JPH05246996A - ５，６−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジオン−１１−オキシム類 - Google Patents
５，６−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジオン−１１−オキシム類Info
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- JPH05246996A JPH05246996A JP4337820A JP33782092A JPH05246996A JP H05246996 A JPH05246996 A JP H05246996A JP 4337820 A JP4337820 A JP 4337820A JP 33782092 A JP33782092 A JP 33782092A JP H05246996 A JPH05246996 A JP H05246996A
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
式中、Ａ、ＢおよびＤは水素、アミノ、ニトロ、ハロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシまたは各々が８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シであり、Ｅは水素または６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、の５，６−
ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジ
オン−１１−オキシム類。 【効果】 逆転写酵素の阻害剤、とくに抗レトロウイル
ス剤として有用である。
ン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシまたは各々が８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シであり、Ｅは水素または６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、の５，６−
ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジ
オン−１１−オキシム類。 【効果】 逆転写酵素の阻害剤、とくに抗レトロウイル
ス剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は５，６−ジヒドロ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジオン−１１−オキシ
ム類、それらの製造方法、および抗レトロウイルス剤と
してのそれらの使用に関する。
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジオン−１１−オキシ
ム類、それらの製造方法、および抗レトロウイルス剤と
してのそれらの使用に関する。
【０００２】ドイツ国特許（ＤＥ）第１,５４５,８５６
号は、５，６−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン
−６，１１−ジオン−１１−オキシムの塩基的に置換さ
れた誘導体を開示しており、オキシム酸素上でアミノア
ルキル基のわずかの例がその中に記載されている。
号は、５，６−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン
−６，１１−ジオン−１１−オキシムの塩基的に置換さ
れた誘導体を開示しており、オキシム酸素上でアミノア
ルキル基のわずかの例がその中に記載されている。
【０００３】さらに、米国特許第３,４３１,２５７号は
向精神性作用をもついくつかの塩基的に置換した５，６
−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−
ジオン−１１−オキシム類を開示しており、本発明によ
る一般式（Ｉ）の化合物はこれらの刊行物の（Ｒ1＝ア
ルキル）の意味の範囲の言語により部分的にカバーされ
る。
向精神性作用をもついくつかの塩基的に置換した５，６
−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−
ジオン−１１−オキシム類を開示しており、本発明によ
る一般式（Ｉ）の化合物はこれらの刊行物の（Ｒ1＝ア
ルキル）の意味の範囲の言語により部分的にカバーされ
る。
【０００４】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】式中、Ａ、ＢおよびＤは同一もしくは相異
なり、そして水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたは各々が８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであ
り、Ｅは水素または６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ1は水素である
か、あるいは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルまたは２−テトラヒドロピラニルであるか、あるいは
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アシルであるか、あるいは各々が１０個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
ケニルであり、それらの各々はハロゲン、ヒドロキシル
またはカルボキシルによるか、あるいは６個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルによるか、あるいはフェニルにより置換されてい
てもよく、前記フェニルはさらに同一もしくは相異なる
ハロゲンにより５回まで置換されていてもよい、の、適
当ならば異性体の形態の、５，６−ジヒドロ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジオン−１１−オキシ
ム類、およびそれらの生理学的に許容されうる塩類に関
する。
なり、そして水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたは各々が８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであ
り、Ｅは水素または６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ1は水素である
か、あるいは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルまたは２−テトラヒドロピラニルであるか、あるいは
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アシルであるか、あるいは各々が１０個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
ケニルであり、それらの各々はハロゲン、ヒドロキシル
またはカルボキシルによるか、あるいは６個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルによるか、あるいはフェニルにより置換されてい
てもよく、前記フェニルはさらに同一もしくは相異なる
ハロゲンにより５回まで置換されていてもよい、の、適
当ならば異性体の形態の、５，６−ジヒドロ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジオン−１１−オキシ
ム類、およびそれらの生理学的に許容されうる塩類に関
する。
【０００７】５，６−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕ア
ゼピン−６，１１−ジオン−１１−オキシム類の生理学
的に許容されうる塩類は、本発明による物質と鉱酸、カ
ルボン酸またはスルホン酸との塩類であることができ
る。とくに好ましい塩類は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、
クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩
類である。
ゼピン−６，１１−ジオン−１１−オキシム類の生理学
的に許容されうる塩類は、本発明による物質と鉱酸、カ
ルボン酸またはスルホン酸との塩類であることができ
る。とくに好ましい塩類は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、
クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩
類である。
【０００８】本発明による化合物は立体異性体の形態で
存在することができ、画像または鏡像（対掌体）として
挙動するか、あるいは画像または鏡像（対掌体）として
挙動しない（ジアステレオマー）。本発明は両者の対掌
体およびラセミ体ならびジアステレオマー混合物に関す
る。ラセミ体の形態は、ジアステレオマーと同様に、既
知の方法で立体異性体的に均一な構成成分に分割するこ
とができる〔参照、Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）、
炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、マク
グロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、１９６
２〕。
存在することができ、画像または鏡像（対掌体）として
挙動するか、あるいは画像または鏡像（対掌体）として
挙動しない（ジアステレオマー）。本発明は両者の対掌
体およびラセミ体ならびジアステレオマー混合物に関す
る。ラセミ体の形態は、ジアステレオマーと同様に、既
知の方法で立体異性体的に均一な構成成分に分割するこ
とができる〔参照、Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）、
炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、マク
グロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、１９６
２〕。
【０００９】一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化３】
【００１１】の基において、Ｃ−Ｎ二重結合はＥ−また
はＺ−立体配置を有することができるか、あるいはＥ／
Ｚ混合物は存在することができる。
はＺ−立体配置を有することができるか、あるいはＥ／
Ｚ混合物は存在することができる。
【００１２】一般式（Ｉ）の、適当ならば異性体の形態
の、好ましい化合物、およびそれらの生理学的に許容さ
れうる塩類は、各記号が次の意味を有するものである：
Ａ、ＢおよびＤは同一もしくは相異なり、そして水素、
フッ素、塩素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシまたは各々が６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコ
キシであり、Ｅは水素または４個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ1は水
素であるか、あるいはシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたは２−テトラヒドロピラニルで
あるか、あるいは６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルであるか、あるいは各々が８個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルケニルであり、それらの各々はフッ素、
ヒドロキシルまたはカルボキシルによるか、あるいは４
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルによるか、あるいはフェニルにより
置換されていてもよく、前記フェニルはさらに同一もし
くは相異なるフッ素、塩素または臭素により５回まで置
換されていてもよい。
の、好ましい化合物、およびそれらの生理学的に許容さ
れうる塩類は、各記号が次の意味を有するものである：
Ａ、ＢおよびＤは同一もしくは相異なり、そして水素、
フッ素、塩素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシまたは各々が６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコ
キシであり、Ｅは水素または４個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ1は水
素であるか、あるいはシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたは２−テトラヒドロピラニルで
あるか、あるいは６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルであるか、あるいは各々が８個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルケニルであり、それらの各々はフッ素、
ヒドロキシルまたはカルボキシルによるか、あるいは４
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルによるか、あるいはフェニルにより
置換されていてもよく、前記フェニルはさらに同一もし
くは相異なるフッ素、塩素または臭素により５回まで置
換されていてもよい。
【００１３】一般式（Ｉ）の、適当ならば異性体の形態
の、とくに好ましい化合物、およびそれらの生理学的に
許容されうる塩類は、各記号が次の意味を有するもので
ある：Ａ、ＢおよびＤは同一もしくは相異なり、そして
水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシまたは各々が４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アルコキシであり、Ｅは水素、メチルまたはエチルであ
り、Ｒ1は水素であるか、あるいはシクロプロピルまた
は２−テトラヒドロピラニルであるか、あるいは４個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル
であるか、あるいは各々が６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルで
あり、それらの各々はヒドロキシル、カルボキシル、フ
ッ素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは
プロポキシカルボニルによるか、あるいはフェニルによ
り置換されていてもよく、前記フェニルはさらに同一も
しくは相異なるフッ素または塩素により５回まで置換さ
れていてもよい。
の、とくに好ましい化合物、およびそれらの生理学的に
許容されうる塩類は、各記号が次の意味を有するもので
ある：Ａ、ＢおよびＤは同一もしくは相異なり、そして
水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシまたは各々が４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アルコキシであり、Ｅは水素、メチルまたはエチルであ
り、Ｒ1は水素であるか、あるいはシクロプロピルまた
は２−テトラヒドロピラニルであるか、あるいは４個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル
であるか、あるいは各々が６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルで
あり、それらの各々はヒドロキシル、カルボキシル、フ
ッ素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは
プロポキシカルボニルによるか、あるいはフェニルによ
り置換されていてもよく、前記フェニルはさらに同一も
しくは相異なるフッ素または塩素により５回まで置換さ
れていてもよい。
