JPH08157475A - 1−ヒドロキシインドール誘導体 - Google Patents
1−ヒドロキシインドール誘導体Info
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- JPH08157475A JPH08157475A JP33132394A JP33132394A JPH08157475A JP H08157475 A JPH08157475 A JP H08157475A JP 33132394 A JP33132394 A JP 33132394A JP 33132394 A JP33132394 A JP 33132394A JP H08157475 A JPH08157475 A JP H08157475A
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- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】血小板凝集抑制作用を有し、抗血小板剤として
有用な新規な1−ヒドロキシインドール誘導体およびそ
の薬理学的に許容される塩を提供する。 【構成】 【化1】 (Aは−CH2N(−R)−、−N(−R)CH2−、
−(CH2)n−、−CH2N+(−O−)=、=N+
(−O−)CH2−、Rはアルコキシカルボニル基、n
は1〜3の整数)で表される化合物および薬理学的に許
容される塩。例えば、9−ヒドロキシ−Nb−メトキシ
カルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カル
ボリン。 【化2】 (Bは−CH2N(−R)−、−N(−R)CH2−、
−(CH2)n−、−CH2NH−、−NHCH2−、
Rはアルコキシカルボニル基、nは1〜3の整数)で表
される2,3−ジヒドロインドール誘導体を、タングス
テン酸ナトリウムと過酸化水素水等の酸化剤で酸化する
ことにより製する。
有用な新規な1−ヒドロキシインドール誘導体およびそ
の薬理学的に許容される塩を提供する。 【構成】 【化1】 (Aは−CH2N(−R)−、−N(−R)CH2−、
−(CH2)n−、−CH2N+(−O−)=、=N+
(−O−)CH2−、Rはアルコキシカルボニル基、n
は1〜3の整数)で表される化合物および薬理学的に許
容される塩。例えば、9−ヒドロキシ−Nb−メトキシ
カルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カル
ボリン。 【化2】 (Bは−CH2N(−R)−、−N(−R)CH2−、
−(CH2)n−、−CH2NH−、−NHCH2−、
Rはアルコキシカルボニル基、nは1〜3の整数)で表
される2,3−ジヒドロインドール誘導体を、タングス
テン酸ナトリウムと過酸化水素水等の酸化剤で酸化する
ことにより製する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な1−
ヒドロキシインドール誘導体に関するものである。
ヒドロキシインドール誘導体に関するものである。
【0002】さらに詳しく述べれば、本発明は血小板凝
集抑制作用を有し、抗血小板剤として有用な、一般式
集抑制作用を有し、抗血小板剤として有用な、一般式
【0003】
【化2】
【0004】(式中のAは−CH2N(−R)−、−N
(−R)CH2−、−(CH2)n−、−CH2N
+(−O−)=または=N+(−O−)CH2−であ
り、Rは低級アルコキシカルボニル基であり、nは1〜
3の整数である)で表される1−ヒドロキシインドール
誘導体に関するものである。
(−R)CH2−、−(CH2)n−、−CH2N
+(−O−)=または=N+(−O−)CH2−であ
り、Rは低級アルコキシカルボニル基であり、nは1〜
3の整数である)で表される1−ヒドロキシインドール
誘導体に関するものである。
【0005】
【従来の技術】本発明のようなインドール骨格部分の1
位に水酸基を有し、2,3位で縮環したインドール誘導
体は今まで全く知られていない。
位に水酸基を有し、2,3位で縮環したインドール誘導
体は今まで全く知られていない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗血
小板剤として有用な新規な1−ヒドロキシインドール誘
導体を提供することである。
小板剤として有用な新規な1−ヒドロキシインドール誘
導体を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、1−ヒド
ロキシインドール誘導体について鋭意研究した結果、本
発明の1−ヒドロキシインドール誘導体が優れた血小板
凝集抑制作用を有しており、抗血小板剤として有用であ
るという知見を得、本発明を成すに至った。
ロキシインドール誘導体について鋭意研究した結果、本
発明の1−ヒドロキシインドール誘導体が優れた血小板
凝集抑制作用を有しており、抗血小板剤として有用であ
るという知見を得、本発明を成すに至った。
【0008】本発明の一般式(I)で表される化合物に
おいて、低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカ
ルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等の炭素数2〜7の直鎖状または
枝分かれ状のアルコキシカルボニル基をいう。
