JP2008540635A - 代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としての置換されたオキシジアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Wは、(C5-C7)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル-(C1-C3)アルキル又は(C3-C7)ヘテロシクロアルケニル環を表し;
R1及びR2は、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを表し、又はR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成でき;
P及びQは、各々独立して選ばれ、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式:
R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立して水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで場合により2個の置換基は、介在原子にまとめられて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;ここで、各環が、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)((C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
R8、R9、R10は各々独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;これらのいずれも、場合により1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2,-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基であり;
D、E、F、G及びHは独立して-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を表し;
ここで、
R8とR9は、独立して上で定義されるとおりであり;
任意のNはN-オキシドでありうる]
で表される新規の化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物が提供される。
「シクロアルキル」は、場合により置換されるヘテロ原子を含まない炭素環を指し、単環、二環、及び三環の飽和炭素環、並びに融合環系を含む。このような融合環系は、環上に部分的または完全に不飽和である環、例えばベンゼン環を含むことができて、ベンゾ融合炭素環などの融合環系を形成する。シクロアルキルは、スピロ融合環系などの融合環系を含む。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。
「アリールアルキル」として、(C6-C10)アリール-(C1-C3)アルキル基、例えばベンジル基、1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、1-フェニルプロピル基、2-フェニルプロピル基、3-フェニルプロピル基、1-ナフチルメチル基、2-ナフチルメチル基などが挙げられる。
R1及びR2は、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを表すか、又はR1及びR2は一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成でき;
P及びQは、各々独立して選ばれ、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式:
R3、R4、R5、R6、及びR7は独立して水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで場合により2個の置換基は、介在原子にまとめられて二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;ここで、各環は、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)((C0-C3-)アルキルヘテロアリール) 基でさらに置換され;
R8、R9、R10は各々独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;これらのいずれも、場合により1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で置換され;
D、E、F、G及びHは、独立して-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し、
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を表し;
ここで、R8及びR9は、独立して上で定義されたとおりであり;
Jは、単結合、-C(R11)(R12)、-O-、-N(R11)-又は-S-を表し;
ここで、R11、R12は独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;これらのいずれも、場合により1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O(C0-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で置換され;
任意のNはN-オキシドでありうる]
で表される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物である。
P及びQは、各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式:
R3、R4、R5、R6、及びR7は独立して水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで場合により2個の置換基は介在原子にまとめられて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;ここで各環は、場合によりさらに1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)((C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
R8、R9、R10は各々独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;このいずれかは、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で置換され;
D、E、F、G及びHは、独立して-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し、
Jは、単結合、-C(R11)(R12)、-O-、-N(R11)-又は-S-を表し;
ここで、R11、R12は独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;これらのいずれかは、場合により1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O(C0-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で置換され;
任意のNはN-オキシドでありうる]
で表される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物である。
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(R)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチルアミノ-フェニル)-{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メタノン、
{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-チアゾール-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-[3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
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(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[l,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
{3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-[3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-[3-(5-チアゾール-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-シクロペンチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
(S)-(4-フルオロフェニル)-{3-[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(S)-(3,4-ジフルオロフェニル)-{3-[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(S)-(4-フルオロフェニル)-{3-[5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(S)-(3,4-ジフルオロフェニル)-{3-[5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
[(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(2,5-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(2,3-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノンである。
一般式Iの化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載される有機合成の技術において知られている方法により製造することができる。以下に記載されるスキームの全てにおいて、感受性又は反応性である基についての保護基は、化学の一般原則に従って必須である場合に使用されることがよく理解されよう。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される(Green T. W.及び Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley et Sons)。これらの基は、当業者に自明である方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で取り除かれる。製造方法の選別、並びに反応条件、及びその実行順序は、式Iの化合物の製造に対応するであろう。
ここで、
P及びQは、各々独立して、上記のアリール又はへテロアリールであり、
