JP2002509137A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ｒ^Xは、シアノまたはブロモ；Ｒ¹は、ハロ；Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルである]で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩ならびにプロドラッグは抗レトロウイルス剤としての活性をもつ。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、抗ウイルス剤の分野、特にＨＩＶ逆転写酵素インヒビターに関する
。本発明は、新規化合物、これらの化合物を含む医薬組成物およびそれらを用い
るＨＩＶの阻害方法を提供する。

【０００２】 （背景技術） ＨＩＶ治療において臨床的にＨＩＶ逆転写酵素の阻害に関連する活性を示す医
薬のうち、大部分がＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣおよびＤ４Ｔといったようなヌクレ
オシド類縁体である。これらのヌクレオシド類縁体は、望ましい程度の特異性を
もたないため。比較的高い用量レベルで投与しなければならない。これらの用量
レベルにおいては、ヌクレオシド類縁体は、むしろ毒性を示す傾向にあり、その
長期使用が制限される。 この特異性および毒性という問題を克服するために、数多くのＨＩＶ逆転写酵
素の非ヌクレオシドインヒビターが開発されている。たとえば、Janssenの逆転 写酵素であるＴＩＢＯは、ナノモル濃度でＨＩＶを阻害し、臨床的に有意な毒性
を示さない。ＴＩＢＯおよび非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターであるネビ
ラピンの両者について、すぐさま患者による第ＩＩ相臨床試験が行われた。しか
し、まもなく、これらの非ヌクレオシドインヒビターは、通常用量のインヒビタ
ーに耐性があるＨＩＶ突然変異体をインビボにおいて迅速に選び出すことが明ら
かになった。たとえばネビラピンの場合、わずか４週間のみの治療後、患者の血
清から単離されたウイルス該薬物に対する感受性は、非治療の患者から単離され
たウイルスと比べて１００分の１であった（Drug Design & Discovery、１９９ ２、８、２５５−２６３）。臨床試験が行われたMerckのＬ−６９７６６１およ びUpjohnのデラビルジン（delavirdine）（Ｕ−８７２０１）といった他の非ヌ クレオシド逆転写酵素インヒビターにおいても類似したパターンが明らかにされ
ている。すなわち、インビトロ活性においては期待できるものであったが、患者
に投与すると、耐性ＨＩＶ突然変異体がすぐさま出現したのである。耐性の発達
を阻止するための特殊な併用方法に限定されてはいるが、この欠点にもかかわら
ず、最近ネビラピンおよびデラビルジンは臨床用途用として登録されている。

【０００３】 国際特許出願ＷＯ９５／０６０３４には、ＨＩＶ逆転写酵素に対する良好なイ
ンビトロ活性および細胞培養物における良好なＨＩＶ複製阻止を示す一連の新規
尿素誘導体が記載されている。しかし、ＷＯ９５／０６０３４の化合物の薬物動
態学的行動が不良であるため、それらの実用的発達が阻まれている。したがって
、多くの非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターと同様に、ＷＯ９５／０６０３
４の化合物は、耐性発達の遅延化という重要なパラメーターおよび他の抗ウイル
ス養生法によって生成されたＨＩＶ突然変異体に対抗する活性という好ましいパ
ターンにおいて改良の余地を残したままである。

【０００４】 １９９５年にサンタフェで開催されたＩＣＡＲにおけるObergらのポスターに は、上記ＷＯ９５／０６０３４とわずかに重なり、式：

【化７】 で示されるラセミ化合物が開示された。その時点では、上記化合物は、メトキシ
／アセチル含有フェニル環をもつチオウレア変異体に対するよりも低い興味しか
もたれなかった。しかし、いまや我々は、別の置換パターンの化合物が、良好な
薬物動態学的行動をとり、ウイルス耐性発達を遅延化するという、先行技術化合
物と比較して改良された耐性パターンを現すことを見出した。したがって、本発
明は、非ヌクレオシドインヒビターの優れた特異性およびすべての先行技術には
なかった臨床的実用性を合わせもつインヒビターを提供する。

【０００５】 （発明の簡単な説明） 本発明は、式(Ｉ)：

【化８】 [式中、Ｒ¹は、ハロ；Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル；Ｒ^Xは、シアノまたはブロモで
ある] で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩ならびにプロドラッグを提供
する。 さらに本発明は、化合物（Ｉ）および医薬的に許容しうる担体または希釈剤を
含む医薬組成物を提供する。本発明のさらなる態様は、ＨＩＶに苦悩する患者に
化合物（Ｉ）を投与することを特徴とするＨＩＶの阻害方法を提供する。また本
発明は、ＨＩＶ感染の治療用医薬の調製といったような治療における化合物（Ｉ
）の使用も提供する。 ＨＩＶによって引き起こされた身体状態の治療においては、化合物（Ｉ）を血
漿レベルが約１０〜１０００ｍＭに達する量で投与するのが好ましく、１００〜
５００ｍＭがさらに好ましい。これは、製剤のバイオアベイラビリティーに応じ
た投与速度に対応し、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１〜２
ｍｇ／ｋｇ／日である。通常の成人に対する代表的な投与速度は、約０．０５〜
５ｇ／日、好ましくは５００〜７５０ｍｇなどの約０．１〜２ｇ／日であり、１
日当たり１〜４回用量単位を投与する。

【０００６】 請求項１に含まれる化合物のうち、特に薬物動態学に関して好ましいサブセッ
トおよびその医薬的に許容しうる塩ならびにプロドラッグは、式(ＩＡ)：

【化９】 [式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である] で示される構造をもつ。 プロドラッグの製造の容易さに関して好ましい化合物（Ｉ）のサブセットは、
Ｒ^Xがブロモである化合物である。 Ｒ¹は、クロロが好ましく、フルオロがさらに好ましい。Ｒ²は、メチル、イソ
プロピル、ｎ−プロピルおよび好ましくはエチルである。 上述のようにシクロプロピル環は、シス配置にあり、１Ｓ,２Ｓおよび１Ｒ,２
Ｒという下記の２つのエナンチオマーが存在する（それぞれ、ＳＥ９８００１６
−７およびＳＥ９８００１１３−４においては、２Ｒ,１Ｓおよび２Ｓ,１Ｒと表
示した）。

【化１０】 これらのエナンチオマーは、生理学的特性において僅かな相異を示すが、それ
ぞれ強力な抗ウイルス剤である。たとえば、１Ｓ,２Ｓおよび１Ｒ,２Ｒエナンチ
オマーは、Ｐ４５０システムにおいて異なるパターンの代謝を示す。Ｐ４５０シ
ステムの重要化合物を回避することができる点において独特であることから、Ｒ ^X がシアノである１Ｓ,２Ｓエナンチオマーが特に好ましい。ＨＩＶプロテアーゼ
インヒビターであるリトナビルなどの他のレトロウイルス剤は、Ｐ４５０システ
ムと広範に相互作用し、他の併用薬の代謝が広範に変更されるといったような望
ましくない一連の生理学的応答を引き起こす。これは特に、患者が、何十年とは
言わないまでも長年にわたって大量の医薬を摂取することが予測される慢性感染
に対して投与された医薬に関係する。

【０００７】 化合物（Ｉ）の適当なプロドラッグとして、式(ＩＩ)：

【化１１】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ^Xは前記と同意義； Ｒ³は、Ｈ、（ＣＨ_m）_nＮＲ⁵Ｒ⁶； Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、（ＣＨ_m）_nＮＲ⁵Ｒ⁶、（ＣＨ_m）_nＣ（＝Ｏ） Ｒ⁵、（ＣＨ_m）_nＯＨ、ＯＲ⁷、ハロ、ＣＦ₃またはＣＮ；もしくは Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、０〜２個のヘテロ原子および／または０〜２個の不
飽和結合および／または０〜２個の置換基を含む５または６員の縮合環を形成す
る； Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁷または１〜４個のアミノ酸から
なるペプチド； Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル；もしくは Ｒ⁵とＲ⁶は一緒になって、０または１個のさらなるヘテロ原子および／または
０〜２個の不飽和結合および／または０〜２個の置換基を含む５または６員環を
形成する； Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、（ＣＨ_m）_nＮＲ⁵Ｒ⁶； Ｘおよびその周囲の円は、０〜３個の不飽和結合および／またはＳ、Ｏおよび
Ｎから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む５または６員環を意味する； ｍは、独立して１または２； ｎは、独立して０、１または２； ｐは、０または１である] で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩が挙げられる。

【０００８】 本発明のさらなる態様は、Ｒ^Xがクロロである化合物の対応するプロドラッグ である。 Ｘを含む環構造(以降、Ｘ−環と称する)は、飽和環または１〜３個の不飽和結
合を有する環もしくは芳香環である。好ましいＸ−環は、シクロヘキサニルまた
はシクロヘキセニル環、より好ましくは、フェニル環である。その他の好ましい
Ｘ−環は、モルホリノであり、ピリジル環がさらに好ましい。また、Ｘ−環は、
ペンテニルまたはピロリルなどの５員環であってもよい。 Ｒ³とＲ⁴が結合して必要に応じてヘテロ含有環を形成する場合のＸ−環に適し
た縮合環系としては、ナフチル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、インド
リルまたはベンズイミダゾール環系が挙げられる。Ｒ⁴とＲ⁵が結合して環を形成
する場合のＸ−環に適した置換環は、モルホリノおよびピペリジノである。これ
らの縮合または置換環は、必要に応じて、ハロ、ハロメチル、（ＣＨ_m）_nＮＲ⁵ Ｒ⁶、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵Ｒ⁶などのアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボ キシ、カルボキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシなどで置換さ
れる。

【０００９】 Ｘ−環は、必要に応じて、ハロ、ハロメチル、アミノ、アミノメチル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、
Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシなどで置換されるメチレンまたはエチレン基によって、隣接
するカルボニル部位から離れてもよい。Ｘ−環がカルボニルに隣接するのが好ま
しい。 Ｘ−環系、Ｒ³、Ｒ⁴および、もし存在すればＲ⁵−Ｒ⁷によって表される部位が
、幾らか塩基性であるのが好ましい。このことは、Ｘ−環として、ピリジルまた
はベンゾピリジルといったような適当に塩基性のヘテロ環を選択することによっ
て達成される。二者択一的または付加的に、１つまたはそれ以上のＲ³〜Ｒ⁷が、
第一、第二または第三アミン、アミノ酸などの塩基性置換基を含んでもよい。好
ましいＲ³および／またはＲ⁴は、ＮＨ₂、Ｎ（ＣＨ₃）₂、およびＮＨＣＨ₃または
ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃などのＮＨＣ₁−Ｃ₃アルキルである。特にＸ−含有環がフェニル
である場合、Ｒ³はカルボニルおよびそのスペーサーに対してメタ位にあるのが 好ましく、Ｘ−含有環がピリジ−３−イルといったようなヘテロ芳香環である場
合、Ｒ³はパラ位であるのが好ましい。ｐおよび／またはｎにとって一般に好ま しい値は、各基がそれぞれ存在しないことになるゼロである。

【００１０】 好ましい本発明化合物を以下に示す。 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピ オニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレ
ア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−ブチリ ルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−アセチ ルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５
−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シ
アノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シ
アノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'
−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（
５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（
５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；およびその医薬的に許容しうる塩。 他の好ましい化合物を以下に示す。 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピ
ル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；およびその医薬的に許容しうる塩。 本発明の他の便利な化合物を以下に示す。 （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピ オニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレ
ア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−ブチリ ルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−アセチ ルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５
−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シ
アノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シ
アノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'
−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（
５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（
５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；およびその医薬的に許容しうる塩。 他の便利な化合物を以下に示す。 （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピ
ル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；およびその医薬的に許容しうる塩。 本発明の好ましい化合物を以下に示す。 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピ オニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレ
ア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５
−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブ
ロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブ
ロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'
−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（
５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（
５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピ オニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレ
ア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５
−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブ
ロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキ シ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブ
ロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'
−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（
５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（
５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；およびその医薬的に許容しうる塩。 他の好ましい化合物を以下に示す。 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピ
ル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピ
ル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−メチルアミノピリド−３−イル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−ブチリルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（６−アミノピリド−３−イルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−アセチルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；およびその医薬的に許容しうる塩。

