HUT65451A

HUT65451A - Process for producing of 5,6-dihydro-dibenz/b,e/azepine-6,11-dione-11-oximes and pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: HUT65451A
Application number: HU9203732A
Authority: HU
Inventors: Hanno Wild; Arnold Paessens; Wolfgang Roeben; Gerd Aichinger; Gehr Joerg Petersen-Von
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-26
Publication date: 1994-06-28
Also published as: IL103855A0; DK0544171T3; KR930010002A; AU650800B2; US5416209A; TW325469B; CA2083798A1; JPH05246996A; ZA929175B; IL103855A; GR3014990T3; ATE114115T1; DE59200789D1; AU2859792A; KR100234924B1; NZ245263A; EP0544171B1; HU9203732D0; ES2063562T3; EP0544171A1

Description

A találmány 5>8-hihidro-dibenz[b,e]azepin-6,ll-dion-ll“ -oxim-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü 5j6-dihidro-dibenz[b,e]azepin-6,ll-dion-oxim-származékok

76065-1174-PT » · ♦ » • · · · · ··»·· · · • · . · » · · · · vírusellenes hatásúak.

A DE 15 45 856. sz. leírásban eljárást ismertetnek bázikusan szubsztituált 5,6-dihidro-dibenz[b,e]azepin-6,ll-dion-ll-oxim-származékok előállítására. Ebben a leírásban található néhány példa olyan származékokra is, amelyeknek az oxim-oxigénatomjához amino-alkil-csöpört kapcsolódik.

Ismeretes továbbá - az US 5 431 257· sz. szabadalmi leírásból - néhány, pszichikai szempontból hatásos, bázikusan szubsztituált 5,6-dihidro-dibenz[b,e]azepin-6,ll-dion-ll-oxim-sz ármazék, amely a találmány szerinti eljárással előállítható, (I) általános képletű vegyületek közé sorolható (R^ = alkilcsoport).

A találmány szerinti eljárással előállítható 5,6-dihidro-d.ibenz[b,e]azepin-6,ll-dion-ll-oxim-származékok (I) általános képletében

- A, B és D jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, aminocsoport, nitrocsoport, halogénatom, cianocsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes, illetve elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkoxicsoport;

- E jelentése hidrogénatom vagy egyenes, illetve elágazó Iáncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

- pl jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-tetrahidropiranil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos acilcsoport vagy olyan, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkil-, illetve alkenilcsoport, amely - adott esetben - helyettesítve van halogénatommal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy olyan fenilcsoporttal, amely szubsztituálva lehet legfeljebb öt azonos vagy különböző halogénatómmal.

A (I) általános képletü vegyületeket adott esetben valamelyik izomer alakjában és/vagy valamilyen, fiziológiai szempontból elfogadható só formájában állítjuk elő.

Az 5,6-dihidro-dibenz[b,e]azepin-6,ll-dion-ll-oxim-származékok fiziológiai szempontból elfogadható sókat képezhetnek ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal. Különösen előnyösen alkalmazhatók például a sósavval, a hiarogén-bromiddal, a kénsavval, a foszforsavval, a metánszulfonsavval, az etánszulfonsawal, a toluolszulfonsavval, a benzolszulfonsavval, a naftalidinszulfonsawal, az ecetsavval, a propionsawal, a tejsavval, a borkősavval, a citromsawal, a fumársawal, a maleinsawal és a benzoesavval képzett sók.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek létezhetnek olyan sztereoizomerekként, amelyek úgy viszonyulnak egymáshoz, mint a kép és a tükörkép (ezek az enantiomerek), illetve nincsenek olyan viszonyban egymással, mint a kép és a tükörkép (ezek a diasztereomerek). A találmány tehát vonatkozik mind az antipódok, mind a racém formák, mind a diasztereomer elegyek előállítására. A racém formák - csakúgy, mint a diasztereomerek ismert módon szétválaszthatok sztereoizomériai szempontból egységes alkotórészekre [E.L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].

