JPH08157475A - １−ヒドロキシインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】血小板凝集抑制作用を有し、抗血小板剤として
有用な新規な１−ヒドロキシインドール誘導体およびそ
の薬理学的に許容される塩を提供する。 【構成】 【化１】 （Ａは−ＣＨ_２Ｎ（−Ｒ）−、−Ｎ（−Ｒ）ＣＨ_２−、
−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ_２Ｎ^＋（−Ｏ⁻）＝、＝Ｎ^＋
（−Ｏ⁻）ＣＨ_２−、Ｒはアルコキシカルボニル基、ｎ
は１〜３の整数）で表される化合物および薬理学的に許
容される塩。例えば、９−ヒドロキシ−Ｎｂ−メトキシ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン。 【化２】 （Ｂは−ＣＨ_２Ｎ（−Ｒ）−、−Ｎ（−Ｒ）ＣＨ_２−、
−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、
Ｒはアルコキシカルボニル基、ｎは１〜３の整数）で表
される２，３−ジヒドロインドール誘導体を、タングス
テン酸ナトリウムと過酸化水素水等の酸化剤で酸化する
ことにより製する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な１−
ヒドロキシインドール誘導体に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血小板凝
集抑制作用を有し、抗血小板剤として有用な、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中のＡは−ＣＨ_２Ｎ（−Ｒ）−、−Ｎ
（−Ｒ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ_２Ｎ
^＋（−Ｏ⁻）＝または＝Ｎ^＋（−Ｏ⁻）ＣＨ_２−であ
り、Ｒは低級アルコキシカルボニル基であり、ｎは１〜
３の整数である）で表される１−ヒドロキシインドール
誘導体に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】本発明のようなインドール骨格部分の１
位に水酸基を有し、２，３位で縮環したインドール誘導
体は今まで全く知られていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗血
小板剤として有用な新規な１−ヒドロキシインドール誘
導体を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、１−ヒド
ロキシインドール誘導体について鋭意研究した結果、本
発明の１−ヒドロキシインドール誘導体が優れた血小板
凝集抑制作用を有しており、抗血小板剤として有用であ
るという知見を得、本発明を成すに至った。

【０００８】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物に
おいて、低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または
枝分かれ状のアルコキシカルボニル基をいう。

【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で表される１−ヒド
ロキシインドール誘導体は新規な化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。すなわち、本発明の
化合物は、一般式

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中のＢは−ＣＨ_２Ｎ（−Ｒ）−、−Ｎ
（−Ｒ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ_２ＮＨ−
または−ＮＨＣＨ_２−であり、Ｒは低級アルコキシカル
ボニル基であり、ｎは１〜３の整数である）で表される
２，３−ジヒドロインドール化合物を、酸化剤を用いて
酸化することにより容易に製造することができる。

【００１２】上記製造方法において用いられる酸化剤と
しては、有機過酸化物、金属過酸化物あるいは過硫酸な
どをあげることができる。金属過酸化物は金属酸化物の
塩と過酸化物とによって反応系内で生じさせて用いる
が、このような塩として、タングステン酸、モリブデン
酸、バナジウム酸などの塩をあげることができ、過酸化
物としては過酸化水素水をあげることができる。これら
の金属酸化物の塩と過酸化物の組み合わせの中で、タン
グステン酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせが最
も好ましい。また、有機過酸化物としては、ｍ−クロロ
過安息香酸などをあげることができる。

【００１３】例えば、金属過酸化物は、前記一般式（Ｉ
Ｉ）の２，３−ジヒドロインドール化合物に対し０．０
５〜１．０倍モルの金属酸化物の塩および１〜１０倍モ
ルの過酸化物の組み合わせで用いるが、金属酸化物の塩
０．２倍モル、過酸化物１０倍モルの比率が最も好まし
い。

【００１４】上記製造方法を好適に実施するには、前記
一般式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロインドール化合物を
不活性有機溶媒、例えば、メタノールに溶解し、氷冷攪
拌下、これに酸化剤、例えば、０．２倍モルのタングス
テン酸ナトリウム二水和物の水溶液および１０倍モルの
過酸化水素水をそのまま、或いはそのメタノール溶液を
加えて室温下に攪拌し、得られた化合物を常法に従って
処理、精製することにより本発明の前記一般式（Ｉ）の
化合物を得る。

【００１５】上記製造方法において出発原料として用い
られる一般式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロインドール化
合物は、一般式

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中のＢは前記と同じ意味をもつ）で表
されるインドール化合物を、酢酸中、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理するか、またはトリフルオロ酢酸
中、トリエチルシランで処理することにより得ることが
できる。また、例えば、ジャーナル オブ メディシィ
ナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９７９年，Ｖｏ
ｌ．２２， Ｎｏ．６，６７７〜６８３ページ等の文献
記載の方法またはそれと同様な方法により得ることもで
きる。