【００１１】 化合物（Ｉ）の適当な医薬的に許容しうる塩としては、酢酸、乳酸、グルコン
酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン酸、イセチオン酸、
蓚酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸といったような有機カルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスル
ホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸といったような有機スルホン酸、および塩
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸といったような無機酸が
挙げられる。 ＨＩＶインヒビターを用いる通常の実施の継続に際し、１〜３種のさらなる抗
ウイルス剤を併用して相乗的応答を提供し、相補的耐性パターンを確実にするこ
とが有利である。このような抗ウイルス剤としては、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、
Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アバカビル、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ビス
−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ、フォスカルネット、ヒドロキシウレア、ヘキスト−バイエ
ルＨＢＹ０９７、エファビレンツ、トロビリジン、ネビラピン、デラビリジン、
ＰＦＡ、Ｈ２Ｇ、ＡＢＴ６０６、ＤＭＰ−４５０、ロビリド、リトナビル、サキ
ナビル、インジナビル、アンプレナビル（ベルテックスＶＸ４７８）、ネルフィ
ナビルなどが挙げられ、代表的には、それぞれの活性およびバイオアベイラビリ
ティーを反映するモル比率で使用する。一般にこのような比率は、化合物(Ｉ） に対して２５：１〜１：２５である。

【００１２】 活性剤を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤の一部分として配合す
るのが好ましい。このような製剤には、上記活性剤および１種またはそれ以上の
許容しうる担体、ならびに必要に応じて他の治療成分が含まれる。担体は製剤の
他の成分と適合性である必要があり、レシピエントにとって有害であってはなら
ない。 該製剤としては、経口、経腸、経鼻、局所（バッカル剤および舌下錠など）、
経膣または非経口（皮下、筋肉内、経静脈および皮内注射など）投与に適した製
剤が挙げられる。製剤は、錠剤、徐放性カプセルなどの単位用量形体にて製造す
ることができ、製薬業界で公知のどのような方法によって製造してもよい。この
ような方法には、上記活性剤と担体を混合する段階が含まれる。一般に、製剤は
、活性剤と液体担体または微細に分割された固体担体あるいはその両方とを均質
および完全に混合し、必要に応じて成形することによって製造される。

【００１３】 本発明の経口投与用製剤は、予め決定された量の活性剤を含むカプセル剤、カ
シェ剤または錠剤などの分離単位製剤、粉末または顆粒剤、活性成分が水性液体
または非水性液体に溶解または懸濁した液剤、水中油型または油中水型のエマル
ション、もしくは巨丸剤として製造することができる。 経口投与用組成物（錠剤またはカプセル剤など）に関し、期間に適した担体と
しては、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム
、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、スクロースおよびスターチなどの結合剤；コーンスターチ、ゼラチン、ラクト
ース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸ジカルシウム、塩化
ナトリウムおよびアルギン酸などの増量剤または担体；ステアリン酸マグネシウ
ムおよび他のステアリン酸塩、ステアリン酸、シリコン液、タルクワックスおよ
びコロイダルシリカなどの滑沢剤といったような通例の賦形剤などのビヒクルが
挙げられる。ペパーミント、冬緑油、チェリーフレーバーなどの香味剤を用いて
もよい。投与剤形を容易に確認できるようにするために、着色剤を加えることが
望ましい。錠剤は、当業界で公知の方法によりコーティングをほどこしてもよい
。

【００１４】 経口投与用の便利な担体剤としては、溶液、懸濁液またはエマルションの形態
である液体製剤が挙げられ、必要に応じてカプセルに封入するか常套の方法によ
り単位投与剤形に製剤する。好ましい配合成分は、アカシア／ＴＷＥＥＮ／水、
ＴＷＥＥＮ／水、プロピレングリコール、植物油（ピーナツ、サフラワー、オリ
ーブなど）および１０〜２０％エタノール、植物油／カンファーＭＧＭ、カンフ
ァーＭＣＭ／プロピレングリコール、メチルセルロース／水、植物油／グリセロ
ールのステアロイルモノエステル、植物油／グリセロールのモノ不飽和脂肪酸エ
ステルである。

【００１５】 錠剤は、打錠または鋳型成形により、必要に応じて１種またはそれ以上の補助
成分とともに製造する。打錠錠剤は、粉末または顆粒などの自由流体形中に存在
する活性剤を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性
剤または分散剤と混合して適当な機械で打錠することによって製造する。鋳型成
形錠剤は、湿らせた粉末化合物と不活性液体希釈剤の混合物を適当な機械で鋳型
成形することによって製造する。錠剤は、必要に応じてコーティングまたは刻み
目をいれ、活性剤が徐々に放出されるかまたは調節放出される製剤として製造す
る。 局所投与用製剤としては、通常スクロースまたはトラガカントゴムなどの香味
付けした基材に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはス
クロースおよびアカシアゴムなどの不活性基材に活性剤を含む香錠；および適当
な液体担体中に活性剤を含む含嗽剤が挙げられる。

【００１６】 皮膚への局所投与に適した製剤は、活性剤と医薬的に活性のある担体を含む軟
膏剤、クリーム剤、ゲル剤およびペースト剤である。局所デリバリーシステムの
例としては、活性剤を含む経皮パッチ剤がある。他の局所製剤としては、注射ま
たは毛管血液サンプリングなどの侵入操作の前に、活性剤を皮膚に放出する滅菌
綿棒が挙げられる。このような滅菌綿棒は、侵入操作から放出される血液または
血清中のＨＩＶを中和し、不慮の針事故によってＨＩＶが医療従事者に移るのを
防止する補助となる。このような滅菌綿棒は、活性剤を含む揮発性溶液（エタノ
ールなど）に浸した滅菌外科用ガーゼパッドからなり、１つずつ密封された袋に
入れる。 経腸または経膣投与用製剤は、カカオバターまたはサリチル酸塩などを含む適
当な基材からなる座剤またはペッサリーである。他の経膣剤としては、活性剤な
らびに当業界で適当であることがわかっている担体などを含む、タンポン、クリ
ーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状剤またはスプレー製剤が挙げられる。

【００１７】 担体が液体である経鼻投与用製剤としては、たとえば粒子径２０〜５０ミクロ
ンの粗粉末が挙げられ、吸入、すなわち粉末の容器を鼻に近づけてすばやく吸い
込むことによって投与される。担体が液体である経鼻スプレーまたは点鼻剤とし
ての投与に適した製剤は、活性剤の水性または油性溶液である。 非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤およびレシピエントの
血液と製剤を等張にする溶質を含む水性または非水性滅菌注射液；および懸濁剤
および濃化剤を含む水性または非水性滅菌懸濁液である。該製剤は、アンプルお
よびバイアルなどの単位用量または複数用量コンテナにすることができ、使用直
前に注射用水などの滅菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存す
る。即時調合注射液および懸濁液は、これまでに述べた滅菌粉末、顆粒および錠
剤から製造することもできる。

【００１８】 本発明の別の態様は、式：

【化１２】 のクルツィウス転位および式：

【化１３】 のカップリング、次いで脱保護 [式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ^Xは前記と同意義；およびＰＧはヒドロキシ保護基であ
る] を特徴とする、化合物(Ｉ）の製造方法、特に、cisエナンチオマーの製造方法を
提供する。

【００１９】 本発明方法はさらに、式(ＩＩＩ)：

【化１４】 [式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘおよびｎは前記と同意義であるが、必要に応じて保護され る；Ｒ⁸は水素または通例の活性基である] の活性化合物によるアシル化のステップを含むことができる。別法として、本発
明方法はさらに、式(ＩＩＩａ)：

【化１５】 [式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘおよびｎは前記と同意義であるが、未保護アミン、ヒドロ キシその他の置換基は通例の保護基で保護される] の化合物によるアルキル化のステップを含むことができる。

【００２０】 したがって、エナンチオマー化合物（Ｉ）は、以下の反応工程式によって製造
される。

【化１６】 上記工程式は、Ｒ^Xがシアノ、Ｒ¹がＦおよびＲ²がエチルである（１Ｓ,２Ｓ）
化合物を説明するが、対応する方法諭は、他のＲ^X、Ｒ¹およびＲ²変化体に適用 可能である。第４ステップのためのキラルリガンドは、たとえば、式：

【化１７】 の化合物を特徴とする。１Ｒ,２Ｒエナンチオマーを製造するには、鏡像キラル リガンドを用いる。別法として、ラセミ体を形成するには、キラルリガンドを省
略する。

【００２１】 ｐが０である化合物（ＩＩ）のプロドラッグは、化合物(Ｉ）を活性化合物(Ｉ
ＩＩ）：

【化１８】 [式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘおよびｎは前記と同意義であるが、必要に応じて保護され る；Ｒ⁸は水素または通例の活性基である] でアシル化することによって合成することができる。 活性化合物（ＩＩＩ）は、酸ハライド、酸無水物、活性酸エステルまたはジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下の酸を包含する。
代表的な活性酸誘導体としては、塩酸、ギ酸および酢酸誘導混合酸無水物、イソ
ブチルオキシカルボニルクロリドなどのアルコキシカルボニルハライドから誘導
された無水物、Ｎ−ヒドロキシスルシンアミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカル
ボキサミド誘導エステル、２,４,５−トリクロロフェノール誘導エステルなどが
挙げられる。化合物（ＩＩＩ）、特に構成要素アミンのための適当な任意の保護
基は、アミノ酸またはペプチドのＮ−末端を保護する基または合成手順中の望ま
しくない反応からアミンを保護する基である。通例用いられるＮ−保護基は、本
発明の参考文献である、Greeneの“有機合成における保護基”（John Wiley＆So
ns、ニューヨーク、１９８１）に開示されている。Ｎ−保護基としては、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロア
セチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フ
タリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４
−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルといったよ
うなアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルといったようなス
ルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル
、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−プロモベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３
，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル
）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、
エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニロロフェノ
キシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキ
シカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニ
ル、フェニルチオカルボニルといったようなカルバメート基；ベンジル、トリフ
ェニルメチル、ベンジルオキシメチルといったようなアルキル基；およびトリメ
チルシリルといったようなシリル基が挙げられる。好ましいＮ−保護基は、ホル
ミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスル
ホニル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカ
ルボニル（Ｃｂｚ）である。

【００２２】 アシル化は、ジメチルホルムアミドまたはピリジンなどの溶媒中のＤＭＡＰお
よびＤＣＣといったような通例のエステル化条件下で行う。触媒の存在下、ＴＦ
Ａ、ＨＣｌ（水性）／ジオキサンまたは水素添加といったような、上記Greeneに
包括的に記載されている通例の技術で任意の保護基を除去して、化合物（ＩＩ）
を得ることができる。 ｐが１である化合物（ＩＩ）は、通例のアルキル化条件下、化合物(ＩＩＩ） をヨードクロロメタンまたは混合ジクロロ／ヨードクロロメタンと反応させて化
合物（ＩＩＩａ）：

【化１９】 [式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘおよびｎは前記と同意義であるが、未保護アミン、ヒドロ キシその他の置換基は通例の保護基で保護される] を形成することにより製造することができる。次いで、化合物（ＩＩＩａ）を、
代表的には水素化ナトリウムを含有する有機溶媒などの塩基性条件下、ＮａＩと
反応させ、次いで化合物(Ｉ）にカップリングさせることによって、好ましくは 対応するヨウ素誘導体に転換する。