おいて、低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカ
ルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等の炭素数2〜7の直鎖状または
枝分かれ状のアルコキシカルボニル基をいう。
【0009】本発明の一般式(I)で表される1−ヒド
ロキシインドール誘導体は新規な化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。すなわち、本発明の
化合物は、一般式
ロキシインドール誘導体は新規な化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。すなわち、本発明の
化合物は、一般式
【0010】
【化3】
【0011】(式中のBは−CH2N(−R)−、−N
(−R)CH2−、−(CH2)n−、−CH2NH−
または−NHCH2−であり、Rは低級アルコキシカル
ボニル基であり、nは1〜3の整数である)で表される
2,3−ジヒドロインドール化合物を、酸化剤を用いて
酸化することにより容易に製造することができる。
(−R)CH2−、−(CH2)n−、−CH2NH−
または−NHCH2−であり、Rは低級アルコキシカル
ボニル基であり、nは1〜3の整数である)で表される
2,3−ジヒドロインドール化合物を、酸化剤を用いて
酸化することにより容易に製造することができる。
【0012】上記製造方法において用いられる酸化剤と
しては、有機過酸化物、金属過酸化物あるいは過硫酸な
どをあげることができる。金属過酸化物は金属酸化物の
塩と過酸化物とによって反応系内で生じさせて用いる
が、このような塩として、タングステン酸、モリブデン
酸、バナジウム酸などの塩をあげることができ、過酸化
物としては過酸化水素水をあげることができる。これら
の金属酸化物の塩と過酸化物の組み合わせの中で、タン
グステン酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせが最
も好ましい。また、有機過酸化物としては、m−クロロ
過安息香酸などをあげることができる。
しては、有機過酸化物、金属過酸化物あるいは過硫酸な
どをあげることができる。金属過酸化物は金属酸化物の
塩と過酸化物とによって反応系内で生じさせて用いる
が、このような塩として、タングステン酸、モリブデン
酸、バナジウム酸などの塩をあげることができ、過酸化
物としては過酸化水素水をあげることができる。これら
の金属酸化物の塩と過酸化物の組み合わせの中で、タン
グステン酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせが最
も好ましい。また、有機過酸化物としては、m−クロロ
過安息香酸などをあげることができる。
【0013】例えば、金属過酸化物は、前記一般式(I
I)の2,3−ジヒドロインドール化合物に対し0.0
5〜1.0倍モルの金属酸化物の塩および1〜10倍モ
ルの過酸化物の組み合わせで用いるが、金属酸化物の塩
0.2倍モル、過酸化物10倍モルの比率が最も好まし
い。
I)の2,3−ジヒドロインドール化合物に対し0.0
5〜1.0倍モルの金属酸化物の塩および1〜10倍モ
ルの過酸化物の組み合わせで用いるが、金属酸化物の塩
0.2倍モル、過酸化物10倍モルの比率が最も好まし
い。
【0014】上記製造方法を好適に実施するには、前記
一般式(II)の2,3−ジヒドロインドール化合物を
不活性有機溶媒、例えば、メタノールに溶解し、氷冷攪
拌下、これに酸化剤、例えば、0.2倍モルのタングス
テン酸ナトリウム二水和物の水溶液および10倍モルの
過酸化水素水をそのまま、或いはそのメタノール溶液を
加えて室温下に攪拌し、得られた化合物を常法に従って
処理、精製することにより本発明の前記一般式(I)の
化合物を得る。
一般式(II)の2,3−ジヒドロインドール化合物を
不活性有機溶媒、例えば、メタノールに溶解し、氷冷攪
拌下、これに酸化剤、例えば、0.2倍モルのタングス
テン酸ナトリウム二水和物の水溶液および10倍モルの
過酸化水素水をそのまま、或いはそのメタノール溶液を
加えて室温下に攪拌し、得られた化合物を常法に従って
処理、精製することにより本発明の前記一般式(I)の
化合物を得る。
【0015】上記製造方法において出発原料として用い
られる一般式(II)の2,3−ジヒドロインドール化
合物は、一般式
られる一般式(II)の2,3−ジヒドロインドール化
合物は、一般式
【0016】
【化4】
【0017】(式中のBは前記と同じ意味をもつ)で表
されるインドール化合物を、酢酸中、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理するか、またはトリフルオロ酢酸
中、トリエチルシランで処理することにより得ることが
できる。また、例えば、ジャーナル オブ メディシィ
ナル ケミストリー(Journal of Medi
cinal Chemistry),1979年,Vo
l.22, No.6,677〜683ページ等の文献
記載の方法またはそれと同様な方法により得ることもで
きる。
されるインドール化合物を、酢酸中、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理するか、またはトリフルオロ酢酸
中、トリエチルシランで処理することにより得ることが
できる。また、例えば、ジャーナル オブ メディシィ
ナル ケミストリー(Journal of Medi
