分 (方法I); MS (ES+)はm/z: 344 (MH+)を与えた。
(S)-3-[5-(4-シアノ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (300 mg, 0.9 mmol) を4M HClジオキサン (3 mL) に溶解し、N2下で室温で90分間撹拌した。溶媒を除き、残渣を高減圧下で乾燥し、生成物を白色固体として得た。
収率: 100%; LCMS (RT): 1.15分 (方法I); MS (ES+)はm/z: 244 (MH+)を与えた。
6-フルオロ ニコチン酸 (50 mg, 0.35 mmol)、HOAT (55 mg, 0.4 mmol)、EDCI HCl (77 mg, 0.4 mmol) の乾燥DCM (10 mL) の混合物をN2下で室温で10分間撹拌し、(S)-3-[5-(4-シアノ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン 塩酸塩 (81 mg, 0.3 mmol) 及びトリエチルアミン (110 μL, 0.8 mmol) を加え、この溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を水及び0.2M NaOH溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル カートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 30:70まで) により精製し、生成物を無色粘性物質として得た。
収率: 38%; LCMS (RT): 4.14分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 367.1 (MH+)を与えた。
5-{3-[(S)-1-(2-フルオロ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-3-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-3 カルボニトリル
収率: 91%; LCMS (RT): 4.16分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 367.1 (MH+)を与えた。
5-{3-[(S)-1-(3-フルオロ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-3-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-3-カルボニトリル
収率: 61%; LCMS (RT): 3.91分 (方法D); MS (ES+)はm/z: 367.1 (MH+)を与えた。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
標題化合物をX. Qui, F. Qing, J Org Chem. 2002, 67, 7162-7164; 及びX. Qui, F. Qing, J. Org. Chem. 2003, 68, 3614-3617に報告されている方法に従って製造した。
4-トリフルオロメチル-ピロール-1,2-ジカルボン酸 2-ブチルエステル 1-tert-ブチルエステル (498 mg, 1.35 mmol) を4M HClにジオキサン (4 ml) に懸濁し、混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、溶媒を除き、白黄色固体を得、EtOH (15 ml) に溶解し、10% Pd/C (40 mg) の存在下、室温で20 psiで、2時間水素化した。触媒を濾去し、濃縮して乾燥し、220 mgのオフホワイト色固体を得た。この生成物 (163 mg, 0.91 mmol)、HOAT (149 mg, 1.1 mmol)、EDCI HCl (211 mg, 1.1 mmol) の乾燥DCM (20 mL) の混合物を、窒素雰囲気下に、周囲温度で30分間撹拌しながら維持した。次いで、(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (204 mg, 0.84 mmol) (実施例10(C)に記載のようにして製造) を加え、RTで撹拌し、終夜維持した。反応混合物をDCMで希釈し、水、5% クエン酸(aq) 及び飽和NaHCO3溶液(aq)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して乾燥し、ベージュ色固体 (261 mg) を得た。この固体 (250 mg) を CH3CN (3 ml) に溶解し、密封管中で、100℃で3時間、マイクロ波放射下で加熱した。次いで、この溶液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 溶出液: 石油エーテル/酢酸エチル 60:40) で精製し、192 mgの白色固体を得た。
収率: 55% (4ステップで); LCMS (RT): 8.2分 (方法M); MS (ES+)はm/z: 409.0 (M+23)、287.0 (M-99)を与えた。
(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (192 mg, 0.5 mmol) を4M HClジオキサン (2 mL)に溶解し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物を得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 1.39分 (方法L); MS (ES+)はm/z: 287.0 (M+1)を与えた。
収率: 79% (白色固体); [α]D 20 = +94.3 (c = 1.0, MeOH); mp= 183.5℃; LCMS (RT): 2.49分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 408.9 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 12.83 (s br, 1H); 7.62 (m, 1H); 7.47 (dd, 2H); 7.22 (dd, 2H); 7.21 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.35 (dd, 1H); 3.22 (ddd, 1H); 3.13 (ddd, 1H); 2.21 (m, 1H); 1.97-1.78 (m, 2H); 1.63 (m, 1H)。
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 57% (白色泡); [α]D 20 = +76.4 (c = 0.5, MeOH); LCMS (RT): 2.15分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 410.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6, 373 K), δ (ppm): 12.70 (s br, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.50 (dd, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.19 (s br, 1H); 4.86-3.65 (m br, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.01-1.80 (m, 2H); 1.65 (m, 1H)。
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4] オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率: 38% (オフホワイト色固体); [α]D 20 = +124.0 (c = 0.5, MeOH); mp= 165.7℃; LCMS (RT): 2.26分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 410.1 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353K), δ (ppm): 12.80 (s br, 1H); 8.31 (ddd, 1H); 8.03 (ddd, 1H); 7.62 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.21 (ddd, 1H); 4.26 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.28 (ddd, 1H); 3.17 (ddd, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.00-1.78 (m, 2H); 1.68 (m, 1H)。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
Helvetica Chimica Acta, 2005, 88, 2454-2469に従って製造した4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル (83 mg, 0.776 mmol) 及びNH2OH (50%水, 0.191 ml, 3.104 mmol) の無水エタノール (2 ml) の溶液を還流下で1.5時間加熱した。溶媒を濃縮し、110 mgのアモルファス固体を得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; LC-MS (RT): 0.31分 (方法H), MS (ES+)はm/z: 140.9 (MH+)を与えた。
HOBT (118 mg, 0.776 mmol) 及びEDC (222 mg, 1.164 mmol) を、(S)-N-Boc-ニペコチン酸 (177 mg, 0.776 mmol) のジオキサン (1.5 ml) の撹拌溶液に室温で加えた。1時間後、N-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール- 2-カルボキシアミジン (0.776 mmol) のジオキサン (3 ml) 溶液を加え、混合物をRTで24時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を5% NaHCO3 (aq)で洗浄し; 有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液: 酢酸エチル/石油エーテル 2:1) により精製し、240 mgの純粋性生物を得た。
収率: 67%; LC-MS (RT): 1.05分 (方法H), MS (ES+)はm/z: 334.0 (MH+)を与えた。
(S)-3-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]- ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (152 mg, 0.456 mmol) 及びHCl (4Mジオキサン溶液, 0.57 ml) のジクロロメタン (3 ml) の混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を濃縮し、白色固体 (140 mg) を得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; LC-MS (RT): 0.32分 (方法H ), MS (ES+)はm/z: 234.1 (MH+)を与えた。