【００２３】 （詳細な説明） 次に、以下に示す例示のみを目的とする非制限的実施例および後記図面に基き
、本発明を詳細に説明する。

【００２４】 （中間体の調製） 実施例１ ３−[１,１−（エチレンジオキシ）プロピル]−６−フルオロ−２−メトキシベ ンズアルデヒド ３−フルオロフェノール(２２．４ｇ、０．２モル)、ピリジン（２４ｍｌ、０
．３モル）およびジクロロメタン(２００ｍｌ）の溶液に、室温にて塩化プロピ オニル（２００ｍｌ、０．２２５モル）を５分間にわたって加える。反応は発熱
を伴う。溶液を３０分攪拌する。ジクロロメタンの添加後、有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ₃溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮する。３−フルオ
ロ−１−プロピオニルオキシベンゼン(３３．８ｇ、１００％）を得る。この化 合物を１５０℃にて１０分間ＡｌＣｌ₃(３３．３ｇ、０．２５モル）と反応させ
る。水で注意深く反応を停止した後、反応混合物をエーテルで３回抽出する。エ
ーテル相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発して転位化合物(２９．５ｇ、０．１７６
モル、８８％）を得る。この中間体をアセトン(２００ｍｌ）に溶解し、Ｋ₂ＣＯ ₃ (４２、０．３モル）およびＭｅＩ（２５ｍｌ、０．４モル）を加える。反応混
合物を４０℃で１２時間加熱する。反応混合物を濾過し、アセトンを蒸発させる
。残渣をエーテルに溶解し、エーテル相を０．５ＭのＮａＯＨ溶液および水で洗
浄する。乾燥(ＭｇＳＯ₄）および蒸発して、４−フルオロ−２−メトキシプロピ
オフェノン(３１．２ｇ、０．１７モル、３ステップの収率８６％）を得る。ベ ンゼン(３００ｍｌ）中の４−フルオロ−２−メトキシプロピオフェノン(３１．
２ｇ、０．１７１モル）、エチレングリコール（１０．５ｍｌ、０．１８８モル
）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸(１ｇ）を加える。反応混合物をディーン −スターク装置で約１２時間還流する。冷却後、有機相を１ＭのＮａＯＨ用駅で
数回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄、Ｋ₂ＣＯ₃）する。溶媒を蒸発し、約３８ｇのア セタールを得る。キャピラリーガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による純度は８
８％であり、不純物は基本的に未反応のケトンである。ＴＨＦ(４５０ｍｌ）中 のアセタールの溶液に、窒素下、−６５℃にて２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１２８
ｍｌ、０．３２モル）を滴下する。温度を約−６５℃に維持しながら、ＴＨＦ( ５０ｍｌ）中のＤＭＦ（２５ｍｌ、０．３２モル）の溶液を加える。反応混合物
をゆっくりと室温に戻し、ＧＣを行うと約３０分後には出発物質は残っていない
。さらに１時間後、反応混合物に飽和ＮＨ₄Ｃｌを加えて反応を停止し、エーテ ルで３回抽出する。乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄）後、残渣をシリカゲルカラム（メルク製 シリカゲル６０、粒子径０．０４〜０．０６３ｍｍ）にてＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（１：９）で溶離して精製し、標記化合物(１０ｇ、２５％）を得る。

【００２５】 実施例２ ３−[１,１−（エチレンジオキシ）プロピル]−６−フルオロ−２−メトキシス チレン ＴＨＦ(２５０ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(１４．３
ｇ、４０ミリモル）の懸濁液に、窒素下、室温にて２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ(１ ６ｍｌ、４０ミリモル）を加える。次いで、得られた溶液のほとんどに、ＴＨＦ
(３０ｍｌ）中の３−[１,１−（エチレンジオキシ）プロピル]−６−フルオロ−
２−メトキシベンズアルデヒド(１０ｇ、３９．５ミリモル）を加える。次いで 、反応混合物を室温で２時間攪拌し、ヘキサンと食塩水の混合液に注ぐ。有機相
を食塩水で２回、水で１回洗浄する。溶媒を蒸発し、形成されたトリフェニルホ
スホニウムオキシドを除去するために、残渣をアルミナ（メルク製酸化アルミニ
ウム９０acc.ブロックマン）充填ロートで濾過し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：
９）で溶離する。有機溶媒を蒸発して得られる残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（
１：９）で溶離するシリカゲルで最終的に精製して、標記化合物(６．９ｇ、７ ０％）をキャピラリーＧＣによる純度９４．５％で得る。

【００２６】 実施例３ （１Ｓ,２Ｒ）−cis−２−（６−フルオロ−２−メトキシ−３−プロピオニルフ
ェニル）シクロプロピルカルボン酸 （１Ｓ,２Ｒ）−cis−２−[３−（１,１−（エチレンジオキシ）エチル]−６ −フルオロ−（２−メトキシフェニル）シクロプロピルカルボン酸のエチルエス
テルを、EvansらのJ.Am.Chem.Soc.、１９９１、１１３、７２６−７２８に概ね 記載されているように、Ｃｕ（Ｉ）トリフレート(６７９ｍｇ、１．３５ミリモ ル）およびキラルリガンド[（２,２'−イソプロピリデンビス（（４Ｒ）−４−t
ert−ブチル−２−オキサゾリン）](７９４ｍｇ、２．７ミリモル）によって触 媒される非対称シクロプロパン化反応を用いて３−[１,１−（エチレンジオキシ
）プロピル]−６−フルオロ−２−メトキシスチレン(１９．４ｇ、６９ミリモル
）およびジアゾ酢酸エチル(２９ｍｌ、２７５ミリモル）から調製する。シリカ ゲルクロマトグラフィー後、エチルエステル(９．４ｇ、４０．５％）を得る。 キラルカラムを用いるＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰は９９％である。エス
テルをジオキサン(１５０ｍｌ）に溶解し、６Ｍの塩酸(３０ｍｌ）を加える。反
応混合物を一夜攪拌し、エーテルと食塩水に分配する。溶媒を蒸発して粗生成物
(１９ｇ）を得る。この生成物をメタノール(２５０ｍｌ）および水(７５ｍｌ） に溶解し、ＬｉＯＨ(６ｇ、２５０ミリモル）を加える。反応混合物を９０℃で ２４時間加熱し、溶媒の大部分を蒸発する。残る混合物を酸性化し、ジクロロメ
タンで３回抽出する。溶媒を蒸発して標記化合物(１１．２ｇ）を得る。

【００２７】 実施例４ （１Ｒ,２Ｓ）−cis−２−（６−フルオロ−２−メトキシ−３−プロピオニルフ
ェニル）シクロプロピルカルボン酸 実施例３の記載にしたがって、３−[１,１−（エチレンジオキシ）プロピル] −６−フルオロ−２−メトキシスチレンから、この化合物を調製する。用いるキ
ラルリガンドは、２,２'−イソプロピリデンビス[（４Ｓ）−４−tert−ブチル −２−オキサゾリン］である。

【００２８】 （化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の調製） 実施例５ （±）Ｎ−[cis−２−（２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピオニ
ルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア ジクロロメタン(２００ｍｌ）中の３−[１,１−（エチレンジオキシ）プロピ ル]−６−フルオロ−２−メトキシスチレン(３２．４ｇ、実施例２）および臭化
銅−ジメチルスルフィド複合体(０．３０ｇ）を窒素下、８０℃に加熱する。ジ クロロメタン(６００ｍｌ）中のジアゾ酢酸エチル(５４ｍｌ）を７時間にわたっ
て加える。添加完了後、加熱を停止する。１６時間後、溶媒を蒸発し、酢酸エチ
ルとヘキサンで溶離するシリカゲルにて残渣を精製し、cis−エステル(６．５ｇ
）を得る。 cis−エステル(３．７ｇ、１０．９ミリモル）をエタノール(２０ｍｌ）に溶 解し、ＫＯＨ(１．８ｇ、３２．７ミリモル）を水(１０ｍｌ）に溶解する。溶液
を合わせ、３時間加熱還流する。水(３０ｍｌ）を加え、溶液をヘキサン(２０ｍ
ｌ）で３回洗浄する。水相を氷浴で冷却し、希ＨＣｌで酸性化する。溶液をトル
エンで３回抽出する。トルエン相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発して、（±）−c
is−２−[３−（１,１−（エチレンジオキシプロピル）−６−フルオロ−２−メ
トキシフェニル］シクロプロピルカルボン酸(１．９ｇ）を得る。 無水トルエン中の該酸(１２０ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液にトリエチル アミン(５９μｌ、０．４３ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド(９２
μｌ、０．４３ミリモル）を加える。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで１２０
℃に加熱する。１時間後、２−アミノ−５−シアノピリジン(５１ｍｇ、０．４ ３ミリモル）を加える。さらに３時間加熱を継続する。１６時間後、溶媒を蒸発
し、残渣をジクロロメタン(３０ｍｌ）に溶解し、希ＨＣｌで洗浄し、乾燥(Ｍｇ
ＳＯ₄）し、蒸発して１５２ｍｇを得る。この生成物をジオキサンに溶解し、Ｈ Ｃｌ（６Ｎ、１ｍｌ）を加える。２時間後、混合物を蒸発し、ジクロロメタン( ２５ｍｌ）に溶解し、水（１０＋１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄）し、蒸
発して１１７ｍｇを得る。酢酸エチルとヘキサンで溶離するシリカゲルにて残渣
を精製し、２−メトキシフェニル中間体生成物(３７ｍｇ）を得る。 ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液(１９４μｌ、０．１９４ミリモ ル）をジクロロメタン中の２−メトキシフェニル中間体(３７ｍｇ、０．０９７ ミリモル）の溶液に−６０℃にて加える。１０分後、冷却浴を取りはずし、２時
間攪拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄し 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発する。残渣をＭｅＣＮから再結晶して、標記生成 物(１７ｍｇ）を得る。

【００２９】 実施例６ （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−（cis−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウ レア 無水トルエン(１５ｍｌ）中の実施例で調製した酸(１．４７ｇ、６．１ミリモ
ル）の溶液に、トリエチルアミン(０．８５ｍｌ、６．１ミリモル）を加える。 溶液をアルゴン下、室温で３０分攪拌し、次いで１２０℃に加熱する。１５分後
、ＤＭＦ(３ｍｌ）中の２−アミノ−５−シアノピリジン(０．９９ｇ、８．９ミ
リモル）の溶液を加え、加熱を４時間継続する。トルエンを蒸発し、混合物をジ
エチルエーテル(１００ｍｌ）および酢酸エチル(５０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＨ
Ｃｌ、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮する。 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１０〜１：１）で溶離するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにて残渣を精製し、２−メトキシフェニル中間体(１．６ ｇ、６６％）を得る。 塩化メチレン(８０ｍｌ）中の２−メトキシフェニル中間体(１．４０ｇ、３．
６６ミリモル）の溶液に、塩化メチレン中の三塩化ホウ素の１Ｍ溶液(１１．０ ｍｌ、１１．０ミリモル）をアルゴン下、−７２℃にて加える。１０分後、冷却
浴を取りはずし、１時間１５分攪拌する。溶液を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨ
ＣＯ₃の水溶液、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、 濃縮する。アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ（１：１）から沈澱させて、純粋な標記化合 物(０．６２ｇ）を得る。残渣を濃縮し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１０ 〜１：１）および酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに付し、アセトニト
リルから結晶化して、標記生成物(０．２ｇ）を得る。収量０．８２ｇ（６１％ ）。キラルカラムを用いるＨＰＬＣによるｅｅは、９５％である。[α]_d ²²−１ ７１．２?（ｃ＝０．５０、塩化メチレン）。