cinal Chemistry),1979年,Vo
l.22, No.6,677〜683ページ等の文献
記載の方法またはそれと同様な方法により得ることもで
きる。
【0018】また、上記製造方法において出発原料とし
て用いられる一般式(III)で表されるインドール化
合物は、公知な化合物も含まれており、市販品として入
手するか、文献記載の方法またはそれと同様な方法によ
り得ることができる。
て用いられる一般式(III)で表されるインドール化
合物は、公知な化合物も含まれており、市販品として入
手するか、文献記載の方法またはそれと同様な方法によ
り得ることができる。
【0019】本発明の一般式(I)で表される化合物
は、ウサギの多血小板プラズマを用いたアラキドン酸に
より惹起されるin vitroの血小板凝集抑制作用
測定試験において、優れた血小板凝集抑制作用を示し
た。例えば、シロスタゾールが約3.10μMの濃度で
血小板の凝集を50%抑制したのに対し、9−ヒドロキ
シ−Nb−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−β−カルボリンは、約1.0μMの濃度で血
小板の凝集を51.4%抑制した。このように、本発明
の化合物は優れた血小板凝集抑制作用を有しており、抗
血小板剤として有用な化合物である。
は、ウサギの多血小板プラズマを用いたアラキドン酸に
より惹起されるin vitroの血小板凝集抑制作用
測定試験において、優れた血小板凝集抑制作用を示し
た。例えば、シロスタゾールが約3.10μMの濃度で
血小板の凝集を50%抑制したのに対し、9−ヒドロキ
シ−Nb−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−β−カルボリンは、約1.0μMの濃度で血
小板の凝集を51.4%抑制した。このように、本発明
の化合物は優れた血小板凝集抑制作用を有しており、抗
血小板剤として有用な化合物である。
【0020】本発明の前記一般式(I)の化合物におい
て、Aの置換基としては、−N(−R)CH2−または
−CH2N(−R)−(式中のRは低級アルコキシカル
ボニル基である)が好ましく、具体的には、9−ヒドロ
キシ−Nb−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−β−カルボリン、9−ヒドロキシ−Nb−
メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
γ−カルボリン等を挙げることができる。
て、Aの置換基としては、−N(−R)CH2−または
−CH2N(−R)−(式中のRは低級アルコキシカル
ボニル基である)が好ましく、具体的には、9−ヒドロ
キシ−Nb−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−β−カルボリン、9−ヒドロキシ−Nb−
メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
γ−カルボリン等を挙げることができる。
【0021】本発明の一般式(I)で表される化合物
は、常法に従い、その薬理学的に許容される塩とするこ
とができる。これらの塩としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩等のような無機塩基との
塩を挙げることができる。これらの薬理学的に許容され
る塩もフリー体と同様な血小板凝集抑制作用を示し、抗
血小板剤として有用である。
は、常法に従い、その薬理学的に許容される塩とするこ
とができる。これらの塩としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩等のような無機塩基との
塩を挙げることができる。これらの薬理学的に許容され
る塩もフリー体と同様な血小板凝集抑制作用を示し、抗
血小板剤として有用である。
【0022】本発明の前記一般式(I)で表される1−
ヒドロキシインドール誘導体およびその塩を実際の治療
に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口的ある
いは非経口的に投与される。
ヒドロキシインドール誘導体およびその塩を実際の治療
に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口的ある
いは非経口的に投与される。
【0023】これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ
調剤学上使用される手法により、適当な賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合し、
常法に従い調剤することにより製造することができる。
調剤学上使用される手法により、適当な賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合し、
常法に従い調剤することにより製造することができる。
【0024】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人1日当たり0.1〜10
00mg、非経口投与の場合、概ね成人1日当たり0.
01〜100mgの範囲内で投与される。
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人1日当たり0.1〜10
00mg、非経口投与の場合、概ね成人1日当たり0.