Bが、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-;-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-を表す。
XがOHである場合、カップリング反応は、有機合成の分野に知られているカップリング試薬、例えばEDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)、DCC(N,N'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド)などにより、又は適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサン)中で、トリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ポリマー支持カップリング試薬、例えばポリマー支持カルボジイミド(PS-DCC、例えば、Argonaut Technologies)により促進される。典型的に、共触媒、例えばHOBT(1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール)、HOAT(1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール)などが反応混合液中に存在してもよい。当該反応は、典型的に、約2時間〜約12時間の範囲の間、室温で進行する。
具体的に、以下の省略語が実施例及び本明細書の全体において使用される。
1H NMRスペクトルは、Brucker500MHz又はBrucker300MHzで記録した。化学シフトは、100万分の1(ppm、δ単位)で表現される。カップリング定数は、へルツ(Hz)の単位である。分離パターンとして見かけ上の多重度を記載し、そしてs(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、q(五重線)、m(多重線)と記す。
方法 A) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. カラム:Waters XTerra MS C18(50×4.6mm、2.5μm)。流速1ml/分、移動相: A相=水:CH3CN(95:5)+0.05%のTFA、B相=水:CH3CN(5:95)+0.05%のTFA。
0〜1分(A:95%、B:5%)、1〜4分(A:0%、B:100%)、4〜6分(A:0%、B:100%)、6〜6.1分(A:95%、B:5%)。T=35℃;UV検出:Waters Photodiode array 996、200〜400nm。
0〜0.8分(A:95%、B:5%)、0.8〜3.3分(A:0%、B:100%)、3.3〜5分(A:0%、B:100%)、5〜5.1分(A:95%、B:5%)。T=35℃;UV検出:Waters Photodiodeアレイ996、200〜400nm。
0〜0.1分(A:95%、B:5%)、1〜11分(A:0%、B:100%)、11〜12分(A:0%、B:100%)、12〜12.1分(A:95%、B:5%)。T=35℃;UV検出:Waters Photodiodeアレイ996、200〜400nm。
0〜0.5分(A:95%、B:5%)、0.5〜7分(A:0%、B:100%)、7〜8分(A:0%、B:100%)、8〜8.1分(A:95%、B:5%)。T=35℃;UV検出:Waters Photodiodeアレイ996、200〜400nm。
0〜1.0分(A:98%、B:2%)、1.0〜5.0分(A:0%、B:100%)、5.0〜9.0分(A:0%、B:100%)、9.1〜12分(A:98%、B:2%);UV検出波長254nm;注入体積:5μl
0〜0.5分(A:90%、B:10%)、0.5〜3.5分(A:0%、B:100%)、3.5〜5.5分(A:0%、B:100%)、5.5〜5.51分(A:90%、B:10%)。T=35℃;UV検出:Waters Photodiodeアレイ996、200〜400nm。
0〜1.5分(A:98%、B:2%)、1.0〜8.0分(A:0%、B:100%)、8.0-11.0分(A:0%、B:100%)、11.1-13分(A:98%、B:2%);UV検出波長254nm;注入体積5μl。
0〜0.25分(A:98%、B:2%)、0.25〜4.0分(A:0%、B:100%)、4.0〜5.0分(A:0%、B:100%)、5.1〜6分(A:98%、B:2%);UV検出波長254nm。
0〜0.25分(A:98%、B:2%)、0.25〜4.0分(A:0%、B:100%)、4.0〜5.0分(A:0%、B:100%)、5.1〜6分(A:98%、B:2%);UV検出波長254nm。
0〜0.5分(A:98%、B:2%)、2.0分(A:20%、B:80%)、6.0分(A:0%、B:100%)、6.0-9.5分(A:0%、B:100%)、9.6分(A:98%、B:2%)、9.6〜11.0分(A:98%、B:2%);UV検出波長254nm。
0〜2分(A:95%、B:5%)、6分(A:0%、B:100%)、6〜8分(A:0%、B:100%)、8〜8.1分(A:95%、B:5%)。T=35℃;UV検出:Waters Photodiodeアレイ996、200〜400nm。
0〜0.1分(A:95%、B:5%)、1.6分(A:0%、B:100%)、1.6〜1.9分(A:0%、B:100%)、2.4分(A:95%、B:5%);UV検出波長254nm。
Buchi B‐540装置上で融点を決定した。
トリエチルアミン(1.21mL、8.72mmol)次にクロロギ酸エチル(0.8mL、8.30mmol)を0℃で窒素雰囲気下において(S)-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸(2g、8.72mmol)を含むクロロホルム(40mL)の溶液に滴下して加えた。0℃で10分間攪拌後、NH3(ガス)を1時間溶液にバブリングした。次に反応混合液を室温で3時間攪拌し、5%NaHCO3(aq)を加え、そして相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて表題の化合物を与えた。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率:定量(quantitative);LCMS(RT):3.31分(方法A);MS(ES+)はm/z:229.0を与えた。
オキシ塩化リン(812μL、8.72mmol)を、窒素雰囲気下で0℃において(S)-3-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2g、8.72mmol)を含むピリジン(20mL)の溶液に滴下して加えた。一晩室温で攪拌した後に、酢酸エチルを加え、そして溶液を10%HClで洗浄し(2回)した。相を分離し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。表題の化合物を、更に精製することなく次のステップに用いた。
収率:定量;LCMS(RT):4.48分(方法A);MS(ES+)はm/z:211.1を与えた。
(S)-3-シアノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.8g、8.72mmol)及び水性ヒドロキシルアミン(水中に50%、2.1mL、34.88mmol)を含むエタノール(20mL)を2時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得た。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率:定量;LCMS(RT):2.71分(方法A);MS(ES+)はm/z:244.0を与えた。
(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg、2.05mmol)、4-フルオロ安息香酸(0.288g、2.05mmol)、HOBT(0.277g、2.05mmol)、EDCI.HCl(0.590g、3.08mmol)及び乾燥トリエチルアミン(0.571mL、4.1mmol)を含む乾燥ジオキサン(5mL)の混合液を室温で20時間窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を次に2時間還流し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(40ml)及び酢酸エチル(40ml)で希釈し、相を分離し、そして有機相を水(40ml、2回)、1NのNa2CO3(40mL、2回)、そして塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製された残渣を与え(シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル、9:1)て、純粋な表題の化合物を与える(161 mg)。
収率:23%;LCMS(RT):6.65分(方法A);MS(ES+)は、m/z:348.0を与えた。
(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.160g、0.46mmol)を含むジクロロメタン(5mL)、1.5mLの4N・HCl(ジオキサン溶液)を0℃で加え、そして反応混合液を室温におき、そして1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体として与える。当該化合物をさらに精製することなく次のステップで用いる。
収率:定量;LCMS(RT):3.03分(方法A);MS(ES+)は、m/z:248.0を与えた。
(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン・ヒドロクロリド(114mg、0.46mmol)を含む乾燥ジクロロメタン(10mL)の懸濁液に、トリエチルアミン(128μL、0.92mmol)及び4-フルオロ塩化ベンゾイル(65μL、0.55mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に暖め、そして窒素雰囲気下で2時間攪拌した。溶液を次に水(5ml)で処理し、そして相を分離した。有機相を1N・HCl(10mL、2回)、5%NaHCO3(10mL、2回)で順次洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル、7:3)で精製して純粋な表題の化合物(79mg)を白色固体として与えた。
収率: 47%;mp=157〜160℃;[α]D 20 =+65.4°(c=0.4、MeOH);LCMS(RT):7.54分(方法E);MS(ES+)はm/z:370.1を与えた。
トリエチルアミン(304μL、2.18mmol)及び次にクロロギ酸エチル(0.22mL、2.29mmol)を0℃で減圧下において(R)-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸(0.5g、2.18mmol)を含むクロロホルム(10mL)の溶液に滴下して加えた。10分間0℃で攪拌後、NH3(ガス)を溶液に1時間バブリングした。次に反応混合液を室温で3時間攪拌し、5%NaHCO3(aq)を加え、そして相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を与えた。当該化合物を、さらに精製することなく次のステップで用いた。収率:定量;LCMS(RT):3.31分(方法A);MS(ES+)は、m/z:229.0を与えた。
オキシ塩化リン(203μL、2.18mmol)を、窒素雰囲気下で0℃にて(R)-3-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステル(0.5g、2.18mmol)を含むピリジン(10mL)の溶液に滴下して加えた。一晩室温で攪拌後、酢酸エチルを加え、そして溶液を10%HCl(2回)で洗浄した。当該相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。