【００３０】 実施例７ （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−
シアノピリド−２−イル）ウレア ジクロロメタン(２０ｍｌ）およびＤＭＦ(１０ｍｌ）中の実施例６記載の化合
物(１．６４ｇ、４．４ミリモル）、ＢＯＣ−保護３−アミノ安息香酸(１．６ｇ
、６．６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン(２６９ｍｇ、２．２ミ リモル）の溶液に、ＤＣＣ(１．３６ｇ、６．６ミリモル）をアルゴン下、室温 にて加える。反応混合物を２４時間攪拌する。溶媒を注意深く蒸発させ、残渣を
、溶媒としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルで精製して、
ＢＯＣ−保護標記化合物(２．６ｇ）を得る。この生成物に０℃にてトリフルオ ロ酢酸(７５ｍｌ）を加える。次いで、混合物を０℃で１時間攪拌する。溶媒を 注意深く減圧除去する。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウムに分配する。有機
相を乾燥し、蒸発する。残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（４：１）
を用いるシリカゲルカラムで精製して、標記化合物の遊離塩基(１．０３ｇ）を 得る。この中間体を１ＭのＨＣｌのエーテル溶液(３ｍｌ）で処理して、標記化 合物(０．８４ｇ）を得る。

【００３１】 実施例８ （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−（cis−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウ レア トリエチルアミン(６７０μｌ、４．８ミリモル）およびジフェニルホスホリ ルアジド(１．０５ｍｌ、４．９ミリモル）を、無水トルエン(１０ｍｌ）中の実
施例３で調製した酸(１．２ｇ、４．５ミリモル）の溶液に、窒素下で加える。 溶液を室温にて３０分間攪拌し、次いで、１２０℃に加熱する。１５分後、ジメ
チルホルムアミド(１．５ｍｌ）中の２−アミノ−５−シアノピリジン(０．８０
ｇ、６．７ミリモル）の溶液を加え、加熱を４時間継続する。溶液をジエチルエ
ーテルで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄）し、濃縮
する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：開始時ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、終了時：純酢酸エチル）によって精製し、わず
かに不純な２−メトキシフェニル誘導体(０．９３ｇ）を得る。上述のクロマト グラフィーを繰り返し、純粋な２−メトキシフェニル誘導体(０．７０ｇ、４１ ％）を得る。 塩化メチレン中の２−メトキシフェニル中間体(７００ｍｇ、１．８ミリモル ）の溶液に、塩化メチレン中の三塩化ホウ素の１Ｍ溶液(５．５ｍｌ、５．５ミ リモル）を−６０℃にて加える。１０分後、冷却浴を取りはずし、２時間攪拌す
る。溶液を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃の水溶液で洗浄する。有機層を 乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ ー（溶離勾配：開始時ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、１：１、１：２、酢
酸エチル：メタノール＝８：１）によって精製し、標記化合物(５００ｍｇ、７ ４％）を得る。 [α]_D ²²＋１６５．０?（ｃ＝０．５０、塩化メチレン）。

【００３２】 実施例９ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−
シアノピリド−２−イル）ウレア 実施例６で述べた化合物から出発し、実施例７で述べた方法を用い、標記生成
物を塩酸塩として得る。

【００３３】 実施例１０ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（cis−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウ レア （１Ｓ,２Ｒ）−cis−２−（６−フルオロ−２−メトキシ−３−プロピオニル
フェニル）シクロプロピルカルボン酸(３．０ｇ、１１．３ミリモル）、トリエ チルアミン(１．５８ｍｌ、１１．３ミリモル）およびジフェニルホスホリルア ジド(２．４４ｍｌ、１１．３ミリモル）を、アルゴン下、室温にて無水トルエ ン(８ｍｌ）に溶解する。反応混合物を室温で３０分攪拌し、その後、温度を１ ２０℃に上昇し、さらに１５分間その温度で維持する。次いで、２−アミノ−５
−ブロモピリジン(２．０８ｇ、１２ミリモル）を加え、反応混合物を１２０℃ で２．５時間攪拌する。ベンゼンおよび１Ｍの塩酸溶液を加え、有機相を蒸発す
る。残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲル
にて精製する。適当な画分を集め、５．０ｇの（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（cis−２−
（６−フルオロ−２−メトキシ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル）
−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアを得る。この化合物をジクロロ メタン(１００ｍｌ）に溶解し、溶液をアルゴン下に維持し、−６５℃に冷却す る。三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液３０ｍｌ、３０ミリモル）を加え、
反応混合物を一夜放置して室温にする。ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリ
ウムを加える。有機相を蒸発し、残渣を、溶離液として酢酸エチル：メタノール
（９：１）を用いるシリカゲルにて精製する。標記化合物(１．９６ｇ、４１％ ）を得る。

【００３４】 実施例１１ （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−（cis−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウ レア 実施例３の記載にしたがって、実施例２に記載した化合物において、キラルリ
ガンド２,２'−イソプロピリデンビス（４Ｓ）−４−tert−ブチル−２−オキサ
ゾリン（アルドリッチから市販されている）を用いて、非対称シクロプロパン化
反応を行う。次いで、実施例１０の記載と類似の方法にしたがって、得られる（
１Ｒ,２Ｓ）−cis−２−（６−フルオロ−２−メトキシ−３−プロピオニルフェ
ニル）シクロプロピルカルボン酸を処理して標記化合物を得る。

【００３５】 実施例１２ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−
ブロモピリド−２−イル）ウレア ジクロロメタン：ＤＭＦ（１：１）(２０ｍｌ）中の実施例１０記載の化合物(
６３３ｍｇ、１．５ミリモル）、ＢＯＣ−保護３−アミノ安息香酸(４７５ｍｇ 、２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン(１２３ｍｇ、１ミリモル） の溶液に、ＤＣＣ(４１５ｍｇ、２ミリモル）をアルゴン下、室温にて加える。 反応混合物を３６時間攪拌する。溶媒を注意深く蒸発させ、残渣を、溶媒として
ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルで精製して、ＢＯＣ−保護
標記化合物(８１１ｍｇ）を得る。この生成物をジオキサン(２０ｍｌ）に溶解し
、６ＭのＨＣｌ(１０ｍｌ）を加え、混合物を一夜攪拌する。溶媒を注意深く減 圧除去する。残渣をエタノールおよびエーテルで処理し、標記化合物をＨＣｌ塩
として得る（２２５ｍｇ）。ＨＰＬＣ純度は約９３％である。

【００３６】 実施例１３ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−Ｌ−アラニルアミノフェニルカル ボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア Bodanszkyの“The Practice of Peptide Synthesis”、第２版、スプリンガー
などを参照して標準の化学的手法を用い、ＴＣＥ−保護３−アミノ安息香酸から
出発物質ＢＯＣ−保護３−Ｌ−アラニルアミノ安息香酸を調製する。実施例１２
の記載にしたがって、この化合物を実施例１０の化合物と反応させて標記化合物
を得る。

【００３７】 実施例１４ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（４ −ピリジルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−ブロモ
ピリド−２−イル）ウレア 実施例１２の記載に類似の方法にしたがって、実施例１０の生成物をイソニコ
チン酸と縮合させて、標記化合物をＨＣｌ塩で得る。

【００３８】 実施例１５ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニルオキ
シ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５
−ブロモピリド−２−イル）ウレア 実施例１２の記載に類似の方法にしたがって、実施例１０の生成物を３−ジメ
チルアミノ安息香酸と縮合させて、標記化合物をＨＣｌ塩で得る。

【００３９】 実施例１６ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノメチルベンゾイルメチルオ キシ）−５−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（
５−ブロモピリド−２−イル）ウレア ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミドメチル安息香酸を水酸化テトラブチルアン
モニウムの溶液（１Ｍ、ＭｅＯＨ）でｐＨ９にし、蒸発する。残渣をジクロロメ
タンに溶解し、クロロヨードメタンで一夜処理する。溶液を水で洗浄し、蒸発し
て粗３−ｔ−ブトキシカルボニルアミドメチルベンゾイルオキシメチルクロリド
を得る。この物質を実施例１０のナトリウム塩（ＤＭＦ中の水素化ナトリウムで
調製）および触媒としての少量のヨウ化ナトリウムと反応させる。２時間反応さ
せた後、溶液に酢酸を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
し、蒸発する。粗生成物を、酢酸エチル／へキサン（１：２）で溶離するシリカ
ゲルにて精製し、純粋な物質をトリフルオロ酢酸で処理し、蒸発して、標記化合
物のトリフルオロ酢酸塩を固体で得る。

【００４０】 実施例１７ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（cis−２−（２−（３−アミノ−４−メチルベンゾイルオ
キシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'− （５−ブロモピリド−２−イル）ウレア 実施例１２の記載にしたがって、実施例１０の（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（cis−２
−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピ
ル）−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアを３−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミド−４−メチル安息香酸と縮合させる。生成物をトリフルオロ酢酸で処
理し、蒸発して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を固体で得る。

【００４１】 実施例１８ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（cis−２−（２−（３−エチルアミノベンゾイルオキシ）
−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５− ブロモピリド−２−イル）ウレア 実施例１２の手順にしたがって、実施例１０の化合物を３−（Ｎ−エチル−１
−ブトキシカルボニルアミド）安息香酸と縮合させ、生成物をトリフルオロ酢酸
で処理し、蒸発して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を固体で得る。

【００４２】 実施例１９ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（cis−２−（２−キノロ−４−イルオキシ−６−フルオロ
−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５−ブロモピリド− ２−イル）ウレア 実施例１２の手順にしたがって、実施例１０の化合物を４−キノリン酸と縮合
させ、生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、蒸発して標記化合物の酢酸塩を固体
で得る。

【００４３】 実施例２０ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（cis−２−（２−（３−アミノメチル−２−メチルベンゾ
イルオキシ）−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル）−Ｎ' −（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア 実施例１２の手順にしたがって、実施例１０の化合物を３−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミド−２−メチル安息香酸と縮合させ、生成物をトリフルオロ酢酸
で処理し、蒸発して標記化合物を固体で得る。

【００４４】 実施例２１ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−（４−アミノメチルフェ ニルカルボニルオキシ）−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア ＭｅＯＨ(２００ｍｌ）中の４−シアノ安息香酸(４ｇ）の溶液に、ＤＣＣ（６
．５ｇ）を加えることにより、４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミドメチ
ル）安息香酸を調製する。混合物を室温で７０時間攪拌し、濾過して沈澱したジ
シクロヘキシルウレアを除去し、濾液を減圧濃縮して粗生成物(７ｇ）を得る。 メチルエステルをＭｅＯＨ(５００ｍｌ）に溶解し、ＣｏＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ(９．６
ｇ）を加える。混合物をＮａＢＨ₄で少しずつ処理する。５時間反応させた後、 混合物を濃縮し、沈澱を除去する。１ＭのＨＣｌ（水溶液）(１５０ｍｌ）で濾 液を酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂(２×１００ｍｌ）で抽出する。酸性の水相を２５％ ＮＨ₃（水溶液）(１００ｍｌ）で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂(３×１００ｍｌ）で抽出 し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して茶色がかった油状物(２．６４ｇ）を得る。 油状物をジオキサン／水（２：１）混合液 (３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ( １．５ｇ）で２０時間しょりする。溶媒を除去し、ｔ−ブタノール／水（１：１
）混合液(４０ｍｌ）を加える。カルボン酸ジ−tert-ブチル(３．７ｇ）を加え た後、溶液を２４時間攪拌し、次いで、さらに水を加え、混合物をヘキサン(２ ×５０ｍｌ）で抽出する。水相をＮａＨＳＯ₄で酸性化（ｐＨ〜１.５−２.０） し、エーテル(３×７５ｍｌ）で抽出する。集めた抽出物を食塩水(５０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発して中間体４−（tert−ブチルオキシカル ボニルアミドメチル）安息香酸を白色固体で得る。 実施例１２の手順にしたがって、実施例１０の化合物（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（c
is−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピオニルフェニル）シクロ
プロピル）−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアを４−（tert−ブチ ルオキシカルボニルアミドメチル）安息香酸と縮合させ、ＢＯＣ−保護基を除去
して標記生成物を塩酸塩で得る。

