CZ299387B6 - Antivirové slouceniny - Google Patents
Antivirové slouceniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299387B6 CZ299387B6 CZ20002604A CZ20002604A CZ299387B6 CZ 299387 B6 CZ299387 B6 CZ 299387B6 CZ 20002604 A CZ20002604 A CZ 20002604A CZ 20002604 A CZ20002604 A CZ 20002604A CZ 299387 B6 CZ299387 B6 CZ 299387B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclopropylphenyl
- pyrid
- urea
- fluoro
- derivative according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 105
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- WFLIGXLBTATACM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-1-phenyl-3-pyridin-2-ylurea Chemical compound C1CC1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 WFLIGXLBTATACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 11
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 claims abstract 3
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 6-fluoro-2-hydroxyl-3-propionyl-phenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 3
- HOCFDYZWQYGULA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-3-(2-pyridin-2-ylethyl)thiourea Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1NC(=S)NCCC1=CC=CC=N1 HOCFDYZWQYGULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 claims description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 2
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000977 trovirdine Drugs 0.000 claims description 2
- VFNIHYQRRPITDE-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-2-yl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 VFNIHYQRRPITDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCBFBAWJWLXVHS-ZCFIWIBFSA-N 2-amino-9-[(2r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(C[C@H](CO)CCO)C=N2 SCBFBAWJWLXVHS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACBSZTQIFTYFGH-IAPPQJPRSA-N [(2r)-4-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxy-2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]butyl] octadecanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(C[C@@H](CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=N2 ACBSZTQIFTYFGH-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- KCBAKIPOBYUWOG-JPLJXNOCSA-N plakortide F acid Natural products CCC=C[C@H](CC)CCC[C@@]1(CC)C[C@H](CC)[C@H](CC(=O)O)OO1 KCBAKIPOBYUWOG-JPLJXNOCSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 8
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 6
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 4
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=N1 KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSACMCRBPUVBHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-6-fluoro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound C=1C=C(F)C(C=O)=C(OC)C=1C1(CC)OCCO1 JSACMCRBPUVBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HWRWAHQHYAWJAB-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC(F)=C1 HWRWAHQHYAWJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- QEMGMKHRBKOVHA-ZCFIWIBFSA-N (4s)-4-tert-butyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1COC=N1 QEMGMKHRBKOVHA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KVTQTBOQOVTFMS-UHFFFAOYSA-N (5-cyanopyridin-2-yl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=N1 KVTQTBOQOVTFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GFHQIRLIVHBJEX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethenyl-4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-ethyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=C(F)C(C=C)=C(OC)C=1C1(CC)OCCO1 GFHQIRLIVHBJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- QEMGMKHRBKOVHA-LURJTMIESA-N CC(C)(C)[C@@H]1COC=N1 Chemical compound CC(C)(C)[C@@H]1COC=N1 QEMGMKHRBKOVHA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036194 Cytochrome P450 2A6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000875170 Homo sapiens Cytochrome P450 2A6 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 235000005805 Prunus cerasus Nutrition 0.000 description 1
- 244000207449 Prunus puddum Species 0.000 description 1
- 235000009226 Prunus puddum Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- UWCHSDIUMBNDLT-UHFFFAOYSA-L copper;methylsulfanylmethane;dibromide Chemical compound CSC.Br[Cu]Br UWCHSDIUMBNDLT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000009774 resonance method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Jsou popsány N-cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmocovinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sup.X.n. je kyanoskupina nebo brom; R.sup.1.n. je halogen; R.sup.2.n. je alkyl s 1 až 3 atomy uhllíku; a jejich farmaceuticky prijatelné soli. Jsou také popsány farmaceutické prostredky obsahující HIV protivirový prostredek a farmaceuticky prijatelný nosic nebo redidlo, které jako HIV protivirový prostredek obsahují uvedený derivát a poprípade obsahují dále jednu až tri další antiretrovirove úcinné látky. Mocovinový derivát je urcen pro lécení resp.pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení nebo prevenci HIV.
Description
Antivirové sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká antivirových sloučenin a zvláště inhibitorů HIV reverzní transkriptázy. Vynález popisuje nové sloučeniny, farmaceutické kompozice zahrnující tyto sloučeniny a způsoby, jakým jsou využívány pro inhibici HIV.
Dosavadní stav techniky
Léčiva, která vykazují klinickou aktivitu při inhibici HIV reverzní transkriptázy při léčení HIV, jsou většinou analogy nukleosidů, jako je AZT, ddl, ddC a D4T. Tyto analogy nukleosidů nejsou tak specifické, jak by bylo potřeba, a proto je nutné je dávkovat v relativně vysokých dávkách. Při těchto dávkách mohou být analogy nukleosidů poměrně toxické, což omezuje jejich dlouhodobé použití.
Pro překonání problémů se specifitou a toxicitou bylo připraveno množství nenukleosidových inhibitorů HIV reverzní transkriptázy. Například TIBO, reverzní transkriptáza od Janssena inhibuje HIV v nanomolámích koncentracích a nevykazuje žádnou významnou klinickou toxicitu. Látka TIBO a nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy nevirapin rychle postupovaly k fázi II klinických testů na pacientech. Brzy však bylo zřejmé, že tyto nenukleosidové inhibitory rychle vytvářejí in vivo HIV mutanty, kteří jsou rezistentní vůči běžným dávkám příslušných inhibitorů. V případě nevirapinu byl po čtyřtýdenní terapii izolován z pacientova séra virus 100 krát méně citlivý k léčivu ve srovnání s virem izolovaným z neléčeného pacienta (Drug Design & Discovery 1992 8 str. 255-263). Stejné chování bylo zaznamenáno u ostatních nenukleosidových RT inhibitorů, u nichž začaly klinické zkoušky, u léčiva L-697661 firmy Merck a delavirdin firmy Upjohn (U-87201), a zvláště u léčiv, které in vitro slibovaly značnou aktivitu, se při jejich podávání pacientů projevil rychlý vznik mutantů rezistentních vůči HIV. Nehledě na tato negativa byly nevirapin a delavirdin nedávno registrovány pro klinické použití, jsou však limitovány pro speciální režimy ve snaze zabránit rozvoji rezistence.
Mezinárodní přihláška vynálezu číslo WO 95/06 034 popisuje sérii nových derivátů močoviny, které prokazují dobrou aktivitu in vitro vůči HIV reverzní transkriptáze a dobrou inhibici replikace HIV v buněčné kultuře. Praktická příprava sloučenin podle vynálezu WO 95/06 034 je ztěžována jejich nedostatečným farmakokinetickým účinkem. Navíc, stejně jako u mnoha nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, jsou sloučeniny uvedené v přihlášce vynálezu WO 95/06 034 překonávány jinými antivirovými programy v klíčových bodech, kterými jsou pomalý vznik rezistence a výhodný typ aktivity vůči HIV mutantům.
Poster Oberga et at na CAR v Santa Fe v roce 1995 popisoval kromě jiného racemickou sloučeninu v rozsahu výše zmíněné přihlášky vynálezu WO 95/06 034, která měla vzorec:
-1 CZ 299387 B6
V současnosti je výše uvedená sloučenina méně zajímavá, než její varianty s thiomočovinou, které mají methoxy/acetyl nesoucí fenolový kruh. Autoři vynálezu však zjistili, že jinak substituované typy projevují zvýšenou rezistenci ve srovnání se sloučeninami uvedenými v dosavadním stavu techniky, navíc mají dobré farmakokinetické účinky a prodloužený čas do vzniku rezistence virů. Vynález tedy popisuje inhibitory, které kombinují výtečnou specificitu nenukleosidových inhibitorů spolu s praktickým použití v klinické praxi, které neprojevují žádné dosud používané inhibitory.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu jsou vyráběny sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 je halogen;
R2 je C,-C3 alkyl;
Rx je kyanoskupina nebo brom;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli a prodrogy.
Vynález dále popisuje farmaceutické kompozice zahrnující sloučeniny obecného vzorce I ajejich 25 farmaceuticky přijatelné nosiče nebo rozpouštědla. Jako další popisuje vynález způsoby pro inhibici HIV, zahrnující podávání sloučeniny obecného vzorce I subjektům, nakaženým HIV.
Vynález rovněž zasahuje do použití sloučenin obecného vzorce I v terapii, jako je příprava léčiv pro léčení HIV infekcí.