表題の化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率:定量;LCMS(RT):4.48分(方法A);MS(ES+)は、m/z:211.1を与えた。
(R)-3-シアノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(457g、2.18mmol)及び水性ヒドロキシルアミン(水中に50%、0.534mL、8.72mmol)を含むエタノール(10mL)の溶液を2時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、さらに精製することなく次のステップで使用される表題の化合物を与えた。
収率:80%;LCMS(RT):2.71分(方法A);MS(ES+)は、m/z:244.0を与えた。
(R)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(423mg、1.74mmol)、4-フルオロ安息香酸(0.244g、1.74mmol)、HOBT(235mg、1.74mmol)、EDCI.HCl(500mg、2.61mmol)及び乾燥トリエチルアミン(0.485mL、3.48mmol)を含む乾燥ジオキサン(5mL)の混合物を窒素雰囲気下で、室温で20時間攪拌して維持した。反応混合液を次に2時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(40ml)及び酢酸エチル(40ml)で希釈し、相を分離し、そして有機相を水(40ml、2回)、1N・Na2CO3(40ml、2回)、そして塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて残渣を与えた。当該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル9:1)により精製して、純粋な表題の化合物を与えた(263mg)。
収率:44%;LCMS(RT):6.65分(方法A);MS(ES+)は、m/z:348.0を与えた。
(R)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg、0.29mmol)を含むジクロロメタン(5mL)の溶液に1mlの4N・HCl(ジオキサン溶液)を0℃で加え、そして反応混合液を室温に暖め、そして1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体として与え、当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。収率:定量;LCMS(RT):3.03分 (方法A);MS(ES+)はm/z:248.0を与えた。
(R)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン・ヒドロクロリド(71mg、0.29mmol)を含む乾燥ジクロロメタン(5mL)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.121mL、0.87mmol)及び4-フルオロ塩化ベンゾイル(41μL、0.35mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に暖め、そして2時間窒素雰囲気下で攪拌した。次に溶液を水で処理し(5ml)、そして相を分離した。有機相を1N・HCl(10ml、2回)、5%NaHCO3(10mL、2回)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル、7:3)により精製して、純粋な表題の化合物(79mg)を白色固体として与えた。
収率:51%;mp=120〜123℃;[α]D 20=-76.38°(c=0.7、MeOH);LCMS(RT):7.17分(方法E);MS(ES+)は、m/z:370.1を与えた。
トリエチルアミン(0.96mL、6.89mmol)そして次にクロロギ酸エチル(0.69mL、7.23mmol)を窒素雰囲気下で0℃にて1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸(1.58g、6.89mmol)を含むクロロホルム(10mL)の溶液に滴下して加えた。10分間0℃で攪拌後、NH3(気体)を当該溶液に1時間通気した。次に反応混合液を室温で3時間攪拌し、5%NaHCO3(aq)を加え、そして相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を与えた。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率:定量;LCMS(RT):3.31分(方法A);MS(ES+)は、m/z:229.0を与えた。
オキシ塩化リン(0.64mL、6.89mmol)を窒素雰囲気下で0℃にて3-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステル(1.58g、6.89mmol)を含むピリジン(15mL)の溶液に滴下して加えた。一晩室温で攪拌後に、酢酸エチルを加え、そして溶液を10%HClで洗浄した(2回)。相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。表題の化合物を、さらに精製することなく次のステップに用いた。
収率:定量;LCMS(RT):4.48分(方法A);MS(ES+)はm/z:211.1を与えた。
3-シアノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.4g、6.89mmol)及び水性ヒドロキシルアミン(水中に50%、1.7mL、27.5mmol)を含むエタノール(15mL)を2時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得た。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。収率:定量;LCMS(RT):2.71分(方法A);MS(ES+)は、m/z:244.0を与えた。
3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1g、4.1mmol)、2-フルオロ安息香酸(574mg、4.1mmol)、HOBT(554mg、4.1mmol)、EDCI.HCl(1.18g、6.15mmol)及び乾燥トリエチルアミン(1.14mL、8.2mmol)を含む乾燥ジオキサン(15mL)を窒素雰囲気下で室温にて20時間攪拌を維持した。反応混合液を次に2時間還流し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(40ml)及び酢酸エチル(40ml)で希釈し、相を分離し、そして有機相を水(40mL、2回)、1N・Na2CO3(40mL、2回)、そして塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得た。当該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル、9:1)により精製して純粋な表題の化合物(524mg)を与えた。
収率:35%;LCMS(RT):6.48分(方法A);MS(ES+)はm/z:370.0を与えた。
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.524g、1.5mmol)を含むジクロロメタン(5mL)の溶液に、1.5mLの4N・HCl(ジオキサン溶液)を0℃で加え、そして反応混合液を室温に暖め、そして1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体として与える。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率:定量;LCMS(RT):2.84分(方法A);MS(ES+)は、m/z:248.0を与えた。
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン・ヒドロクロリド(51mg、0.21mmol)を含む乾燥ジクロロメタン(5ml)の懸濁液に、トリエチルアミン(88μL、0.63mmol)及び3,4-ジフルオロ塩化ベンゾイル(65μL、0.55mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に暖め、そして2時間窒素雰囲気下で攪拌した。次に溶液を水(5ml)で処理し、そして層を分離した。有機相を1N・HCl((10ml、2回)、5%NaHCO3(10mL、2回)で順次洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル、7:3)、純粋な表題の化合物(79mg)を白色固体として与えた。
収率:47%;mp=80〜83℃;LCMS(RT):7.64分(方法E);MS(ES+)は、m/z:388.1を与えた。
収率:定量(白色粘性固体);LCMS(RT):7.62分(方法E);MS(ES+)は、m/z: 388.1を与えた。
(4-フルオロ-2-メチルアミノ-フェニル)-{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノンを無色の油として得た(64mg)。
収率:75%(無色の油);LCMS(RT):7.95分(方法E);MS(ES+)はm/z:399.2を与えた。
収率:定量(白色粘性固体);LCMS(RT):7.07分(方法E);MS(ES+)は、m/z:371.2を与えた。
収率:95%(白色粘性固体);LCMS(RT):6.90分(方法E);MS(ES+)はm/z:357.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(D)に記載される方法に従って、3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例3(C)に記載される様に調整される)及びチアゾール-4-カルボン酸から製造した。最終化合物の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行われた(溶出剤:AcOEt:ヘキサン、1:1)。
収率:63%(無色油);LCMS(RT):5.1分(方法A);MS(ES+)は、m/z:337.0を与える。
当該化合物を実施例3(E)に記載される方法に従って、3-(5-チアゾール-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例8(A)に記載されるとおりに調製される)
収率: 定量的(白色粉末);LCMS(RT):1.24分(方法A);MS(ES+)は、m/z:237.0を与えた。
当該化合物を、実施例3(F)に記載される方法に従って、3-(5-チアゾール-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジンヒドロクロリド(実施例8(B)に記載される様に記載された)と4-フルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤:AcOEt:ヘキサン、4:l)