【００１４】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、
〔Ａ〕一般式（ＩＩＩ）
〔Ａ〕一般式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化４】
【００１６】式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前述の意味を
有する、の化合物を、一般式（ＩＶ）
有する、の化合物を、一般式（ＩＶ）
【００１７】
【化５】Ｈ2Ｎ−ＯＲ1 （ＩＶ） 式中、Ｒ1は前述の意味を有する、のヒドロキシルアミ
ンと、不活性溶媒中で、なかでも塩基の存在下に、反応
させるか、あるいは〔Ｂ〕一般式（Ｉａ）
ンと、不活性溶媒中で、なかでも塩基の存在下に、反応
させるか、あるいは〔Ｂ〕一般式（Ｉａ）
【００１８】
【化６】
【００１９】式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥ前述の意味を有
する、を化合物は、一般式（Ｖ）
する、を化合物は、一般式（Ｖ）
【００２０】
【化７】Ｌ−Ｒ2 （Ｖ） 式中、Ｒ2はＲ1の前述の意味を有するが、水素ではな
く、そしてＬは典型的な離脱基、例えば、トシレート、
メシレート、塩素、臭素またはヨウ素である、の化合物
と、不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させ、そして、
適当ならば、置換基Ａ，Ｂ，ＤおよびＲ1を慣用の化学
的方法に従い変化させ、そしてＥが水素でない場合、ア
ルキル化を既知の方法に従い実施する、方法により製造
することができる。
く、そしてＬは典型的な離脱基、例えば、トシレート、
メシレート、塩素、臭素またはヨウ素である、の化合物
と、不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させ、そして、
適当ならば、置換基Ａ，Ｂ，ＤおよびＲ1を慣用の化学
的方法に従い変化させ、そしてＥが水素でない場合、ア
ルキル化を既知の方法に従い実施する、方法により製造
することができる。
【００２１】本発明による方法は、例えば、次の反応の
概要により例示するすることができる：
概要により例示するすることができる：
【００２２】
【化８】
【００２３】前述の方法は米国特許第３，４３１，２５
７号に記載されている方法に類似する方法において実施
される。
７号に記載されている方法に類似する方法において実施
される。
【００２４】方法〔Ａ〕および〔Ｂ〕に適当な溶媒は、
反応条件下に変化しない普通の有機溶媒である。これら
は好ましくは次のものを包含する：エーテル、例えば、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロ
ヘキサンまたは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水素、例
えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロ
ロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまた
はクロロベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセト
ニトリル、アセトンまたはニトロメタン。また、前述の
溶媒の混合物を使用することができる。ピリジンおよび
テトラヒドロフランは好ましい。
反応条件下に変化しない普通の有機溶媒である。これら
は好ましくは次のものを包含する：エーテル、例えば、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロ
ヘキサンまたは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水素、例
えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロ
ロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまた
はクロロベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセト
ニトリル、アセトンまたはニトロメタン。また、前述の
溶媒の混合物を使用することができる。ピリジンおよび
テトラヒドロフランは好ましい。
【００２５】適当な塩基は普通の塩基性化合物である。
これらは好ましくは次のものを包含する：アルカリ金属
またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸
化バリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
素化物、例えば、水素化ナトリウム、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム
または炭酸カリウム、またはアルカリ金属のアルコキシ
ド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエ
トキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシ
ド、または有機アミン、例えば、水酸化ベンジルトリメ
チルアミノメチル，ピリジン、トリエチルアミンまたは
Ｎ−メチルピペリジン。
これらは好ましくは次のものを包含する：アルカリ金属
またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸
化バリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
素化物、例えば、水素化ナトリウム、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム
または炭酸カリウム、またはアルカリ金属のアルコキシ
ド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエ
トキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシ
ド、または有機アミン、例えば、水酸化ベンジルトリメ
チルアミノメチル，ピリジン、トリエチルアミンまたは
Ｎ−メチルピペリジン。
【００２６】方法〔Ａ〕および〔Ｂ〕は、一般に、＋０
℃〜＋１５０℃、好ましくは＋０℃〜＋１２０℃の温度
範囲において実施する。
℃〜＋１５０℃、好ましくは＋０℃〜＋１２０℃の温度
範囲において実施する。
【００２７】この方法は、一般に、大気圧下に実施す
る。しかしながら、また、この方法は減圧または高圧
（例えば、０．５〜５バールの範囲）下に実施すること
ができる。
る。しかしながら、また、この方法は減圧または高圧
（例えば、０．５〜５バールの範囲）下に実施すること
ができる。
【００２８】アルキル化（Ｅ≠Ｈ）に適当な溶媒は、同
様に、反応条件下に変化しない普通の有機溶媒である。
これらは好ましくは次のものを包含する：エーテル、例
えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シ
クロヘキサンまたは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水
素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テト
ラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレ
ンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチル、またはト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタン。また、
前述の溶媒の混合物を使用することができる。アセトン
は好ましい。
様に、反応条件下に変化しない普通の有機溶媒である。
これらは好ましくは次のものを包含する：エーテル、例
えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シ
クロヘキサンまたは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水