Při léčení potíží způsobených HIV, jsou sloučeniny obecného vzorce I výhodně podávány v takovém množství, aby bylo dosaženo v plazmě úrovně od 10 do 1000 nM a výhodněji 100 až 500 nM. Tomu odpovídá množství, v jakém je podávána, což se odvozuje od biologické dostupnosti kompozice, která je 0,01 až 10 mg/kg/den, výhodněji 0,1 až 2 mg/kg/den. Obvykle se podává běžnému dospělému kolem 0,05 až 5 g za den, výhodně 0,1 až 2 g, což je 500 až 750 mg, v jedné až čtyřech dávkách za den.
Výhodný soubor sloučenin v rozsahu nároku 1, zvláště s přihlédnutím k jejich farmakokinetické účinnosti, má strukturu IA:
-2CZ 299387 B6 kde R1 a R2 byly definovány dříve, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a prodrog.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce, zvláště s ohledem na snadnost vytváření prodrog, zahrnuje sloučeniny, kde Rx je brom.
Výhodně je R1 chlor a ještě výhodněji fluor. Mezi vhodné R2 skupiny patří methyl, isopropyl, n-propyl a výhodně ethyl.
Jak je ukázáno výše, cyklopropylový kruh je v cis konfiguraci, což umožňuje dva enantiomery, 10 1S, 2S a IR, 2R (ve vynálezu SE 980016-7 a SE 9800113-4 jsou netradičně popisovány jako
2R,lSa2S,lR):
Každý z těchto enantiomerů má schopnost působit proti retrovirům, ačkoliv různé enantiomery vykazují jemné rozdíly ve fyziologických vlastnostech. Například enantiomery 1 S,2S a 1R.2R mají různý typ metabolismu v P450. Enantiomer 1 S,2S sloučenin, kde RX je kyanoskupina, je zvláště výhodný, protože má unikátní schopnost vyřadit klíčové komponenty systému P454. Jiná retrovirální činidla, jako je inhibitor HIV proteázy ritonaviru interagují silně se systémem P450, což vede ke vzniku nežádaných fyziologických odpovědí včetně silných změn metabolismu společně podávaných drog. To je zvláště problémem i léčiv podávaných při chronických infekcích, kde musí pacient očekávat, že bude používat léčivo roky i desítky let.
Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu patří:
(15.25) -N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yl)-močovina;
(1 S,2S)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-butyrylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yl)-močovina;
(15.25) -N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-acetylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2-yl)močovina;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími vhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
(lR,2R)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yl)-močovina, (1 R,2R)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-butyrylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yl)-močovina, (lR,2R)-N4cis-2-(6—fluor-2-hydroxyl-3-acetylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2-yl)močovina, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:
(15.25) -N-[cis-2-(2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-Nl-(5-brompyrid2-yl)-močovina;
-3CZ 299387 B6 (lR,2R)-N-[cis-2-(2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-brompyrid2-yl)-močovina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli organických karboxylových kyselin jako je octová, mléčná, glukonová, citrónová, vinná, maleinová, jablečná, pantothenová, isethionová, šťavelová, laktobionová a jantarová kyselina, organické sulfonové kyseliny jako jsou methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselo lina, p-chlorbenzensulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina; a anorganické kyseliny jako je chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová.
Podle současné praxe je při práci s HIV inhibitory výhodné podávat společně jednu až tři antivirové sloučeniny s cílem vyvolat synergickou odezvu a zajistit vzájemně se doplňující typy rezistence. Takovými doplňkovými antivirové prostředky mohou AZT, ddl, ddC, D4T, 3TC, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, bis-POC-PMPA, foscamet, hydroxymočovina, HoechstBayer HBY 097, efavirenz, trovirdin, nevirapin, delaviridin, PF A, H2G, ABT 606, DMP-450, lovirid, ritonavir, saquinavir, indinavir, amprenavir (Vertex VX 478), nelfinavir a další, obvykle v molámích množstvích, které odpovídají jejich aktivitě a biologické dostupnosti. Obecně se toto množství pohybuje v rozmezí 25 : 1 až 1 : 25 vůči sloučenině obecného vzorce I.
Pokud je možné aktivní látku podávat samostatně, je výhodnější, když je součástí farmaceutické formulace. Tato formulace může zahrnovat aktivní látku, tak Jak byla definována dříve, spolu sjedním nebo více přijatelnými nosiči a případně dalšími terapeutickými složkami. Nosič nebo nosiče musejí být kompatibilní s ostatními složkami kompozice a pohodlné pro příjemce.
Formulace zahrnuje složky vhodné pro podávání orálně, rektálně, nasálně, místně (včetně bukálně a sublinguálně), vaginálně nebo parenterálně (včetně podávání subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intradermálního). Formulace může být pohodlně podávávána v pevné lékové formě, např. jako tablety a kapsle s pomalým uvolňováním a mohou být připraveny podle běžných postupů, známých ve farmacii.
Tyto běžné postupy zahrnují krok, při němž se výše definované aktivní látky spojují s nosičem. Obecně jsou formulace připravovány standardizovaným a důkladným propojením aktivní látky s kapalným nosičem nebo jemně zrnitým pevným nosičem nebo oběma, a dále vytvářením konečného produktu, pokud je to třeba.
Formulace pro orální podávání podle vynálezu mohou být samostatnými jednotkami, jako jsou například kapsle, sáčky nebo tablety, z nichž každá obsahuje definované množství aktivní látky ve formě pudru nebo granulí, dále může být podávána aktivní látka ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; a nebo jako tekutá emulze oleje ve vodě nebo emulze vody v oleji nebo jako je kaolin atd.
U kompozice pro orální podávání, (tj. tablety nebo kapsle), zahrnuje termín „vhodný nosič“ vehi45 kula, jako jsou obecně známé excipienty, tj. pojivá jako je např. sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragakant, polyvinylpyrrolidon (Povidon), methylcelulóza, ethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulóza, sacharóza a škrob; plnidla a nosiče, jako jsou např. kukuřičný škrob, želatina, laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, kaolin, manitol, fosforečnan vápenatý, chlorid sodný a kyselina alginová; a mazadla jako jsou stearát horeč50 natý a další stearáty kovů, kyselina stearová, silikonová tekutina, mastek, vosky, oleje a koloidní oxid křemičitý. Rovněž mohou být použita ochucovací přísady, jako jsou máta, olej hruštiček, višňová příchuť a další. Může být žádoucí přidávat barviva s cílem snadné rozpoznatelnosti pevné lékové formy. Tablety jsou rovněž dobře známými postupy pokrývány povrchovou vrstvou.
-4CZ 299387 B6
Vhodné nosiče pro orální použití zahrnují kapalné formulace ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí, případně běžnými postupy zapouzdřené nebo jinak realizované ve formě pevné lékové formy Výhodné formulace jsou arabská guma/TWEEN/voda, TWEEN/voda, propylenglykol, rostlinný olej (jako je podzemnicový, slunečnicový olivový apod.) s 10 až 20 % ethanolu, rostlin5 ný olej /Capmul MGM, Capmul MCM/propylenglykol, methylcelulóza/voda, rostlinný olej/stearoylmonoester glycerolu, rostlinný olej/nenasycený mono ester mastné kyseliny a glycerolu apod.
Tableta může být připravena lisováním nebo tvářením, případně s jednou nebo více dalšími složio kami. Lisované tablety mohou být lisovány ve vhodném zařízení, kde je aktivní látka ve formě volně pohyblivé látky, jako je pudr nebo granule, případně smíchána s vázacím činidlem, mazadlem, inertním ředidlem, konzervačním činidlem, povrchově aktivním nebo disperzním činidlem.
Tvářené tablety mohou být připraveny v odpovídajícím zařízení tvářením směsi práškových sloučeniny navlhčených inertním ředidlem. Tablety mohou být případně pokryty povrchovou vrstvou nebo vroubkovány a mohou být připraveny tak, aby bylo zajištěno pomalé nebo řízené uvolňování aktivní složky.
Formulace vhodné pro místní aplikaci zahrnují karamely obsahující aktivní složku v ochucené bázi, obvykle sacharóza a arabská guma tragantu; pastilky obsahující aktivní látku v inertní bázi, jako je želatina nebo glycerin, nebo sacharóza a arabská guma; ústní vody zahrnující aktivní látku ve vhodném kapalném nosiči.