収率:63%(白色固体);mp=128℃;LCMS(RT):6.18分(方法E);MS(ES+)は、m/z:359.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(D)に記載される方法に従って、3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例3(C)に記載されるとおりに調製される)及び4-フルオロ安息香酸を用いて製造した。最終化合物の精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤:DCM/MeOH、99:1)。
収率:51%(黄色油);LCMS(RT):4.8分(方法D);MS(ES+)は、m/z:348.1を与えた。
9(B). 3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン・ヒドロクロリド
化合物を、実施例3(E)に記載される方法に従って、3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例9(A)に記載される様に製造した)から初めて製造した。
収率:79%(白色粉末);LCMS(RT):4.6分(方法C);MS(ES+)は、m/z:248.1を与えた。
当該化合物を、実施例5に記載される方法に従って、6-フルオロ-ニコチン酸を選択した酸として、及び3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例9(B)に記載される様に製造した)を用いて製造した。最終化合物の精製を、ジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレーションすることにより行った。
収率:71%(白色固体);mp=131〜134℃;LCMS(RT):6.77分(方法E);MS(ES+)は、m/z:371.1を与えた。
収率:81%(白色固体);mp=149〜152℃;LCMS(RT):7.42分(方法E);MS(ES+)は、m/z:388.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(D)に記載される方法に従って、3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例3(C)に記載されるように製造される)及びピリジン-2-カルボン酸を用いて製造した。最終化合物の精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤:AcOEt/ヘキサン、4:6)。
収率:51%(白色固体);LCMS(RT):4.79分(方法A);MS(ES+)は、m/z:331.0を与えた。
当該化合物を、実施例3(E)に記載される方法に従って、3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例11(A)に記載されるとおりに調製される)から初めて製造した。
収率:定量(白色粉末);LCMS(RT):0.71分(方法A);MS(ES+)は、m/z:231.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(F)に記載される方法に従って、2-(3-ピペリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピリジン・ジヒドロクロリド(実施例11(B)に記載される様に調製される)及び4-フルオロ塩化ベンゾイルを用いて、製造した。最終化合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った(溶出剤:ヘキサン:ACOEt、3:7)。
収率:64%(白色固体);mp=126〜129℃;LCMS(RT):6.23分(方法E);MS(ES+)は、m/z:353.1を与えた。
収率:50%(白色固体);mp=124〜126℃;LCMS(RT):5.78分(方法E);MS(ES+)は、m/z: 354.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(D)に記載される方法に従って、3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例3(C)に記載される様に製造される)及び2,4-ジフルオロ-安息香酸を用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤: AcOEt:ヘキサン1:4)。
収率:55%(無色油);LCMS(RT):6.61分(方法A);MS(ES+)は、m/z:366.0を与えた。
当該化合物を、実施例3(E)に記載される方法に従って、3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例13(A)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
収率:定量(白色粉末);LCMS(RT):2.8分(方法A);MS(ES+)はm/z:266.0を与えた。
当該化合物を、実施例3(F)に記載される方法に従って、3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例13(B)に記載される様に製造される)及び4-フルオロ塩化ベンゾイルから初めて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤:AcOEt:ヘキサン、1:3)。
収率:71%(白色固体);mp=88℃;LCMS(RT):7.21分(方法E);MS(ES+)は、m/z:388.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(D)に記載される方法に従って、3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例3(C)に記載される様に製造される)及びピリジン-4-カルボン酸を用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤:AcOEt:ヘキサン、4:6)。
収率:44%(白色固体);LCMS(RT):5.27分(方法A);MS(ES+)は、m/z:331.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(E)に記載される方法に従って、3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例14(A)に記載される様に製造される)から開始して製造した。収率:定量(白色粉末);LCMS(RT):0.81分(方法A);MS (ES+)は、m/z:231.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(F)に記載される方法に従って、4-(3-ピペリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピリジン・ジヒドロクロリド(実施例14(B)に記載される様に製造される)及び4-フルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤:ヘキサン:ACOEt、3:7)。
収率:65%(白色固体);mp=149〜151℃;LCMS(RT):5.79分(方法E);MS(ES+)は、m/z:353.1を与えた。
収率:45%(白色固体);mp=132〜134℃;LCMS(RT):5.96分(方法E);MS(ES+)は、m/z:371.1を与えた。
収率:71%(白色固体);mp=137〜139℃;LCMS(RT):5.89分(方法E);MS(ES+)は、m/z:371.1を与えた。
収率:70%(白色固体);mp=91℃;LCMS(RT):7.37分(方法E);MS(ES+)は、m/z:406.1を与えた。
収率:81%(白色固体);mp=137〜139℃;LCMS(RT):7.37分(方法E);MS(ES+)は、m/z:388.1を与えた。
収率:74%(白色固体); mp=101℃;LCMS(RT):7.32分(方法E);MS(ES+)は、m/z:406.1を与えた。
収率:55%(灰白色固体);LCMS(RT):5.32分(方法E);MS(ES+)はm/z:340.1を与えた。
収率:47%(白色固体);mp=132〜134℃;LCMS(RT):5.38分(方法E);MS(ES+)は、m/z:354.1を与えた。
収率:37%(白色粘性固体);LCMS(RT):5.96分(方法E);MS(ES+)は、m/z:367.1を与えた。
収率:77%(無色油);LCMS(RT):7.8分(方法E);MS(ES+)は、m/z:384.1を与えた。
収率:46%(白色固体);mp=79℃;LCMS(RT):6.67分(方法E);MS(ES+)は、m/z:375.2を与えた。
収率:56%(白色固体);mp=87℃;LCMS(RT):6.74分(方法E);MS(ES+)は、m/z:389.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(D)に記載される方法に従って、3-(N-ヒドロキシカルバミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例3(C)に記載される様に製造される)及び安息香酸を用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤:DCM/MeOH、99:1)。
収率:47%(白色固体);LCMS(RT):4.1分(方法D);MS(ES+)は、m/z:330.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(E)に記載される方法に従って、3-[5-(フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例26(A)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
収率:定量(白色粉末);LCMS(RT):4.4分(方法C);MS(ES+)は、m/z:230.1を与えた。
当該化合物を、実施例3(F)に記載される方法に従って、3-[5-(フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例26(B)に記載される様に製造される)及び4-フルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤:DCM:MeOH、99:1)。
収率:8%(白色固体);LCMS(RT):7.16分(方法E);MS(ES+)は、m/z:352.1を与えた。
収率:23%(白色固体);mp=129〜131℃;LCMS(RT):7.45分(方法E);MS(ES+)は、m/z:384.1を与えた。
収率:44%;mp=105〜107℃;LCMS(RT):6.7分(方法E);MS(ES+)は、m/z:357.1を与えた。
収率:65%(白色固体);mp=90℃;LCMS(RT):5.75分(方法E);MS(ES+)は、m/z:360.1を与えた。
収率:58%(白色固体);mp=110℃;LCMS(RT):7.29分(方法E);MS(ES+)をm/z:402.2として与えた。
収率:78%(白色固体);mp=116〜118℃;LCMS(RT):7.27分(方法E);MS(ES+)は、m/z:370.1を与えた。
収率:78%(白色固体);mp:116〜117℃;LCMS(RT):7.27分(方法E);MS(ES+)は、m/z:370.1を与えた。
収率:78%(淡黄色油);LCMS(RT):7.10分(方法E);MS(ES+)は、m/z:366.2を与えた。
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-シクロペンチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