A (I) általános képletü vegyületek (II) általános képletü molekularészében a C=IT-kettős kötés lehet mind E-, mind Z-konfigurációju, igy ezek a vegyületek tiszta E-, illetve Z-konfigurációju formában, valamint E/Z-elegyek alakjában egyaránt előfor- 4 dúlhatnak·

Jó eredménnyel használhatók azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében

- A, B és D jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport vagy egyenes, illetve elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, illetve alkoxicsoport ;

- E jelentése hidrogénatom vagy egyenes, illetve elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

- R^ jelentése hidrogénatom, ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, 2-tetrahidropiranil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos acilcsoport vagy olyan, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkil-, illetve alkenilcsoport, amely - adott esetben - helyettesítve van fluoratommal, hidroxilcsoporttal, karboxilesöpörttál, egyenes vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy olyan fenilcsoporttal, amely legfeljebb ötszörösen szubsztituálva lehet azonos vagy különböző halogénatomokkal, amelyek fluoratomok, klóratomok és brómatomok lehetnek.

Ezeket a vegyületeket is előállíthatjuk adott esetben valamelyik izomér formájában és/vagy fiziológiai szempontból elfogadható sók alakjában.

Különösen jó eredménnyel lehet felhasználni azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében

- A, B és D jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy egyenes, illetve elágazó

- 5 láncú, 1-4 szénatomos alkil-, illetve alkoxicsoport;

- E jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; és

- R^ jelentése hidrogénatom, ciklopropilcsoport, 2-tetrahidropiranil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos acilcsoport vagy olyan, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, illetve alkenilcsoport, amely - adott esetben - helyettesítve van hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, fluoratommal, metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, propoxi-karbonil-csoporttal vagy olyan fenilcsoporttal, amely legfeljebb ötszörösen szubsztituálva lehet fluoratommal és/vagy klóratommal.

A (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy

A) (III) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben A, B, D és E jelentése a (I) általános képletnél megadott olyan vegyületekkel - hidroxil-aminnal vagy hidroxil-amin-származékokkal - reagáltatjuk, amelyeknek (IV) általános képletében R^ jelentése a (I) általános képletnél megadott; a reakciót inért oldószerekben, adott esetben valamilyen bázis jelenlétében játszatjuk le; vagy

B) (la) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben A, B, D és E jelentése a (I) általános képletnél megadott ugyancsak inért oldószerekben és valamilyen bázis jelenlétében» • · · *»···.

* · · » · • · ···«·· · ···· · ····« · »

- 6 - .........

adott esetben az A, B, D és R^ szubsztituenseknek szokásos kémiai módszerekkel való megváltoztatását követően, illetve - ha E jelentése nem hidrogénatom - ismert módszerekkel végrehajtott alkilezés után, olyan vegyületekkel reagáltatunk, amelyeknek (V) általános képletében

- R jelentése megegyezik - attól eltekintve, hogy nem lehet hidrogénatom - R^-nek a (I) általános képlet értelmezésekor megadott jelentésével; és

- L valamilyen tipikus kilépőcsoport, például tozilát vagy mezilát, illetve klóratom, brómatom vagy jódatom.

A találmány szerinti eljárásváltozatokat az A) és a B) reakcióvázlat példaszerűen szemlélteti. Ezeket az eljárásváltozatokat a 3 431 257. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokhoz hasonlóan lehet megvalósítani.

Az A) és a B) eljárásváltozatokhoz megfelelnek a szokásosan használt szerves oldószerek közül azok, amelyek az adott reakciókörülmények között inertek. A következő oldószereket célszerű alkalmazni: étereket - például dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-dimetil-étert -, szénhidrogéneket - például benzolt, toluolt, xilolt, hexánt, ciklohexánt és kőolajfrakciókat -, halogénezett szénhidrogéneket - például diklór-metánt, triklór-metánt, tetraklór-metánt, diklór-etilént, triklór-etilént és klór-benzolt -, acetát okát, trietil-amint, piridint, dimetil-szulfoxidot, dimeti1-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, acetonitrilt, acetont vagy nitro-metánt. Ezeknek az oldószereknek az elegyei ugyancsak felhasználhatók. Előnyös oldószerként piridint és tetrahidrof uránt használni.