3,4-ジフルオロ-ベンゾイルクロリド (0.057 ml, 0.456 mmol) の2 mlのジクロロメタン混合物を、(S)-3-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン二塩酸塩 (140 mg, 0.456 mmol) 及びトリエチルアミン (0.255 ml, 1.824 mmol) の2 mlのジクロロメタンの撹拌溶液に0℃で加えた。30分後、溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び5% NaHCO3 (aq)の間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し;併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液: ジクロロメタン/メタノール 20/0.8) で精製し、118 mgの標題化合物 (アモルファス固体) を得た。
収率: 69%。LCMS (RT): 1.92分 (方法N); MS (ES+)はm/z: 374.3 (MH+)を与えた。
1H-NMR (DMSO-d6 353 K), δ (ppm): 12.58 (s br, 1H); 7.53-7.40 (m, 2H); 7.28 (m, 1H); 6.93 (s, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.42 (ddd, 1H); 3.29 (ddd, 1H); 2.27 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 1.98 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 1.66 (m, 1H)。
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリジン-4-イル-メタノン
収率: 38% (粘性白色固体); LCMS (RT): 1.62分 (方法S); MS (ES+)はm/z: 358.1 (MH+)を与えた。
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
カルボニルジミダゾール (379 mg, 2.34 mmol) を4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (350 mg, 1.95 mmol) のMeCN (10 mL) 溶液に加え、90分間攪拌した。濃NH4OH溶液 (2 mL) を加え、得られた混合物を90分間還流した。溶媒を除いた。10%クエン酸溶液 (10 mL) を加え、この溶液をEtOAcで3回抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除いて生成物をシロップとして得た。
収率: 100% LCMS (RT): 1.29分 (方法L); MS (ES+)はm/z: 178.9 (MH+)を与えた。
4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸アミド (347 mg, 1.95 mmol) のオキシ塩化リン (5 mL) 溶液を100℃で5分間加熱し、冷却し、氷を加え、濃NH4OH溶液で塩基性にし、EtOAcで3回抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除いて生成物を茶白色油として得た。この生成物を50% ヒドロキシルアミン水溶液 (1.2 mL, 20 mmol) で処理し、1時間還流下で加熱した。溶媒を減圧下に除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 0:100まで) で精製し、生成物をシロップとして得た。
収率: 42% LCMS (RT): 0.93分 (方法 L); MS (ES+)はm/z: 193.9 (MH+)を与えた。
(S)-N-Boc-ニペコチン酸 (206 mg, 0.90 mmol)、HOAT (147 mg, 1.08 mmol)、EDCI HCl (207 mg, 1.08 mmol) の乾燥DCM (15 mL) 混合物をN2下で45分間乾燥し、4-トリフルオロメチル-N-ヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシアミジン (160 mg, 0.83 mmol) を加え、溶液を3時間攪拌した。この溶液を水、10%クエン酸溶液及び5% NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除き、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲルカートリッジ, 溶出液グラディエント: ヘキサン/酢酸エチル 100:0からヘキサン/酢酸エチル 80:20まで) により精製した。このようにして得られた固体をアセトニトリル (2 mL) をマイクロ反応器中で80℃で75分間、密封管中で加熱した。溶媒を除き、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 70:30) により精製し、生成物をシロップとして得た。
収率: 43 %; LCMS (RT): 2.66分 (方法L); MS (ES+)はm/z: 408.9 (MNa+)を与えた。
(S)-3-[3-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (140 mg, 0.36 mmol) を4M HClジオキサン (2 mL) に溶解し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物を得、更に精製することなく次のステップに使用した。
収率: 定量的; LCMS (RT): 1.38分 (方法L); MS (ES+)はm/z: 286.9 (M+1)を与えた。
6-フルオロ-ニコチン酸 (37 mg, 0.26 mmol)、HOAT (38 mg, 0.28 mmol)、EDCI HCl (55 mg, 0.28 mmol) の乾燥DCM (8 mL) の混合物を窒素雰囲気下で1.5時間周囲温度で攪拌しながら維持した。反応混合物を(S)-3-[3-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (77 mg, 0.24 mmol) 及びトリエチルアミン (73 μL, 0.54 mmol) のDCM (2 mL) の溶液に加え、この溶液を終夜周囲温度で攪拌しながら維持した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー精製(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 50: 50)は、72 mgの粘性固体を与えた。
収率: 73%; LCMS (RT): 2.12分 (方法L); MS (ES+)はm/z: 409.8 (MH+)、431.9 (M-Na+)を与えた。
本発明において提供された化合物は、陽性のアロステリックmGluR5モジュレーターである。そのようなわけで、これらの化合物は、オルソステリックグルタミン酸認識部位に結合するようには見えず、mGluR5をそれ自身によって活性化しない。代わりに、ある濃度のグルタミン酸又はmGluR5アゴニストに対するmGluR5の応答は、式Iの化合物が存在するときに増加される。式Iの化合物は、受容体の機能を亢進するその能力により、mGluR5でのその効果を有すると期待される。
ラットの培養された皮質星状細胞でのmGluR5アッセイ
成長因子(基本的な線維芽細胞増殖因子、上皮成長因子)への曝露下では、ラットの培養された星状細胞は、I-Gq結合mGluR転写産物群、すなわちmGluR5を発現するが、mGluR1のスプライス変異体では全く発現せず、結果として、mGluR5受容体が機能的に発現する (Miller et al. (1995) J. Neurosci. 15: 6103-9): 選択的アゴニストCHPGによるmGluR5受容体の刺激、グルタミン酸-誘導ホスホイノシチド(PI)加水分解の完全な阻害、及びMPEPとしての特定のアンタゴニストによる、続く細胞内カルシウム動態は、この調製物におけるmGluR5受容体の単一発現を確認する。
Mc Carthy及びde Vellis (1980) J. Cell Biol. 85: 890-902、及び Miller et al. (1995) J. Neurosci. 15 (9): 6103-9に記載の方法を変更して、スプラギューダウレイの16〜19日齢の胚皮質から一次性グリア細胞培養物を調製した。皮質を切断し、次いで5.36 mM KCl、0.44 mM NaHCO3、4.17 mM KH2PO4、137 mM NaCl、0.34 mM NaH2PO4、1 g/Lグルコースを含む殺菌緩衝液中で粉砕した分解した。得られた細胞ホモジネートを、25 mM HEPES及び22.7 mM NaHCO3で緩衝し、4.5g/Lグルコース、1 mMピリビン酸塩及び15 %ウシ胎児血清 (FBS, Invitrogen, Basel, Switzerland)、ペニシリン及びストレプトマイシンを補足した、ダルベッコ改変イーグル培地 (D-MEM GlutaMAX(商標)I,Invitrogen, Basel, Switzerland) を含む、ポリ-D-リジン予備コートT 175フラスコ (BIOCOAT, Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Belgium) 上に播き、5% CO2中で、37℃でインキュベートした。次の播種のために、FBS補足を10%に減らした。12日間後、細胞を、培養緩衝液中20,000細胞/ウェルの密度で、ポリ-D-リジン予備コート384-ウェルプレート上にトリプシン処理によってサブプレートした。
インキュベーションの1日後に、142 mM NaCl、6 mM KCl、1 mM Mg2SO4、1 mM CaCl2、20 mM HEPES、1 g/Lグルコース、0.125 mMスルフィンピラゾン、pH 7.4を含むアッセイ緩衝液で細胞を洗浄した。4 μM Fluo-4 (TefLabs, Austin, TX) で60分間ローディングした後、細胞を50 μlのPBS緩衝液で3回洗浄し、45 μlのアッセイ緩衝液に再懸濁した。次いで、細胞内カルシウムフラックスの評価のために、プレートをFluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) に移動させた。10秒間のベースライン蛍光を監視した後、アッセイ緩衝液(15 μlの4X希釈)で希釈した、10 μMの本発明の代表的化合物を含む溶液を、300 nMのグルタミン酸の非存在下又は存在下で細胞プレートに加えた。これらの実験条件下では、この濃度は、グルタミン酸の最大応答の20%未満を誘導し、本発明の化合物から陽性のアロステリックモジュレーターの性質を検出するために使用される濃度であった。アッセイにおける最終DMSO濃度は、0.3%であった。次いで、各実験において、蛍光を、時間の関数として3分間監視し、マイクロソフトエクセル及びグラフパッドプリズムを用いてデータを分析した。各データポイントも2回測定した。
HEK-発現ラットmGluR5細胞培養物でのmGluR5アッセイ
細胞培養