素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テト
ラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレ
ンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチル、またはト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタン。また、
前述の溶媒の混合物を使用することができる。アセトン
は好ましい。
【００２９】アルキル化は前述の溶媒中で０℃〜＋１５
０℃、好ましくは室温〜＋１００℃までの温度において
常圧下に実施する。
０℃、好ましくは室温〜＋１００℃までの温度において
常圧下に実施する。
【００３０】一般式（ＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知
であるか、あるいは慣用方法により調製することができ
る〔参照、米国特許第３，４３１，２５７号〕。
であるか、あるいは慣用方法により調製することができ
る〔参照、米国特許第３，４３１，２５７号〕。
【００３１】一般式（ＩＶ）のヒドロキシルアミンは、
また、既知であるか、あるいは既知の方法により調製す
ることができる。
また、既知であるか、あるいは既知の方法により調製す
ることができる。
【００３２】一般式（Ｉａ）の化合物は、Ｅ≠Ｈの場合
において、米国特許第３，４３１，２５７号の意味の範
囲によりカバーされるか、あるいは新規であり、そして
前述の方法〔Ａ〕により調製することができる。
において、米国特許第３，４３１，２５７号の意味の範
囲によりカバーされるか、あるいは新規であり、そして
前述の方法〔Ａ〕により調製することができる。
【００３３】一般式（Ｖ）の化合物は既知である〔参
照、バイルスタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）１，１１
４〕。
照、バイルスタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）１，１１
４〕。
【００３４】ここに記載する阻害剤は逆転写酵素の阻害
剤であり、そしてそれ自体酵素の阻害剤が適当であるす
べての目的に使用することができる。すなわち、例え
ば、酵素活性の測定の精度および選択性を改良するため
に診断において使用することである。親和クロマトグラ
フィーにおいて、それらは親和性標識として使用するこ
とができ、そしてそれらは酵素反応の反応メカニズムの
解明に使用することができる。
剤であり、そしてそれ自体酵素の阻害剤が適当であるす
べての目的に使用することができる。すなわち、例え
ば、酵素活性の測定の精度および選択性を改良するため
に診断において使用することである。親和クロマトグラ
フィーにおいて、それらは親和性標識として使用するこ
とができ、そしてそれらは酵素反応の反応メカニズムの
解明に使用することができる。
【００３５】そのうえ、本発明による一般式（Ｉ）の化
合物はレトロウイルスに対して極めて強い作用を有する
ことが発見された。それらはレンチウイルス感染細胞培
養物において活性を示す。これはＨＩＶウイルスにより
示すすることができた。
合物はレトロウイルスに対して極めて強い作用を有する
ことが発見された。それらはレンチウイルス感染細胞培
養物において活性を示す。これはＨＩＶウイルスにより
示すすることができた。
【００３６】細胞培養におけるＨＩＶウイルスの感染 ＨＩＶ試験はパウウェルス（Ｐａｕｗｅｌｓ）らの方法
に従いわずかの変更を使用して実施した〔参照、ジャー
ナル・オブ・ビロロジカル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ）２
０（１９８８）、３０９−３２１〕。
に従いわずかの変更を使用して実施した〔参照、ジャー
ナル・オブ・ビロロジカル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ）２
０（１９８８）、３０９−３２１〕。
【００３７】正常のヒト血液リンパ球（ＰＢＬ）をフィ
コール−ハイパーク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）
により濃縮し、そしてＲＰＭＩ１６４０および２０％の
胎児仔ウシ血清中でフィトヘムアグリチニン（９０ｍｇ
／ｍｌ）およびインターリューキン−２（４０Ｕ／ｍ
ｌ）で刺激した。感染性ＨＩＶによる感染のために、Ｐ
ＢＬをさせ、次いで細胞の沈澱物を１ｍｌのＨＩＶウイ
ルスの吸着溶液の中に懸濁させ、そして３７℃において
１時間インキュベーションした。
コール−ハイパーク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）
により濃縮し、そしてＲＰＭＩ１６４０および２０％の
胎児仔ウシ血清中でフィトヘムアグリチニン（９０ｍｇ
／ｍｌ）およびインターリューキン−２（４０Ｕ／ｍ
ｌ）で刺激した。感染性ＨＩＶによる感染のために、Ｐ
ＢＬをさせ、次いで細胞の沈澱物を１ｍｌのＨＩＶウイ
ルスの吸着溶液の中に懸濁させ、そして３７℃において
１時間インキュベーションした。
【００３８】あるいは、ＨＩＶ感受性Ｈ９細胞を、本発
明による化合物の抗ウイルス作用を試験するために、正
常のヒト血液リンパ球の代わりに使用した。
明による化合物の抗ウイルス作用を試験するために、正
常のヒト血液リンパ球の代わりに使用した。
【００３９】ウイルスの吸着溶液を遠心し、そして感染
した細胞の沈澱物を成長培地中に取り、こうして１×１
０5細胞／ｍｌの濃度を確立した。このようにして感染
した細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートのウ
ェルの中にピペットで入れて１×１０4細胞／ウェルを
得た。
した細胞の沈澱物を成長培地中に取り、こうして１×１
０5細胞／ｍｌの濃度を確立した。このようにして感染
した細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートのウ
ェルの中にピペットで入れて１×１０4細胞／ウェルを
得た。
【００４０】マイクロタイタープレートの第１の垂直の
列は、成長培地および感染したが、それ以外は前述した
ように正確に処置した細胞（細胞の対照）のみを含有し
た。マイクロタイタープレートの第２の垂直の列は成長
培地の中にＨＩＶ感染した細胞（ウイルスの対照）のみ
を含有した。他方のウェルは本発明による化合物を異な
る濃度で、マイクロタイタープレートの第３の垂直の列
のウェルから出発してを含有し、それらから試験物質を
２倍の段階で２10倍希釈した。
列は、成長培地および感染したが、それ以外は前述した
ように正確に処置した細胞（細胞の対照）のみを含有し
た。マイクロタイタープレートの第２の垂直の列は成長
培地の中にＨＩＶ感染した細胞（ウイルスの対照）のみ
を含有した。他方のウェルは本発明による化合物を異な
る濃度で、マイクロタイタープレートの第３の垂直の列
のウェルから出発してを含有し、それらから試験物質を
２倍の段階で２10倍希釈した。
【００４１】未処置ウイルスの対照において、ＨＩＶに
典型的なシンシチウム形成が起こるまで（感染後第６お
よび６の間）まで、試験バッチを３７℃においてインキ
ュベーションし、次いでこれを顕微鏡検査により評価し
た。これらの試験条件下に、未処置ウイルス対照におい
て、約２０〜５０のシンシチウムを生ずるが、未処置細
胞対照はシンシチウムを含有しなかった。
典型的なシンシチウム形成が起こるまで（感染後第６お
よび６の間）まで、試験バッチを３７℃においてインキ
ュベーションし、次いでこれを顕微鏡検査により評価し
た。これらの試験条件下に、未処置ウイルス対照におい
て、約２０〜５０のシンシチウムを生ずるが、未処置細
胞対照はシンシチウムを含有しなかった。
【００４２】ＩＣ５０値は、ウイルス誘発シンシチウム
の５０％（約１０〜２０シンシチウム）が本発明による
化合物で処置することによって抑制された、処置した細
胞および感染した細胞の濃度として決定した。
の５０％（約１０〜２０シンシチウム）が本発明による
化合物で処置することによって抑制された、処置した細
胞および感染した細胞の濃度として決定した。
【００４３】本発明による化合物はＨＩＶ感染した細胞