• ·· · · ···· *··· · ·····*”· * ·

Az A) vagy a B) eljárásváltozat megvalósításához megfelelő bázisok a hasonló célra szokásosan felhasznált bázikus vegyületek, amelyek közül a következőket célszerű alkalmazni: alkálifémvagy földalkálifém-hidroxidok - például litium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és bárium-hidroxid -, alkálifém-hidridek - például nátrium-hidrid -, alkálifém- vagy földalkálifém- kar bon át ok - például nátrium-karbonát és kálium-karbonát alkálifém-alkoholátok - például nátrium-netanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát és kálium-t-butilát és szerves aminok, például benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piridin, trietil-amin és N-metil-piperidin.

Az A) és a B) eljárásváltozatokat általában 0-150 °C - célszerűen 0-120 °C - hőmérsékleten valósítjuk meg, leggyakrabban atmoszferikus nyomáson, de lehet alkalmazni ennél kisebb, illet5 5 ve nagyobb nyomásokat is, például 0,5 x 10 Pa és 5 x 10 Pa között ·

Ha alkilezésre van szükség (Ε / Η), oldószerként ugyancsak olyan szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyek az adott reakciókörülmények között inertek. A következő oldószereket célszerű felhasználni: étereket - például dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-dimetil-étert -, szénhidrogéneket - például benzolt, toluolt, xilolt, hexánt, ciklohexánt és kőolajfrakciókat -, halogénezett szénhidrogéneket - például diklór-metánt, triklór-metánt, tetraklór-metánt, diklór-etilént, triklór-etilént és klór-benzolt acetátokat, trietil-amint, piridint, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, acetonitrilt, acetont vagy nitro-metánt. Ezeknek az ol• · ·*···· · • · · · · ··*·· · ·

- 8 - .........

dószereknek az elegyei ugyancsak felhasználhatók. Oldószerként előnyös acetont használni.

Az alkilezést a felsorolt oldószerek valamelyikében 0-150 °C - célszerűen 0-100 °C - hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük·

A (III) általános képletű vegyületek ismertek, illetve szokásos módszerek alkalmazásával - például a 3 431 257· sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal - előállíthatok.

A (IV) általános képletű hidroxil-amin-származékok is ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.

Azok a vegyületek, amelyeknek (la) általános képletében E jelentése nem hidrogénatom, a 3 4-31 257· sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közé tartoznak, illetve olyan uj vegyületek, amelyeket a már leirt A) eljárásváltozattal elő lehet állítani.

A (V) általános képletű vegyületek újak [v.ö. Beilstein, 1. 114.].

Az itt leírt inhibitorok a reverz transzkriptáz inhibitorai, és minden olyan célra alkalmazhatók, amelyre az enziminhibitorok megfelelőek. így felhasználhatók például diagnosztikai célokra, az enzimaktivitás-mérés pontosságának és szelektivitásának a javítása érdekében. Az affinitás-kromatográfiában affinitásjelzésre szolgálnak, a kutatásban pedig az enzimreakciók mechanizmusának megismeréséhez nyújtanak segítséget.

Mindezek ismeretében meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállítható, (I) általános képletű vegyületek

- 9 ·· · ·· ···

-···« · ·*··· · • ··· · *· rendkívül erős hatásúak retrovirusokkal szemben, valamint aktivitást mutatnak lentivirusokkal fertőzött sejtkultúrákban, amint ezt a HIV-virus példáján ki tudtuk mutatni.

A HIV-tésztét - csekély módosítással - Pauwels és munkatársai szerint [Journal of Virological Methods, 20. 309-J21 (1988)] végeztük.

Normális emberi vérlimfocitákat (PBL) Eicoll-Hypaque felett dúsítottunk, azután fitagglutininnel (90 /Ug/ml) és interleukin-2-vel (40 egység/ml) stimuláltunk RP1H 1640-ben, 20 ^-os borjúmagzat szérumban . A normális emberi vérlimfocitákat pelletizáltuk a HIV-fertőzéshez, majd a sejtpelletet 1 ml mennyiségű, HlV-virusokat tartalmazó adszorpciós oldatban szuszpendáltuk, és 37 °C-on inkubáltuk 1 óra hosszat.