ラットmGluR5受容体を安定的に発現するHEK-293細胞の陽性機能的発現は、グルタミン酸又は公知の選択的mGluR5アゴニスト及びアンタゴニストに対する応答において、Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) を用いて、細胞内Ca2+変化を測定することによって、決定した。HEK-293細胞におけるラットmGluR5 RT-PCR産物をシークエンスし、ラットmGluR5 Genbank参照配列 (NM_017012) と100%同一であることが分かった。rmGluR5を発現するHEK-293細胞を、DMEMを含む培地中で維持し、37℃/5%CO2でウシ胎児血清(10 %)、Glutamax(商標)(2 mM)、ペニシリン(100単位/ml)、ストレプトマイシン(100 μg/ml)、ジェネティシン(100 μg/ml) 及びヒグロマイシン-B (40 μg/ml)で透析した。
インキュベーションの1日後に、細胞を、142 mM NaCl、6 mM KCl、1 mM Mg2SO4、1 mM CaCl2、20 mM HEPES5 1 g/Lグルコース、0.125 mMスルフィンピラゾン、pH 7.4を含むアッセイ緩衝液で洗浄した。4 μM Fluo-4 (TefLabs, Austin, TX) で60分間ローディングした後、細胞を50 μlのPBS緩衝液で3回洗浄し、45 μlのアッセイ緩衝液に再懸濁した。次いで、細胞内カルシウムフラックスの評価のために、プレートをFluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に移動させた。10秒間のベースライン蛍光を監視した後、アッセイ緩衝液(15 μlの4X希釈) で希釈した、本発明の代表的化合物の高い濃度(0.01〜60 μM)を細胞に加えた。アッセイにおける最終DMSO濃度は、0.3%であった。次いで、各実験において、蛍光を、時間の関数として3分間監視し、マイクロソフトエクセル及びグラフパッドプリズムを用いてデータを分析した。各データポイントも2回測定した。
本発明の化合物の活性は、Gasparini et al. (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 407-409及びAnderson et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Ther. 303 (3) 1044-1051に記載の方法と同様の方法に従って、全ラット脳及びリガンドとしてのトリチウム化2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン ([3H]-MPEP) を用いて放射性リガンド結合法に従って試験した。
200〜300gのスプラギューダウレイのラット (Charles River Laboratories, L'Arbresle, France) の脳から皮質を切断した。組織を、10容 (vol/wt)の氷冷50 mM HEPES-NaOH (pH 7.4) 中で、ポリトロン・ディスラプター(disrupter) (Kinematica AG, Luzern, Switzerland)を用いてホモジナイズし、40,000 gで30分間遠心した(4℃)。上清を棄て、ペレットを10容の50 mM HEPES-NaOHに再懸濁して2回洗浄した。次いで、膜を遠心して回収し、10容の20 mM HEPES-NaOH、pH 7.4に最終再懸濁の前に洗浄した。ウシ血清アルブミンを標準として、Bradford法 (Bio-Radタンパク質アッセイ, Reinach, Switzerland) によりタンパク質濃度を決定した。
膜を解凍し、20 mM HEPES-NaOH、3 mM MgCl2、3 mM CaCl2、100 mM NaCl、pH 7.4を含む結合緩衝液に再懸濁した。競合試験を4℃で1時間行った:300μlの総反応体積について、3 nM [3H]-MPEP (39 Ci/mmol, Tocris, Cookson Ltd, Bristol, U.K.)、50 μg膜及び0.003 nM〜30 μMの濃度範囲の化合物。30 μM MPEPを用いて非特異的結合を特定した。細胞収穫機 (Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)、4 x 400 μl氷冷緩衝液を用いて、グラスファイバーフィルタープレート上で迅速濾過により反応を終了させた。放射活性は、96-ウェルプレートリーダー (TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA) を用いて液体シンチレーション分光分析により決定した。
プリズムグラフパッドプログラム(Graph Pad Software Inc, San Diego, USA)を用いて、阻害曲線を作成した。IC50は、非直線回帰分析を用いて8点-濃度応答曲線から決定した。2点で行った選択された分子の少なくとも3つの各々の実験から得たIC50の平均を計算した。
統合失調症のアンフェタミンモデル
自発歩行におけるアンファタミン-誘導の増加は、周知であり、統合失調症の陽性症候のモデルとして広く知られている。このモデルは、アンフェタミンが運動行動を増加し、ヒトの精神病状態を誘導することができるという証拠に基いている (Yui et al. (2000) Ann. N. Y. Acad. Sci. 914: 1-12)。更に、自発運動におけるアンフェタミン-誘導の増加は、統合失調症の治療において効果的である抗精神病薬によって妨害され (Arnt (1995) Eur. J. Pharmacol. 283: 55-62)。これらの結果は、アンフェタミンによって誘導される自発運動が、統合失調症の治療において有用であるかもしれない化合物のスクリーニング用モデルとして有用である、ことを証明する。
本発明の代表的化合物は、アンフェタミンによって誘導される自発運動の増加を著しく減じた。
本発明の製剤の製法の典型的な例は、以下のとおりである:
1) 錠剤
懸濁液は、各1ミリリットルが、1〜5 mgの記載された例の1つ、50 mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1 mgの安息香酸ナトリウム、500 mgのソルビトールを含み、そして水を加えて1 mlになるように、経口投与のために製造される。
非経口組成物は、10重量%のプロピレングリコール及び水中で、1.5重量%の本発明の活性成分を攪拌することによって製造される。
Claims (23)
- 下記一般式I:
Wは、(C4-C7)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル(C1-C3)アルキル又は(C3-C7)へテロシクロアルケニル環を示し;
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Aは、アゾ-N=N-、エチル、エテニル、エチニル、-NR8C(=0)-、-NR8C(=0)-0-、-NR8C(=O)-NR9、NR8S(=O)2-、-C(=0)NR8-、-0-C(=O)NR8-、-S-、-S(=O)-、-SO=O)2-、-S(=O)2NR8-、-C(=O)-O-、-0-C(=O)-、-C(=NR8)NR9-、C(=NOR8)NR9-、-NR8C(=NOR9)-、=N-O-、-0-N=CH-、又は次式:
R3、R4、R5及びR6は、独立に前記定義のとおりであり;
AにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-であり;
R3、R4、R5及びR6は、独立に前記定義のとおりである。)
のアリールもしくはヘテロアリール基であり;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9、-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を示し(ここで、R8及びR9は独立に前記定義のとおりである。);
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。 - 下記式I-A:
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Aは、アゾ-N=N-、エチル、エテニル、エチニル、-NR8C(=0)-、-NR8C(=0)-0-、-NR8C(=O)-NR9、NR8S(=O)2-、-C(=0)NR8-、-0-C(=O)NR8-、-S-、-S(=O)-、-SO=O)2-、-S(=O)2NR8-、-C(=O)-O-、-0-C(=O)-、-C(=NR8)NR9-、C(=NOR8)NR9-、-NR8C(=NOR9)-、=N-O-、-0-N=CH-、又は次式:
R3、R4、R5及びR6は、独立に前記定義のとおりであり;
AにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-であり;
R3、R4、R5及びR6は、独立に前記定義のとおりである。)
のアリールもしくはヘテロアリール基であり;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9、-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を示し(ここで、R8及びR9は独立に前記定義のとおりである。);
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。 - 下記式I-B:
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
V1、V2、V3、V4及びV5は独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9、-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を示し(ここで、R8及びR9は独立に前記定義のとおりである。);
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、当該化合物の水和物もしくは溶媒和物。 - 下記式I-C:
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9、-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を示し(ここで、R8及びR9は独立に前記定義のとおりである。);
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、当該化合物の水和物もしくは溶媒和物。 - 下記式I-D:
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。 - 下記式II-A:
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9、-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を示し(ここで、R8及びR9は独立に前記定義のとおりである。);
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、当該化合物の水和物もしくは溶媒和物。 - 下記式II-B:
R1及びR2は独立に、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを示すか、あるいはR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
Pは、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)へテロシクロアルケニル環、又は次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環性ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;各環は、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)(C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基により更に置換される。)