Formulace vhodné pro místní aplikaci na kůži představují masti, krémy gely a pasty zahrnující aktivní látku a farmaceuticky aktivní nosič. Příkladem systému pro povrchovou aplikace je transdermální mast obsahující aktivní látku. Další formulace pro místní aplikaci zahrnují antiseptické obklady, které uvolňují aktivní látku do kůže a jsou používány místo invazivních postupů jako je injekční podávání nebo dávkování do krevního řečiště. Tyto obklady neutralizují HIV v krvi nebo séru, díky tomu nejsou nutné invazivní postupy, čímž se snižuje nebezpečí přenosu HIV na zdravotnické pracovníky v případě píchnutí kontaminovanou jehlou. Tyto obklady obsahují sterilní chirurgický gázový polštářek nasáknutý v roztoku aktivní látky v těkavém rozpouštědle, jako je ethanol a jsou jednotlivě baleny v odstranitelném obalu.
Formulace pro rektální nebo vaginální podávání představují vaginální nebo rektální čípky s vhodnou bází, kterou je například kakaové máslo nebo salicylát. Dalšími vaginálními prostředky mohou být tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje, které obsahují kromě aktivní látky nosiče, známé a používané podle současného stavu techniky.
Formulace vhodné pro podávání nosem, kde nosičem je pevná látka, zahrnují hrubší pudr s velikostí části například v rozmezí od 20 do 500 mikronů, který je podáván tak, že se šňupe, tj.
rychlou inhalací ze zásobníku pudru, drženého blízko u nosu. Vhodnými formulacemi tam, kde je nosič kapalný, jsou například nosní sprej nebo nosní kapky, včetně vodných nebo olejovitých roztoků aktivní látky.
Formulace vhodné pro parenterální podávání zahrnují vodné nebo nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufiy, bakteriostatika a látky, které zajišťují, aby byla formulace isotonická s krví příjemce, dále vodné a nevodné sterilní suspense, které mohou zahrnovat suspenzní činidla a zahušťovadla. Formulace jsou v balení pro jednu nebo více dávek, například v uzavřených ampulkách nebo lahvičkách, a mohou být skladovány vysušené za mrazu (lyofilizované), což umožňuje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, okamžitě před použitím. Nouzově se dají připravit injekční roztoky a suspenze ze sterilních prášků, granulí a tablet, popsaných dříve.
Dalšími aspekty vynálezu jsou způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I zvláště cis enantiomerů, zahrnující Curtiův přesmyk sloučeniny vzorce:
-5 CZ 299387 B6
OH následovaný kopulací sloučeniny obecného vzorce h2n
N
R2 a odstranění chránící skupiny, přičemž R1, R2 a Rx mají význam, jak byly definovány dříve a PG je skupina chránící hydroxyskupinu.
-6CZ 299387 B6
Enantiomemí sloučeniny obecného vzorce mohou být připravovány podle uvedeného reakčního schématu:
EPropíonyl chlorid 2. A1C13
F.
.OMe
1. Ethylen glykol
3. Mel
2. BuLi, DMF
EDA 4 ekviv.
Chirái, ligand a CuOTf 5 mol % ►
0e,4h
1. HCI
2. LiOH -
1. DPPA, Et3N
2. +120 eC
......*1 .............-.......*·
3.2-amino-5-kyanopyridin
Výše uvedené schéma ilustruje přípravu (IS, 2S) sloučeniny podle vynálezu, kde RX je kyano, 5 R1 je F a R2 je ethyl, ale odpovídající metoda je použitelná na varianty s jinými Rx, R1 a R2.
Chirálním ligandem uvedeným ve čtvrtém kroku může být například sloučenina vzorce:
Pro přípravu IR, 2R enantiomerů se použije zrcadlově obrácený chirální ligand. Alternativně může být chirální ligand vynechán, čímž se získá racemická směs.
-7CZ 299387 B6
Přehled obrázků na výkresech
Jednotlivá provedení vynálezu budou dále popsána prostřednictví příkladů s odkazy na příklady a nákresy, které však neomezují rozsah vynálezu, kde:
obr. 1 ukazuje poměr vzniku rezistence vůči času pro sloučeninu podle vynálezu ve srovnání s dříve známou sloučeninou, jak popsáno v Biologickém příkladu 2;
obr. 2 ukazuje závislost času na množství látky v plazmě po orálním podání sloučeniny podle ío vynálezu krysám ve srovnání se s dříve známou sloučeninou, jak popsáno v Biologickém příkladu 5;
obr. 3 ukazuje kinetiku vazby reverzní transkriptázy sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s dříve známou sloučeninou, jak bylo testováno s metodou resonance povrchového plazmonu, popsanou v Biologickém příkladu 8.
Příprava meziproduktů
Příklad 1
3- [ 1,1 -(Ethylendioxy)propyl]-6-fluor-2-methoxybenzaldehyd
Do roztoku 3-fluorfenolu (22,4 g, 0,2 mol), pyridinu (24 ml, 0,3 mol) a dichlormethanu (200 ml) bylo při teplotě místnosti v průběhu 5 min přidáno 20 ml (0,225 mol) propionylchloridu. Reakce byla exotermní. Roztok byl míchán dalších 30 min. Po přidání dichlormethanu byla organická fáze promyta nasyceným roztokem NaHCO3 a vodou, vysušena MgSO4 a zahuštěna pod vakuem. Bylo získáno 33,8 g (100%) 3-fluor-l-propionyloxybenzenu. Tato sloučenina se nechala reagovat s 33,3 g (0,25 mol) A1CI3 při 150 °C po dobu 10 min. Po opatrném zalití vodou byla reakční směs extrahována třikrát etherem. Etherová fáze byla vysušena (MgSO4) a odpařena za vzniku 29,5 g (0,176 mol, 88 %) produktu přesmyku. Tento meziprodukt byl rozpuštěn v 200 ml acetonu a byly přidány K2CO3 (42 ml, 0,3 mol) a Mel (25 ml, 0,4 mol). Reakční směs byla zahřívána na 40 °C po dobu 12 h. Reakční směs byla filtrována a aceton byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v etheru a etherová fáze byla promyta 0,5 M roztokem NaOH a vodou. Vysušením (MgSO4) a odpařením bylo získáno 31,2 g (0,17 mol, souhrnný výtěžek třech kroků = 86 %)
4- fluor-2-metho-xypropiofenonu.
Do roztoku 4-fluor-2-methoxypropiofenonu (31,2g, 0,171 mol) a ethylenglykol (10,5 ml, 0,188 mol) v benzenu (300 ml) byl přidán 1 g kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs byla refluxována v Dean—Stárkově přístroji po 12 h. Po ochlazení byla organická fáze promyta několikrát M roztokem NaOH a vysušena (Na2SO4 a K2CO3). Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo získáno 38 g acetalu. Jeho čistota dosahovala podle kapilární GC 88 % a jako nečistota zde byl přítomen především nezreagovaný keton. Do roztoku acetalu v THF (450 ml) při -65 °C a v dusíkové atmosféře bylo přidáno po kapkách 128 ml (0,32 mol) 2,5 M η-BuLi. Zatímco byla teplota udržována na přibližně -65 °C, byl přidán roztok DMF (25 ml, 0,32 mol) v THF (50 ml). Reakční směs byla ponechána, aby zvolna dosáhla teplotu místnosti a podle analýz GC po 30 min v ní nezůstal žádný vstupní materiál. Po další hodině byla reakční směs zalita nas. roztokem NH4C1 a extrahována třikrát etherem. Po vysušení (Na2SO4) byl zbytek vyčištěn na silikagelové koloně (silikagel 60 firmy Merck, velikost částic 0,04-0,063 mm) eluce soustavou EtOAc/hexany
1 : 9 za vzniku 10 g (25 %) titulní sloučeniny.
'NMR (CDC13) δ 0,85 (t, 3H), 2,1 (q, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,0-1,15 (m, 2H), 6,9 (t, IH), 7,7-7,8 (m, IH), 10,4 (s, IH).
-8CZ 299387 B6
Příklad 2
3-[ 1, l-(Ethylendioxylpropyl]-6-fluor-2-methoxystyren
Do suspenze methyltrifenylfosfoniumbromidu (14,3 g, 40 mmol) v THF (250 ml) bylo při teplotě místnosti a v dusíkové atmosféře přidáno 16 ml (40 mmol) 2,5 M n-BuLi. Do většiny získaného roztoku byl pak přidán 3-[l,l-(ethylendioxy)-propyl]-6-fluor-2-methoxybenzaldehyd (10 g, 39,5 mmol) v THF (30 ml). Reakční směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 2 h a nalita do směsi hexanů a solanky. Organická fáze byla promyta dvakrát solankou a jedenkrát ío vodou. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek filtrován přes nálevku naplněnou aluminou (oxid hlinitý 90 acc. Brockmann od firmy Merck) a eluován soustavou EtOAc/hexany 1 : 9 s cílem odstranit vzniklý trifenylfosfoniumoxid. Odpařením organického rozpouštědla byl získán zbytek, který byl nakonec vyčištěn na silikagelu s eluci soustavou EtOAc/hexany 1 : 9 za vzniku 6,9 g (70 %) titulní sloučeniny s čistotou 94,5 %, stanovenou kapilární GC.
'NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,85 (t, 3H), 2,1 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,0-A,l (m, 2H), 5,55-5,65 (m,lH), 5,95-6,05 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 2H), 7,37,4 (m, 1H).
Příklad 3 (1 S,2R)-cis-2-(6-fluor-2-methoxy-3-propionylfenyl)cyklopropyl-karboxylová kyselina
Ethylester (1 S,2R)-cis-2-[3-( 1,1 -ethylendioxy)ethyl-6-fluor-(2-methoxyfenyl)cyklopropyl25 karboxylové kyseliny byl připraven z 3-[l,l-(ethylendioxy)propyl]-6-fluor-2-methoxystyrenu (19,4 g, 69 mmol) a ethyldiazoacetátu (29 ml, 275 mmol) s použitím asymetrické cyklopropanační reakce katalyzované Cu(I)triflate (679 mg, 1,35 mmol) a chirálním ligandem ([2,2'-isopropylidenbis((4R)-4-terc.-butyl-2-oxazolin)J (794 mg, 2,7 mmol) obecně popsaným v Evans et al v J.Am.Chem.Soc. 1991, 113, 726-728. Po silikagelové chromatografii bylo získáno 9,4 g (40,5 %) ethylesteru. Přebytek enantiomeru byl 99 %, což bylo prokázáno HPLC na chirální koloně. Ester byl rozpuštěn v 150 ml dioxanu a bylo přidáno 30 ml 6 M HCI. Reakční směs byla míchána přes noc a rozdělena mezi ether a solanku. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku 19 g surového produktu. Tento produkt byl rozpuštěn v methanolu (250 ml) a vodě (75 ml) a bylo přidáno 6 g (250 mmol) LiOH. Reakční směs byla zahřívána na 90 °C po 24 h a byla odpařena většina rozpouštědla. Zbylá směs byla okyselena a extrahována třikrát dichlormethanem. Odpařením rozpouštědla bylo získáno 11,2 g titulní sloučeniny.
'NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,15 (t, 3H), 1,59 (t, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,91 (q, 2H), 3,80 (st, 3H), 6,82 (t, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 11,30 (široký s, 1H).
Příklad 4 (1 R,2S)-cis-2-(6-fluor-2-methoxy-3-propionylfenyl)cyklopropyl-karboxylová kyselina
Tato sloučenina byla připravena z 3-[l,l-ethylendioxy)propyl]-6-fluor-2-methoxystyrenu jak bylo popsáno v případě kyseliny v příkladu 3. Byl použit chirální ligand 2,2'-isopropylidenbis[(4S)-4-terc.-butyl-2-oxazolin].
'H NMR (250 Mhz, CDC13) δ 7,48 (q, 1H), 6,84 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,93 (q, 2H), 2,29 (q, 1H), 2,14 (q, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,16 (t, 3H).
-9CZ 299387 B6
Příprava sloučenin obecného vzorce I a II
Příklad 5 (±)N-[cis-2-(2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2-ylmočovina
Roztok 3-[l,l-(ethylendioxy)propyl]-6-fluor-2-methoxy-styrenu (32,4 g, Příklad 2) akompleio xu bromid-dimethylsulfidu s mědí (0,30 g) v dichlorethanu (200 ml) byl zahříván v dusíkové atmosféře na 80 °C. V průběhu 7 hodin byl přidán ethyldiazoacetát (54 ml) v dichlorethanu (600 ml). Po dokončení přidávání bylo ukončeno zahřívání. Po 16 h bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl vyčištěn na silikagelu, eluován ethylacetátem a hexany za vzniku cis-esteru (6,5 g).
Tento cis-ester (3,7 g, 10,9 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (20 ml) a KOH (1,8 g, 2,7 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). Roztoky byly spojeny a zahřívány pod refluxem po dobu 3 h. Byla přidána voda (30 ml) a roztok byl několikrát promyt hexany (20 ml). Vodní fáze byla ochlazena v ledové lázni a okyselena zředěnou HCI. Roztok byl extrahován třikrát toluenem. Toluenová fáze byla vysušena (MgSO4) a odpařena za vzniku 1,9 g (±)—cis—2—[3—(1,1-ethylendioxypropyl)20 6-fluor-2-methoxyfenyl]cyklopropylkarboxylové kyseliny.
Do roztoku kyseliny (120 mg, 0,39 mmol) v suchém toluenu byl přidán triethylamin (59 pl, 0,43 mmol) a difenylfosforylazid (92 μΐ, 0,43 mmol). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 h a potom byl zahříván na 120 °C. Po 1 h byl přidán 2-amino-5-kyanopridin (51 mg,
0,43 mmol). Zahřívání bylo udržováno po další 3 h. Po 16 h bylo rozpouštědlo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml), promyt zředěnou HCI, vysušen (MgSO4) a odpařen za vzniku 152 mg. Tento produkt byl rozpuštěn v dioxanu a bylo přidáno HCI (6N, 1 ml). Po 2 h byla směs odpařena, rozpuštěna v dichlormethanu (25 ml), promyta vodou (10+10 ml), vysušena (MgSO4) a odpařena za vzniku 117 mg látky. Zbytek byl vyčištěn na silikagelu, eluován ethyl30 acetátem a hexany za vzniku 37 mg 2-methoxyfenylového meziproduktu.
Roztok 1M bromidu boritého v dichlormethanu (194 μΐ, 0,194 mmol) byl při -60 °C přidán do roztoku meziproduktu 2-methoxyfenylu (37 mg, 0,097 mmol) v dichlormethanu. Po 10 min byla chladicí lázeň odstraněna a míchání pokračovalo po 2 h. Roztok byl zředěn dichlormethanem, promyt zředěným NaHCO3 a vodou, vysušen (MgSO4) a odpařen. Zbytek byl rekrystalizován z MeCN, bylo získáno 17 mg titulního produktu.
'NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,16 (m,4H), 1,41-1,50 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H), 3,06-3,19 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,84-7,90 (m, 1H), 7,97-8,48 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 9,83 (s, 1 Η), 13,2 (d, 1H).
Příklad 6 (1 R,2R)-N-(cis-2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)~cyklopropyl)-N'-(5-(kyanopyridy2-yl)-močovina
Triethylamin (0,85 ml, 6,1 mmol) a difenylfosforylazid (1,72 g, 6,1 mmol) byly přidány do roztoku kyseliny připravené v příkladu 4 (1,47 g, 5,5 mmol) v suchém toluenu (15 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti pod argonem po dobu 30 min a potom zahříván na 120 °C. Po 15 min byl přidán roztok 2-amino-5kyanopyridinu (0,99 g, 8,9 mmol) v DMF (3 ml) a zahřívání pokračovalo po dobu 4 h. Toluen byl odpařen a směs byla zředěna diethyletherem (100 ml) a ethylacetátem (50 ml) a promyta 1 M HCI, H2O a solankou. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn mžikovou kolonovou chromatografií na
-10CZ 299387 B6 silikagelu s eluci soustavou ethylacetát/n-hexan od 1 : 10 do 1 : 1 za vzniku 1,6 g (66%) 2-methoxyfenylového meziproduktu.
1M roztok chloridu boritého v CH2CI2 (11,0 ml, 11,0 mmol) byl přidán do roztoku 2-methoxy5 fenylového meziproduktu (1,40 g, 3,66 mmol) vCH2Cl2 (80 ml) při -72 °C pod argonem. Po 10 min byla odstraněna chladicí lázeň a míchání pokračovalo po dobu lh 15 min. Roztok byl zředěn CH2C12 a promyt vodným roztokem NaHCO3, H2O a solankou.. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) a koncentrována. Vysrážením ze soustavy acetonitril/H2O 1 : 1 bylo získáno 0,62 g čisté titulní sloučeniny. Zbytek byl koncentrován a chromatografií s eluci soustavou ethylacetát/n-hexan 1 : 10 až 1 : 1 a ethylacetátem, a poté bylo krystalizací z acetonitrilu získáno 0,2 g titulního produktu. Výtěžek byl 0,82 g (61 %). E.e. byl 95 % Jak bylo stanoveno HPLC na chirální koloně [a]D 22 -171,2° (c= 0,50, CH2C12).