01〜100mgの範囲内で投与される。
【0025】
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例の
化合物の融点はすべて未補正である。
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例の
化合物の融点はすべて未補正である。
【0026】参考例1. 1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロ−β−カルボリンの合成 0.71mlのトリエチルシランを、あらかじめ51
2.9mgの1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カル
ボリンをトリフルオロ酢酸10.0mlに溶かして調製
した溶液に室温攪拌下に加え、22時間、室温下に攪拌
を続けた。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に水を
加え、氷冷下2N水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性
にした後、メチレンクロリド−メタノール(9:1,v
/v)を用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウ
ムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して得られた粗生
成物を、クロロホルム−メタノール−29%アンモニア
水(46:5:0.5,v/v)を溶出溶媒として、シ
リカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い
精製して、511.5mg(98%)の1,2,3,
4,4a,9a−ヘキサヒドロ−β−カルボリンを得
た。
−ヘキサヒドロ−β−カルボリンの合成 0.71mlのトリエチルシランを、あらかじめ51
2.9mgの1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カル
ボリンをトリフルオロ酢酸10.0mlに溶かして調製
した溶液に室温攪拌下に加え、22時間、室温下に攪拌
を続けた。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に水を
加え、氷冷下2N水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性
にした後、メチレンクロリド−メタノール(9:1,v
/v)を用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウ
ムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して得られた粗生
成物を、クロロホルム−メタノール−29%アンモニア
水(46:5:0.5,v/v)を溶出溶媒として、シ
リカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い
精製して、511.5mg(98%)の1,2,3,
4,4a,9a−ヘキサヒドロ−β−カルボリンを得
た。
【0027】無色オイル IR(film):3250,3120,2930,2
830,1608,1460,1430,1247,1
140,1020,937,790,740cm−1 1 H−NMR(CD3OD) δ:1.70−1.77(1H,m),1.86−1.
93(1H,m),2.64−2.74(2H,m),
2.76(1H,dd,J=13.0 and5.9H
z),2.92(1H,dd,J=13.0 and
4.5Hz),3.18(1H,td,J=6.5 a
nd 5.9Hz),3.60(1H,td,J=6.
1 and 4.5Hz),6.68(1H,d,J=
7.6Hz),6,71(1H,dd,J=7.6 a
nd 7.5Hz),6.99(1H,dd,J=7.
6 and 7.5Hz),7.07(1H,d,J=
7.6Hz) High resolution MS m/z=Calcd for C11H14N2:17
4.1157; Found:174.1156
830,1608,1460,1430,1247,1
140,1020,937,790,740cm−1 1 H−NMR(CD3OD) δ:1.70−1.77(1H,m),1.86−1.
93(1H,m),2.64−2.74(2H,m),
2.76(1H,dd,J=13.0 and5.9H
z),2.92(1H,dd,J=13.0 and
4.5Hz),3.18(1H,td,J=6.5 a
nd 5.9Hz),3.60(1H,td,J=6.
1 and 4.5Hz),6.68(1H,d,J=
7.6Hz),6,71(1H,dd,J=7.6 a
nd 7.5Hz),6.99(1H,dd,J=7.
6 and 7.5Hz),7.07(1H,d,J=
7.6Hz) High resolution MS m/z=Calcd for C11H14N2:17
4.1157; Found:174.1156
【0028】参考例2. 1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロ−Nb−メトキシカルボニル−β−カル
ボリンの合成 0.28mlのトリエチルシランを、あらかじめ34
0.0mgのNb−メトキシカルボニル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−β−カルボリンをとリフルオロ酢酸
7.0mlに溶かして調製した溶液に室温攪拌下に加
え、2時間、室温下に攪拌を続けた。溶媒を減圧下に留
去し、得られた残渣に水を加え、氷冷下2N水酸化ナト
リウムを加えてアルカリ性にした後、メチレンクロリド
−メタノール(95:5,v/v)を用いて抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減
圧下留去して得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル
−ヘキサン(1:4,v/v)を溶出溶媒として、シリ
カゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精
製して、314.6mg(82%)の1,2,3,4,
4a,9a−ヘキサヒドロ−Nb−メトキシカルボニル
−β−カルボリンを得た。
−ヘキサヒドロ−Nb−メトキシカルボニル−β−カル
ボリンの合成 0.28mlのトリエチルシランを、あらかじめ34
0.0mgのNb−メトキシカルボニル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−β−カルボリンをとリフルオロ酢酸
7.0mlに溶かして調製した溶液に室温攪拌下に加
え、2時間、室温下に攪拌を続けた。溶媒を減圧下に留
去し、得られた残渣に水を加え、氷冷下2N水酸化ナト
リウムを加えてアルカリ性にした後、メチレンクロリド
−メタノール(95:5,v/v)を用いて抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減
圧下留去して得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル
−ヘキサン(1:4,v/v)を溶出溶媒として、シリ
カゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精
製して、314.6mg(82%)の1,2,3,4,
4a,9a−ヘキサヒドロ−Nb−メトキシカルボニル
−β−カルボリンを得た。
【0029】融点:100.5−101.5℃(無色プ
リズム晶、メチレンクロリド−ヘキサンから再結晶) IR(KBr):3310,1690,1474,14
60,1447,1224,1032,736c
m−1)1 H−NMR(CDCl3 δ:1.77(1H,m),1.99(1H,m),
3.20−3.42(3H,m),3.50−3.58
(2H,m),3.66(3H,s),3.77−3.