のヘテロアリール基を示し;
R8、R9、R10は各々独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり; それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)(アリール)置換基により置換される;
PにおけるD、E、F、G、K及びLは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示し;
Qは、次式:
R3、R4、R5、R6及びR7は独立に前記定義のとおりであり;
QにおけるD、E、F、G及びHは独立に、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を示す。);
のシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し;
Jは独立に、単結合、-(R10、R11)、-O-、N(R1O)-又は-S-;
(式中、
R10、R11は独立に、水素原子、-(C1-C6)アルキル-、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;それらのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)又は-N((C0-C2)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基により置換される。)
を示し;
任意のNはN-オキシドでよい。]
で表される、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、当該化合物の水和物もしくは溶媒和物。 - 光学異性体として存在することができ、そして、ラセミ混合物又は各光学異性体のいずれかである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 以下:
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェイル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1−イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-{3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(2H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(2H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[3-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{3-[5-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{3-[5-(1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]- ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(R)-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
{(S)-3-[5-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-フルオロ-3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{3,3-ジフルオロ-5-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
{3,3-ジメチル-5-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(1H-ピロール-2-イル)-テトラゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-イソプロピル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[5-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン
{(S-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン
{(S)-3-[3-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-シアノ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
5-{3-[(S)-1-(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニルl)-ピペリジン-3-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{3-[(S)-1-(2-フルオロ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-3-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{3-[(S)-1-(3-フルオロ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-3-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-3-カルボニトリル
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[5-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
{(S)-3-[5-(4-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリジン-4-イル-メタノン
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-トリフルオロメチル-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、から選ばれる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量、及び薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳動物における症状を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防は、mGluR5アロステリックモジュレーターの神経調節系効果により影響又は促進され、そして請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を、そのような治療又は予防の必要な哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- ヒトを含む哺乳動物の症状を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防は、陽性のmGluR5アロステリックモジュレーター(エンハンサー)の神経調節系効果により影響又は促進され、そして請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を、そのような治療又は予防の必要な哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、不安障害:広所恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫性障害(OCD)、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、対人恐怖、他の恐怖症、及び物質誘発性不安障害からなる群より選ばれる中枢神経系疾患を治療又は予防するために有用な方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、小児期障害:注意欠陥多動性障害からなる群より選ばれる中枢神経系疾患を治療又は予防するために有用な方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、摂食障害(神経性無食欲症、神経性大食症)からなる群より選ばれる中枢神経系疾患を治療又は予防するために有用な方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、気分障害:双極性障害(I型及びII型)、循環病、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害、及び物質誘発性気分障害からなる群より選ばれる中枢神経系疾患を治療又は予防するために有用な方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、精神異常:統合失調症、妄想性障害、分裂情動障害、分裂病様障害、及び物質誘発性精神病からなる群より選ばれる中枢神経系疾患を治療又は予防するために有用な方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、認知機能障害:精神錯乱、物質誘発性持続的精神錯乱、痴呆、HIV病に起因する痴呆、ハンチントン病に起因する痴呆、パーキンソン病に起因する痴呆、アルツハイマー型の痴呆、物質誘発性持続性痴呆、及び軽度認知機能障害からなる群より選ばれる中枢神経系疾患を治療又は予防するために有用な方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、人格障害:強迫性人格障害、統合失調質障害、及び統合失調型障害からなる群より選ばれる中枢神経系疾患を治療又は予防するために有用な方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、物質関連障害:アルコール中毒、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱精神錯乱、アルコール誘導精神病、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存、及びオピオイド離脱からなる群より選ばれる中枢神経系疾患を治療又は予防するために有用な方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、多発性硬化症、例えば良性の多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、及び進行性再発型多発性硬化症からなる群より選ばれる中枢神経系疾患を治療又は予防するために有用な方法。
- 請求項13〜21のいずれか1項に記載の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物/組成物の使用。
- 代謝型グルタミン酸受容体を画像化するためのトレーサーを製造するための本発明の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0510141.5A GB0510141D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-05-18 | Novel compounds B3 |