'NMR (250 MHz. CDC13) δ 13,35 (d, 1H), 10,02 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,61 (t, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,01 (q, 2H), 2,03 (m,lH), 1,55 (m, 1H), 1,29 (m, 4H).
Příklad 7 (15.25) -N-(cis-2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)-cyklopropyl)-N'-(5-kyanopyrid-2yl)-močovina
Triethylamin (670 ml, 4,8 mmol) a difenylfosforylazid (1,05 ml, 4,9 mmol) byly přidány v dusíkové atmosféře do roztoku kyseliny připravené v příkladu 3 (1,2 g, 4,5 mmol) v suchém toluenu (10 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 30 min a potom byl zahříván na 120 °C. Po 15 min byl přidán roztok 2-amino-5-kyanopyridinu (0,80 g, 6,7 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) a zahřívání pokračovalo po dobu 4 h. Roztok byl zředěn diethyletherem a promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a koncentro30 vána. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (gradientova eluce začínala soustavou n-hexan:ethylacetát 1:1, končila čistým ethylacetátem), čímž byl získán poněkud znečištěný 2-methoxyfenylový derivát (0,93 g). Opakovanou chromatografií, stejnou jak bylo popsáno, byl získán čistý 2-methoxyfenylový derivát (0,70 g, 41 %).
1M roztok chloridu boritého v methylenchloridu (5,5 ml, 5,5 mmol) byl přidán do roztoku
2-methoxyfenylového meziproduktu (700 mg, 1,8 mmol) v methylenchloridu při -60 °C. Po 10 min byla chladicí lázeň odstraněna a míchání pokračovalo 2 h. Roztok byl zředěn methylenchloridem a promyt vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a koncentrována a byl zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (gradient, n-hexan:ethylacetát 2:1,1:1,1:2. ethylacetát:methanol (8 : 1)) byla získána titulní sloučenina (500 mg, 74 %).
[a]D 22 + 165,0° (C = 0,5, CH2C12).
’Η NMR (DMSO-dó) δ 1,10-1,ld (m, 4H, CH3, CH2-cyklopropyl), 1,45 (dd, 1H, CH2-cyklopropyl), 1,96 (q, 1H, CH-cyklopropyl), 3,10-3,19 (m, 3H, CH-cyklopropyl, CH2), 6,85 (t, 1H, Ar), 7,43 (d, 1H. Ar), 7,86-8,07 (m, 3H), 8,32 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 13,22 (s, 1H, Ar-OH).
Příklad 8 (15.25) -N-(cis-2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)cyklopropyl)-N'-(5-brompyrid-2yl)-močovina
-11 CZ 299387 B6 (lS,2R)-cis-2-(6-fluor-2-methoxy-3-propionylfenyl)cyklopropylkarboxylová kyselina (3,0 g, 11,3 mmol), triethylamin (1,58 ml, 11,3 mmol) a difenylfosforylazid (2,44 ml, 11,3 ml) byly rozpuštěny v suchém toluenu (8 ml) při teplotě místnosti a pod argonem. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 min a poté byla teplota zvýšena na 120 °C a udržována na této úrovni po dalších 15 min. Potom byl přidán 2-amino-5-brompyridin (2,08 g, 12 mmol) a reakční směs byla míchána při 120 °C po dobu 2,5 hodin. Byly přidány benzen a roztok 1M HC1 a organická fáze byla odpařena. Zbytek byl vyčištěn na silikagelu s použitím soustavy hexany:ethylacetátem 1 : 1 jako eluentu. Odpovídající frakce byly spojeny a bylo tak získáno 5,0 g (1 S,2S)-N-(cis-2-(6-fluor-2-methoxy-3-propionylfenyl)-cyklopropyl)-N'-(5-bromío pyrid-2-yl)-močoviny. Tato sloučenina byla rozpuštěna v dichlormethanu (100 ml) a roztok byl udržován pod argonem a ochlazen na -65 °C. Potom byl přidán 1M roztok chloridu boritého v dichlormethanu (30 ml, 30 mmol) a reakční směs byla ponechána, aby přes noc dosáhla teploty místnosti. Byly přidány dichlormethan a nas. hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze byla odpařena a zbytek vyčištěn na silikagelu s použitím soustavy ethylacetát: methanol 9 : 1 jako eluentu. Bylo získáno 1,96 g (41 %) titulní sloučeniny.
Analýza: Vypočteno: C 51,2, H 4,1, N 9,9. Nalezeno: C 51,5, H 3,7, N 9,5. Teplota tání: 198-199 °C. [a]D 22 + 149,8° (c = 0,50, CH2C12) 'NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,28 (t, 3H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,17-3,20 (m, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,76 (široký s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,83 (široký s, 1H) 8,53 (široký s, 1H), 13,32 (d, 1H).
Příklad 9 (lR,2R)-N-(cis-2-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenl)-cyklopropy)-N'-(5-brompyridyl-2-yl)močovina
Asymetrická cyklopropanační reakce, popsaná v příkladu 3, byla použita na sloučeninu popsanou v příkladu 2 s použitím chirálního ligandu 2,2'-isopropylidinbis(4S)-4-terc,-butyl-2-oxazolin (obchodně dostupný u firmy Aldrich). Získaná (IR,2S)-cis-2-(6-fluor-2-methoxy-3-propionylfenyl)cyklopropylkarboxylová kyselina byla potom použita způsobem podobným Příkladu 8 za vzniku titulní sloučeniny.
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,05-1,15 (m, 1H), 1,12 (t, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,90 (q, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,12 (q, 2H), 6,82 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,88 (široký s, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 9,41 (široký s, 1H), 13,20 (s, H). [a]D 22 -153,8° (c = 0,50, CH2C12)
Biologický příklad 1
Rezistenční model
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na antivirovou účinnost proti řadě kmenů HIV, včetně divokého typu a známých mutantů vyrůstajících při použití jiných nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, jak jsou popsány v článku: Schinazi et al, International Antiviral News. vol, 4, no. 6, pp 95-107 (1996). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
- 12CZ 299387 B6
Tabulka 1
kmen HIV | Příklad 5 | Příklad 6 | Příklad 7 | Dosavadní stav* |
divoký typ | 0,0012 ± 0,0004 | 0,0008 ± 0,0004 | 0,0007 ± 0,0002 | 0,0056 ± 0,004 |
divoký typ | 0,01 | 0,006 | 0,007 | 0,023 |
50% sérum | + 0,009 | ± 0,003 | ± 0,001 | ± 0,011 |
K103N | 0,05 ± 0,04 | 0,017 ± 0,008 | 0,037 ± 0,007 | 0,13 ± 0,060 |
K103N | 0,38 | 0,17 | -0,39 | 0,9 |
50% sérum | i 0,31 | ± 0,07- | ± 0,31 | ± 0,6 |
Y 181 C | 0,017 ± 0,018 | 0,006 ± 0,002 | 0,006 ± 0,001 | 0,13 ± 0,02 |
Y 181 C | 0,10 | 0,08 | 0,08 | 0,13 |
50% sérum | ± 0,06 | ± 0,05 | ± 0,06 | ± 0,07 |
Y188L | 0,13 ±0,07 | 0,08 ± 0,06 | 0,06 ±0,02 | 0,17 ± 0,03 |
Y188L | 1,5 | 0,9 | 1,0 | 1,9 |
50% sérum | ± 0,9 | ± 0,05 | ± 0,05 | ±1,51 |
L100l,Y181C | ND | ND | 0,34 ± 0,06 | 1,0 |
L100I | ND | ND | 0,009 ± 0,001 | 0,026 ±0,009 |
SI | >41 600 | 22 500 | 87 000 | 5 900 |
SI 5C% sérum | ND | 8 834 | 4 285 | 800 |
Bylo provedeno několik testů XTT na buňkách MT-4 (Weislow et al.. J. Nat. Cancer Inst. 1989, vol. 81 no, 8, str. 577 a dále) včetně testů za přítomnosti 50% lidského séra, aby se zjistilo, jaký je vliv vázajícího proteinu. Hodnoty ED50 jsou uvedeny v pg/ml. Získané hodnoty jsou také uváděny po přepočtu na terapeutický index (SI), který je definován jako dávka, produkující 50 % toxicity v odpovídající buňce bez HIV, dělená ED50. Sloučenina podle dosavadního stavu, uvedená shora, je od 1995 ICAR Santa Fe.