Egy másik megoldást is alkalmaztunk a találmány szerint előállított vegyületek vírusellenes hatásának vizsgálatához, amely szerint HIV-érzékeny H9-sejteket alkalmaztunk normális emberi vérlimf ociták helyett.

A virusadszorpciós oldatot centrifugáltuk, és a fertőzött sejtpelletet annyi tápközeggel vettük fel, hogy lO'⁷ sejt volt 1 ml-ben. Az ilyen módon megfertőzött sejteket 96 mikrotiterleme- zes csészébe pipettáztuk, amelyek egyenként 10 sejtet tartalmaztak.

A mikrotiterlemezek első függőleges sora csak tápközeget, valamint olyan sejteket tartalmazott, amelyek nem voltak megfertőzve, de ettől eltekintve pontosan olyan módon voltak kezelve, ahogy azt már ismertettük (sejtkontroll). A mikrotiterlemezek második függőleges sora csak HTV-fertőzött sejteket tartalmazott tápközegben (viruskontroll)· A fennmaradó csészék a találmány sze-

- 10 rinti vegyületeket tartalmazták különböző koncentrációkban a mikrotiterlemez 3* függőleges sorának csészéitől kiindulva, amelyektől a vizsgált anyagokat két lépésben 2^^-szeresen hígítottuk.

A vizsgált elegyeket annyi ideig inkubáltuk 37 ^OC-on, amíg

- a fertőzést követően 3-6 nap elteltével - a kezeletlen viruskontrollban a HIV-re tipikus szinciciaképződés fel nem lépett, amelyet ezután mikroszkóp segítségével kiértékeltünk. Ilyen vizsgálati körülmények között a kezeletlen viruskontrollban mintegy 20-50 szincicia jelent meg, ugyanakkor a kezeletlen sejtkontroliban egyáltalán nem. jelentek meg szinciciák.

Az IC^Q-értékeket a kezelt és megfertőzött sejteknek azzal a koncentrációjával adjuk meg, amelynél a vírusok által előidézett szinciciák 50 %-a (vagyis mintegy 10-20 szincicia) az adott, találmány szerinti vegyülettel végzett kezeléssel elkerülhető.

Tapasztalataink szerint meg lehet védeni a HTV-fertőzött sejteket a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel a vírusok által kiváltott sejtpusztulástól.

I. táblázat: összehasonlító re vonatkozóan

különböző vegyületekA hatóanyag megjelölése

IC₅₀ (/UM)

A 4. példa szerinti vegyület ·0,06

A 6. példa szerinti vegyület1,5

A 8. példa szerinti vegyület0,5

A 17· példa szerinti vegyület0,7

A 18. példa szerinti vegyület1,0

A 24. példa szerinti vegyület2,3

J4 ·»··

-adatok különböző vegyületáblázat:

összehasonlító IC te kre vonatkozóan (folytatás)

A hatóanyag megjelölése

IC_5Q (/UM)

A Jl. példa szerinti vegyület 0,25 összehasonlító vegyület: BIRG _5θ7 0,09 [J. Ked. Chem., J4. 2251 (1991)]

A retrovirusok által előidézett betegségek kezelésénél és megelőzésénél a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes hatóanyagoknak bizonyultak mind az embergyógyászatban, mind az állatgyógyászatban.

Az embergyógyászatban például a következő esetekben lehet javasolni a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok és gyógyászati készítmények alkalmazását:

1. Retrovirussal fertőzött emberek kezelése, illetve a retrovirusos fertőzés megelőzése.

2. A HÍV I (embereknél immunhiányos állapotot okozó vírus, amelyet korábban HTLV III/LAV-nak neveztek) és a HÍV II által okozott megbetegedések (AIDS) és az azokkal összefüggő állapotok » például az ARC (AIDS related complex) és a LAS (Lymphadenopathie-Syndrom), valamint az ezek által a vírusok által okozott immungyengeség és agybetegség.