PCT/IB2006/002047 WO2006123257A2 (en) | 2005-05-18 | 2006-05-17 | Phenyl-3-{(3-(1h-pyrrol-2-yl)-[1, 2 , 4]0xadiaz0l-5-yl]piperidin-1-yl}-methanone derivatives and related compounds as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012118718A Division JP2012184254A (ja) | 2005-05-18 | 2012-05-24 | 陽性の代謝型グルタミン酸受容体アロステリックモジュレーターとしてのピロール誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008540637A true JP2008540637A (ja) | 2008-11-20 |
JP2008540637A5 JP2008540637A5 (ja) | 2009-06-18 |
Family
ID=34708379
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008511823A Pending JP2008540637A (ja) | 2005-05-18 | 2006-05-17 | 陽性の代謝型グルタミン酸受容体アロステリックモジュレーターとしてのピロール誘導体 |
JP2012118718A Withdrawn JP2012184254A (ja) | 2005-05-18 | 2012-05-24 | 陽性の代謝型グルタミン酸受容体アロステリックモジュレーターとしてのピロール誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012118718A Withdrawn JP2012184254A (ja) | 2005-05-18 | 2012-05-24 | 陽性の代謝型グルタミン酸受容体アロステリックモジュレーターとしてのピロール誘導体 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090203737A1 (ja) |
EP (1) | EP1912979B1 (ja) |
JP (2) | JP2008540637A (ja) |
KR (1) | KR20080014046A (ja) |
CN (1) | CN101218234B (ja) |
AT (1) | ATE513828T1 (ja) |
AU (1) | AU2006248657B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0610059A2 (ja) |
CA (1) | CA2608324A1 (ja) |
CY (1) | CY1111859T1 (ja) |
DK (1) | DK1912979T3 (ja) |
EA (1) | EA014081B1 (ja) |
ES (1) | ES2367663T3 (ja) |
GB (1) | GB0510141D0 (ja) |
HK (1) | HK1112909A1 (ja) |
IL (1) | IL187187A0 (ja) |
MX (1) | MX2007014403A (ja) |
NO (1) | NO20076480L (ja) |
NZ (1) | NZ564202A (ja) |
PL (1) | PL1912979T3 (ja) |
PT (1) | PT1912979E (ja) |
UA (1) | UA92494C2 (ja) |
WO (1) | WO2006123257A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200710279B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540634A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-11-20 | アデックス ファーマ ソシエテ アノニム | 新規オキサジアゾール誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としての当該誘導体の使用 |
JP2008540635A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-11-20 | アデックス ファーマ ソシエテ アノニム | 代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としての置換されたオキシジアゾール誘導体 |
JP2012524798A (ja) * | 2009-04-23 | 2012-10-18 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 2−アルキルピペリジンmglur5受容体モジュレーター |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0510141D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
GB0510139D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
GB0510140D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B2 |
GB0622202D0 (en) * | 2006-11-07 | 2006-12-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
WO2009010455A2 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Addex Pharma S.A. | Pyrazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
CN101801954B (zh) | 2007-09-20 | 2013-10-09 | Irm责任有限公司 | 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 |
AR072297A1 (es) | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
US8273900B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-09-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8349852B2 (en) | 2009-01-13 | 2013-01-08 | Novartis Ag | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists |
WO2010089119A1 (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Recordati Ireland Limited | Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists |
TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
GB0912946D0 (en) * | 2009-07-24 | 2009-09-02 | Addex Pharmaceuticals Sa | New compounds 5 |
US8772301B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-07-08 | Sunovion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof |
WO2011092290A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Novartis Ag | Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists |
WO2011092293A2 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists |
WO2011095450A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists |
WO2011140190A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Infinity Pharmaceuticals | Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase |
KR101960555B1 (ko) | 2011-05-13 | 2019-03-20 | 어레이 바이오파마 인크. | Trka 키나제 저해제로서의 피롤리디닐 유레아 및 피롤리디닐 티오유레아 화합물 |
MX2014001732A (es) | 2011-08-15 | 2014-07-09 | Intermune Inc | Antagonistas del receptor de acido lisofosfatidico. |
KR20190007106A (ko) | 2011-12-21 | 2019-01-21 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | B형 간염의 항바이러스성 제제 |
BR112015004205B1 (pt) | 2012-08-28 | 2022-02-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoil-arilamidas, seu uso das mesmas como medicamentos para o tratamento da hepatite b, composição farmacêutica que as compreende e produto |
WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078372A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078322A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US9969694B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-15 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9822118B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-21 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
NZ708028A (en) | 2012-11-13 | 2018-12-21 | Array Biopharma Inc | N-pyrrolidinyl, n’-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078378A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US9809578B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-07 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors |
BR112015011010B1 (pt) | 2012-11-13 | 2023-03-07 | Array Biopharma Inc | Compostos de ureia bicíclica, tioureia, guanidina e cianoguanidina, seus usos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas que os compreendem |
SI2961732T1 (sl) | 2013-02-28 | 2017-07-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoil-arilamidi in njihova uporaba kot zdravila za zdravljenje hepatitisa B |
WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
EP2981536B1 (en) | 2013-04-03 | 2017-06-14 | Janssen Sciences Ireland UC | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
DK3024819T3 (en) | 2013-07-25 | 2018-06-06 | Janssen Sciences Ireland Uc | GLYOXAMIDE-SUBSTITUTED PYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR TREATING HEPATITIS B |
WO2015059212A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Janssen R&D Ireland | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US20150216938A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-06 | Novira Therapeutics Inc. | Combination therapy for treatment of hbv infections |
EA035848B1 (ru) | 2014-02-06 | 2020-08-20 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
WO2015175788A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Array Biopharma Inc. | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor |
EA201792069A1 (ru) | 2015-03-19 | 2018-04-30 | Новира Терапьютикс, Инк. | Производные азокана и азонана и способы лечения инфекций гепатита в |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
CA3000197A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent |
JP2019511542A (ja) | 2016-04-15 | 2019-04-25 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | カプシド集合阻害剤を含む組み合わせ及び方法 |
BR112020016466A2 (pt) | 2018-02-13 | 2020-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1, para tratar câncer e para aprimorar a função de células-t em pacientes com hepatite b crônica (chb), e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição. |
MX2020009531A (es) | 2018-03-14 | 2020-10-05 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Regimen posologico del modulador del ensamblaje de la capside. |
US10899735B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
CA3103286C (en) | 2018-07-13 | 2023-05-09 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
TWI767148B (zh) | 2018-10-10 | 2022-06-11 | 美商弗瑪治療公司 | 抑制脂肪酸合成酶(fasn) |
AU2019366355B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
EP3886854A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-07-06 | Nuvation Bio Inc. | PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE |
AU2020223865A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-07-15 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases |
JP2022532526A (ja) | 2019-05-06 | 2022-07-15 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | Hbv感染又はhbv誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体 |
CA3164134A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
US11091447B2 (en) | 2020-01-03 | 2021-08-17 | Berg Llc | UBE2K modulators and methods for their use |
WO2022069953A1 (en) * | 2020-09-29 | 2022-04-07 | Ranjith Siddaraj | Synthesis and characterization of (s)-3-(5- fluoropyridin-2-yl)-5-(piperidin-3-yl)-l,2,4-oxadiazole derivatives and their secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitor activity |
UY39800A (es) | 2021-06-04 | 2023-01-31 | Vertex Pharma | N–(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio |
WO2024059207A2 (en) * | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Vanderbilt University | Pyrazoloether analogs as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same |
Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000066578A1 (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Pfizer Products Inc. | Compounds for the treatment of obesity |
WO2003037862A1 (fr) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives amide, et medicaments correspondants |
JP2003517479A (ja) * | 1999-12-16 | 2003-05-27 | シェーリング コーポレイション | 置換イミダゾール神経ペプチドyy5レセプタアンタゴニスト |
WO2004014902A2 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Astrazeneca Ab | Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors |
WO2004048334A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Pfizer Products Inc. | Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators |
WO2004058754A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Euro-Celtique S.A. | Benzoazolypiperazine derivatives having mglur1- and mglur5-antagonistic activity |
WO2005009988A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Euro-Celtique S.A. | Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain |
WO2005021548A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | Adenosine Therapeutics, Llc | Substituted 8-heteroaryl xanthines |
JP2005510472A (ja) * | 2001-09-21 | 2005-04-21 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 3−置換−4−ピリミドン誘導体 |
JP2005510506A (ja) * | 2001-09-21 | 2005-04-21 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 3−置換−4−ピリミドン誘導体 |
JP2007510713A (ja) * | 2003-11-06 | 2007-04-26 | アデックス ファーマシューティカルズ ソシエテ アノニム | 代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子 |
JP2007522138A (ja) * | 2004-02-04 | 2007-08-09 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | チアゾリルイミダゾール誘導体およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤としてのそれらの使用 |
