CN102153513B - 烃氧亚氨基二苯并己内酰胺衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用 - Google Patents

烃氧亚氨基二苯并己内酰胺衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种烃氧亚氨基二苯并己内酰胺衍生物CAUWL-2010及其制备方法与应用。该衍生物CAUWL-2010的结构式如式I所示，式中，R1为H，Cl，Br或I，R2为C1～C4烷基，烯丙基，正庚基，十四烷基，十六烷基、苄基或带有1～2个取代基的苄基；所述带有1～2个取代基的苄基中的取代基为F，Cl，CH3，CF3或NO2。化合物CAUWL-2010由式II所示的化合物与烃氧胺盐酸盐反应得到。杀菌活性测定，结果表明化合物CAUWL-2010及其制剂对油菜菌核病菌，黄瓜灰霉病菌，芦笋茎枯病菌和稻瘟病菌均具有良好的抑制生长作用。
Figure DDA0000048211010000011
(式I)

Description

烃氧亚氨基二苯并己内酰胺衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用
技术领域
本发明涉及烃氧亚氨基二苯并己内酰胺衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用。
背景技术
中国发明专利(ZL03156154.3)提供了12-(烃氧亚氨基)-1，15-十五内酰胺的制备方法和作为杀菌剂的用途。但12-(烃氧亚氨基)-1，15-十五内酰胺的合成以环十二酮为原料需七至八步，合成路线长，成本较高；且活性谱不宽，仅对两种病原菌有活性。
发明内容
本发明的目的是提供烃氧亚氨基二苯并己内酰胺衍生物CAUWL-2010及其制备方法。
本发明所提供的化合物CAUWL-2010的结构式如式I所示：
Figure BDA0000048211000000011
(式I)
式中，R1为H，Cl，Br或I，R2为C1～C4烷基，烯丙基，正庚基，十四烷基，十六烷基、苄基或带有1～2个取代基的苄基；所述带有1～2个取代基的苄基中的取代基为F，Cl，CH3，CF3或NO2。
所述带有1～2个取代基的苄基，当苄基为单取代时，取代基可为2位取代、3位取代或3位取代；当苄基为双取代时，取代基可为2，4位双取代、3，5位双取代、2，6位双取代，双取代的取代基可以相同或不同。
化合物CAUWL-2010的制备方法，包括下述步骤：将式II所示的化合物与式III所示的烃氧胺盐酸盐进行反应，得到式I所示化合物；
Figure BDA0000048211000000012
R2-O-NH2·HCl
式II                式III
其中，式II、式III中R1及R2的定义同式I。
本发明的另一个目的是提供化合物CAUWL-2010的应用。
本发明所提供的应用是化合物CAUWL-2010在制备杀菌剂中的应用。
所述杀菌剂具体可用于杀灭下述至少一种病菌：油菜菌核病菌，黄瓜灰霉病菌，芦笋茎枯病菌和稻瘟病菌。
本发明的再一个目的是提供一种杀菌剂及其制剂。
本发明所提供的杀菌剂，其活性成分为式I所示化合物。
本发明所提供的杀菌剂乳油，由下述质量百分含量的物质组成：1～10％式I所示化合物，5～15％乳化剂，0.1～1％渗透剂和余量的溶剂组成。
所述乳化剂为表面活性剂，如农乳0203B，0208，GFC，OP-10，吐温-60等。所述溶剂可为甲苯、二甲苯等。
本发明所提供的杀菌剂可湿性粉剂，由下述质量百分含量的物质组成：15～50％式I所示化合物，10～20％表面活性剂(如表面活性剂NNO)，和30～75％白碳黑。
本发明制备化合物CAUWL-2010所需原料便宜，反应路线简单，产物杀菌谱更广。杀菌活性测定结果表明，CAUWL-2010对油菜菌核病菌，黄瓜灰霉病菌，芦笋茎枯病菌和稻瘟病菌均具有良好的抑制生长作用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明。应当注意到，这里给出的描述和实施例仅仅是为了描述本发明的具体实施方式，使技术人员更容易理解本发明，它们并非意欲限定本发明的范围。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所用的式II中R1＝H的化合物即中间体1合成方法如下：
在500mL的三口圆底烧瓶中加入20.82g(0.10mol)蒽醌和120mL三氯甲烷和40mL浓硫酸，再分批加入7.15g(0.11mol)叠氮钠，约2h加完，再室温反应1h，然后加热至35℃左右反应3h。冷却至室温，将反应液缓慢倒入400mL冰水中，产生大量白色固体，抽滤，并用3x100mL的水洗涤，干燥，再用无水乙醇重结晶，得白色晶体21.1g，收率95％，熔点258-259℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)：7.22-8.12(m，8H，Ar-H)，11.12(s，1H，NH)。
参考文献：
(1)Kroth，Heiko；Feuerstein，Tim，et al.Preparation of multicyclic peptide derivatives asdipeptidyl peptidase-IV inhibitors.WO2006116157，2006；
(2)Kling，Andreas；Backfisch，Gisela et al.Synthesis and SAR of N-substituteddibenzazepinone derivatives as novel potent and selective αv β3 antagonists.Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2002，12(3)，441-446.