をウイルス誘発細胞の破壊から保護することが今回発見
された。
をウイルス誘発細胞の破壊から保護することが今回発見
された。
【００４４】
【表１】 本発明による化合物は、ヒトおよび獣の医学においてレ
トロウイルスにより引き起こされる病気の処置および予
防のために有用な活性物質である。
トロウイルスにより引き起こされる病気の処置および予
防のために有用な活性物質である。
【００４５】述べることのできるヒトの医学における適
用の領域は、例えば、次の通りである： １）ヒトのレトロウイルスの感染の処置および予防。
用の領域は、例えば、次の通りである： １）ヒトのレトロウイルスの感染の処置および予防。
【００４６】２）ＨＩＶ Ｉ（ヒト免疫欠損ウイルス；
正式にＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれる）およびＨ
ＩＶ ＩＩＩにより引き起こされる病気（エイズ）およ
びそれに関連する段階、例えば、ＡＲＣ（エイズに関係
するコンプレックス）およびＬＡＳ（リンパ節症症候
群）およびまたこのウイルスにより引き起こされる免疫
欠損および脳障害の処置および予防。
正式にＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれる）およびＨ
ＩＶ ＩＩＩにより引き起こされる病気（エイズ）およ
びそれに関連する段階、例えば、ＡＲＣ（エイズに関係
するコンプレックス）およびＬＡＳ（リンパ節症症候
群）およびまたこのウイルスにより引き起こされる免疫
欠損および脳障害の処置および予防。
【００４７】３）ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩの
感染の処置および予防。
感染の処置および予防。
【００４８】４）エイズのキャリヤー状態（エイズの伝
播者の状態）の処置または予防。
播者の状態）の処置または予防。
【００４９】述べることのできる獣医学における適用
は、例えば、次の通りである： ａ）カディビスナ（Ｍａｅｄｉｖｉｓｎａ）（ヒツジお
よびヤギ） ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよびヤ
ギ） ｃ）ヤビ関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギ） ｄ）ズウェゲルジエクテ（Ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔ
ｅ）ウイルス（ヒツジ） ｅ）感染性貧血ウイルス（ウマ） ｆ）ネコの白血球ウイルスにより引き起こされる感染 ｇ）ネコの免疫欠損ウイルスにより（ＦＩＶ）により引
き起こされる感染 ｈ）サルの免疫欠損ウイルス（ＳＩＶ）により引き起こ
される感染 前述の項目２、３および４はヒトの医学における適用領
域から好ましい。
は、例えば、次の通りである： ａ）カディビスナ（Ｍａｅｄｉｖｉｓｎａ）（ヒツジお
よびヤギ） ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよびヤ
ギ） ｃ）ヤビ関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギ） ｄ）ズウェゲルジエクテ（Ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔ
ｅ）ウイルス（ヒツジ） ｅ）感染性貧血ウイルス（ウマ） ｆ）ネコの白血球ウイルスにより引き起こされる感染 ｇ）ネコの免疫欠損ウイルスにより（ＦＩＶ）により引
き起こされる感染 ｈ）サルの免疫欠損ウイルス（ＳＩＶ）により引き起こ
される感染 前述の項目２、３および４はヒトの医学における適用領
域から好ましい。
【００５０】本発明は、無毒の不活性の製剤学的に適当
な賦形剤に加えて、式Ｉの１種または２種以上の化合物
を含有するか、あるいは式Ｉの１種または２種以上の化
合物から成る製剤学的調製物、およびこれらの調製物を
調製する方法を包含する。
な賦形剤に加えて、式Ｉの１種または２種以上の化合物
を含有するか、あるいは式Ｉの１種または２種以上の化
合物から成る製剤学的調製物、およびこれらの調製物を
調製する方法を包含する。
【００５１】式（Ｉ）の活性化合物は、好ましくは、前
述の製剤学的配合物中に、合計の混合物の約０．１〜９
９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度
で存在すべきである。
述の製剤学的配合物中に、合計の混合物の約０．１〜９
９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度
で存在すべきである。
【００５２】式（Ｉ）の化合物の外に、前述の製剤学的
配合物は、また、他の製剤学的に活性な物質を含有する
することができる。
配合物は、また、他の製剤学的に活性な物質を含有する
することができる。
【００５３】前述の製剤学的配合物は、慣用の方法で、
既知の方法、例えば、活性化合物を賦形剤と混合するこ
とによって調製される。
既知の方法、例えば、活性化合物を賦形剤と混合するこ
とによって調製される。
【００５４】一般に、ヒトおよび獣の薬物において、式
（Ｉ）の活性化合物を、約０．１〜２００、好ましくは
１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、２４時間毎に、
適当ならばいくつかの個々の投与の形態で投与して、所
望の結果を達成することは有利である。個々の投与量
は、好ましくは、活性化合物を約１〜約８０、とくに３
〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。しかしながら、
前述の投与量から逸脱することが必要であることがあ
り、とくに処置すべき患者の性質および体重、病気の性
質およびひどさ、配合の性質および薬物の投与の性質お
よび投与を行う期間または間隔に依存してそのようにす
ることが必要なことがある。
（Ｉ）の活性化合物を、約０．１〜２００、好ましくは
１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、２４時間毎に、
適当ならばいくつかの個々の投与の形態で投与して、所
望の結果を達成することは有利である。個々の投与量
は、好ましくは、活性化合物を約１〜約８０、とくに３
〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。しかしながら、
前述の投与量から逸脱することが必要であることがあ
り、とくに処置すべき患者の性質および体重、病気の性
質およびひどさ、配合の性質および薬物の投与の性質お
よび投与を行う期間または間隔に依存してそのようにす
ることが必要なことがある。
【００５５】
【実施例】調製実施例 実施例１ （Ｅ／Ｚ）−２−クロロ−１１−ヒドロキシイミノ−６
−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼピン
−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼピン
【００５６】
【化９】
【００５７】８０ｍｌのピリジン中の１０ｇ（３９ミリ
モル）の２−クロロ−６，１１−ジオキソ−５，６−ジ
ヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンおよび
３．２４ｇ（４６ミリモル）のヒドロキシルアミンを１
００℃に１８時間加熱する。次いで、この混合物を２Ｎ
塩酸中に注ぎ、そして沈澱した生成物を濾過する。エタ
ノールから再結晶化すると、９．２３ｇのオキシムが生
ずる。
モル）の２−クロロ−６，１１−ジオキソ−５，６−ジ
ヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンおよび
３．２４ｇ（４６ミリモル）のヒドロキシルアミンを１
００℃に１８時間加熱する。次いで、この混合物を２Ｎ
塩酸中に注ぎ、そして沈澱した生成物を濾過する。エタ
ノールから再結晶化すると、９．２３ｇのオキシムが生
ずる。
【００５８】実施例２ （Ｅ／Ｚ）−１１−ｔ−ブトキシイミノ−２−クロロ−
６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン
６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン
【００５９】
【化１０】
【００６０】４．４ｍｌのピリジン中の０．５ｇ（２．
２ミリモル）の２−クロロ−６，１１−ジオキソ−５，
６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンお
よび３０４ｍｇ（２．４ミリモル）のヒドロキシルアミ
ンを１００℃に６時間加熱する。次いで、この混合物を
２Ｎ塩酸中に注ぎ、そして沈澱した生成物を濾過する。
エタノールから再結晶化すると、３０７ｍｇのオキシム
が生ずる。
２ミリモル）の２−クロロ−６，１１−ジオキソ−５，
６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンお
よび３０４ｍｇ（２．４ミリモル）のヒドロキシルアミ
ンを１００℃に６時間加熱する。次いで、この混合物を
２Ｎ塩酸中に注ぎ、そして沈澱した生成物を濾過する。
エタノールから再結晶化すると、３０７ｍｇのオキシム
が生ずる。
【００６１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１.３０お
よび１.３１（２ｓ，９Ｈ）；７.２０および７.２５
（２ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７.３５−７.８（ｍ，５
Ｈ）；７.９（ｍ，１Ｈ）；１０.６８および１０.７４
（２ｓ，ＮＨ）。
よび１.３１（２ｓ，９Ｈ）；７.２０および７.２５
（２ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７.３５−７.８（ｍ，５
Ｈ）；７.９（ｍ，１Ｈ）；１０.６８および１０.７４
（２ｓ，ＮＨ）。
【００６２】実施例３ （Ｅ／Ｚ）−２−クロロ−１１−イソプロポキシイミノ
−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン
−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン
【００６３】
【化１１】
【００６４】２．２ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
３００ｍｇ（１．１ミリモル）の（Ｅ／Ｚ）−２−クロ
ロ−１１−ヒドロキシイミノ−６−オキソ−５，６−ジ
ヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを、３
６．３ｍｇ（１．２ミリモル）の油中の３６．３ｍｇ
（１．２ミリモル）のＮａＨの８０％強度の懸濁液で処
理し、そして３０分間還流加熱する。１２１μｌ（１．
２１ミリモル）の２−ヨードプロパンを添加し、そして
この混合物をさらに１８時間還流加熱する。次いで、そ
れを濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル
で塩化メチレン／酢酸エチル１０：１を使用して精製す
る。
３００ｍｇ（１．１ミリモル）の（Ｅ／Ｚ）−２−クロ
ロ−１１−ヒドロキシイミノ−６−オキソ−５，６−ジ
ヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを、３
６．３ｍｇ（１．２ミリモル）の油中の３６．３ｍｇ
（１．２ミリモル）のＮａＨの８０％強度の懸濁液で処
理し、そして３０分間還流加熱する。１２１μｌ（１．
２１ミリモル）の２−ヨードプロパンを添加し、そして
この混合物をさらに１８時間還流加熱する。次いで、そ
れを濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル
で塩化メチレン／酢酸エチル１０：１を使用して精製す
る。
【００６５】収量：１２５ｍｇ。
【００６６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.２３
および１.２８（２ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１.３２お
よび１.３６（２ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；４.５０およ
び４.５２（２ ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；
７.０５および７.１０（２ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；
７.２８（ｍ，１Ｈ）；７.４８−７.６５（ｍ，４
Ｈ）；８.０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；９.０８
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；９.０８および９.１２（２
ｓ，ＮＨ）。
および１.２８（２ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１.３２お
よび１.３６（２ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；４.５０およ
び４.５２（２ ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；
７.０５および７.１０（２ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；
７.２８（ｍ，１Ｈ）；７.４８−７.６５（ｍ，４
Ｈ）；８.０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；９.０８
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；９.０８および９.１２（２
ｓ，ＮＨ）。
【００６７】実施例４ （Ｅ）−２−クロロ−１１−エトキシイミノ−６−オキ
ソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕ア
ゼピン
ソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕ア
ゼピン
【００６８】
【化１２】
【００６９】（Ｅ／Ｚ）−２−クロロ−１１−ヒドロキ
シイミノ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを、Ｓｉ６０相のＨＰＬＣお
よび石油エーテル中の３％のイソプロパノールにより純
粋な（Ｅ）および（Ｚ）成分に分割する。０．１８ｍｌ
のエタノールおよび０．５４ｍｌのテトラヒドロフラン
中の５０ｍｇ（０．１８ミリモル）の（Ｅ）化合物を０
℃において７１ｍｇ（０．２７ミリモル）のトリフェニ
ルホスフェンで処理し、次いで０．１８ｍｌのエタノー
ル中の５６μｌ（０．３６ミリモル）のジエチルアゾジ
カルボキシレートの溶液で処理する。この混合物を室温
において一夜撹拌し、蒸発させ、そして残留物をシリカ
ゲルで塩化メチレン／酢酸エチル３０：１を使用して精
製する。収量：２９ｍｇ。
シイミノ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを、Ｓｉ６０相のＨＰＬＣお
よび石油エーテル中の３％のイソプロパノールにより純
粋な（Ｅ）および（Ｚ）成分に分割する。０．１８ｍｌ
のエタノールおよび０．５４ｍｌのテトラヒドロフラン
中の５０ｍｇ（０．１８ミリモル）の（Ｅ）化合物を０
℃において７１ｍｇ（０．２７ミリモル）のトリフェニ
ルホスフェンで処理し、次いで０．１８ｍｌのエタノー
ル中の５６μｌ（０．３６ミリモル）のジエチルアゾジ
カルボキシレートの溶液で処理する。この混合物を室温
において一夜撹拌し、蒸発させ、そして残留物をシリカ
ゲルで塩化メチレン／酢酸エチル３０：１を使用して精
製する。収量：２９ｍｇ。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.３０
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；４.２６（ｍ，２Ｈ）；７.
００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７.３０（ｍ，１