当該化合物を、実施例3(D)に記載される方法に従って、3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例3(C)に記載される様に製造される)及びシクロペンタンカルボン酸を用いて製造した。最終化合物の精製は、粗生成物をシリカゲルカートリッジを通過させることにより行われた(溶出剤:DCM:MeOH、99.5:0.5)。
当該化合物を、実施例3(E)に記載される方法に従って、3-(5-シクロペンチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例35(A)に記載される様に製造される)から開始して製造した。収率:定量(淡黄色油);LCMS(RT):3.03分(方法F);MS(ES+)は、m/z:222.3を与えた。
当該化合物を、実施例3(F)に記載される方法に従って、3-(5-シクロペンチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例35(B)に記載される様に製造される)及び4-フルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製は、粗生成物をシリカゲルカートリッジに通し(溶出剤:DCM:MeOH、99:1)、そして続いてペンタンを用いてトリチュエーションすることから行われる。収率:34%(白色固体);mp=74〜76℃;LCMS(RT):11.6分(方法G);MS(ES+)は、m/z:362.2を与える。
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノンを白色固体として得た(104 mg)。
収率:77%(白色固体);mp=103〜104℃;[α]D20=+95.80°(c=0.95、MeOH);LCMS(RT):7.07分(方法E);MS(ES+)は、m/z:371.2を与えた。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
収率:69%(白色固体);mp=120℃;[α]D20=+78.75°(c=0.995、MeOH);LCMS(RT):8.38分(方法G);MS(ES+)は、m/z:388.2を与えた。
収率:67%(白色固体);mp=85℃;[α]D 20=+73.65°(c=1.015、MeOH);LCMS(RT):9.28分(方法G);MS(ES+)は、m/z:371.2を与えた。
収率:69%(白色固体);mp=65℃;[α]D 20=+83.11°(c=1.01、MeOH);LCMS(RT):6.98分(方法E);MS(ES+)は、m/z:357.2を与えた。
収率:定量(白色固体);mp=117-119℃;[α]D 20=+74.49°(c=0.52、MeOH);LCMS(RT):2.93分(方法H);MS(ES+)は、m/z:371.2を与えた。
収率:定量(粘性黄色固体);[α]D 20=+66.67°(c=0.58、MeOH);LCMS(RT):2.76分(方法H);MS(ES+)は、m/z:371.2を与えた。
収率:16%(白色粉末);mp=93〜95℃;LCMS(RT):2.92分(方法H);MS(ES+)は、m/z:371.1を与えた。
収率:43%(粘着性白色固体);[α]D 20=+79.3°(c=0.995MeOH);LCMS(RT):2.81分(方法I);MS(ES+)は、m/z:371.2を与えた。
トリエチルアミン(1.21mL、8.72mmol)及び次にクロロギ酸エチル(0.8mL、8.30mmol)を、窒素雰囲気下で、(S)-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸(2g、8.72mmol)を含むクロロホルム(40mL)の溶液に0℃で滴下して加えた。10分間0℃で攪拌したのちに、NH3(気体)を1時間当該溶液にバブリングした。次に反応混合液を室温で3時間攪拌し、5%NaHCO3(aq)を加え、そして相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を与えた。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率:定量;LCMS(RT):3.31分(方法A);MS(ES+)は、m/z:229.0を与えた。
オキシ塩化リン(812μL、8.72mmol)を、窒素雰囲気下で(S)-3-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2g、8.72mmol)を含むピリジン(20mL)の溶液に0℃で滴下して加えた。室温で一晩攪拌した後に、酢酸エチルを加え、そして溶液を10%HClで洗浄した(2回)。当該相を分離し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。
表題の化合物を、さらに精製することなく次のステップに用いた。
収率:定量;LCMS(RT):4.48分(方法A);MS(ES+)は、m/z:211.1を与えた。
(S)-3-シアノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5g、7.14mmol)をジオキサン(15mL)に溶解し、そして10mLの4N・HCl(ジオキサン溶液)を0℃で滴下して加えた。得られた混合液を室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、(S)-ピペリジン-(S)-ピペリジン-3-カルボニトリル・ヒドロクロリド(7.14mmol)を含む乾燥ジクロロメタン(100mL)、トリエチルアミン(3mL、21.4mmol)、及び4-フルオロ塩化ベンゾイル(930μL、7.85mmol)を、0℃で滴下して加える。反応混合液を室温に暖め、そして3時間窒素雰囲気下で攪拌した。次に溶液を5%NaHCO3で処理し(50ml、2回)、そして相を分離した。有機相を1N・HCl(50ml)で洗浄し、そして塩類溶液(50ml)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、溶出勾配:石油エーテル/酢酸エチル、7:3〜石油エーテル/酢酸エチル、1:1)、1.01gの表題の化合物を与えた。
収率:61%(黄色油);LCMS(RT):3.7分(方法D);MS(ES+)は、m/z:233.1を与えた。
(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボニトリル(1.01g、4.35mmol)及び水性ヒドロキシルアミン(水中に50%、1.1mL、17.4mmol)を含むエタノール(10mL)を4時間還流した。当該溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物(1.15g)を与えた。当該化合物は、さらに精製することなく次のステップに使用された。収率:定量
(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-N-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキサミジン(150mg、0.56mmol)、5-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸(79mg、0.56mmol)、HOAT(76mg、0.56mmol)、EDCI.HCl(163mg、0.85mmol)を含む乾燥ジオキサン(15mL)を窒素雰囲気下で一晩室温にて攪拌下で維持した。次に反応混合液を80℃で5時間熱し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(40ml)と酢酸エチル(40ml)で希釈し、相を分離し、そして有機相を水(40ml、2回)、1N・NaOH(40ml、2回)、及び塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を吸引下で取り除いて残渣を与え、当該残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより(シリカゲル、溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)そして続いて調製的HPLCにより精製されて、純粋な表題の化合物を与えた(50mg)。
収率:24%(白色粉末);[α]D 20=+67.5°(c=1.MeOH);mp=108〜110℃;LCMS(RT):2.70分(方法I);MS(ES+)は、m/z:371.1を与えた。
3-フルオロ-ピリジン-6-カルボン酸(0.2g、1.43mmol)、HOAT(0.195g、1.43mmol)、EDCI.HCl(0.415g、2.14mmol)を含む乾燥ジオキサン(30mL)の混合液を50℃で2時間、窒素雰囲気下で加熱し、次に(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(350mg、1.43mmol)、は、実施例1(C)に記載される様に製造される)を加え、そして反応混合液を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(40ml)と酢酸エチル(40ml)で希釈し、相を分離し、そして有機相を水(40ml、2回)、1N・Na2CO3(40ml、2回)、そして塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、溶出勾配:ヘキサン/酢酸エチル、8:2〜ヘキサン/酢酸エチル、6:4)、純粋な表題の化合物(70mg)を与えた。
収率:14%;LCMS(RT):4.3分(方法A);MS(ES+)は、m/z:349.0を与えた。
(S)-3-[5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(70mg、0.2mmol)をDCM(10ml)中に溶解し、そして2mlの4N・HCl(ジオキサン溶液)を0℃で滴下して加えた。残りの混合液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、5-フルオロ-2-((S)-3-ピペリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド(68mg)を淡黄色油として与え、当該化合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
収率:定量;LCMS(RT):0.81分(方法N);MS(ES+)は、m/z:249.0.を与えた。
5-フルオロ-2-((S)-3-ピペリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド(0.20mmol)を含む乾燥ジクロロメタン(10mL)の懸濁液に、トリエチルアミン(45μL、0.30mmol)及び3,4-ジフルオロ塩化ベンゾイル(35μL、0.26mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に暖め、そして一晩窒素雰囲気下で攪拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより(シリカゲル、溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)そして次に調製的HPLCにより精製して、純粋な表題の化合物(10mg)を白色固体として与えた。
収率:13%(白色固体);LCMS(RT):2.81分(方法I);MS(ES+)は、m/z:389.3を与えた。