5. A HTLV-I vagy a HTLV-II által okozott fertőzések kezelése és megelőzésé.

4. AIDS-hordozó állapot (AIDS-fertőző állapot) kezelése és megelőzése·

Az állatgyógyászatban például a következő' esetekben lehet javasolni a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok és gyógyászati készítmények alkalmazását:

a) maedivisna-fertőzés (juhoknál és kecskéknél)

b) progresszív tüdőgyulladás vírusával való megfertőződés (juhoknál és kecskéknél)

c) caprine arthritis encephalitis (juhoknál és kecskéknél fellépő izületi gyulladás és agyvelogyulladás)

d) fertőződés Zwoegerziekte-virussal (juhoknál)

e) vérszegénységet okozó vírussal való fertőződés (lovaknál)

f) ni ács ka leukémiát okozó vírussal való fertőződés

g) macskáknál immunhiányos állapotot kiváltó vírussal (FIV) való fertőződés

h) majmoknál imnunhiányos állapotot kiváltó vírussal (SIV) való fertőződés.

Az embergyógyászatban a 2-4. pontokban ismertetett területeken alkalmazhatók legjobb eredménnyel a találmány szerinti eljárásokkal előállított hatóanyagok és gyógyászati készítmények.

A (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket szokásos módon, ismert műveletek alkalmazásával állítjuk elő , például olyan módon, hogy a hatóanyagi oka)t összekeverjük egy vagy több hordozóanyaggal. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények nemmérgező, inért, fiziológiai szempontból elfogadható hordozóanyagok mellett hatóanyagként legalább egy (I) általános képletü vegyületet, továbbá - adott esetben - más gyógyhatású anyagokat tartalmaznak mintegy 0,1-99,5 π^δ-ban, előnyösen mintegy 0,5-95 m%-ban·

- 13 A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyago(ka )t

- úgy az embergyógyászati, mint az állatgyógyászati alkalmazások esetén - naponta elegendő általában 0,1-200 - előnyösen 1-100 mg/kg testtömeg dózisban - adott esetben több adag formájában adagolni a kívánt eredmények eléréséhez. Egy adag a hatóanyago(ka)t előnyösen mintegy 1-80 - célszerűen 1-3θ - mg mennyiségben tartalmazza 1 kg testtömegre vonatkoztatva. Előfordulhat azonban

- mégpedig a kezelés tárgyának alkatától és testtömegétől, a megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a gyógyászati készítmény alkalmazási módjától és összetételétől, valamint attól az időtartamtól, illetve intervallumtól függően, amelyen belül az adagolás lezajlik -, hogy ettől a megadott adagolástól el kell térni·

1. példa

Élj árás (E/Z)-2-klór-ll-(hidroxi-imino)-6-oxo-5»6-dihidro-llH-dibenz[b,e]azepin előállítására [(1) képletű vegyület] ml piridinben 18 óra hosszat tartottunk 100 °C-on 10 g (59 mmol) 2-klór-6,ll-dihidro-llH-dibenz[b,e]azepint és 3»24 g (46 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot, majd az elegyet 2 N sósavba öntöttük, és a kivált csapadékot kiszűrtük. Etanolból végzett átkristályositássál 9*25 g oximot kaptunk·

2. példa

Élj árás (E/Z)-ll-(tercier-butoxi-imino)-2-klór-6-oxo-5»6-dihidro-llH-dibenz[b,e]azepin előállítására [(2) képletű vegyület]

4,4 ml piridinben 6 óra hosszat tartottunk 100 °C-on 0,5 g (2,2 mmol) 2-klór-6,ll-dioxo-5í6-dihidro-llH-dibenz[b,e]azepint és 504- mg (2,4 mmol) 0-(tercier-butil)~hidroxil-amint, majd az elegyet 2 N sósavoldatba öntöttük, és a kivált csapadékot szűrtük. Átkristályositással - amelyet etanol és viz elegyében végeztünk 307 mg mennyiségben kaptuk meg a kivánt vegyületet» ^H-NMR (dimetil-szulfoxidban):

S = 1,50 és 1,51 (2s, 9H); 7,20 és 7,25 (2d, J = 9 Hz, 1H); 7,55-7,8 (m, 5H); 7,9 (m, 1H); 10,68 és 10,74 (2s, NH).