Ｈ）；７.４５−７.７０（ｍ，４Ｈ）；８.０８（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８.６１（ｓ，ＮＨ）。
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；４.２６（ｍ，２Ｈ）；７.
００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７.３０（ｍ，１
Ｈ）；７.４５−７.７０（ｍ，４Ｈ）；８.０８（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８.６１（ｓ，ＮＨ）。
【００７１】表１に示す実施例は、実施例１〜４の手順
に類似するように調製する。
に類似するように調製する。
【００７２】
【表２】
【００７３】
【表３】
【００７４】
【表４】
【００７５】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
である。
【００７６】１、一般式（Ｉ）
【００７７】
【化１３】
【００７８】式中、Ａ、ＢおよびＤは同一であるか、あ
るいは異なり、そして水素、アミノ、ニトロ、ハロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシまたは各々が８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シであり、Ｅは水素または６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ1は水素
であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルまたは２−テトラヒドロピラニルであるか、あ
るいは８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアシルであるか、あるいは各々が１０個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルであり、それらの各々はハロゲン、ヒドロ
キシルまたはカルボキシルによるか、あるいは６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニルによるか、あるいはフェニルにより置換さ
れていてもよく、前記フェニルは引き続いて同一である
か、あるいは異なるハロゲンにより５回まで置換されて
いることができる、の、適当ならば異性体の形態の、
５，６−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，
１１−ジオン−１１−オキシム類、およびそれらの生理
学的に許容されうる塩類。
るいは異なり、そして水素、アミノ、ニトロ、ハロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシまたは各々が８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シであり、Ｅは水素または６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ1は水素
であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルまたは２−テトラヒドロピラニルであるか、あ
るいは８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアシルであるか、あるいは各々が１０個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルであり、それらの各々はハロゲン、ヒドロ
キシルまたはカルボキシルによるか、あるいは６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニルによるか、あるいはフェニルにより置換さ
れていてもよく、前記フェニルは引き続いて同一である
か、あるいは異なるハロゲンにより５回まで置換されて
いることができる、の、適当ならば異性体の形態の、
５，６−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，
１１−ジオン−１１−オキシム類、およびそれらの生理
学的に許容されうる塩類。
【００７９】２、式中、Ａ、ＢおよびＤは同一である
か、あるいは異なり、そして水素、フッ素、塩素、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
または各々が６個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、Ｅは水
素または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ1は水素であるか、あるい
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たは２−テトラヒドロピラニルであるか、あるいは６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシ
ルであるか、あるいは各々が８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
であり、それらの各々はフッ素、ヒドロキシルまたはカ
ルボキシルによるか、あるいは４個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルに
よるか、あるいはフェニルにより置換されていてもよ
く、前記フェニルは引き続いて同一であるか、あるいは
異なるフッ素、塩素または臭素により５回まで置換され
ていることができる、適当ならば異性体の形態の、上記
第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの生
理学的に許容されうる塩類。
か、あるいは異なり、そして水素、フッ素、塩素、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
または各々が６個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、Ｅは水
素または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ1は水素であるか、あるい
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たは２−テトラヒドロピラニルであるか、あるいは６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシ
ルであるか、あるいは各々が８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
であり、それらの各々はフッ素、ヒドロキシルまたはカ
ルボキシルによるか、あるいは４個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルに
よるか、あるいはフェニルにより置換されていてもよ
く、前記フェニルは引き続いて同一であるか、あるいは
異なるフッ素、塩素または臭素により５回まで置換され
ていることができる、適当ならば異性体の形態の、上記
第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの生
理学的に許容されうる塩類。
【００８０】３、式中、Ａ、ＢおよびＤは同一である
か、あるいは異なり、そして水素、フッ素、塩素、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
または各々が４個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、Ｅは水
素、メチルまたはエチルであり、Ｒ1は水素であるか、
あるいはシクロプロピルまたは２−テトラヒドロピラニ
ルであるか、あるいは４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアシルであるか、あるいは各々が
６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルケニルであり、それらの各々はヒド