(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、実施例45(A)に記載される実験方法に従って、ピリジン-2-カルボン酸及び(S)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから開始して得た。精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出勾配:石油エーテル/酢酸エチル、8:2〜石油エーテル/酢酸エチル、7:3)により精製して純粋な表題の化合物を与えた。
2-((S)-3-ピペリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピリジン・ヒドロクロリドを、実施例45(B)に記載される方法に従って、(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから開始して得た。
収率:定量;LCMS(RT):0.75分(方法M);MS(ES+)は、m/z:231.0を与えた。
(S)-(4-フルオロフェニル)-{3-[5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノンを、実施例45(C)に記載される実験方法に従って、2-((S)-3-ピペリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド及び4-フルオロ塩化ベンゾイルから開始して得た。精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル、1:2)により行われて、純粋な表題の化合物を与える。
収率:67%(白色粘性固体);LCMS(RT):3.14分(方法I);MS(ES+)は、m/z:353.5を与えた。
収率:15%(無色粘性固体);LCMS(RT):2.61分(方法I);MS(ES+)は、m/z:371.3を与えた。
収率:42%;[α]d 20=+65.5°(c=0.61、MeOH);LCMS(RT):3.42分(方法I);MS(ES+)はm/z:371.1を与えた。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル、溶出勾配:石油エーテル/酢酸エチル、7:3〜石油エーテル/酢酸エチル、1:1)。
収率:18%;LCMS(RT):4.0分(方法D);MS(ES+)は、m/z:251.0を与えた。
(S)-1-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-N-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキサミジンを、実施例44(D)に記載される実験方法に従って、(S)-1-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボニトリルから始めて得た。
LCMS(RT):1.19分(方法D);MS(ES+)は、m/z:284.2を与えた。
50(C). (3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
表題の化合物を、実施例49に記載される実験方法に従って(S)-1-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-N-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキサミジン及び3-フルオロ-ピリジン-4-カルボン酸から初めて得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行った(シリカゲル;溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル、6:4)。
収率:44%;[α]D 20=+60.4°(c=0.55、MeOH);LCMS(RT):2.78分(方法I);MS(ES+)はm/z:389.1を与えた。
収率:42%(無色粘性固体);[α]D 20=+68.28°(c=0.63、MeOH);LCMS(RT):2.68分(方法I);MS(ES+)は、m/z:389.2を与えた。
収率:54%(白色粘性固体);[α]D 20=+62.9°(c=1.8、MeOH);LCMS(RT):2.70分(方法I);MS(ES+)は、m/z:389.2を与えた。
収率:42%(無色粘性固体);[α]D 20=+70.76°(c=O.52、MeOH);LCMS(RT):2.53分(方法I);MS(ES+)は、m/z:371.3を与えた。
収率:30%(無色の粘性固体);LCMS(RT):3.27分(方法L);MS(ES+)は、m/z:371.3を与えた。
収率:37%(無色粘性固体);[α]D 20=+64.76°(c=0.875、MeOH);LCMS(RT):2.58分(方法I);MS(ES+)は、m/z:371.3を与えた。
本発明に提供される化合物は、mGluR5の正のアロステリック調節因子である。そのようなものとして、これらの化合物はオルソステリック・グルタミン酸認識部位に結合しないようであり、そしてそれ自身によりmGluR5を活性化することはない。その代わりに、グルタミン酸又はmGluR5アゴニストの濃度に対するmGluR5の応答は、式Iの化合物が存在する場合に増加する。式Iの化合物は、当該受容体の機能を高める能力によって、mGluR5でその効果を有すると予期されている。
増殖因子(塩基性線維芽細胞成長因子、上皮成長因子)への暴露下で、ラット培養星状細胞は、I-Gq群が結合されたmGluR転写産物、つまりmGluR5、を発現するが、mGluR1のスプライスバリアントを発現せず、そして結果として、mGluR5受容体の機能発現である(Millerら、(1995) J. Neurosci. 15:6103-9)。mGluR5受容体を選択的アゴニストCHPGで刺激すること、及び特定のアンタゴニストとしてMPEPを用いてグルタミン酸誘導性のホスホイノシチド(PI)加水分解の完全な阻害し、そしてそれに続く細胞内カルシウムの動態化を阻害することによって、この標本におけるmGluR5受容体の固有の発現が確認される。
この標本は、本発明の化合物が、グルタミン酸により誘導されるCa2+動態化を増加させるが、グルタミン酸の不存在下で適用された場合には有意な活性を全く示すことがないという性質を評価するために構築され、そして用いられた。
グリアの初代培養を、16〜19日齢のスプログ-ドーリーの胎児の大脳皮質から、Mc Carthy 及び de Vellis (1980) J. Cell Biol. 85:890-902 並びに Millerら、(1995) J. Neurosci. 15 (9):6103-9により記載される方法を改変して用いて調製した。大脳皮質を細かく切り、次に5.36mM・KCl、0.44mM・NaHCO3、4.17mM・KH2PO4、137mM・NaCl、0.34mM・NaH2PO4、1g/Lグルコースを含む滅菌緩衝液中でトリチュエーションすることによりばらばらにした。25mM・HEPES及び22.7mM・NaHCO3で緩衝化され、そして4.5g/Lグルコース、1mMピルビン酸、及び15%胎児ウシ血清(FBS、Invitrogen、Basel、Switzerland)、ペニシリン及びストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地(D-MEM GlutaMAX(登録商標)I、Invitrogen、Basel、Switzerland)を入れたポリ-D-リジンでプレコートされたT175フラスコ(BIOCOAT, Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Belgium) 中に得られた細胞ホモジェネートを蒔き、そして5%CO2で37℃にてインキュベートした。次の継代のために、FBS添加量を10%に低減した。12日後、細胞をトリプシン処理して、培養緩衝液中に1ウェルあたり20000細胞の密度で、ポリ-D-リジンでプレコートされた384ウェルプレートに蒔いた。
1日インキュベートした後に、142mM・NaCl、6mM・KCl、1mM・Mg2SO4、1mM・CaCl2、20mM・HEPES、1g/Lグルコース、0.125mMスルフィンピラゾンを含むアッセイ緩衝液(pH7.4)で細胞を洗浄した。4μM・フルオ-4(TefLabs, Austin, TX)を60分間取込ませた後に、細胞を50μlのPBS緩衝液で3回洗浄し、そして45μlのアッセイ緩衝液中に懸濁した。次に、細胞内カルシウム・フラックスの評価のために、プレートをフルオロメトリック・イメージング・プレート・リーダー(FLIPR、Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に移した。基準となる蛍光を10秒間モニターしたのちに、アッセイ緩衝液中に希釈された(15μlの4倍希釈液)本発明の代表的な化合物10μMを含む溶液を、300nMのグルタミン酸の存在下又は不存在下で細胞プレートに加えた。これらの実験条件下で、この濃度は、グルタミン酸の最大応答の20%未満を誘導し、そして本発明の化合物の正のアロステリック調節性質を検出するために使用された濃度であった。アッセイ溶液中の最終DMSO濃度は0.3%であった。各実験において、次に蛍光を時間の関数として3分間モニターし、そしてMicrosoft(登録商標)Excel及びGraphPadPrismを用いてデータを分析した。各データポイントを2回計測した。
HEK発現ラットmGluR5でのmGluR5アッセイ
細胞培養
ラットmGluR5受容体を安定的に発現するHEK-293細胞の正の機能的発現を、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いて、グルタミン酸又は既知の選択的mGluR5アゴニスト及びアンタゴニストに応答した細胞内Ca2+の変化を計測することによって測定した。HEK293細胞におけるラットmGluR5のRT-PCR産物をシーケンスし、そしてラットmGluR5GenBank参照配列(NM_017012)と100%同一であるということを調べた。rmGluR5を発現するHEK-293細胞を、DMEM、透析胎児ウシ血清(10%)、Glutamax(商標)(2mM)、ペニシリン(100ユニット/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)、ジェネティシン(100μg/ml)及びハイグロマイシン-B(40μg/ml)を含む培地中で37℃/5%CO2で維持した
1日インキュベートした後に、細胞を142mM・NaCl、6mM・KCl、1mM・Mg2SO4、1mM・CaCl2、20mM・HEPES、1g/Lグルコース、0.125mMのスルフィンピラゾンを含むアッセイ緩衝液(pH7.4)で洗浄した。4μM・フルオ-4(TefLabs, Austin, TX)を60分間取込ませた後、細胞を50μlのPBS緩衝液で3回洗浄し、そして45μlのアッセイ緩衝液中に再懸濁した。次に細胞内カルシウムフラックスを評価するために、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に移した。基準の蛍光を10秒間モニターした後に、アッセイ緩衝液(15μlの4×希釈液)に希釈された本発明の代表的な化合物を、濃度を増加させて細胞に加えた(0.01〜60μM)。アッセイ中の最終DMSO濃度は0.3%であった。各実験において、時間の関数として3分間蛍光をモニターし、そしてデータを、Microsoft Excel及びGraph Pad Prismを用いて分析した。各データポイントを2回計測した。
(Y = 下端 +(上端 - 下端) / 1 + 10^((Log EC50 - X)*傾き(Hill Slope))
に近似させて、EC50値を決定した。
以下の表1は、重複して行われた選択分子についての少なくとも3回の独立した実験から得た平均EC50値を表す。