【００４５】 実施例２２ （１Ｓ,２ＳＲ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−（Ｎ−メチルインドー ル−５−カルボニルオキシ）−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア ｉ）Ｎ−メチルインドール−５−カルボン酸の調製 インドール−５−カルボン酸(０．１ｇ）をＤＭＦ(１ｍｌ）中のスルホン酸メ
チルトリフルオロメタン（２当量）と室温にて混合する。５時間後、溶媒を蒸発
して¹Ｈ−ＮＭＲを記録する。 ｉｉ）標記化合物の調製 実施例１２の手順にしたがって、実施例１０の化合物（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（c
is−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピオニルフェニル）シクロ
プロピル）−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアをＮ−メチルインド ール−５−カルボン酸と縮合させ、標記生成物を塩酸塩で得る。

【００４６】 実施例２３ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−（インドール−４−カル ボニルオキシ）−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブ
ロモピリド−２−イル）ウレア 実施例１２の手順にしたがって、実施例１０の化合物（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（c
is−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピオニルフェニル）シクロ
プロピル）−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアをインドール−４− カルボン酸と縮合させ、標記生成物を塩酸塩で得る。

【００４７】 実施例２４ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−（３−アミノ−４−クロ ロフェニルカルボニルオキシ）−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア 実施例１２の手順にしたがって、実施例１０の化合物（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（c
is−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピオニルフェニル）シクロ
プロピル）−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアを３−アミノ−４− クロロフェニル安息香酸と縮合させ、標記生成物を塩酸塩で得る。

【００４８】 実施例２５ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−（ピリド−３−イルカル ボニルオキシ）−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シ
アノピリド−２−イル）ウレア

【化２０】 実施例８の化合物(５０ｇ、０．６８ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシル カルボジイミド(０．１６８ｇ、０．８１ミリモル）、ニコチン酸(０．１ｇ、０
．８１ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン(０．０４１ｇ、０． ３４ミリモル）の無水混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）(２．５ｍｌ）に溶解する。次いで、混合物を室温で攪拌す る。２０時間後、混合物を濾過し、減圧乾燥し、次いで、最小量のジクロロメタ
ンに再溶解し、濾過する。透明な溶液をシリカ上で蒸発し、クロマトグラフィー
（酢酸エチル）によって精製し、標記化合物(０．１６８ｇ、５０％）を得る。 クロロホルム−ヘキサンから再結晶して分析用サンプルを得る。

【００４９】 実施例２６ （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−（ピリド−３−イルカル ボニルオキシ）−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シ
アノピリド−２−イル）ウレア

【化２１】 実施例６の化合物(０．１ｇ、０．２７ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド(０．０６７ｇ、０．３３ミリモル）およびニコチン酸(０．０
３７ｇ、０．３ミリモル）の無水混合物をジクロロメタン(２ｍｌ）に懸濁する 。最小量のＤＭＦを滴下して適当に透明な溶液を得る。次いで、４−（ジメチル
アミノ）ピリジン(０．０１６ｇ、０．１４ミリモル）を加える。反応混合物を 室温で攪拌する。２０時間後、溶媒を減圧蒸発し、粗残渣を水性塩酸（ｐＨ１−
２）に溶解し、濾過する。次いで、透明な溶液を炭酸水素ナトリウムにて僅かに
アルカリ性にし、沈澱した生成物を濾過する。クロマトグラフィー（ジクロロメ
タン：メタノール＝１５：１）によって精製し、標記化合物(０．０７２ｇ、５ ６％）を得る。

【００５０】 実施例２７ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（３−（Ｎ−エチル，Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）フ ェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロ
プロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化２２】 実施例８の化合物(０．３７ｇ、１．０ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド(０．２５ｇ、１．２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジ ン(０．０６ｇ、０．５ミリモル）および３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブトキシカル ボニル）アミノ安息香酸(０．３２０ｇ、１．２ミリモル）（３−アミノ安息香 酸の還元的アミノ化およびアミノ基の保護によって調製）をジクロロメタン(８ ｍｌ）およびＤＭＦ(３ｍｌ）に溶解する。次いで、混合物を室温で攪拌する。 １８時間後、溶媒を減圧除去し、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、濾過する
。透明な溶液をシリカ上で蒸発し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝３：２）によって精製し、十分に純粋な標記化合物(０．２４ｇ、３９％）を 得る。

【００５１】 実施例２８ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニル オキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−
（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化２３】 ジクロロメタン(１０ｍｌ）中の実施例２７の化合物(０．１２０ｍｇ、０．１９
ミリモル）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(５ｍｌ）を加える。混合物を室温 で１−２時間放置し、次いで蒸発乾固する。粗生成物をＨＰＬＣ（プレパラティ
ブ、Ｃ−１８カラム、４０％水／アセトニトリル）にて精製し、標記化合物(０ ．０４５ｇ、３０％）をトリフルオロ酢酸塩で得る。

【００５２】 実施例２９ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'
−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化２４】 実施例８の化合物(０．１ｇ、０．２７ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド(０．０６７ｇ、０．３３ミリモル）、４−ジメチルアミノピ リジン(０．０１６ｇ、０．１４ミリモル）および３−ジメチルアミノ安息香酸(
０．０５４ｇ、０．３９ミリモル）をジクロロメタン(３ｍｌ）およびＤＭＦ(１
ｍｌ）に溶解する。反応物を室温で１６時間放置する。次いで、溶媒を減圧除去
し、固体をジクロロメタンに再溶解し、濾過する。クロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝２：１）、次いでＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０．１％ＴＦＡ
／アセトニトリル）によって精製し、標記化合物(０．１ｇ、５８％）をトリフ ルオロ酢酸塩で得る。

【００５３】 実施例３０ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−Ｌ−バリニルアミノフェニルカル ボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル] −Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化２５】 ａ）３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリル）アミノメチルベンゾエート

【化２６】 Villaneuve＆Chan、Tetrahedron Letters、１９９７、vol３７、６４８９−６
４９２と同様にしてこの中間体を調製する。ジクロロメタン(２０ｍｌ）中のＮ −tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン(２．１７ｇ、１０ミリモル）および ヘキサクロロアセトン(１．３２ｇ、５ミリモル）の混合物を窒素下で攪拌し、 −７８℃まで冷却する。ジクロロメタン(１０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィ ン(２．６ｇ、１０ミリモル）を滴下し、混合物を３０分攪拌する。次いで、ジ クロロメタン(１０ｍｌ）中のメチル３−アミノベンゾエート(１．５ｇ、１０ミ
リモル）を滴下し、次いで、ジクロロメタン中のトリエチルアミン(１ｇ、１０ ミリモル）を滴下する。次いで、溶媒を減圧蒸発した後、反応物を室温にする。
残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精
製し、次いで、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、純粋な上記中間体(０． ７ｇ、２８％）を得る。 ｂ）３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリル）アミノ安息香酸

【化２７】 ステップａの中間体(０．６５ｍｇ、１．８ミリモル）をメタノール(６ｍｌ）
および水(２ｍｌ）に懸濁する。水酸化リチウム(０．１１ｇ、３．９ミリモル）
を加え、混合物を室温で２４時間攪拌する。次いで、水(１０ｍｌ）を加え、体 積を半分に減らす。水性溶液を酢酸エチル(１０−２０ｍｌ）で洗浄し、次いで 水性塩酸で酸性化する。酢酸エチル(２×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、減圧蒸 発し、純粋な上記中間体(０．５２４ｇ、８４％）を得る。 ｃ）（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニルア ミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）
シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化２８】 実施例８の化合物(０．２３ｇ、０．６２ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキ シルカルボジイミド(０．１５３ｇ、０．７４ミリモル）、４−ジメチルアミノ ピリジン(０．０３８ｇ、０．３ミリモル）およびステップｂの中間体(０．２５
ｇ、０．７４ミリモル）をジクロロメタン(９ｍｌ）およびＤＭＦ(３ｍｌ）に溶
解する。反応物を室温で１９時間放置する。次いで、溶媒を減圧除去し、固体を
ジクロロメタンに再溶解し、濾過する。クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）によって精製し、純粋なＮ−保護標記化合物(０．２９ｇ、６７ ％）を得る。 ｄ）（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−Ｌ−バリニルアミノフェニル カルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピ
ル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化２９】 ステップｃのＮ−保護化合物(０．１６ｇ、０．２３ミリモル）およびチオフ ェノール(０．０５４ｇ、０．４６ミリモル）をジクロロメタン(６ｍｌ）に溶解
し、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸(６ｍｌ）を加え、混合物を室温にして 、１時間放置する。蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール＝１０：１．５）によって精製し、標記化合物(０．１５０ｇ、９０％）を ＴＦＡ塩で得る。

【００５４】 実施例３１ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６ −エチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル ｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化３０】 ａ）６−エチルアミノニコチン酸

【化３１】 実施例３５のａのステップに記載の手順にしたがって、６−クロロニコチン酸
とエチルアミンからこの中間体を調製する。抽出操作において、酢酸エチルの代
わりに１−ブタノールを用いる。再結晶（ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃）して０．５３ ｇ（５０％）を得る。 ｂ）（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２− （６−エチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロ ピル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化３２】 実施例８の化合物(０．１ｇ、０．２７ミリモル）、６−エチルアミノニコチ ン酸(０．０８４ｇ、０．５４ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジ イミド(０．１２７ｇ、０．６２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン(
０．０１６ｇ、０．１３ミリモル）をＤＭＦ(３ｍｌ）に溶解し、室温で放置す る。１９時間後、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに懸濁し、濾過する
。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：
１）によって精製し、標記化合物(０．０６３ｇ、４５％）を得る。

【００５５】 実施例３２ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（５ −ブロモピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'
−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化３３】 ５−ブロモニコチン酸(０．０６５ｇ、０．３３ミリモル）、実施例８の化合 物(０．１ｇ、０．２７ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(
０．１２７ｇ、０．６２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン(０．０ １６ｇ、０．１３ミリモル）をジクロロメタン(４ｍｌ）に溶解し、室温で放置 する。１９時間後、混合物を濾過し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）によって精製し、標記化合物(０ ．０４０ｇ、２７％）を得る。

【００５６】 実施例３３ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６ −アミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'
−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化３４】 ａ）６−アミノニコチン酸メチルエステル

【化３５】 ６−アミノニコチン酸(２ｇ、２２ミリモル）をメタノール(１０ｍｌ）および
硫酸(０．５ｍｌ）に溶解する。溶液を一夜還流し、溶媒を減圧蒸発する。粗生 成物を水−ＥｔＯＡｃに溶解し、水性炭酸水素ナトリウムにてアルカリ性にする
。ＥｔＯＡｃによって抽出し、純粋な中間体(２．３ｇ、７０％）を得る。 ｂ）６−ブトキシカルボニルアミノニコチン酸メチル