【００１８】また、上記製造方法において出発原料とし
て用いられる一般式（ＩＩＩ）で表されるインドール化
合物は、公知な化合物も含まれており、市販品として入
手するか、文献記載の方法またはそれと同様な方法によ
り得ることができる。

【００１９】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
は、ウサギの多血小板プラズマを用いたアラキドン酸に
より惹起されるｉｎ ｖｉｔｒｏの血小板凝集抑制作用
測定試験において、優れた血小板凝集抑制作用を示し
た。例えば、シロスタゾールが約３．１０μＭの濃度で
血小板の凝集を５０％抑制したのに対し、９−ヒドロキ
シ−Ｎｂ−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリンは、約１．０μＭの濃度で血
小板の凝集を５１．４％抑制した。このように、本発明
の化合物は優れた血小板凝集抑制作用を有しており、抗
血小板剤として有用な化合物である。

【００２０】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、Ａの置換基としては、−Ｎ（−Ｒ）ＣＨ_２−または
−ＣＨ_２Ｎ（−Ｒ）−（式中のＲは低級アルコキシカル
ボニル基である）が好ましく、具体的には、９−ヒドロ
キシ−Ｎｂ−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン、９−ヒドロキシ−Ｎｂ−
メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
γ−カルボリン等を挙げることができる。

【００２１】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
は、常法に従い、その薬理学的に許容される塩とするこ
とができる。これらの塩としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩等のような無機塩基との
塩を挙げることができる。これらの薬理学的に許容され
る塩もフリー体と同様な血小板凝集抑制作用を示し、抗
血小板剤として有用である。

【００２２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される１−
ヒドロキシインドール誘導体およびその塩を実際の治療
に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口的ある
いは非経口的に投与される。

【００２３】これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ
調剤学上使用される手法により、適当な賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合し、
常法に従い調剤することにより製造することができる。

【００２４】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．１〜１０
００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．
０１〜１００ｍｇの範囲内で投与される。

【００２５】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例の
化合物の融点はすべて未補正である。

【００２６】参考例１． １，２，３，４，４ａ，９ａ
−ヘキサヒドロ−β−カルボリンの合成 ０．７１ｍｌのトリエチルシランを、あらかじめ５１
２．９ｍｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリンをトリフルオロ酢酸１０．０ｍｌに溶かして調製
した溶液に室温攪拌下に加え、２２時間、室温下に攪拌
を続けた。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に水を
加え、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性
にした後、メチレンクロリド−メタノール（９：１，ｖ
／ｖ）を用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウ
ムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して得られた粗生
成物を、クロロホルム−メタノール−２９％アンモニア
水（４６：５：０．５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シ
リカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い
精製して、５１１．５ｍｇ（９８％）の１，２，３，
４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−β−カルボリンを得
た。

【００２７】無色オイル ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３２５０，３１２０，２９３０，２
８３０，１６０８，１４６０，１４３０，１２４７，１
１４０，１０２０，９３７，７９０，７４０ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ） δ：１．７０−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．
９３（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７４（２Ｈ，ｍ），
２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０ ａｎｄ５．９Ｈ
ｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０ ａｎｄ
４．５Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．５ ａ
ｎｄ ５．９Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．
１ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），６，７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６ ａ
ｎｄ ７．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
６ ａｎｄ ７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ） Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ ｍ／ｚ＝Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１４Ｎ_２：１７
４．１１５７； Ｆｏｕｎｄ：１７４．１１５６

【００２８】参考例２． １，２，３，４，４ａ，９ａ
−ヘキサヒドロ−Ｎｂ−メトキシカルボニル−β−カル
ボリンの合成 ０．２８ｍｌのトリエチルシランを、あらかじめ３４
０．０ｍｇのＮｂ−メトキシカルボニル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−β−カルボリンをとリフルオロ酢酸
７．０ｍｌに溶かして調製した溶液に室温攪拌下に加
え、２時間、室温下に攪拌を続けた。溶媒を減圧下に留
去し、得られた残渣に水を加え、氷冷下２Ｎ水酸化ナト
リウムを加えてアルカリ性にした後、メチレンクロリド
−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）を用いて抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減
圧下留去して得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル
−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリ
カゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精
製して、３１４．６ｍｇ（８２％）の１，２，３，４，
４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−Ｎｂ−メトキシカルボニル
−β−カルボリンを得た。

【００２９】融点：１００．５−１０１．５℃（無色プ
リズム晶、メチレンクロリド−ヘキサンから再結晶） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０，１６９０，１４７４，１４
６０，１４４７，１２２４，１０３２，７３６ｃ
ｍ^−１）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ δ：１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），
３．２０−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８
（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．
８７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８ａｎｄ
７．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ＭＳ ｍ／ｚ：２３２（Ｍ^＋）