87(1H,brs),6.62(1H,d,J=7.
5Hz),6.67(1H,dt,J=1.8and
7.5Hz),6.97(1H,brt,J=7.5H
z),7.05(1H,brd,J=7.5Hz) MS m/z:232(M+)
リズム晶、メチレンクロリド−ヘキサンから再結晶) IR(KBr):3310,1690,1474,14
60,1447,1224,1032,736c
m−1)1 H−NMR(CDCl3 δ:1.77(1H,m),1.99(1H,m),
3.20−3.42(3H,m),3.50−3.58
(2H,m),3.66(3H,s),3.77−3.
87(1H,brs),6.62(1H,d,J=7.
5Hz),6.67(1H,dt,J=1.8and
7.5Hz),6.97(1H,brt,J=7.5H
z),7.05(1H,brd,J=7.5Hz) MS m/z:232(M+)
【0030】1−ヒドロキシインドール誘導体の一般合
成法 タングステン酸ナトリウム二水和物(0.2倍モル)を
水に溶かした水溶液を、あらかじめ2,3−ジヒドロイ
ンドール誘導体をメタノールに溶かして調製した溶液に
加えた。得られた混合液に氷冷攪拌下、過酸化水素水
(10倍モル)をそのまま、或いはメタノールに溶かし
て加えた。さらに室温下実施例記載の時間攪拌を続け
た。反応液に水を加え、メチレンクロリドーメタノール
(95:5,v/v)を用いて抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水
硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して
得られた粗生成物を、実施例記載の溶出溶媒を用いて、
シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行
った。
成法 タングステン酸ナトリウム二水和物(0.2倍モル)を
水に溶かした水溶液を、あらかじめ2,3−ジヒドロイ
ンドール誘導体をメタノールに溶かして調製した溶液に
加えた。得られた混合液に氷冷攪拌下、過酸化水素水
(10倍モル)をそのまま、或いはメタノールに溶かし
て加えた。さらに室温下実施例記載の時間攪拌を続け
た。反応液に水を加え、メチレンクロリドーメタノール
(95:5,v/v)を用いて抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水
硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して
得られた粗生成物を、実施例記載の溶出溶媒を用いて、
シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行
った。
【0031】実施例1. 9−ヒドロキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロカルバゾールの合成 一般合成法に於て、27.4mgのタングステン酸ナト
リウム二水和物、1.0mlの水、71.8mgの1,
2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロカルバゾール、
10.0mlのメタノール、0.4mlの35%過酸化
水素水をそのまま使用して、室温下(17℃)1時間攪
拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢酸エチ
ルエステル−ヘキサン(1:3,v/v)を溶出溶媒と
して、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィ
ーを繰り返し行い、極性の低いフラクションから13.
3mg(19%)の原料回収、極性の高いフラクション
から50.1mg(65%)の9−ヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロカルバゾールを得た。
3,4−テトラヒドロカルバゾールの合成 一般合成法に於て、27.4mgのタングステン酸ナト
リウム二水和物、1.0mlの水、71.8mgの1,
2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロカルバゾール、
10.0mlのメタノール、0.4mlの35%過酸化
水素水をそのまま使用して、室温下(17℃)1時間攪
拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢酸エチ
ルエステル−ヘキサン(1:3,v/v)を溶出溶媒と
して、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィ
ーを繰り返し行い、極性の低いフラクションから13.