【化３６】 ステップａの中間体(０．７５ｇ、４．９ミリモル）をＴＨＦ(５ｍｌ）に溶解
する。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド(５ｍｌ、２ＭのＴＨＦ溶液 ）を滴下する。室温で３０分攪拌後、ＴＨＦ(８ｍｌ）中のジ−tert−ブチルカ ーボネート(１．１ｇ、５ミリモル）を加える。反応混合物を一夜窒素雰囲気下 で放置する。次いで、溶液を減圧蒸発し、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ）と０．１Ｍの 塩酸(１００ｍｌ）に溶解する。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、 次いで、水性炭酸水素ナトリウムで僅かにアルカリ性にし、再びＥｔＯＡｃ(２ ０ｍｌ）で１回抽出する。有機画分を集め、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、クロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、純粋な標記中間体
(０．５ｇ、４０％）を得る。 ｃ）６−ブトキシカルボニルアミノニコチン酸

【化３７】 ステップｃの中間体(０．４ｇ、１．６ミリモル）をメタノール(４ｍｌ）およ
び水(１．２５ｍｌ）に懸濁する。水酸化リチウム(０．１ｇ、４ミリモル）を加
える。スラリーを室温にて４８時間放置する。次いで、透明な溶液を減圧濃縮し
、水に溶解し、酢酸で酸性化（ｐＨ４−５）する。ＥｔＯＡｃで抽出して、純粋
な標記中間体(０．２７ｇ、７０％）を得る。 ｄ）（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２− （６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリド−３−イルカルボニルオキシ）
フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化３８】 実施例８の化合物(０．１５０ｇ、０．４１ミリモル）、ステップｃの中間体(
０．１７ｇ、０．４９ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド( ０．１ｇ、０．４９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン(０．０６ｇ 、０．４９ミリモル）をＤＭＦ(２ｍｌ）に溶解する。混合物を室温で一夜攪拌 し、次いで、５０℃の油浴上に２時間置く。シリカゲルで蒸発し、クロマトグラ
フィーによって精製し、Ｎ−保護標記化合物(０．０４８ｇ、２０％）を得る。 ｅ）（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２− （６−アミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝ −Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化３９】 ステップｄの中間体(０．０４８ｇ、０．０８ミリモル）をジクロロメタン(２
ｍｌ）に溶解する。トリフルオロ酢酸(１ｍｌ）を加え、混合物を１時間攪拌す る。減圧蒸発して粗標記化合物を得る。この生成物をエーテル(２ｍｌ）に溶解 し、一夜静置する。形成した白色沈澱を濾過して純粋な標記化合物をトリフルオ
ロ酢酸塩で得る(０．０３２ｇ、６５％）。

【００５７】 実施例３４ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６ −クロロピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'
−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化４０】 実施例８の化合物(０．１５ｇ、０．４ミリモル）、６−クロロニコチン酸(０
．０７６ｇ、０．４９ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド( ０．１ｇ、０．４９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン(０．０２４ ｇ、０．２ミリモル）をジクロロメタン(４ｍｌ）に溶解する。混合物を一夜放 置する。減圧蒸発し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に
よって精製し、標記化合物(０．０６７ｇ、３２％）を得る。

【００５８】 実施例３５ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６ −ジメチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピ ル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化４１】 ａ）６−ジメチルアミノニコチン酸

【化４２】 ６−クロロニコチン酸(０．５ｇ、３．１７ミリモル）およびジメチルアミン(
１０ｍｌ、４０％水溶液）を密閉した圧力容器に入れ、１３０℃で６時間加熱す
る。次いで、溶媒を除去し、残渣に水に溶解し、ｐＨを４−５に調節する。ジク
ロロメタンで抽出し、純粋な上記中間体を得る(０．１ｇ、２０％）。 ｂ）（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２− （６−ジメチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプ ロピル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア 実施例８の化合物(０．１３ｇ、０．３ミリモル）、ステップａの中間体(０．
０５ｇ、０．３ミリモル）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(０．０ ９ｇ、０．４ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン(０．０２ｇ、０． １８ミリモル）をジクロロメタン(３ｍｌ）およびＤＭＦ(１ｍｌ）に溶解する。
混合物を一夜放置する。減圧蒸発し、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝２：１）によって精製し、標記化合物(０．０６ｇ、３９％）を得る。

【００５９】 実施例３６ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−Ｏ−３−プロピオニルフ ェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア−Ｏ−
４−ヒドロキシベンゾエート ａ）４−ベンジルオキシ安息香酸 ＤＭＦ(１５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸(６．９ｇ、５０ミリモル）
の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(１２．３４ｇ、１１０ミリモル）を加え 、混合物を室温で１時間攪拌する。臭化ベンジル(２０．５ｇ、１２０ミリモル ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌する。混合物を減圧蒸発し、１,４−ジオ キサン(１００ｍｌ）および水(５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム(６．０ｇ、１ ５０ミリモル）の溶液を加える。混合物を２時間還流し、冷却し、減圧蒸発する
。水を加え、混合物を酢酸で酸性化する。生成物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥
する。収量：１０．２ｇ、８９％。 ｂ）塩化４−ベンジルオキシベンゾイル 無水ジクロロメタン(２０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ安息香酸(２．２８ｇ
、１０ミリモル）の溶液に、５滴のＤＭＦおよび塩化チオニル(２．５ｍｌ）を 加える。混合物を３時間還流し、減圧蒸発する。収量：２．４５ｇ、１００％。
ｃ）（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−Ｏ−３−プロピオニ ルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−[２−（５−シアノピリド−２−イル）ウ レア−Ｏ−４−ベンジルオキシベンゾエート ＤＭＦ(３ｍｌ）中の（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−ヒ
ドロキシ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピ
リド−２−イル）ウレア(１８４ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に、カリウムter
t−ブトキシド(７８．５ｍｇ、０．７ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間
攪拌する。ＤＭＦ(１ｍｌ）中の塩化４−ベンジルオキシベンゾイル(１８５ｍｇ
、０．７５ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。酢酸エチル
(４０ｍｌ）を加え、有機相を水で４回洗浄する。溶液を乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄）し、
減圧蒸発する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を単離する
。収量：１８０ｍｇ、６２％。 ｄ）（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−Ｏ−３−プロピオニ ルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア−
Ｏ−４−ヒドロキシベンゾエート 酢酸エチル(１５ｍｌ）およびメタノール(１５ｍｌ）中の（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ −[cis−２−（６−フルオロ−２−Ｏ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロ
ピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア−Ｏ−４−ベンジルオキシ
ベンゾエート(１７０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム／ 炭素（３０％）を用いて、室温、常圧にて３回水素添加する。触媒を濾過し、酢
酸エチルおよびメタノールで洗浄し、溶液を減圧蒸発する。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって生成物を単離する。収量：１００ｍｇ、７０％。

【００６０】 実施例３７ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−Ｏ−３−プロピオニルフ ェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−[２−（５−シアノピリジル）］ウレア−Ｏ− メチレン−４−ヒドロキシベンゾエート ａ）メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート ＤＭＦ(８０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル(６．８５ｇ、４５ミリ
モル）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(５．８ｇ、４５ミリモル）を加え 、混合物を室温で１時間攪拌する。ＤＭＦ(１ｍｌ）中の塩化４−メトキシベン ジル(８．３ｇ、５２ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。混合物 を減圧蒸発し、酢酸エチル(２００ｍｌ）を加える。有機相を水で４回洗浄し、 乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発する。収量：１２．３ｇ、１００％。 ｂ）４−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸 １,４−ジオキサン(５０ｍｌ）中のメチル−４−（４−メトキシベンジルオキ
シ）ベンゾエート(１２．２ｇ、４４．８ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム(
２．１５ｇ、８９．６ミリモル）の溶液を加え、混合物を６０℃で一夜攪拌する
。混合物を減圧蒸発し、５％酢酸を加える。生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥
する。収量：１０．１ｇ、８７％。 ｃ）４−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸クロロメチル １,４−ジオキサン(１００ｍｌ）中の４−（４−メトキシベンジルオキシ）安
息香酸(５．１６ｇ、２０ミリモル）の溶液に、水酸化テトラブチルアンモニウ ム(１４．２７ｇ、２２ミリモル）の４０％溶液を加え、混合物を室温で２時間 攪拌する。混合物を減圧蒸発し、１,４−ジオキサンとともに２回、トルエンと ともに２回共蒸発する。無水生成物をジクロロメタン(６０ｍｌ）に溶解し、ヨ ードクロロメタン(３５．３ｇ、２００ミリモル）を加える。溶液を室温で２日 間攪拌し、減圧蒸発する。酢酸エチル(約１００ｍｌ）を加え、有機相を水で２ 回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発する。シリカゲルカラムクロマトグ ラフィーによって生成物を単離する。収量：４．４８ｇ、７３％。 ｄ）インドメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート 無水アセトン(１５ｍｌ）中の４−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸 クロロメチル(０．７７ｇ、２．５ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム(１．
８７ｇ、１２．５ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。混合物を減
圧蒸発し、酢酸エチル／水で抽出する。有機相を５％チオ硫酸ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発する。収量：０．８６ｇ、８６％。 ｅ）（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−Ｏ−３−プロピオニ ルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−[２−（５−シアノピリジル）ウレア−Ｏ −メチレン−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート ＤＭＦ(５ｍｌ）中の（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−ヒ
ドロキシ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−[２−（５−シ アノピリジル）]ウレア(３６８ｍｇ、１ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム
の４０％鉱物油懸濁液(４４ｍｇ、１．１ミリモル）を加え、混合物を室温で１ 時間攪拌する。ＴＨＦ(２ｍｌ）中のインドメチル−４−（４−メトキシベンジ ルオキシ）ベンゾエート(０．８４ｇ、２．１ミリモル）の溶液を加え、混合物 を室温で一夜攪拌する。酢酸エチル(５０ｍｌ）を加え、有機相を水で４回洗浄 し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ ーによって生成物を単離する。収量：５２５ｍｇ、８２％。 ｆ）（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ−２−Ｏ−３−プロピオニ ルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−[２−（５−シアノピリジル）］ウレア− Ｏ−メチレン−４−ヒドロキシベンゾエート ジクロロメタン(４ｍｌ）中の（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ
−２−Ｏ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−[２−（５−シ アノピリジル）ウレア−Ｏ−メチレン−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベ
ンゾエート(１００ｍｇ、０．１５６ミリモル）に、ＴＦＡ(０．５ｍｌ）を加え
、溶液を室温で１時間攪拌する。溶液を減圧蒸発し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって生成物を単離する。収量：４５ｍｇ、５５％。

【００６１】 実施例３９ （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６ −メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル ｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア

【化４３】 実施例３１の手順と同様にして、６−メチルアミノニコチン酸(０．０５０ｇ、 ０．３３ミリモル）および実施例８の化合物(０．１ｇ、０．２７ミリモル）か ら、標記化合物を調製する。粗生成物（標記化合物および未反応の出発物質を含
む）をクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、標記化合物(０．０ ３０ｇ、２２％）を得る。

【００６２】 生物実施例１耐性パターン 野生型ＨＩＶおよびSchinaziらのレビュー“International Antiviral News”
、VOL４、No６、９５−１０７（１９９６）に記載されているように、非ヌクレ オシド逆転写酵素インヒビターの使用から発生する公知の突然変異体ＨＩＶなど
の多数のＨＩＶ菌株に対する抗ウイルス活性について、本発明化合物を試験する
。結果を表１に示す。