mGluR5結合アッセイ
本発明の化合物の活性を、ラットの全脳及びトリチウム化された2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン([3H]-MPEP)をリガンドとして用いた放射性リガンド結合技術に従い、そしてGaspariniら、(2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:407-409 and in Andersonら、(2002) J. Pharmacol. Exp. Ther. 303 (3) 1044-1051に記載される方法に類似する方法に従って試験した。
200〜300gのスプログ-ドーリーラット(Charles River Laboratories, L'Arbresle, France)の脳から大脳皮質を切り出した。ポリトロン破壊機(Kinematica AG, Luzern, Switzerland)を用いて、10体積(vol/wt)の氷冷50mM・Hepes-NaOH(pH7.4)中で組織をホモジェナイズし、そして30分間40000gで遠心した(4℃)。上清を捨て、そして10体積の50mM・HEPES-NaOH中に再懸濁することによりペレットを2回洗浄した。次に膜を遠心により集め、洗浄し、次に10体積の20mM・HEPES-NaOH、pH7.4中に最後に懸濁した。タンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンを標準として用いて、ブラッドフォード法(Bio-Rad タンパク質アッセイ、Reinach, Switzerland)により測定した。
膜を融解させ、そして20mM・HEPES-NaOH、3mM・MgCl2、3mM・CaCl2、100mM・NaClを含む結合緩衝液(pH7.4)中に懸濁した。3nM[3H]-MPEP(39Ci/mmol、Tocris, Cookson Ltd, U.K.)、50μgの膜、及び0.003nM〜30μMの濃度範囲の化合物を含む合計体積300μlの反応液を1時間4℃でインキュベートすることにより競合実験を行った。非特異的結合を30μM・MPEPを用いて定義した。4×400μlの氷冷緩衝液、細胞回収器(Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)を用いてグラスファイバーフィルタープレート(Unifilter 96ウェルGF/Bフィルター・プレート、Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)上で急速ろ過をすることにより反応を終結させた。96ウェルプレートリーダー(TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)を用いて液体シンチレーションスペクトロメーターにより放射活性を測定した。
Prism GraphPad プログラム(Graph Pad Software Inc, San Diego, USA)を用いて阻害曲線を作成した。非線形回帰分析を用いて、8点の濃度応答曲線から得たデータからIC50を測定した。2回行われた選択された分子の少なくとも3回の独立実験から得たIC50の平均を計算した。
統合失調症のアンフェタミンモデル
アンフェタミン誘導性の運動歩行(locomotor ambulation)は周知であり、そして統合失調症の正の症状のモデルとして広く使用されている。アンフェタミンが運動行動を増加させ、そして人において精神病状態を誘導できるという証拠に当該モデルは基づいている(Yuiら、(2000)Ann. N.Y. Acad. Sci. 914:1-12)。さらに、アンフェタミン誘導性の運動活性の増加が、統合失調症の治療に有効である抗精神病薬により阻害されるということが周知である(Arnt (1995) Eur. J. Pharmacol. 283:55-62)。これらの結果により、アンフェタミンにより誘導される運動活性が、統合失調症の治療に有用である化合物をスクリーニングするための有用なモデルであるということが示される。
本実験は、Addex Pharmaceuticalsの動物飼育と使用の方針、並びにスイス国の運営する動物飼育と使用の法律及び指針に従って行われた。デリバリーの際に7週齢である雄のC57Bl6/jマウス(20〜30g)を、使用前に12時間の明暗サイクルで温度及び湿度が制御された設備で少なくとも7日間集団で飼育した。マウスは、運動活性実験の間を除いて、水及び食料を自由に摂取させた。
マウスにおけるアンフェタミン誘導性の運動活性化についての化合物の効果を試験した。マウスの運動活性を、40cmの高さの壁を有する35cm×35cmの白色プラスチックボックス中で試験した。運動(歩行)活性は、マウスの歩行移動を記録するビデオ追跡システム(VideoTrack, Viewpoint, Champagne au Mont d'Or、France)によりモニターした。マウスを試験前に当該装置に慣れさせた。試験の日に、試験化合物(10、30、50、又は100mg/kgi.p.(腹腔内))又はビヒクルをアンフェタミン(3.0mg/kg s.c.)又は生理食塩水の注射の120分前に投与した。アンフェタミン又は生理食塩水ビヒクルを注射した後にすぐにマウスを運動ボックス内に入れ、そして移動距離(cm)で定義されるその運動活性を60分間計測した。
試験化合物を5%DMSO/20%Tween80/75%生理食塩水ビヒクル中に溶解し、そして10ml/kgの体積で投与した。化合物-ビヒクル処理されたマウスは、添加化合物の不存在下で等量のビヒクル溶液を腹腔内投与された。硫酸D-アンフェタミン(Amino AG、Neuenhof, Switzerland)を、生理食塩水に溶解し、そして3.0mg/kg(塩基として表される)の用量を10ml/kgの体積で皮下投与された。D-アンフェタミン-ビヒクル処理されたマウスは、皮下注射された生理食塩水ビヒクルと等しい体積を注射された。
GraphPad PRISM統計ソフトウェア(GraphPad, San Diego, CA, USA)を用いて統計分析を行った。対応のないt検定を用いてデータを分析した。
代表的な化合物を用いたこのような実験から得たデータを図2に示す。
図2は、30mg/kgの用量で腹腔内投与された本発明の代表的な化合物が、60分の運動活性試験の最初の30分の間アンフェタミンにより誘導される運動活性の増加を有意に低減することを示す(p<0.01、t=3.338、df=13、ビヒクル-アンフェタミン群についてn=7、及び実施例1-アンフェタミン群についてn=8)。
上で示されるデータにより、代表的な実施例1が、統合失調症の広く認められた動物モデルあるアンフェタミンの高い運動活性効果を有意に低減することが示される。これらの結果は、統合失調症及び関連する障害の治療において式Iの化合物の潜在能力を支持する。
本発明の製剤のための一般的処方例は以下のとおりである:
1)錠剤
実施例1の化合物 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモでんぷん 200mgにする
1mlあたり、1〜5mgの実施例に記載される化合物、50mgのカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール、1mlにする量の水を含むように、水性懸濁液を経口投与用に製造できる。
10体積%プロピレングリコール及び水に本発明の活性成分を1.5重量%を攪拌することにより非経口組成物を調製する。
実施例1の化合物 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100gにする
Claims (19)
- 以下の一般式I:
Wは、(C5-C7)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル-(C1-C3)アルキル又は(C3-C7)ヘテロシクロアルケニル環を表し;
R1及びR2は、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを表すか、又はR1及びR2は一緒になって(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成でき;
P及びQは各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の:
R3、R4、R5、R6、及びR7は独立して水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり、ここで、場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;ここで各環は場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)((C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
R8、R9、R10は各々独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;そのいずれかは、場合により1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で場合により置換され;
D、E、F、G及びHは、独立して-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を表し;
R8及びR9は、独立して上で定義される通りであり;
任意のNはN‐オキシドでありうる]
で表される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物。 - 以下の式I‐A:
R1及びR2は独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1‐C6)アルコキシを表すか、又はR1及びR2は一緒になって(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O、又は炭素二重結合を形成することができ;
P及びQは、各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式:
R3、R4、R5、R6、及びR7は独立して水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基が、介在性原子と一緒になって二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;ここで各環は場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)((C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
R8、R9、R10は各々独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3‐C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;これらのいずれかは、場合により1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル;-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で置換され;
D、E、F、G及びHは、独立して-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-、又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を表し;
R8及びR9は独立して上で定義される通りであり;
Jは、単結合、-C(R11)(R12)、-O-、-N(R11)-又は-S-を表し;