3. példa (E/Z)-2-ELór-ll-(izopropil-oxi-imino)-6-oxo-5,6-dihidro-llH-dibenz[b,e]azepin előállítása [(3) képletű vegyület]

300 mg (1,1 mmol) (S/Z)-2-klór-ll-(hidroxi-iinino)-6-oxo-5,6-dihidro-llH-dibenz[b,e]azepint 2,2 ml vízmentes tetrahidrofuránban összekevertünk 36,3 mg (1,2 mmol) 80 m%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióval, majd a reakcióelegyet 3θ percen át forraltuk visszafolyatás mellett, A reakcióelegyhez ezután hozzátettünk 121 /U1 (1,21 mmol) 2-jód-propánt, majd az igy kapott elegyet további 18 órán keresztül forraltuk visszafolyatás közben. Az elegyet ezután szűrtük, a szürletet bepároltuk, és a visszamaradt anyagot kromatografálással tisztítottuk szilikagélen. Sluálószerként diklór-metán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 125 mg mennyiségben kaptuk meg a kivánt terméket.

•Lh-NMR (CDOlj-ban):

<T = 1,23 és 1,28 (2d, J = 6 Hz, 3H); 1,32 és 1,36 (2d, J = = 6 Hz, 3H); 4,50 és 4,52 (2 szeptett, J = 6 Hz, 1H); 7,05 és 7,10 (2d, J = 9 Hz, 1H); 7,28 (m, 1E); 7,48 - 7,65 (m, 4H); 8,08 (d, J = 9 Hz, 1H); 9,08 és 9,12 (2s, NH).

• · ♦ • · · · · « « ··.·♦· · ···· · ····· · ·

- 15 - ......*

4. példa (E)-2-Klór-ll-(etil-oxi-imino)-6-oxo-5,6-dihidro-llH-dibenz[b,e]azepin előállítása [(4) képletű vegyület] (E/Z)-2-Klór-ll-(hidroxi-imino)-6-oxo-5,6-dihidro-llH-dibenz[b,e]azepint tiszta (E)- és (Z)-komponensre bontottunk nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel Si60-fázison, 3 v% izopropanolt tartalmazó petroléter felhasználásával. Az ^-komponensből 50 mg-ot (0,18 mmol-t) beletettünk 0,18 ml etanol és o 0,54 ml tetrahidrofurán elegyébe, majd az igy kapott elégyhez 0 C -on először hozzákevertünk 71 mg (0,27 mmol) trifenil-foszfánt, majd egy olyan oldatot, amely 0,18 ml etanolban 56 (θ»56 mmol) azodikarbonsav-dietil-észtert tartalmazott. Az igy kapott elegyet egy éjszakán át kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd bepároltuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk diklór-metán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyének - mint eluálószer nek - a felhasználásával. Ilyen módon 29 mg mennyiségben kaptuk meg a kívánt terméket.

^H-NMR (CDClj-ban):

£= 1,50 (t, J = 6 Hz, 5H); 4,26 (m, 2H); 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,45 - 7,70 (m, 4H); 8,08 (d, J = 8 Hz 1H); 8,61 (s, NH).

/

Az 1-4. példákban leírtakhoz hasonló módon állítottuk ele ’

I a II. táblázatban szereplő vegyületeket, amelyeknek (VI) ált / nos képletét a 2-6. oszlopokban feltüntetett szubsztituens , adásával értelmeztük.