【表１】 このアッセイは、ＭＴ−４細胞においてＸＴＴを用いる多様な測定を含み（We
inslowら、J.Nat.Cancer Inst.、１９８９、vol．８、５７７〜）、タンパク質 結合の寄与を示すための５０％ヒト血清の存在下における測定を含む。ＥＤ₅₀は
、μｇ／ｍｌで示す。対応するＨＩＶフリーの細胞において５０％毒性を生み出
す用量／ＥＤ₅₀として定義される、計算された治療指数（ＳＩ）の初期データも
示す。１９９５ＩＣＡＲサンタフェからの先行技術化合物を上記に示す。 本発明化合物、特にエナンチオマーが、従来の公知化合物よりも明らかに低い
ＥＤ₅₀値をもつことは明らかであり、公知の問題のある突然変異体Ｋ１０３Ｎお
よびＹ１８１Ｃ、ならびにＬ１００Ｉおよびダブル変異体Ｌ１００Ｉ，Ｙ１８１
Ｃに対する値が含まれる。さらに、エナンチオマーの治療指数は、先行技術化合
物よりも５〜１０倍大きい。これらの結果は、悪名高い耐性傾向をもつウイルス
であるＨＩＶに対する彼らの余命期間という観点からではなくとも、患者が長年
にわたって薬物療法を受けることが予想されるＨＩＶ療法の情況において望まし
いものである。したがって、治療効力を維持し、多様に耐性のあるＨＩＶウイル
ス菌株の自然発生を防止するための適切な投与を同時に行いつつ、累積毒性を回
避するためには、大きなＳＩが必要である。

【００６３】 生物実施例２耐性への時間 マイクロタイタープレートのウエル当たり２×１０⁴個のＭＴ４細胞を、５− １０ＴＣＩＤ₅₀のＨＩＶ−１_IIIBに感染させる。１つの濃度につき８個の複製物
を用いて、試験する化合物をＥＤ₅₀付近の濃度で加える。６日間インキュベーシ
ョンを行った後、上清１０μＬにおけるＲＴ活性を測定する。 以下の手順を、培養のその後の経過に続いて１週当たり１回行う：非処理感染
細胞のＲＴ活性の＞５０％を示す試験化合物の濃度（ＳＩＣ、出発阻害濃度）で
生じたウイルスを新鮮なＭＴ４細胞に移動させる。８つの複製物のそれぞれから
の上清１５μＬを、試験化合物なしの細胞（対照）およびＳＩＣと同じ濃度、お
よびさらに２つのそれぞれ５倍高い濃度で試験化合物を含む細胞に移す（以下の
表２参照）。 最も高い非毒性濃度（５−４０μＭ）でウイルスの成長が許容されるとき、２
−４個の同時進行ウエルを集め、配列分析および交差耐性のための材料を与える
ために展開する。許容されたウイルスの成長 阻害されたウイルス生産

【表２】 図１は、本発明化合物のウイルス耐性の成長を時間に対してプロットしたもの
である（実施例８）。最も近いサンタフェ化合物についての対応する曲線もプロ
ットされている。本発明化合物が有意に低い耐性進行速度を示していることは明
らかである。

【００６４】 生物実施例３Ｐ４５０の代謝 ヒトシトクロムＰ４５０ｃＤＮＡ（スーパーソーム）Gentest Corp. ウォーバ
ーン、ＵＳＡでトランスフェクトされたバキュロウイルス感染昆虫細胞において
、ヒトシトクロム系Ｐ４５０のイソ体を経る本発明化合物の代謝を測定する。 ＣＹＰ１Ａ２＋Ｐ４５０レダクターゼ、ＣＹＰ２Ａ６＋Ｐ４５０レダクターゼ
、ＣＹＰ２Ｃ９−Ａｒｇ１４４＋Ｐ４５０レダクターゼ、ＣＹＰ２Ｃ１９＋Ｐ４
５０レダクターゼ、ＣＹＰ２Ｄ６−Ｖａｌ３７４＋Ｐ４５０レダクターゼおよび
ＣＹＰ３Ａ４＋Ｐ４５０レダクターゼといったような種々のシトクロムＰ４５０
イソ体を過剰発現しているスーパーソームの存在下、濃度０.５、５および５０ μＭの試験化合物をそれぞれ２組ずつインキュベートする。インキュベート物は
、固定濃度のシトクロムＰ４５０（５０ピコモルなど）を含み、１時間以上イン
キュベートする。親化合物の消滅をクロマトグラフィー的に測定するＵＶ ＨＰ ＬＣによって、試験化合物の代謝における既知のイソ体の関与を測定する。 ３種類の濃度で７．５分間試験した後、残留量のパーセントから、ＣＹＰ３Ａ
４、１Ａ２、２Ｃ１９および２Ａ６が実施例７の化合物の代謝に関与することが
示唆される。Ｐ４５０イソ体の類似した配置は、先行技術であるサンタフェ ハ
ロピリジニル化合物の代謝にも関与する。 驚くべきことに、実施例８の化合物については、いずれのイソ体においても有
意なＰ４５０代謝は記録されなかったが、このことは、該化合物がインビボで安
定であること、および共投与された薬物の代謝の妨害の可能性が、対応して低い
ことを意味する。

【００６５】 生物実施例４薬物動態 経口投与されたプロドラッグ（ＩＩ）からの化合物（Ｉ）の放出をラットでモ
ニターする。実施例７の化合物をプロピレングリコールビヒクルに配合し、０. ０２７ミリモル／ｋｇに対応する投与量で、１対の絶食させた雄性スプラーグ−
ドーリーラットに投与する。指示された間隔で、イヌの頚静脈に埋めこんだカテ
ーテルから血液０.２ｍｌを集め、遠心分離し、後に行う分析用に冷凍する。放 出された化合物（Ｉ）（実施例６）をＨＰＬＣによってアッセイする。それぞれ
４０−１００μＬの血漿サンプルを含むアリコートを等体積のアセトニトリルと
混合する（１０秒、Vibrofex）。サンプルを遠心分離（２分、１４０００ＲＰＭ
）し、上清３０μＬを下記のＨＰＬＣシステムに注入する。 プレカラム：ＲＰ−１８、７μｍ、１５×３.２ｍｍ カラム：ＹＭＣベーシック、３μｍ、１５０×３ｍｍ 移動相：６０％アセトニトリル／３ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ６.４ 流速：０.４ｍｌ／分 検出：ＵＶ、２５０ｎｍ

【表３】 表３中、プロドラッグ（ＩＩ）の経口投与によって、臨床的に有意な量の化合
物（Ｉ）がインビボにて放出されることは明らかである。

【００６６】 生物実施例５−８ ｉ）準備 薬物動態実施例で用いたラットは、体重約２００−２５０ｇの雄性スプラーグ
−ドーリーラットである。該ラットは、実験前の少なくとも１６時間、絶食させ
るが、水分は自由に摂取させる。実験の前日、笑気および酸素の混合物であるEf
rane（登録商標）でラットを麻酔する。カテーテルを頚静脈に導入する。実験当
日、ラットの体重を記録しておく。実験動物に軽く麻酔を施した後、経口投与も
しくは首後部への静脈内注射による投与を行う。各物質は、それぞれ２匹のラッ
トに投与する。 サルは、実験前の１２時間絶食させるが、水分は自由に摂取させる。鼻腔胃栄
養補給管を通して試験化合物を与える。６時間後、サルにリンゴを与える。 ii）投与剤の調製 以下の実施例に記載した活性成分の適当な量を、経口投与用として、ポリエチ
レングリコールの溶液または１０％アラビアゴムおよび１％Tween水溶液に溶解 ／懸濁する。静脈内投与用には、化合物をＤＭＳＯに溶解する。 iii）血液サンプリング 薬物投与前および薬物投与後は、プロットされている指定された間隔の時点に
おいて、血液サンプル（代表的には、ラットの場合０.６ｍｌ、サルの場合２ｍ ｌ）を取る。サルの大腿静脈から、ＥＤＴＡ含有管へ穿刺する。血液サンプルを
遠心分離し、感染剤を１％ＳＤＳ／６４度／２０分で中和し、血漿を−２０℃で
貯蔵する。 iv）生物学的分析 以下のように血漿サンプルを調製する。血漿４０−１００μＬを等体積のアセ
トニトリルと混合する（１０秒、Vibrofex）。サンプルを遠心分離（２分、１４
０００ＲＰＭ）し、上清３０μＬを下記のＨＰＬＣシステムに注入する。 プレカラム：ＲＰ−１８、７μｍ、１５×３.２ｍｍ カラム：ＹＭＣベーシック、３μｍ、１５０×３ｍｍ 移動相：６０％アセトニトリル／３ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ６.４ 流速：０.４ｍｌ／分 検出：ＵＶ、２５０ｎｍ

【００６７】 生物実験５最も近い先行技術化合物との比較 ０．０２４ミリモル／ｋｇ用量の各化合物をＤＭＳＯビヒクルにて投与するこ
とによって、化合物（Ｉ）の生体安定性と有効性を、最も近いサンタフェ化合物
、すなわち（±）−Ｎ−（cis−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プ ロピオニルフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５−クロロピリジル−２−イ ル）ウレアと比較する。図２は、各化合物の血漿レベルの経時変化のプロットで
ある（各ケースにおいてｎ＝２）。それぞれの曲線は共通のパターンに沿ってい
るが、本発明化合物のＡＵＣ（０−４時間）が、最も近い先行技術化合物のＡＵ
Ｃ（０−４時間）よりも１．５倍過剰であることは明らかである。換言すれば、
本発明化合物がこれまでに記載された誘導体よりもインビボで５０％多い曝露を
提供するということである。ただし、このことが本発明化合物のクリアランスが
より遅いことによるか、組織結合が先行技術化合物の組織結合の程度よりも大き
いことによるかはまだ決定されてはいない。

【００６８】 生物実施例６プロドラッグおよび母化合物の生体等価性 種々の化合物（ＩＩ）（化合物（Ｉ）のプロドラッグ）をラットに投与し、本
発明の母化合物（この実施例では、実施例１０の化合物）の血漿レベルの経時変
化をモニターする。ビヒクルは、１０％アラビアゴムおよび１％Tween水溶液ま たはプロピレングリコール（＊）である。表４における血漿レベルの数字は、個
々の動物に帰する。

【表４】

【表４（続き）】 プロドラッグ（ＩＩ）が、インビボで臨床的に意味のある量の化合物（Ｉ）を
血漿中へ放出することは明らかである。確実な経口バイオアベイラビリティは、
実施例３７の化合物では２８−３３％であり、実施例２７の化合物を用いた評価
しうる動物では２７％である。

【００６９】 生物実施例７異なる種におけるバイオアベイラビリティ 本発明のプロドラッグ（ＩＩ）（実施例１２）を同じ用量（０．０２６ミリモ
ル／ｋｇ）および同じビヒクル（１０％アラビアゴムおよび１％Tween水溶液） にてラットおよびカニクイザルに投与する。母化合物（Ｉ）（実施例１０）の血
漿レベルを時間の関数として測定する。

【表５】 プロドラッグ（ＩＩ）が、インビボで臨床的に意味のある量の化合物（Ｉ）を
血漿中へ放出することは明らかである。放出は、げっ歯類および霊長類の両方に
おいて起こる。 実施例２８の化合物のデータ（ラット：アラビアゴム／Tween、サル：プロピ レングリコール）を表５Ａに示す。

【表５Ａ】

【００７０】 生物実施例８抗ウイルス活性 ＭＴ４細胞を用いて細胞毒性効果の阻害をアッセイするＸＴＴ−ホルマザンア
ッセイにおいて、５０％ヒト血清の存在あるいは不在下、野生型ＨＩＶ_IIIBおよ
び突然変異体に対するＨＩＶ−１活性について化合物（Ｉ）を試験する。各ケー
スにおいて、ＥＤ₅₀（μＭ）を示す。