ío Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu, zejména enantiomery, mají hodnoty ED50 zřetelně nižší než dosud známé sloučeniny, a to i co se týče hodnot proti známým problematickým mutantům K103N a Y181C, a stejně tak L100I a dvojitý mutant L100I, Y181C. Kromě toho jsou terapeutické indexy pro enantiomery 5 až 10 krát větší, než sloučenina podle vynálezu. Tyto výsledky je třeba vidět v kontextu terapie HIV, kdy mohou pacienti očekávat, že budou brát po mnoho let, jestli ne po celý zbytek života, léky proti notoricky rezistentním klonům viru HIV. Tudíž je potřebná vysoká hodnota SI, aby se předešlo kumulativní toxicitě, při čemž se zároveň musí umožnit stálé dostatečné dávkování, aby se udržel dostatečný terapeutický tlak a aby se předešlo spontánnímu vzniku řady rezistentních kmenů HIV.
Biologický příklad 2
Doba potřebná k vzniku rezistence
2 x 104 MT4 buněk na jednu jamku v mikrotitrové plotně bylo infikováno 5-10 TCID5o
HIV-Iiiib. Testované sloučeniny byly přidány v koncentracích kolem hodnoty ED50 přičemž bylo
- 13 CZ 299387 B6 použito 8 opakování pro každou koncentraci. Po 6 dnech inkubace při pokojové teplotě byla změřena aktivita v 10 pl supematantu.
Každý týden se pak s kulturami opakovala následující procedura: Virus, získaný kultivací při 5 určité koncentraci testované sloučeniny, který vykazoval aktivitu > 50 % aktivity viru z neošetřených infikovaných buněk při pokojové teplotě (tato koncentrace se označuje zkratkou SIC Starting Inhibitory Concentration) se přenese na čerstvé MT4 buňky. 15 μΐ supematantu z každého z osmi opakování se přenese na buňky bez testované sloučeniny (kontrola) a na buňky s testovanou sloučeninou při stejné koncentraci a poté ještě při dvojnásobně a pětinásobně vyšší ío koncentraci. (Viz Tabulka 2 dále).
Pokud se virus množil i při vyšších netoxických koncentracích (5 až 40 μΜ), byly spojeny 2 až 4 paralelní jamky a jejich obsah byl namnožen tak, aby poskytl materiál pro analýzu sekvence a na křížovou rezistenci.
- 14CZ 299387 B6
Tabulka 2
Význam druhů písma: Růst viru inhibován
Růst viru umožněn
125 x SIC
125 x SIC 25 x SIC x SIC 5 x SIC x SIC 5 x SIC žádná sloučenina x SÍC 5 x SIC žádná sloučenina
UC x SIC
SIC žádná sloučenina
SIC žádná sloučenina
Průchod 1 Průchod 2 Průchod 3 Průchod 4 Průchod 5
Obrázek 1 znázorňuje nárůst rezistence viru vůči sloučenině podle vynálezu (Příklad 8) v závislosti na čase. Též jsou vyneseny odpovídající křivky pro nejbližší Santa Fe sloučeninu, která je ío uvedena shora. Je vidět, že sloučeniny podle vynálezu vykazují signifikantně pomalejší vývoj rezistence.
-15CZ 299387 B6
Biologický příklad 3
Metabolismus P450
Metabolismus sloučeniny podle vynálezu přes hlavní isoformy lidského cytochromového systému P450 byly stanoveny na baculovirem infikovaných hmyzích buňkách s lidským cytochromem P450 cDNA (supersomy), Gentest Corp. Woburn USA.
io Testované sloučeniny v koncentracích 0,5, 5 a 50 μΜ byly inkubovány při dvou opakováních za přítomnosti supersom v průběhu exprese různých isoforem cytochromu P450, mezi které konkrétně patřily CYP1A2 + p450 reduktáza, CYP2A6 + P450 reduktáza, CYP2C9-Argl44 + P450 reduktáza, CYP2C19 + P450 reduktáza, CYP2D6-Val 374 + p450 reduktáza and CYP3A4 + p 450 reduktáza. Inkubáty obsahovaly fixní koncentraci cytochromu P450 (např.
50 pmol) a inkubace trvala přes 1 hodinu. Uplatnění jednotlivých isoforem při metabolismu testované sloučeniny se sledovalo chromatograficky pomocí UV HPLC, stanovením úbytku původní sloučeniny.
Po testu tří koncentrací po dobu 7,5 minut ukázal obsah zbylých látek, že CYP3A4, 1A2, 2C19 a 2A6 se na metabolismu sloučeniny podle příkladu 7 podílejí. Podobné sestavy isoforem P450 se také podílejí na metabolismu známé Santa Fe halogenpyridinylové sloučeniny.
Překvapivě nebyl zjištěn signifikantní metabolismus sloučeniny z příkladu 8 působením jakéhokoliv izomeru p450 s, z čehož vyplývá, že tato sloučenina je in vivo stabilní a že možnost rušení metabolismu společně podávaných účinných látek odpovídajícím způsobem nízká.
Biologický příklad 4
Farmakokinetika
Uvolnění sloučeniny vzorce I z orálně podávané prodrogy vzorce II bylo zjišťováno u krys. Sloučenina z příkladu 7 byla upravena přídavkem propylenglykolového vehikula a orálně podávána zpárovaným málo najedeným samcům krys plemene Sprague Dawley v dávce, odpovídající
0,027 mmol/kg. Ve stanovených časových intervalech bylo z katetru, implantovaného krysám v canis jugularis odebráno 0,2 ml krve, tento vzorek byl odstředěn a zmražen pro pozdější analýzu. Uvolněná sloučenina vzorce I (z příkladu 6) byla ve vzorcích hledána pomocí HPLC. Alikvotní podíly, obsahující 40 až 100 μΐ plazmy z každého vzorku byly smíchány se stejným objemem acetonitrilu (10 sekund, Vibrofex). Tyto vzorky byly odstředěny (2 min, 14 000 ot/min) a 30 μΐ získaného supemantantu bylo injekční jehlou vstříknuto do HPLC systému, jak je popsán dále.
Vstupní kolona: RP-18, 7 pm, 15 x 3,2 mm
Kolona: YMC basic, 3 pm, 150 x 3 mm
Mobilní fáze: 60% acetonitril v 3 mM octanu amonném, pH 6,4
Průtok: 0,4 ml/min
Detekce: UV, 250 nm
- 16CL 299387 B6
Tabulka 3
doba (min) | hladina původní sloučeniny v plasmě |
(pg/ml) | |
30 | 0,24, 0,35 |
60 | 0,18, 0,28 |
120 | 0,13, 0,17 |
240 | 0,07, 0,12 |
360 | 0,05, 0,07 |
Z tabulky 3 je jasné, že orální podávání prodrog vzorce II uvolňuje in vivo klinicky průkazná množství sloučenin vzorce I.
Biologické příklady 5 a 6
i) Příprava
Krysy, používané ve farmakokinetických příkladech byly samci plemene Sprague-Dawley, s hmotností asi 200-250 g. Krysy byly 16 hodin před experimentem ponechány bez potravy, přičemž měly volný přístup k vodě. Den před experimentem byly krysy anaestetizovány pomocí směsi Efranu®. rajského plynu a kyslíku a do jejich véna jugularis byl zaveden katetr. V den experimentu byly zjištěny jejich hmotnosti a zaznamenány. Zvířata byla před orální či injekční dávkou látky iv, která byla podávána do zad nebo do krku, krátce anestetizována. Každá dávka byla dána dvěma krysám.
Opice byly vyhladověny 12 hodin před podáním orální dávky, ale měly přístup k vodě. Testovaná sloučenina byla podána nasogastrickou trubičku pro krmení malých dětí. Po 6 hodinách dostaly opice jablko.
ii) Příprava dávky
Vhodná množství aktivních složek popsaných, popsaných v následujících příkladech, byly rozpuštěny/suspendovány v roztoku propylenglykolu nebo v roztoku 10% Arabské gumy a 1% Tweenu ve vodě pro orální podávání. Pro intravenosní aplikaci byly sloučeniny rozpuštěny v DMSO.
iii) Odebírání vzorků krve
Vzorky krve (obvykle 0,6 ml od jedné krysy, 2 ml od jedné opice) byly odebrány na počátku a pak ve stanovených časových intervalech, jak je uvedeno v grafu, po podání látky. Opicím byly odebírány vzorky z femorální vény do trubic, obsahujících EDTA. Vzorky krve byly odstředěny, infekční agens neutralizováno pomocí 1 % SDS/64°/20 min a plazma uložena při -20 °C.