R11、R12は、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;これらのいずれかは、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O(C0-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基であり;
任意のNはN‐オキシドでありうる]
を有する、請求項1に記載される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物。 - 以下の式I‐B:
P及びQは各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式:
R3、R4、R5、R6、及びR7は独立して水素、ハロゲン、-NO2、-(C1‐C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O))R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで場合により2個の置換基は介在原子と一緒になって二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;ここで各環は、場合により1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)((C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
R8、R9、R10は、各々独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;そのいずれかが、場合により1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で置換され;
D、E、F、G及びHは独立して-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を表す]
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し;
Jは、単結合、-C(R11)(R12)、-O-、-N(R11)-又は-S-を表し;
R11、R12は独立して水素、-(C1‐C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;そのいずれかは、場合により1-5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O(C0-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基であり;
任意のNはN‐オキシドでありうる]
を有する、請求項1又は2に記載される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物。 - 光学異性体として存在することができ、ここで当該化合物がラセミ混合物又は個々の光学異性体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が以下の:
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(R)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチルアミノ-フェニル)-{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メタノン、
{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-チアゾール-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-[3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[3-(5-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-{3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
{3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}‐(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-[3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-[3-(5-チアゾール-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-シクロペンチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メタノン、
{(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
(S)-(4-フルオロフェニル)-{3-[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(S)-(354-ジフルオロフェニル)-{3-[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(S)-(4-フルオロフェニル)-{3-[5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(S)-(3,4-ジフルオロフェニル)-{3-[5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[5-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
[(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
[(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
(2.6-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(2,5-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(2,3-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(5-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
から選ばれる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載される化合物、及び医薬として許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防が、mGluR5のアロステリック調節因子の神経調節効果により影響されるか又は促進され、当該方法が、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物に、請求項1〜6に記載される化合物/組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
- ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防が、mGluR5正のアロステリック調節因子(エンハンサー)の神経調節効果により作用されるか又は促進され、当該方法が、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物に、請求項1〜6に記載される化合物/組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 不安障害:広場恐怖、全般性不安障害(GAD)、強迫神経症(OCD)、パニック障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘導性不安障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物を投与することを含む、前記方法。
- 小児障害:注意欠陥多動性障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物を投与することを含む、前記方法。
- 摂食障害(神経性無食欲症、神経性大食症)からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物を投与することを含む、前記方法。
- 気分障害:双極性障害(I型及びII型)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病、物質誘導性気分障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用である方法であって、有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物/組成物を投与することを含む、前記方法。
- 精神病:統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘導性精神病障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物を投与することを含む、前記方法。
- 認知障害:譫妄、物質誘導性持続性譫妄、認知症、HIV疾患のため生じる認知症、ハンチントン病のため生じる認知症、パーキンソン病のため生じる認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘導性持続性認知症、軽度認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療又は予防のために有用な方法であって、有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物を投与することを含む、前記方法。
- 人格障害:強迫性人格障害、統合失調症、統合失調症型障害からなる群から選ばれる、中枢神経系障害の治療又は予防のために有用な方法であって、有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物を投与することを含む、前記方法。
- 物質関連障害:アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール退薬症候、アルコール離脱性譫妄、アルコール誘導性精神病、アンフェタミン依存症、アンフェタミン退薬症候、コカイン依存症、コカイン退薬症候、ニコチン依存症、ニコチン退薬症候、オピオイド依存症、オピオイド退薬症候からなる群から選ばれる中枢神経系を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物を投与することを含む、前記方法。
- 良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発多発性硬化症などの多発性硬化症から選ばれる炎症性中枢神経系障害を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物を投与することを含む、前記方法。
- 請求項9〜17のいずれか一項に定義される治療又は予防用の医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物の使用。
- 代謝型グルタミン酸受容体のイメージング用のトレーサーを製造するための本発明の化合物の使用。
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