JP2008540634A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-11-20 | アデックス ファーマ ソシエテ アノニム | 新規オキサジアゾール誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としての当該誘導体の使用 |
JP2008540635A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-11-20 | アデックス ファーマ ソシエテ アノニム | 代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としての置換されたオキシジアゾール誘導体 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3509153A (en) * | 1967-03-24 | 1970-04-28 | Miles Lab | 5-phenyl (or 5-phenylalkyl)-2-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)tetrazoles |
US3991064A (en) * | 1975-01-17 | 1976-11-09 | Warner-Lambert Company | Benzonaphthyridines |
US3966748A (en) * | 1975-05-08 | 1976-06-29 | American Cyanamid Company | Para-fluorophenyl-N-heterocyclic substituted butanes |
US5338969A (en) * | 1991-06-27 | 1994-08-16 | Texas Instruments, Incorporated | Unerasable programmable read-only memory |
US6846839B1 (en) * | 1995-06-07 | 2005-01-25 | Sugen, Inc. | Methods for treating diseases and disorders related to unregulated angiogenesis and/or vasculogenesis |
GB9603755D0 (en) * | 1996-02-22 | 1996-04-24 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US6437146B1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-08-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists |
US7217714B1 (en) * | 1998-12-23 | 2007-05-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | CCR5 modulators |
AR033517A1 (es) * | 2000-04-08 | 2003-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos |
IL152848A0 (en) * | 2000-06-12 | 2003-06-24 | Eisai Co Ltd | 1,2-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the production thereof |
AU2001272476A1 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-24 | Smithkline Beecham Plc | Piperidines for use as orexin receptor antagonists |
US6894063B2 (en) * | 2000-09-14 | 2005-05-17 | Schering Corporation | Substituted urea neuropeptide Y Y5 Receptor antagonists |
US6946476B2 (en) * | 2000-12-21 | 2005-09-20 | Schering Corporation | Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists |
US7253190B2 (en) * | 2001-10-04 | 2007-08-07 | Merck & Co., Inc. | Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotrophic glutamate receptor-5 |
US6806279B2 (en) * | 2001-12-17 | 2004-10-19 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Small-molecule inhibitors of interleukin-2 |
AR039241A1 (es) * | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
WO2003093236A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Euro-Celtique, S.A. | 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor |
CA2484209C (en) * | 2002-05-03 | 2013-06-11 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
US20040127501A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-07-01 | Zhengming Chen | Therapeutic agents useful for treating pain |
MXPA06013754A (es) * | 2004-05-25 | 2007-02-08 | Pfizer Prod Inc | Uso novedoso. |
NZ554722A (en) * | 2004-09-29 | 2010-07-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 6-(Pyridinyl)-4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors |
EP1804801A2 (en) | 2004-10-15 | 2007-07-11 | Biogen Idec MA, Inc. | Methods of treating vascular injuries |
EP1809620B1 (en) | 2004-11-04 | 2010-12-29 | Addex Pharma SA | Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
GB0510143D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds A1 |
US7713998B2 (en) * | 2004-11-10 | 2010-05-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof |
US7910561B2 (en) * | 2004-12-15 | 2011-03-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
GB0510141D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
GB0510139D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
GB0510140D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B2 |
GB0622202D0 (en) * | 2006-11-07 | 2006-12-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
-
2005
- 2005-05-18 GB GBGB0510141.5A patent/GB0510141D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-05-17 AT AT06779899T patent/ATE513828T1/de active
- 2006-05-17 CA CA002608324A patent/CA2608324A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-17 EA EA200702470A patent/EA014081B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 ES ES06779899T patent/ES2367663T3/es active Active
- 2006-05-17 MX MX2007014403A patent/MX2007014403A/es active IP Right Grant
- 2006-05-17 AU AU2006248657A patent/AU2006248657B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-17 PT PT06779899T patent/PT1912979E/pt unknown
- 2006-05-17 BR BRPI0610059-7A patent/BRPI0610059A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 US US11/920,490 patent/US20090203737A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-17 DK DK06779899.1T patent/DK1912979T3/da active
- 2006-05-17 JP JP2008511823A patent/JP2008540637A/ja active Pending
- 2006-05-17 UA UAA200714061A patent/UA92494C2/ru unknown
- 2006-05-17 NZ NZ564202A patent/NZ564202A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 KR KR1020077029429A patent/KR20080014046A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-05-17 CN CN2006800251802A patent/CN101218234B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-17 EP EP06779899A patent/EP1912979B1/en not_active Not-in-force
- 2006-05-17 PL PL06779899T patent/PL1912979T3/pl unknown