II. táblázat: Az 1-4. példákban ismertetett eljárásokkal előállított (VI) általános képletü vegyületek, amelyek a (I) általános képletű vegyületek egy csoportját

-tó •n> -P o

Ü rH tó i ot •H

P ω £

<~D

1—1

CD

SÍ <í t>3 tó r—4 tó (=) tó tó i—1 Ό tó «Ο -P <D -P fi

Φ a

tó tóa tó-tó r-4N

-<DCQ tófi

O <4CD

OJ CM OJ íj- OJ OJ CM OJ OJ K\ OJ r-4 rH rH ·· ·· ·· r—i r4 rH r—1 r—1 i—4 rH rH i—l rH r—4 i—í r—4 rH rH r-i r—4 r-4 •r4 tó O

	LF\	ΙΛ	UA	ΙΛ	irx			O
K\	K\	K\	tó	tó	tó	tó	tó	tó	tó	rH
tó	tó	tó	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	K\
o	O	ö	ü	o	o	O	ü	ö	o	•r4
l	1	1	1	1	1	1	1	l	1	O

tó	to\	tó
tó	tó ö 1	tó	tó
	r-4	r-4	r-4
tó	o	o	o	tó	tó
	1	1	1

tó tó tó w tó tó tó tó tó tó r4 tó O

I tó tó tó tó tó

K\
tó	rH	rH
tó tó o	o	o
1	1	1

tó

Μ Ο tó tó tó ö tó tó tó tó

I irx'OCSooc^Oi-HajKA^-irx p—{ pa^ p—|

II. táblázat: Az 1-4. példákban ismertetett eljárásokkal előállított (VI) általános képletü vegyületek, amelyek a (I) általános képletű vegyületek egy csoportját cd P r—1

Ό tó Ph >o •S« •ra+s r-4rf <yφ a

nro

-4-rl

IS3 X

I—4 Ph · · · ·- · · - · · · · ·

CMCMCMCMCMCMCM^-<NI

-4· cm

r4	r-4	r-4	i—1	r-1	r-l	r-4	r4	r-4
							·· ISI	··
r4	r4	r-l	<—1	r-l	r4	r-l	r4	r-4

•rí α

<D

P

I tó r-4 r-l <n •Ctf tó cd tó >> <—1

O ÍH

Jsd 'CÖ no tó O

-M i—I cd

Pl pq

cm W	w ω	cd p	N cl	HN	HN	HN	HN	HN
o	o 1	£í	Φ	W		M		W	ÍU
II	<P	P	M	O	O	O	O	O
M	CM	Ph	1	CNJ	CM	CM	CM	CM	CM	CM
ü	w	1	rf	O	O	O	O	O	O	O
1	o	UN	Ό	u	o	o	O	o	O	O
ej	1	·*	<-4	CNJ	CM	CM	CM	CM	CM	CM
a		Λ1	w	M		m	M
u			•rl	o	o	O	o	o	o	o
1		NN	P	1	i	1	1	1	1	1
			1
		CM	UN
		*
		r-l	CM							HN W O 1
w	M	K		w	W			K	a

r-4	i—l	r-l	r—l		r—1			r-4	<—1	i-4
o	o	ü	o	w	o	M		o	o	O
1	1	1	1		1			1	1	1
W	M	w	w	w	w	M	M			K

M W «

Μ M

U3XCO<T>Or-ÍC\lt<\^-UNV2 r—li—Ír-Ír—1CMCMCMCMCMCMCM • · ·

- 18 II. táblázat: Az 1-4. példákban ismertetett eljárásokkal előállított (VI) általános képletű vegyületek, amelyek a (I) általános képletű vegyületek egy cseoportját i

m •rí

-P <n 'CÖ •<~3 tó

Φ

N •=4 tq fq tó pH pq tó

CMCMCUCMCMCMCMd-^-

tó	rd	rd	rd	rd	rd	rd ·· M pq
rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd

ICA	irx	LC\	LfA M CM O	tó •rí tí <tí A •H	W O	KA	tó	tó
w	W	M	CM	tó	CM		tó	•r4
CX1	CM	CM	O	1		O	tó	tó
o	O	O	o	o	CM	1	o	O
CM	CM	CM	4·	Fh	M	o	Fh	Fh
o	O	O	z—'	tó	U	o	tó	tó
o	o	O	CM	tó		1	o	o
CM	CM	CM	M	Λ	1		tS3	N
M	M	M	Q	CÖ			tó	tó
ü	o	O	'—r	Fh
1	1	1	1	•P
				Φ
				-P 1
		KA K o 1		CM
	W	M	M	M	K