(3)Werner，L.H.；Ricca，S.；Mohacsi，E.；Rossi，A.；Arya，V.P.Derivatives ofmorphanthridine.Journal of Medicinal Chemistry，1965，8(1)，74-80.
式II中R1＝Cl的化合物即中间体2合成方法如下：
在250mL的单口圆底烧瓶中加入11.16g(0.05mol)中间体1和8.01g(0.06mol)NCS，然后加入100mL DMF，室温搅拌溶解后，加热至90℃反应3h，冷却至室温，析出大量白色絮状晶体，抽滤，并依次用50mL冷DMF、100mL水洗涤，干燥，得白色絮状晶体11.7g，收率91％，熔点317-319℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)：7.36-8.22(m，7H，Ar-H)，11.21(s，1H，NH)。
参考文献：
(1)Annis，Gary David；Bruening，Joerg，et al.Process for preparation of2-amino-5-cyanobenzamides from the corresponding 5-halo compounds using metal cyanides in thepresence of cuprous salts，iodides，and amines.WO 2008082502，2008
(2)Lahm，George Philip；Selby，Thomas Paul，et al.Arthropodicidal anthranilamides.WO2003015519，2003.
(3)Goetz E；Hardtmann；Hans Ott.The Synthesis of 9，13b-Dihydroisoindolo[2，1-d][1，4]benzodiazepin-6-one.J.Amer.Chem.Soc.，1963，85，646。
式II中R1＝Br的化合物即中间体2合成方法如下：
合成方法同上，将NCS换成NBS即可，产率94％，熔点308-309℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)：7.30-8.21(m，7H，Ar-H)，11.20(s，1H，NH)。
式II中R1＝I的化合物即中间体2合成方法如下：
在250mL的单口圆底烧瓶中加入11.16g(0.05mol)中间体1和13.50g(0.06mol)NIS，然后加入100mL HOAc，加热至90℃反应3h，冷却至室温，将反应液缓慢倒入300mL冰水中析出大量浅黄色固体，抽滤，并依次用3x50mL的饱和硫代硫酸钠溶液、3x50mL水洗涤，干燥，用DMF重结晶，得白色晶体15.7g，收率89％，熔点314-315℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)：7.15-8.21(m，7H，Ar-H)，11.17(s，1H，NH)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：87.29，122.77，128.54，130.33，131.04，131.35，133.05，133.28，136.55，137.26，137.80，142.02，165.49，190.90。
MS：372.1(M+Na+)
参考文献：
(1)Doyle Britton，Wayland E.Noland，Matthew J.Pinnow，et al.Crystal Packing：AnExamination of the Packing of Molecules Approximately Isosteric with 4，5-DichlorophthalicAnhydride.Helv.Chim.Acta，2003，86(4)，1175-1192。