【表６】 したがって、化合物（Ｉ）は、インビボで達成し得る濃度において、ＨＩＶの
種々の菌株に対する活性が高い。

【００７１】 生物実施例９抗ウイルス活性 また、本発明化合物を、一般的細胞培養アッセイを用いて最も近い先行技術化
合物と比較を行い、１０％ウシ胎児血清、ペニシリンおよびストレプトマイシン
を補足したＲＰＭＩ１６４０培地にて、９６ウエルのマイクロプレートに入れた
（２・１０⁴細胞／ウエル）、ウエル当たり１０−２０ＴＣＩＤ₅₀の野生型ＨＩ Ｖ−１_IIIBまたはＲＴ Ｉｌｅ１００，Ｃｙｓ１８１またはＡｓｎ１０３変異を もつ突然変異体ウイルスに感染させたヒトＴ細胞系ＭＴ４細胞を成長させる。連
続希釈した試験化合物を各ウエルに加え、培養物をＣＯ₂を多く含む雰囲気下、 ３７℃でインキュベートし、第５日または第６日にＸＴＴ生体染色によって細胞
の生存能力を測定する。下記の結果は多数の測定の平均値である。結果は、ＥＤ ₅₀ （μＭ）で表す。

【表８】 本発明化合物は、野生型に対して、および特にＮＮＲＴＩでの処理により発生
する臨床上重要な突然変異に対して有意に改良された能力をもつ。

【００７２】 生物実施例１０結合動態 標的酵素へのＮＮＲＴＩの会合および解離速度は、チップの表面に逆転写酵素
を固定し、チップの質量における相伴う増加または減少によって引き起こされた
屈折率の変化を観察することによって推定のインヒビターの結合または解離をモ
ニターする表面プラスモン共鳴法によって直接アッセイすることができる。この
方法を用いて、本発明化合物（実施例８）をサンタフェからの最も近い先行技術
化合物と比較する。実験は、データ評価用BIAevaluationソフトウェア（バージ ョン３.０）を用い、Biacore２０００（Biacore AB、ウプサラ、スェーデン）で
行う。小さい分析物（ＮＮＲＴＩ）が非常に大きい酵素に結合することによって
、１０−２０ＲＵの範囲の結合応答が得られる。駆動緩衝液とサンプルの間にバ
ルク屈折率の相異があると、サンプル注入中に得られたデータを評価することが
難しくなる。解離相の間は、バルク屈折率に有意な変化が存在せず、したがって
、異なる物質の結合を、この相の間に評価する。 固定化：ＣＭ５チップ上の第１アミンへの直接カップリングによって、酵素お
よび参照タンパク質を固定化する（Markgrenら、１９９８）。Ｆｃｇに対する抗
体（BiacoreＢＲ−１０００−５７）を参照タンパク質として用い、使用説明書 にしたがって固定化する。Nanocept Centrifugal concentrator１０Ｋ（Pall Fi
ltron、マサチューセッツ、ＵＳＡ）を用いて、ＨＩＶ逆転写酵素（Urgeら、１ ９９０）を３Ｍ（ＮＨ₄）₂ＳＯ₄から４ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含む５ｍＭ Hepes,ｐＨ
７.６へ移す。６８００−９７００ＲＵに対応する量の逆転写酵素をセンサーチ ップに固定化する。３５ｍｌの０．５Ｍトリス,ｐＨ７.６；の４ｍＭ ＭｇＣｌ₂ ；０．５Ｍ ＫＣｌの注入によってセンサーの表面を不活性化する。固定化手順 は、３３℃で行う。 インヒビターとの相互作用：インヒビターのストック溶液（ＤＭＳＯ中、１ｍ
ｇ／ｍｌ）を、濃度が１０ｍＭとなるように、逆転写酵素駆動緩衝液（１０ｍＭ
Hepes,ｐＨ７.６；４ｍＭ ＭｇＣｌ₂；０.２５Ｍスペルミン；４０ｍＭ ＫＣｌ
；０.５％トリトンＸ−１００；３％ＤＭＳＯ；０.５％ウシ胎児血清）に溶解す
る。２００ｍｌの希釈した物質を注入することにより、該物質の逆転写酵素への
結合を分析する。流速は２０ｍｌ／分であり、温度は２５℃である。物質を注入
する毎に、１０％ＤＭＳＯ／逆転写酵素駆動緩衝液１２０ｍｌを注入してシステ
ムを洗浄する。 結果を図３に示す。本発明化合物と先行技術化合物が、異なる相互作用動態を
示すことは明らかである。本発明化合物は、最も遅い速度で解離しており、酵素
に対する結合効率がよいことが示される。

【００７３】 参考文献： Unge T、Ahola H、Bhikhabhai R、Backbro K、Lovgren S、Fenyo EM、Honigma
n A、Panet A、Gonowitz JS、Strandberg B、「ＨＩＶ−１逆転写酵素の発現、 精製および結晶化」、Aids Res Hum Retroviruses、１９９０、Nov.；６（１１ ）：１２９７−３０３ Markgren P-O、Hamalainen M、Danielson UH、「光学バイオセンサーテクノロ
ジーを用いるＨＩＶ−１プロテイナーゼと相互作用する化合物のスクリーニング
」、Analytical Biochemistry、１９９８、vol２６５、印刷中

【００７４】 上記具体実施例、比較実施例および図面に関し、本発明の種々の態様および具
体例を説明してきたが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではなく、請
求の範囲を通して拡張することが理解されよう。

【図面の簡単な説明】

【図１】 生物実施例２に記載した、時間に対する耐性の発達速度に関する
、本発明化合物と先行技術化合物との比較を示す。

【図２】 生物実施例５に記載した、本発明化合物または先行技術化合物を
ラットに経口投与した後の時間ｖｓ血漿レベルを示す。

【図３】 生物実施例１０に記載した、表面プラスモン共鳴方法によってア
ッセイを行った、逆転写酵素への結合動態に関する、本発明化合物と先行技術化
合物との比較を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マリタ・ヘグバリィ スウェーデン、エス−146 52テュリンゲ、 ヴォルヴェーゲン３番 (72)発明者 ペル・エンゲルハート スウェーデン、エス−117 26ストックホ ルム、ブレンチュルカガータン90番、１テ ーアル Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA53 BB17 CA02 CA39 CA59 DA01 FA32 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 CB05 GA07 GA08 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB33 ZC55

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｒ^Xは、シアノまたはブロモ；Ｒ¹は、ハロ；Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルで
   ある] で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩ならびにプロドラッグ。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がフルオロである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ²がエチルである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 少なくとも６０％、好ましくは少なくとも９０％の１Ｓ,２ Ｓエナンチオマー体を含む請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^Xがシアノである請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 プロドラッグが、式(ＩＩ)： 【化２】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ^Xは前記と同意義； Ｒ³は、Ｈ、（ＣＨ_m）_nＮＲ⁵Ｒ⁶； Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、（ＣＨ_m）_nＮＲ⁵Ｒ⁶、（ＣＨ_m）_nＣ（＝Ｏ） Ｒ⁵、（ＣＨ_m）_nＯＨ、ＯＲ⁷、ハロ、ＣＦ₃またはＣＮ；もしくは Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、０〜２個のヘテロ原子および／または０〜２個の不
   飽和結合および／または０〜２個の置換基を含む５または６員の縮合環を形成す
   る； Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁷または１〜４個のアミノ酸から
   なるペプチド； Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル；もしくは Ｒ⁵とＲ⁶は一緒になって、０または１個のさらなるヘテロ原子および／または
   ０〜２個の不飽和結合および／または０〜２個の置換基を含む５または６員環を
   形成する； Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、（ＣＨ_m）_nＮＲ⁵Ｒ⁶； Ｘおよびその周囲の円は、０〜３個の不飽和結合および／またはＳ、Ｏおよび
   Ｎから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む５または６員環を意味する； ｍは、独立して１または２； ｎは、独立して０、１または２； ｐは、０または１である] で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物
   。
7. 【請求項７】 Ｘ−含有環が、ナフチル、ピリジル、キノリルまたはフェニ
   ルである請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｘ−含有環が、フェニルである請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｘ−含有環が、ピリド−２−イルまたは好ましくはピリド−
   ３−イルである請求項７記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ³が、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃または −Ｎ（ＣＨ₃）₂である請求項６記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｘ−含有環がフェニルである場合に、Ｒ³がカルボニル基 に対してメタ位であるか、またはＸ−含有環がヘテロシクロである場合に、Ｒ³ がカルボニル基に対してパラ位である請求項６記載の化合物。
12. 【請求項１２】 −（ＣＨ₂−Ｏ）_p−および／または−（ＣＨ₂）_n−が存在
    しない、すなわちｐおよび／またはｎが０である請求項６記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^Xがシアノである請求項６記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹がフルオロである請求項６記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ²がエチルである請求項６記載の化合物。
16. 【請求項１６】 少なくとも６０％、好ましくは少なくとも９０％の１Ｓ, ２Ｓエナンチオマー体を含む請求項６記載の化合物。
17. 【請求項１７】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒド
    ロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリ ド−２−イル）ウレア；（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒ
    ドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピ リド−２−イル）ウレア；（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−
    ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモ ピリド−２−イル）ウレア；および（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フル オロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５
    −ブロモピリド−２−イル）ウレアから選ばれる請求項１記載の化合物およびそ
    の医薬的に許容しうる塩。
18. 【請求項１８】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒド
    ロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリ ド−２−イル）ウレアである請求項１７記載の化合物またはその医薬的に許容し
    うる塩。
19. 【請求項１９】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェ ニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプ
    ロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'
    −（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（ ６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピ ル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−
    シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'
    −（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（ ６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピ ル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−
    ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'
    −（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（ ６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピ ル｝−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−
    ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニ ルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'
    −（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボ ニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]− Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア； （１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（ ６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピ ル｝−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア からなるグループから選ばれる請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容し
    うる塩。
20. 【請求項２０】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プ ロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェ
    ニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレアである請
    求項１９記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
21. 【請求項２１】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェ ニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプ
    ロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアである請求項１９記載の
    化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
22. 【請求項２２】 請求項１から２１のいずれか１つに記載の化合物およびそ
    の医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
23. 【請求項２３】 さらに１から３種の追加の抗レトロウイルス剤を含む請求
    項２２記載の組成物。
24. 【請求項２４】 追加の抗レトロウイルス剤が、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、
    Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アバカビル、ビス
    −ＰＯＣ−ＰＭＰＡ、フォスカルネット、ヒドロキシウレア、エファビレンツ、
    トロビリジン、ネビラピン、デラビリジン、ＰＦＡ、Ｈ２Ｇ、ＡＢＴ６０６、リ
    トナビル、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル（ベルテックスＶＸ４７
    ８）、ミツビシＭＫＣ−４４２およびネルフィナビルからなるグループから選ば
    れる請求項２３記載の組成物。
25. 【請求項２５】 治療に用いる請求項１から２１のいずれか１つに記載の化
    合物。
26. 【請求項２６】 ＨＩＶの治療または予防用医薬の製造における請求項１か
    ら２１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
27. 【請求項２７】 有効量の請求項１または６記載の化合物を、それを必要と
    する患者に投与することを特徴とするＨＩＶ感染の抑制または予防方法。
28. 【請求項２８】 式： 【化３】 で示されるアジドのクルツィウス転位、次いで、式： 【化４】 で示される化合物のカップリング、次いで、脱保護 [式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ^Xは前記と同意義；およびＰＧはヒドロキシ保護基であ
    る] を特徴とする化合物(Ｉ）の製造方法。
29. 【請求項２９】 さらに、 ａ）式(ＩＩＩ)： 【化５】 [式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘおよびｎは前記と同意義であるが、必要に応じて保護され る；Ｒ⁸は水素または通例の活性基である] で示される活性化合物によるアシル化のステップ；または ｂ）式(ＩＩＩａ)： 【化６】 [式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘおよびｎは前記と同意義であるが、未保護アミン、ヒドロ キシその他の置換基は通例の保護基で保護される] で示される化合物によるアルキル化のステップを含む請求項２８記載の方法。