- 2006-05-17 WO PCT/IB2006/002047 patent/WO2006123257A2/en active Application Filing
-
2007
- 2007-11-06 IL IL187187A patent/IL187187A0/en unknown
- 2007-11-28 ZA ZA200710279A patent/ZA200710279B/xx unknown
- 2007-12-17 NO NO20076480A patent/NO20076480L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-17 HK HK08107925.7A patent/HK1112909A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-09-22 CY CY20111100921T patent/CY1111859T1/el unknown
-
2012
- 2012-05-24 JP JP2012118718A patent/JP2012184254A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000066578A1 (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Pfizer Products Inc. | Compounds for the treatment of obesity |
JP2003517479A (ja) * | 1999-12-16 | 2003-05-27 | シェーリング コーポレイション | 置換イミダゾール神経ペプチドyy5レセプタアンタゴニスト |
JP2005510472A (ja) * | 2001-09-21 | 2005-04-21 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 3−置換−4−ピリミドン誘導体 |
JP2005510506A (ja) * | 2001-09-21 | 2005-04-21 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 3−置換−4−ピリミドン誘導体 |
WO2003037862A1 (fr) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives amide, et medicaments correspondants |
WO2004014902A2 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Astrazeneca Ab | Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors |
WO2004048334A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Pfizer Products Inc. | Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators |
WO2004058754A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Euro-Celtique S.A. | Benzoazolypiperazine derivatives having mglur1- and mglur5-antagonistic activity |
WO2005009988A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Euro-Celtique S.A. | Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain |
WO2005021548A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | Adenosine Therapeutics, Llc | Substituted 8-heteroaryl xanthines |
JP2007510713A (ja) * | 2003-11-06 | 2007-04-26 | アデックス ファーマシューティカルズ ソシエテ アノニム | 代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子 |
JP2007522138A (ja) * | 2004-02-04 | 2007-08-09 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | チアゾリルイミダゾール誘導体およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤としてのそれらの使用 |
JP2008540634A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-11-20 | アデックス ファーマ ソシエテ アノニム | 新規オキサジアゾール誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としての当該誘導体の使用 |
JP2008540635A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-11-20 | アデックス ファーマ ソシエテ アノニム | 代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としての置換されたオキシジアゾール誘導体 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540634A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-11-20 | アデックス ファーマ ソシエテ アノニム | 新規オキサジアゾール誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としての当該誘導体の使用 |
JP2008540635A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-11-20 | アデックス ファーマ ソシエテ アノニム | 代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としての置換されたオキシジアゾール誘導体 |
JP2012524798A (ja) * | 2009-04-23 | 2012-10-18 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 2−アルキルピペリジンmglur5受容体モジュレーター |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20080014046A (ko) | 2008-02-13 |
AU2006248657B2 (en) | 2012-07-19 |
UA92494C2 (ru) | 2010-11-10 |
EP1912979A2 (en) | 2008-04-23 |
ES2367663T3 (es) | 2011-11-07 |
WO2006123257A3 (en) | 2007-05-03 |
GB0510141D0 (en) | 2005-06-22 |
IL187187A0 (en) | 2008-02-09 |
PL1912979T3 (pl) | 2011-11-30 |
WO2006123257A8 (en) | 2007-03-15 |
CN101218234A (zh) | 2008-07-09 |
MX2007014403A (es) | 2008-04-21 |
EA014081B1 (ru) | 2010-08-30 |
ATE513828T1 (de) | 2011-07-15 |
CN101218234B (zh) | 2011-12-14 |
BRPI0610059A2 (pt) | 2010-05-25 |
WO2006123257A2 (en) | 2006-11-23 |
NZ564202A (en) | 2011-04-29 |
DK1912979T3 (da) | 2011-08-22 |
PT1912979E (pt) | 2011-08-22 |
US20090203737A1 (en) | 2009-08-13 |
EA200702470A1 (ru) | 2008-06-30 |
CA2608324A1 (en) | 2006-11-23 |
AU2006248657A1 (en) | 2006-11-23 |
EP1912979B1 (en) | 2011-06-22 |
ZA200710279B (en) | 2009-03-25 |
JP2012184254A (ja) | 2012-09-27 |
CY1111859T1 (el) | 2015-11-04 |
HK1112909A1 (en) | 2008-09-19 |
NO20076480L (no) | 2008-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2012184254A (ja) | 陽性の代謝型グルタミン酸受容体アロステリックモジュレーターとしてのピロール誘導体 | |
AU2006248649B2 (en) | Novel oxadiazole derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors | |
RU2360902C2 (ru) | Аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов | |
JP2008540636A (ja) | 代謝型グルタミン酸受容体の陽性アロステリック調節因子としての新規複素環式化合物 | |
US20090215822A1 (en) | Substituted Oxadiazole Derivatives as Positive Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate Receptors | |
EP1809620A1 (en) | Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors | |
JP2010509313A (ja) | 代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としてのオキサゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090424 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090424 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120124 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120424 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120502 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120524 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121120 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130416 |