- 17CZ 299387 B6 iv) Bioanalýza
Vzorky plazmy se připravují následovně: 40 až 100 μΐ plazmy se smíchá se stejným objemem acetonitrilu (10 sekunds Vibrofex). Takto získané vzorky se odstředí (2 min, 14 000 ot./min.) a 30 μΐ supemantantu se vstříkne do HPLC systému, popsaného dále.
Vstupní kolona: RP-18,7 pm, 15 x 3,2 mm
Kolona: YMC basic, 3 pm, 150 x 3 mm
Mobilní fáze: 60 % acetonitril v 3 mM octanu amonném pH 6,4 ío Průtok: 0,4 ml/min
Detekce: UV, 250 nm
Biologický příklad 5
Srovnání s nejbližší sloučeninou známou z dosavadního stavu techniky
Stabilita in vivo a vhodnost sloučeniny vzorce 1 byly srovnávány s nejbližší Santa Fe sloučeninou, jmenovitě (±)-N-(cis-2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)-cyklopropyl)-N'-(5-chloro20 pyridyl-2-yl)-močovinou, přičemž byly podávány dávky 0,024 mmol/kg každé sloučeniny v DMSO jako vehikulu. Obrázek 2 je graf závislosti hladiny testované sloučeniny (n=2 v každém uváděném případě) na čase. Z tohoto grafu je vidět, že křivky pro srovnávací sloučeninu se podobají známým křivkám, zatímco sloučenina podle vynálezu má AUC (0 až 4 h) a 1,5 větší ve srovnání s AUC (0 až 4h) nejbližší sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky. Jinými slovy, sloučeniny podle vynálezu poskytují in vivo o 50 % vyšší účinek než dosud popsané deriváty, přestože je teprve třeba zjistit, zda to je důsledek pomalejšího odbourávání nové sloučeniny podle vynálezu nebo lepší vazby na tkáň oproti známé sloučenině a pod..
Biologický příklad 6 - antivirová aktivita
Sloučeniny vzorce I byly testovány na účinnost proti HIV-1 divokého typu HIVHib arezistenčním mutantům, s a bez přítomnosti 50% lidského séra pomocí XTT-formazanového testu, při kterém se inhibice cytopatogenních efektů zkouší na buňkách MT4. Ve všech případech se indikuje EC50 v μΜ.
Tabulka 4
HN kmen | Příklad 8 | Příklad 8 50% sérum | Příklad 9 | Příklad 9 50% sérum |
divoký typ | 0,01 | 0,06 | 0,009 | 0,05 |
L100I | 0,05 | 0,33 | 0,09 | 0,95 |
K103N | 0,38 | 2,4 | 0,09 | 2,0 |
Y181C | 0,09 | 0,4 | 0,07 | 3,3 |
Sloučeniny vzorce I jsou proti různým kmenům HIV tak silně aktivní při koncentracích, dosažitelných in vivo.
- 18CZ 299387 B6
Biologický příklad 7-antivirová aktivita
Sloučeniny podle vynálezu také byly porovnány se sloučeninou podle nejbližšího stavu techniky pomocí testu na kultuře buněk, známého z dosavadního stavu techniky, při kterém se kultivují lidské T buňky genetické linie MT4 v kultivačním prostředí RPMI 1640 doplněném 10 % totálního telecího séra, penicilinu a streptomycinu naočkované do 96 jamkových mikrodesek (2.1044 buněk/jamku) při infekci 10-20 TCID50 viru HlV-IinB (divoký typ) nebo mutantního viru nesoucího RT Ile 100, Cys 181 nebo Asn 103 mutace. Postupně zřeďované testované sloučeniny byly přidány do zmíněných jamek a kultura byla inkubována při 37 °C v atmosféře obohacené
CO2 a po pěti až šesti dnech byla hodnocena životaschopnost buněk pomocí XTT vitálního barviva. Výsledky jsou dále vyneseny ve formě průměrů z více získaných hodnot. Výsledky se uvádějí jako ED50 v uM.
Tabulka 5
Příklad | divoký typ | divoký typ 50% sérum | Ile 100 | Cys 181 | Asn 103 |
Známé Santa Fe | 0,027 | nd | 0,220 | 0,340 | 0,350 |
Příklad 8 | 0,012 | 0,056 | 0,053 | 0,095 | 0,358 |
Příklad 9 | 0,008 | 0,058 | 0,100 | 0,069 | 0,080 |
Příklad 7 | 0,003 | 0,019 | 0,021 | 0,019 | 0,086 |
Příklad 6 | 0,002 | 0,016 | 0,064 | 0,018 | 0,046 |
Sloučeniny podle vynálezu mají signifikantně zlepšenou účinnost proti divokému typu a zejména klinicky významným mutacím vznikajícím při léčení pomocí NNRTI.
Biologický příklad 8 Kinetika napojování
Rychlost napojování a rozpojování NNRTI s cílovým enzymem se dá přímo testovat na povrchovém plazmonu resonanční metodou, při které se imobilizuje reverzní transkriptáza na povrchu čipu a navázání nebo odštěpení putativního inhibitoru se monitoruje pozorováním změn v indexu lomu, způsobených doprovodným růstem nebo zmenšováním hmoty čipu. Sloučenina podle vynálezu (Příklad 7) byla porovnávána při tomto testu s nejpodobnější známou sloučeninou ze
Santa Fe, jak je uvedeno shora. Experimenty byly provedeny na Biacore 2000 (Biacore AB, Uppsala, Sweden), s použitím softwaru BIAevaluation (verze 3.0) pro vyhodnocení získaných dat. Vazba malých analytů (NNRTI) na mnohem větší enzym vyvolává odezvu v rozmezí 10-20 RU. Malý rozdíl v souhrnném indexu lomu mezi samotným pufrem a s přidaným vzorkem způsobuje, že po vstříknutí vzorku se data vyhodnocují obtížně. V průběhu disociační fáze je však signifikantní změna v souhrnném indexu lomu, a proto vazba byly pro jednotlivé sloučeniny hodnocena při této fázi.
Imobilizace: Enzym a srovnávací protein byly imobilizovány přímým napojením na primární aminy na čip CM5 (Markgren et al., 1998). Jako srovnávací protein byly použity protilátky k Fc g (Biacore BR-1000-57) a látky byly imobilizovány podle instrukcí výrobce. HIV reverzní transkriptáza (Unge et al., 1990) byla přenesena z 3M (NH4)2SO4 do 5 mM Hepes, pH 7,6 obsahujícího 4 mM MgCl2, pomocí odstředivých zahušťovačů Nanosept 10K (Pall Filtron, MA, U.S.A), na
-19CZ 299387 B6 senzorový chip byla imobilizována množství RT, odpovídající 6800-9700 RU. Senzorový povrch byl deaktivován injekcí 35 ml 0,5M pufru Tris pH 7,6; 4 mM MgCl2; 0,5M KC1. Imobilizace byla prováděna při 33 °C.
Interakce s inhibitory: Zásobní roztoky inhibitorů (1 mg/ml v DMSO) byly rozpuštěny v RT nosném pufru (10 mM Hepes pH 7,6; 4 mM MgC12; 0,25 mM spermin; 40 mM KC1; 0,5% Triton X-100; 3% DMSO; 0,5% fetální telecí sérum) na koncentraci 10 mM. Vazba látky na RT byla analyzována vstříknutím 200 ml zředěné substance, průtok byl 20 ml/min a teplota 25 °C. Po každém vstříknutí byl systém promyt vstříknutím 120 ml 10% DMSO v RT nosném pufru.
Výsledky jsou znázorněny na obr. 3. Je vidět, že sloučenina podle vynálezu a sloučenina známé mají odlišnou kinetiku interakce, a to tak, že sloučenina podle vynálezu disociuje méně, což indikuje účinnější vazbu na enzym.
Odkazy:
Unge T, Ahola H, Bhikhabhai R, Backbro K, Lovgren S, Fenyo EM, Honigman A, Panet A, Gronowitz JS, Strandberg B, :
Expression, purifícation, and crystallization of the HIV-1 reverze, transcriptase (RT). AIDS Res Hum Retroviruses 1990 Nov; 6(11 ):str. 1297-303
Markgren P-O, Hamalainen M, Danielson UH, Screening of compounds interacting with H1V-1 proteinase using optical biosenzor technology. Analytical Biochemistry 1998, vol 265, v tisku.