3mg(19%)の原料回収、極性の高いフラクション
から50.1mg(65%)の9−ヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロカルバゾールを得た。
【0032】淡黄色オイル IR(film):3050,2920,2846,1
580,1455,1440,1370,1300,1
275,1235,1175,1125,1040,1
010,795,738cm−1 1 H−NMR(CD3OD) δ:1.73−1.84(4H,m),2.55−2.
57(2H,m),2.64−2.66(2H,m),
6.83(1H,t,J=7.9Hz),6.94(1
H,t,J=7.9Hz),7.18(1H,d,J=
7.9Hz),7.23(1H,d,J=7.9Hz) High resolution MS m/z:Calcd for C12H13NO:18
7.0097; Found:187.1001
580,1455,1440,1370,1300,1
275,1235,1175,1125,1040,1
010,795,738cm−1 1 H−NMR(CD3OD) δ:1.73−1.84(4H,m),2.55−2.
57(2H,m),2.64−2.66(2H,m),
6.83(1H,t,J=7.9Hz),6.94(1
H,t,J=7.9Hz),7.18(1H,d,J=
7.9Hz),7.23(1H,d,J=7.9Hz) High resolution MS m/z:Calcd for C12H13NO:18
7.0097; Found:187.1001
【0033】実施例2. 3,4−ジヒドロ−9−ヒド
ロキシ−β−カルボリン−Nb−オキシドの合成 一般合成法に於て、20.4mgのタングステン酸ナト
リウム二水和物、0.5mlの水、50.9mgの1,
2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−β−カルボリ
ン、4.0mlのメタノール、285.1mgの35%
過酸化水素水を1.0mlのメタノールに溶かして使用
し、室温下(20℃)25分間攪拌を続けた。後処理
後、得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−
29%アンモニア水(46:10:1,v/v)を溶出
溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグ
ラフィーを繰り返し行い精製して、9.4mg(16
%)の3,4−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−β−カルボ
リン−Nb−オキシドを得た。
ロキシ−β−カルボリン−Nb−オキシドの合成 一般合成法に於て、20.4mgのタングステン酸ナト
リウム二水和物、0.5mlの水、50.9mgの1,
2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−β−カルボリ
ン、4.0mlのメタノール、285.1mgの35%
過酸化水素水を1.0mlのメタノールに溶かして使用
し、室温下(20℃)25分間攪拌を続けた。後処理
後、得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−
29%アンモニア水(46:10:1,v/v)を溶出
溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグ
ラフィーを繰り返し行い精製して、9.4mg(16
%)の3,4−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−β−カルボ
リン−Nb−オキシドを得た。
【0034】融点:193.5−195.0℃(分解
点、黄色針状晶、メタノール−水,ヘキサンから再結
晶) IR(KBr):3020,2900,2850,24
00,1525,1516,1468,1443,14
28,1350,1253,1228,1167,11
24,1037,1008,995,968,926,
725cm−1 1 H−NMR(CD3OD) δ:3.28(2H,t,J=8.8Hz),4.25
(2H,td,J=8.8 and 1.3Hz),
7.09(1H,ddd,J=8.1,7.0,and
1.3Hz),7.25(1H,ddd,J=8.
4,7.0, and 1.3Hz),7.40(1
H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,d,J=
8.1Hz),7.99(1H,s) MS m/z:202(M+)
点、黄色針状晶、メタノール−水,ヘキサンから再結
晶) IR(KBr):3020,2900,2850,24
00,1525,1516,1468,1443,14
28,1350,1253,1228,1167,11
24,1037,1008,995,968,926,
725cm−1 1 H−NMR(CD3OD) δ:3.28(2H,t,J=8.8Hz),4.25
(2H,td,J=8.8 and 1.3Hz),
7.09(1H,ddd,J=8.1,7.0,and
1.3Hz),7.25(1H,ddd,J=8.