(2)Wolfgang Marterer，Walter Prikoszovich，Jacques Wiss，et al.The Nitration of8-Methylquinoxalines in Mixed Acid.Org.Process Res.Dev.，2003，7(3)，318-323。
(3)Alfonso de Dios，Chuan Shih，Beatriz López de Uralde，et al.Design of Potent andSelective 2-Aminobenzimidazole-Based p38α MAP Kinase Inhibitors with Excellent in VivoEfficacy.J.Med.Chem.2005，48(7)，2270-2273。
式III即烃氧胺盐酸盐合成方法如下：
将0.10mol的N-羟基邻苯二甲酰亚胺与0.11mmol氯代烃溶于150mL DMF中，在0-5℃滴加0.12mol三乙胺的DMF溶液50mL，室温反应3天，将反应液倒入500mL4N的盐酸中，搅拌，产生大量白色固体，抽滤并用3x50mL水洗涤，得白色固体N-取代烃氧邻苯二甲酰亚胺。
将0.09mol N-取代烃氧邻苯二甲酰亚胺溶于150mL无水乙醇中，加入0.09mol 85％的水合肼，加热回流2小时，再冷却至室温反应过夜，抽滤，2x10mL无水乙醇洗涤滤饼。在冰浴下向滤液中缓慢加入5mL浓盐酸，再减压蒸馏除去溶剂得白色固体，干燥后，用3x20mL无水乙醚洗涤，得白色固体烃基氧胺盐酸盐。
参考文献：
E.Kasztreiner，G.SZILAGYI，J.KOSARY，et al.Synthesis of O-subistituedhydroxylamines，Acta Chim.Acade.Sci.Hunga.，1975，84(2)：167-180
表1式III所示化合物的理化数据
Figure BDA0000048211000000041
Figure BDA0000048211000000051
实施例1、烃氧亚氨基二苯并己内酰胺衍生物(CAUWL-2010)的合成
将3mmol中间体1(R1＝H)或中间体2(R1＝Cl，Br，I)和3.6mmol的烃氧胺盐酸盐加入到10mL吡啶中，90℃搅拌16小时，将反应液浓缩至2mL后将其倒入水中，产生白色固体，依次用适量稀盐酸和水洗涤，干燥后用乙酸乙酯和石油醚(v/v＝1∶10)重结晶，得到两个异构体(Z和E)混合物。化合物通过HPLC-MS确证了顺反异构体的存在，且比例基本为1∶1。化合物CAUWL-2010的理化及质谱数据见表2，化合物CAUWL-2010的核磁共振氢谱数据见表3。
参考文献：
Wild，Hanno；Roeben，Wolfgang；Aichinger，Gerd，et al.Preparation of 5，6-dihydro-dibenz[b，e]azepine-6，11-dione 11-oximes as antiretroviral agents.EP 544171，1993.
实施例2、化合物CAUWL-2010乳油的配制
在100ml容量瓶中加入化合物CAUWL-2010 1～10g，乳化剂5～15g，渗透剂0.1～1g，然后用溶剂如甲苯，二甲苯等定容得含量为1～10％的乳油。
实施例3、化合物CAUWL-2010可湿性粉剂的配制
取化合物CAUWL-2010 15～50g，表面活性剂10～20g，白碳黑30～75g，经混合粉碎后得含量为15～50％的可湿性粉剂。
实施例4、CAUWL-2010系列化合物的杀菌活性测定
测定方法：采用生长速率测定法，即将浓度50mg/L的药液与融化的培养基混合，制成带毒培养基平面，在平面上接种病原菌，以病菌生长速率的快慢来判定药剂毒力的大小。CAUWL-2010系列化合物的杀菌活性见表4。
实施例中所用的供试靶标
1.油菜菌核病菌Sclerotinia sclerotiorum；
2.黄瓜灰霉病菌Botrytis cinerea；
3.芦笋茎枯病菌Phomopsis asparagi；
4.稻瘟病菌Pyricularia oryzae；
参考文献：杨红业等，农药学学报，2010，12(4)：449-452.