Ed

-rf •rs -P

O v; tó

-V

PQ <4 ωg tóKa tóN tó<n tóFh o «303

	tó	tó	tó	tó	tó	tó	tó	tó
M	o	o	o	o	o	o	Ö	o
	1	I	1	1	1	1	1	1
W			M	«	«	w		K

c^coo^OtócMKAd- lta cmcmcmkakakakakaka

Claims

Szabadalmi igénypontok

1.5,6-Dihidro-dibenz[b,θ]azepin-6,ll-dion-ll-oxim-származékok - izomerelegyek, tiszta izomerek vagy fiziológiai szempontból elfogadható sók formájában -, amelyeknek (I) általános képletében

- A, B és D jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, aminocsoport, nitrocsoport, halogénatom, cianocsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes, illetve elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkoxicsoport;

- Ξ jelentése hidrogénatom vagy egyenes, illetve elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

- jelentése hidrogénatom, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-tetrahidropiranil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos acilcsoport vagy olyan, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkil-, illetve alkenilcsoport, amely - adott esetben - helyettesítve van halogénatommal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy olyan fenilcsoporttal, amely szubsztituálva lehet legfeljebb öt azonos vagy különböző halogénatommal.
2. Az 1. igénypont szerinti 5,6-dihidro-dibenz[b,e]azepin-6,11-dion-ll-oxim-származékok, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletükben *·

- A, B és D jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csöpört vagy egyenes, illetve elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, illetve alkoxicsoport;

- E jelentése hidrogénatom vagy egyenes, illetve elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

- R*¹· jelentése hidrogénatom, ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, 2-tetrahidropiranil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos acilcsoport vagy olyan, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb

8 szénatomos alkil-, illetve alkenilcsoport, amely - adott esetben - helyettesítve van fluoratommal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy olyan fenilcsoporttal, amely legfeljebb ötszörösen szubsztituálva lehet azonos vagy különböző halogénatomokkal, amelyek fluoratomok, klóratomok és brómatomok lehetnek.

5. Az 1. igénypont szerinti 5»6-dihidro-dibenz[b,e]azepin-6,11-dion-ll-oxim-származékok, azzal jellemezve, (I) általános képletükben

- A, B és D jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy egyenes, illetve elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkil-, illetve alkoxicsoport;

- E jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; és

- I?· jelentése hidrogénatom, ciklopropilcsoport, 2-tetrahidropiranil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos acilcsoport vagy olyan, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, illetve alkenilcsoport, amely - adott esetben - helyettesítve van hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, fluoratommal, metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, propoxi-karbonil-csoporttal vagy legfeljebb öt fluor- és/vagy klóratommal adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal·
4. Eljárás az 1· igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy

A) olyan vegyületeket, amelyeknek (III) általános képletében A, B, D és E jelentése az 1. igénypontban megadott, inért oldószerekben és - adott esetben - valamilyen bázis jelenlétében reagáltatunk olyan vegyületekkel, amelyeknek (IV) általános képletében R^ jelentése az 1. igénypontban megadott; vagy

B) olyan vegyületeket, amelyeknek (la) általános képletében

A, B, D és E jelentése az 1. igénypontban megadott, inért oldószerekben és valamilyen bázis jelenlétében - adott esetben az A,

B, D és R^ szubsztituensek szokásos kémiai módszerekkel végzett megváltoztatását követően, illetve, amennyiben E nem hidrogénatom, ismert módon végrehajtott alkilezés után - reagáltatunk olyan vegyületekkel, amelyeknek (V) általános képletében

- R jelentése - attól eltekintve, hogy nem lehet hidrogénatom - megegyezik R^-nek az 1. igénypont szerinti jelentésével; és

- L valamilyen tipikus kilépőcsoport, például tozilát vagy mezilát, illetve klóratom, brómatom vagy jódatom.
5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve,

4» «·»4 hogy hatóanyagként egyet vagy többet tartalmaz az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű. vegyületekből.
6. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy azok fiziológiai szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy a 4. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket mint hatóanyagokat ismert módon feldolgozzuk gyógyszerkészítményekké·