4,7.0, and 1.3Hz),7.40(1
H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,d,J=
8.1Hz),7.99(1H,s) MS m/z:202(M+)
【0035】実施例3. 9−ヒドロキシ−Nb−メト
キシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−
カルボリンの合成 一般合成法に於て、323.9mgのタングステン酸ナ
トリウム二水和物、10.0mlの水、1.122gの
1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−Nb−メ
トキシカルボニル−β−カルボリン、100m1のメタ
ノール、4.2mlの35%過酸化水素水をそのまま使
用して、室温下(18℃)1時間攪拌を続けた。後処理
後、得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル−ヘキサ
ン(3:7,v/v)を溶出溶媒として、シリカゲルを
担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して、
470.0mg(40%)の1−ヒドロキシ−Nb−メ
トキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β
−カルボリンを得た。
キシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−
カルボリンの合成 一般合成法に於て、323.9mgのタングステン酸ナ
トリウム二水和物、10.0mlの水、1.122gの
1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−Nb−メ
トキシカルボニル−β−カルボリン、100m1のメタ
ノール、4.2mlの35%過酸化水素水をそのまま使
用して、室温下(18℃)1時間攪拌を続けた。後処理
後、得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル−ヘキサ
ン(3:7,v/v)を溶出溶媒として、シリカゲルを
担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して、
470.0mg(40%)の1−ヒドロキシ−Nb−メ
トキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β
−カルボリンを得た。
【0036】融点:135.0−138.0℃(無色プ
リズム晶、メチレンクロリド−ヘキサンから再結晶) IR(KBr):3140,1675,1493,14
45,1416,1336,1308,1252,12
33,1170,1130,1109,980,740
cm−1 1 H−NMR(CD3OD) δ:2.76(2H,t,J=5.4Hz),3.76
(3H,s),3.79(2H,t,J=5.4H
z),4.68(2H,s),6.99(1H,td,
J=8.0 and 1.2Hz),7.12(1H,
td,J=8.0and 1.2Hz),7.34(1
H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,d,J=
8.0Hz) Anal.Calcd for C13H14N
2O3:C,63.40;H,5.73;N,11.3
8; Found: C,63.23;H,5.70;N,
11.31 MS m/z:246(M+)
リズム晶、メチレンクロリド−ヘキサンから再結晶) IR(KBr):3140,1675,1493,14
45,1416,1336,1308,1252,12
33,1170,1130,1109,980,740
cm−1 1 H−NMR(CD3OD) δ:2.76(2H,t,J=5.4Hz),3.76
(3H,s),3.79(2H,t,J=5.4H
z),4.68(2H,s),6.99(1H,td,
J=8.0 and 1.2Hz),7.12(1H,
td,J=8.0and 1.2Hz),7.34(1
H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,d,J=
8.0Hz) Anal.Calcd for C13H14N
2O3:C,63.40;H,5.73;N,11.3
8; Found: C,63.23;H,5.70;N,
11.31 MS m/z:246(M+)
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 【化1】 (式中のAは−CH2N(−R)−、−N(−R)CH
2−、−(CH2)n−、−CH2N+(−O−)=ま
たは=N+(−O−)CH2−であり、Rは低級アルコ
キシカルボニル基であり、nは1〜3の整数である)で
表される1−ヒドロキシインドール誘導体およびその薬
理学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33132394A JPH08157475A (ja) | 1994-11-29 | 1994-11-29 | 1−ヒドロキシインドール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33132394A JPH08157475A (ja) | 1994-11-29 | 1994-11-29 | 1−ヒドロキシインドール誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08157475A true JPH08157475A (ja) | 1996-06-18 |
Family
ID=18242404
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33132394A Pending JPH08157475A (ja) | 1994-11-29 | 1994-11-29 | 1−ヒドロキシインドール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08157475A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002048107A1 (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral carbazoles |
JP2008537544A (ja) * | 2005-03-17 | 2008-09-18 | プレジデント・アンド・フエローズ・オブ・ハーバード・カレツジ | アブラインビルアミド、ステファシジンbおよびそれらのアナログの合成 |
-
1994
- 1994-11-29 JP JP33132394A patent/JPH08157475A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002048107A1 (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral carbazoles |
US7135494B2 (en) | 2000-12-13 | 2006-11-14 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral carbazoles |
JP2008537544A (ja) * | 2005-03-17 | 2008-09-18 | プレジデント・アンド・フエローズ・オブ・ハーバード・カレツジ | アブラインビルアミド、ステファシジンbおよびそれらのアナログの合成 |
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A131 | Notification of reasons for refusal |
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050628 |
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A711 | Notification of change in applicant |
Effective date: 20070316 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 |