【００３０】１−ヒドロキシインドール誘導体の一般合
成法 タングステン酸ナトリウム二水和物（０．２倍モル）を
水に溶かした水溶液を、あらかじめ２，３−ジヒドロイ
ンドール誘導体をメタノールに溶かして調製した溶液に
加えた。得られた混合液に氷冷攪拌下、過酸化水素水
（１０倍モル）をそのまま、或いはメタノールに溶かし
て加えた。さらに室温下実施例記載の時間攪拌を続け
た。反応液に水を加え、メチレンクロリドーメタノール
（９５：５，ｖ／ｖ）を用いて抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水
硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して
得られた粗生成物を、実施例記載の溶出溶媒を用いて、
シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行
った。

【００３１】実施例１． ９−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾールの合成 一般合成法に於て、２７．４ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、１．０ｍｌの水、７１．８ｍｇの１，
２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール、
１０．０ｍｌのメタノール、０．４ｍｌの３５％過酸化
水素水をそのまま使用して、室温下（１７℃）１時間攪
拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢酸エチ
ルエステル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒と
して、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィ
ーを繰り返し行い、極性の低いフラクションから１３．
３ｍｇ（１９％）の原料回収、極性の高いフラクション
から５０．１ｍｇ（６５％）の９−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾールを得た。

【００３２】淡黄色オイル ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３０５０，２９２０，２８４６，１
５８０，１４５５，１４４０，１３７０，１３００，１
２７５，１２３５，１１７５，１１２５，１０４０，１
０１０，７９５，７３８ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ） δ：１．７３−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．
５７（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６６（２Ｈ，ｍ），
６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ：１８
７．００９７； Ｆｏｕｎｄ：１８７．１００１

【００３３】実施例２． ３，４−ジヒドロ−９−ヒド
ロキシ−β−カルボリン−Ｎｂ−オキシドの合成 一般合成法に於て、２０．４ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、０．５ｍｌの水、５０．９ｍｇの１，
２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−β−カルボリ
ン、４．０ｍｌのメタノール、２８５．１ｍｇの３５％
過酸化水素水を１．０ｍｌのメタノールに溶かして使用
し、室温下（２０℃）２５分間攪拌を続けた。後処理
後、得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−
２９％アンモニア水（４６：１０：１，ｖ／ｖ）を溶出
溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグ
ラフィーを繰り返し行い精製して、９．４ｍｇ（１６
％）の３，４−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−β−カルボ
リン−Ｎｂ−オキシドを得た。

【００３４】融点：１９３．５−１９５．０℃（分解
点、黄色針状晶、メタノール−水，ヘキサンから再結
晶） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２０，２９００，２８５０，２４
００，１５２５，１５１６，１４６８，１４４３，１４
２８，１３５０，１２５３，１２２８，１１６７，１１
２４，１０３７，１００８，９９５，９６８，９２６，
７２５ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ） δ：３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２５
（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ １．３Ｈｚ），
７．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，ａｎｄ
１．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．
４，７．０， ａｎｄ １．３Ｈｚ），７．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：２０２（Ｍ^＋）

【００３５】実施例３． ９−ヒドロキシ−Ｎｂ−メト
キシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−
カルボリンの合成 一般合成法に於て、３２３．９ｍｇのタングステン酸ナ
トリウム二水和物、１０．０ｍｌの水、１．１２２ｇの
１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−Ｎｂ−メ
トキシカルボニル−β−カルボリン、１００ｍ１のメタ
ノール、４．２ｍｌの３５％過酸化水素水をそのまま使
用して、室温下（１８℃）１時間攪拌を続けた。後処理
後、得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル−ヘキサ
ン（３：７，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを
担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して、
４７０．０ｍｇ（４０％）の１−ヒドロキシ−Ｎｂ−メ
トキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β
−カルボリンを得た。

【００３６】融点：１３５．０−１３８．０℃（無色プ
リズム晶、メチレンクロリド−ヘキサンから再結晶） ＩＲ（ＫＢｒ）：３１４０，１６７５，１４９３，１４
４５，１４１６，１３３６，１３０８，１２５２，１２
３３，１１７０，１１３０，１１０９，９８０，７４０
ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ） δ：２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７６
（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｔｄ，
Ｊ＝８．０ ａｎｄ １．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，
ｔｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ １．２Ｈｚ），７．３４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ
_２Ｏ_３：Ｃ，６３．４０；Ｈ，５．７３；Ｎ，１１．３
８； Ｆｏｕｎｄ： Ｃ，６３．２３；Ｈ，５．７０；Ｎ，
１１．３１ ＭＳ ｍ／ｚ：２４６（Ｍ^＋）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＡは−ＣＨ_２Ｎ（−Ｒ）−、−Ｎ（−Ｒ）ＣＨ
   _２−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ_２Ｎ^＋（−Ｏ⁻）＝ま
   たは＝Ｎ^＋（−Ｏ⁻）ＣＨ_２−であり、Ｒは低級アルコ
   キシカルボニル基であり、ｎは１〜３の整数である）で
   表される１−ヒドロキシインドール誘導体およびその薬
   理学的に許容される塩。