上述4种病菌均可从中国农业大学获得。
表2化合物CAUWL-2010的理化及质谱数据
Figure BDA0000048211000000061
Figure BDA0000048211000000071
Figure BDA0000048211000000081
Figure BDA0000048211000000091
Figure BDA0000048211000000101
表3化合物CAUWL-2010的核磁共振氢谱数据
Figure BDA0000048211000000102
Figure BDA0000048211000000111
Figure BDA0000048211000000121
Figure BDA0000048211000000131
表4 50mg/L时化合物CAUWL-2010对四种病原菌的生长抑制率(％)
Figure BDA0000048211000000141
Figure BDA0000048211000000161

Claims (7)

1.式I所示化合物：
Figure FDA0000134466790000011
(式I)
式中，R1为H时，R2为n-C3H7，n-C4H9，iso-C4H9，n-C7H15，n-C14H29，n-C16H31，C6H5CH2，4-MeC6H4CH2，4-NO2C6H4CH2，4-ClC6H4CH2，2-ClC6H4CH2，4-FC6H4CH2，2-FC6H4CH2，3-FC6H4CH2，2-CF3C6H4CH2，3-CF3C6H4CH2，2，4-Cl2C6H3CH2，2-Cl-6-F-C6H3CH2，3，5-(CF3)2C6H3CH2，CH2＝CHCH2；R1为Cl时，R2为n-C4H9，iso-C4H9，n-C7H15，n-C14H29，n-C16H31，4-MeC6H4CH2，4-NO2C6H4CH2，4-ClC6H4CH2，2-ClC6H4CH2，4-FC6H4CH2，2-FC6H4CH2，3-FC6H4CH2，2-CF3C6H4CH2，3-CF3C6H4CH2，2，4-Cl2C6H3CH2，2-Cl-6-F-C6H3CH2，3，5-(CF3)2C6H3CH2；R1为Br时，R2为CH3，C2H5，n-C3H7，n-C4H9，iso-C4H9，n-C7H15，n-C14H29，n-C16H31，C6H5CH2，4-MeC6H4CH2，4-NO2C6H4CH2，4-ClC6H4CH2，2-ClC6H4CH2，4-FC6H4CH2，2-FC6H4CH2，3-FC6H4CH2，2-CF3C6H4CH2，3-CF3C6H4CH2，2，4-Cl2C6H3CH2，2-Cl-6-F-C6H3CH2，3，5-(CF3)2C6H3CH2，CH2＝CHCH2；R1为I时，R2为CH3，C2H5，n-C3H7，n-C4H9，iso-C4H9，n-C7H15，n-C14H29，n-C16H31，C6H5CH2，4-MeC6H4CH2，4-NO2C6H4CH2，4-ClC6H4CH2，2-ClC6H4CH2，4-FC6H4CH2，2-FC6H4CH2，3-FC6H4CH2，2-CF3C6H4CH2，3-CF3C6H4CH2，2，4-Cl2C6H3CH2，2-Cl-6-F-C6H3CH2，3，5-(CF3)2C6H3CH2，CH2＝CHCH2。
2.一种制备权利要求1中式I所示化合物的方法，包括下述步骤：将式II所示的化合物与式III所示的烃氧胺盐酸盐进行反应，得到权利要求1中式I所示化合物；
Figure FDA0000134466790000012
(式II)(式III)
其中，式II、式III中R1及R2的定义同式I。
3.权利要求1中式I所示化合物在制备杀菌剂中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述杀菌剂用于杀灭下述至少一种病菌：油菜菌核病菌，黄瓜灰霉病菌，芦笋茎枯病菌和稻瘟病菌。
5.一种杀菌剂，其活性成分为权利要求1中式I所示化合物。
6.一种杀菌剂乳油，由下述质量百分含量的物质组成：1～10％权利要求1中式I所示化合物，5～15％乳化剂，0.1～1％渗透剂和余量的溶剂组成。
7.一种杀菌剂可湿性粉剂，由下述质量百分含量的物质组成：15～50％权利要求1中式I所示化合物，10～20％表面活性剂，和30～75％白碳黑。
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