Ačkoliv byly různé aspekty a provedení podle vynálezu ilustrovány s odkazy na konkrétní příklady, srovnávací příklady a obrázky, je zřejmé, že vynález není v žádném směru na tato provedení omezen, ale jeho rozsah zahrnuje celou myšlenku vynálezu a je vyjádřen připojenými nároky.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1- N-Cyklopropylfenyl-N' -pyrid-2-ylmočovinový derivát obecného vzorce I ve kterém40 Rx je kyanoskupina nebo brom;R1 je halogen;R2 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;ajeho farmaceuticky přijatelné soli.-20CZ 299387 B6
- 2. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 1, kde R1 je fluor.
- 3. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 1, kde R2 je ethyl.
- 4. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 1, který obsahuje alespoň 60 %, výhodně alespoň 90 % 1S,2S enantiomemí formy, přičemž zbytek do 100 % tvoří 1 R,2R enantiomemí forma.ío
- 5. N-Cyklopropylfenyl-N’-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 1, kde Rx je kyanoskupina.
- 6. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 1, který je vybrán ze souboru, jenž tvoří15 (1 S,2S)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-eyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yljmočovina, (lR,2R)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yl)močovina, (lS,2S)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-brompyrid-220 yl)močovina a (lR,2R)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionyIfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-brompyrid-2yljmočovina a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 6, kterým je (1S,2S)— N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2-yl)močovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.30
- 8. Farmaceutický prostředek obsahující HIV protivirový prostředek a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, vyznačující se tím, že HIV protivirovým prostředkem je N-cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků.35
- 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje dále jednu až tři další antiretrovirově účinné látky.
- 10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že další antiretrovirově účinná látka je vybrána ze souboru, do kterého patří AZT, ddl, ddC, D4T, 3TC, adefovir, adefovir dipivo40 xil, abacavir, bis-POC-PMPA, foscamet, hydroxymočovina, efavirenz, trovirdin, nevirapin, delavirdin, PFA, H2G, ABT 606, ritonavir, sakvinavir, indinavir, amprenavir (Vertex VX 478), Mitsubishi MKC-442 a nelfinavir.
- 11. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 745 pro použití pro léčení.
- 12. Použití N-cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci HIV.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9800113A SE9800113D0 (sv) | 1998-01-16 | 1998-01-16 | Antivirals II |
SE9800116A SE9800116D0 (sv) | 1998-01-16 | 1998-01-16 | Antivirals I |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002604A3 CZ20002604A3 (en) | 2001-05-16 |
CZ299387B6 true CZ299387B6 (cs) | 2008-07-09 |
Family
ID=26663191
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002604A CZ299387B6 (cs) | 1998-01-16 | 1999-01-15 | Antivirové slouceniny |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6486183B1 (cs) |
EP (1) | EP1054867B1 (cs) |
JP (1) | JP4488621B2 (cs) |
KR (1) | KR100566445B1 (cs) |
CN (2) | CN1158261C (cs) |
AR (1) | AR016169A1 (cs) |
AT (1) | ATE264305T1 (cs) |
AU (1) | AU739766B2 (cs) |
BR (1) | BR9906933A (cs) |
CA (1) | CA2318694C (cs) |
CZ (1) | CZ299387B6 (cs) |
DE (1) | DE69916425T2 (cs) |
DK (1) | DK1054867T3 (cs) |
EA (1) | EA003327B1 (cs) |
ES (1) | ES2220039T3 (cs) |
HK (1) | HK1036280A1 (cs) |
HU (1) | HU228886B1 (cs) |
IL (1) | IL137196A0 (cs) |
MY (1) | MY129292A (cs) |
NZ (1) | NZ505543A (cs) |
PL (1) | PL191832B1 (cs) |
PT (1) | PT1054867E (cs) |
SK (1) | SK285779B6 (cs) |
TR (1) | TR200002058T2 (cs) |
TW (1) | TW470645B (cs) |
WO (1) | WO1999036406A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR200002058T2 (tr) * | 1998-01-16 | 2001-05-21 | Medivir Ab | Antiviraller |
WO1999051613A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Medivir Ab | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals |
SE0100733D0 (sv) | 2001-03-05 | 2001-03-05 | Medivir Ab | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
SE0102867D0 (sv) * | 2001-08-28 | 2001-08-28 | Medivir Ab | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
AU2004312284B2 (en) * | 2004-01-08 | 2010-08-05 | Medivir Ab | Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors |
KR20080053317A (ko) * | 2005-08-31 | 2008-06-12 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 라미부딘, 스타부딘 및 네비라핀을 포함하는 약학적 조합물 |
US7302330B1 (en) * | 2006-09-01 | 2007-11-27 | Gm Global Technology Operations, Inc. | Torque converter clutch dynamic control |
GB0623258D0 (en) | 2006-11-22 | 2007-01-03 | Remynd Nv | Thiadiazole derivatives for the treatment of neuro-degenerative diseases |
RU2611437C2 (ru) * | 2010-07-29 | 2017-02-22 | Оризон Дженомикс С.А. | Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине |
US20150104511A1 (en) | 2012-03-05 | 2015-04-16 | Cipla Limited | Pharmaceutical Antiretroviral Combinations Comprising Lamivudine, Festinavir and Nevirapine |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995006034A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Medivir Ab | Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5849769A (en) * | 1994-08-24 | 1998-12-15 | Medivir Ab | N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection |
TR200002058T2 (tr) * | 1998-01-16 | 2001-05-21 | Medivir Ab | Antiviraller |
-
1999
- 1999-01-15 TR TR2000/02058T patent/TR200002058T2/xx unknown
- 1999-01-15 BR BR9906933-4A patent/BR9906933A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 CN CNB99803908XA patent/CN1158261C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-15 ES ES99903983T patent/ES2220039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-15 HU HU0100432A patent/HU228886B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 PL PL341819A patent/PL191832B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 PT PT99903983T patent/PT1054867E/pt unknown
- 1999-01-15 DK DK99903983T patent/DK1054867T3/da active
- 1999-01-15 CN CNA03127224XA patent/CN1522698A/zh active Pending
- 1999-01-15 SK SK1033-2000A patent/SK285779B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 WO PCT/SE1999/000053 patent/WO1999036406A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-15 TW TW088100605A patent/TW470645B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 US US09/600,309 patent/US6486183B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-15 NZ NZ505543A patent/NZ505543A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 IL IL13719699A patent/IL137196A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 MY MYPI99000158A patent/MY129292A/en unknown
- 1999-01-15 EP EP99903983A patent/EP1054867B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-15 CZ CZ20002604A patent/CZ299387B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 CA CA002318694A patent/CA2318694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-15 AR ARP990100146A patent/AR016169A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-15 DE DE69916425T patent/DE69916425T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-15 AT AT99903983T patent/ATE264305T1/de active
- 1999-01-15 JP JP2000540122A patent/JP4488621B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-15 AU AU24450/99A patent/AU739766B2/en not_active Ceased
- 1999-01-15 EA EA200000770A patent/EA003327B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 KR KR1020007007830A patent/KR100566445B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-11 HK HK01107142A patent/HK1036280A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-12 US US10/243,118 patent/US7148243B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995006034A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Medivir Ab | Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6790007B2 (ja) | グルカゴン受容体の新規アンタゴニスト | |
JP2009514837A (ja) | グルコキナーゼ調節物質としてのトリシクロ置換アミド | |
EP2408753A2 (en) | Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections | |
EP2771332B1 (en) | Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS | |
WO2009105782A1 (en) | Hiv protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations | |
KR100326621B1 (ko) | 인체면역결핍바이러스및관련바이러스를억제하는화합물및방법 | |
US7405310B2 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
CZ299387B6 (cs) | Antivirové slouceniny | |
US6207688B1 (en) | Phenethyl-thiourea compounds and use | |
US6469034B1 (en) | Cyclohexenyl-ethyl-thiourea compounds for inhibiting HIV reverse transcriptase | |
JP2005505553A (ja) | 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとしての尿素およびチオ尿素誘導体 | |
JPH05246996A (ja) | 5,6−ジヒドロ−ジベンズ〔b,e〕アゼピン−6,11−ジオン−11−オキシム類 | |
TW202317093A (zh) | 具有hiv複製抑制作用之縮合雜環衍生物 | |
JPH07103089B2 (ja) | フェノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤 | |
JPH03170477A (ja) | プロテインキナーゼc阻害剤として有用なピリジニルオキサゾール―2―オン類 | |
KR20020084777A (ko) | 신규한 카테콜 n-메틸히드라지드 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140115 |