ロキシル、カルボキシル、フッ素、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルに
よるか、あるいはフェニルにより置換されていてもよ
く、前記フェニルは引き続いて同一であるか、あるいは
異なるフッ素または塩素により５回まで置換されている
ことができる、適当ならば異性体の形態の、上記第１項
記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの生理学的
に許容されうる塩類。
か、あるいは異なり、そして水素、フッ素、塩素、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
または各々が４個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、Ｅは水
素、メチルまたはエチルであり、Ｒ1は水素であるか、
あるいはシクロプロピルまたは２−テトラヒドロピラニ
ルであるか、あるいは４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアシルであるか、あるいは各々が
６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルケニルであり、それらの各々はヒド
ロキシル、カルボキシル、フッ素、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルに
よるか、あるいはフェニルにより置換されていてもよ
く、前記フェニルは引き続いて同一であるか、あるいは
異なるフッ素または塩素により５回まで置換されている
ことができる、適当ならば異性体の形態の、上記第１項
記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの生理学的
に許容されうる塩類。
【００８１】４、〔Ａ〕一般式（ＩＩＩ）
【００８２】
【化１４】
【００８３】式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前述の意味を
有する、の化合物を、一般式（ＩＶ）
有する、の化合物を、一般式（ＩＶ）
【００８４】
【化１５】Ｈ2Ｎ−ＯＲ1 （ＩＶ） 式中、Ｒ1は前述の意味を有する、のヒドロキシルアミ
ンと、不活性溶媒中で、なかでも塩基の存在下に、反応
させるか、あるいは〔Ｂ〕一般式（Ｉａ）
ンと、不活性溶媒中で、なかでも塩基の存在下に、反応
させるか、あるいは〔Ｂ〕一般式（Ｉａ）
【００８５】
【化１６】
【００８６】式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥ前述の意味を有
する、を化合物は、一般式（Ｖ）
する、を化合物は、一般式（Ｖ）
【００８７】
【化１７】Ｌ−Ｒ2 （Ｖ） 式中、Ｒ2はＲ1の前述の意味を有するが、水素ではな
く、そしてＬは典型的な離脱基、例えば、トシレート、
メシレート、塩素、臭素またはヨウ素である、の化合物
と、不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させ、そして、
適当ならば、置換基Ａ，Ｂ，ＤおよびＲ1を慣用の化学
的方法に従い変化させ、そしてＥが水素でない場合、ア
ルキル化を既知の方法に従い実施する、ことを特徴とす
る、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方
法。
く、そしてＬは典型的な離脱基、例えば、トシレート、
メシレート、塩素、臭素またはヨウ素である、の化合物
と、不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させ、そして、
適当ならば、置換基Ａ，Ｂ，ＤおよびＲ1を慣用の化学
的方法に従い変化させ、そしてＥが水素でない場合、ア
ルキル化を既知の方法に従い実施する、ことを特徴とす
る、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方
法。
【００８８】５、上記第１項記載の１または２以上の化
合物を含有する薬物。
合物を含有する薬物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボルフガング・レベン ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユグ ラートバツハ２・シユトレスヘンジーフエ ン30 (72)発明者 ゲルト・アイヒンガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン51 (72)発明者 アルノルト・ペセンス ドイツ連邦共和国デー5657ハーン・シユト レゼマンシユトラーセ51 (72)発明者 イエルク・ペーターゼン−フオン・ゲール ドイツ連邦共和国デー4630ボフム１・ベレ ンドルフアーシユトラーセ74
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ａ、ＢおよびＤは同一もしくは相異なり、そして水素、
アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは各々が
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルコキシであり、 Ｅは水素または６個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルであり、 Ｒ1は水素であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキルまたは２−テトラヒドロピラニルで
あるか、あるいは８個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルであるか、あるいは各々が１０
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルであり、それらの各々はハロゲ
ン、ヒドロキシルまたはカルボキシルによるか、あるい
は６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシカルボニルによるか、あるいはフェニルに
より置換されていてもよく、前記フェニルはさらに同一
もしくは相異なるハロゲンにより５回まで置換されてい
てもよい、の、適当ならば異性体の形態の、５，６−ジ
ヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジオ
ン−１１−オキシム類、およびそれらの生理学的に許容
されうる塩類。
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|---|---|---|---|
| DE4138853A DE4138853A1 (de) | 1991-11-27 | 1991-11-27 | 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepin-6,11-dion-11- oxime |
| DE4138853.4 | 1991-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05246996A true JPH05246996A (ja) | 1993-09-24 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0544171B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05246996A (ja) |
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- 1991-11-27 DE DE4138853A patent/DE4138853A1/de not_active Withdrawn
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- 1995-02-08 GR GR950400231T patent/GR3014990T3/el unknown
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