ES2220039T3 - Antiviricos. - Google Patents

Antiviricos.

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ES2220039T3 ES99903983T ES99903983T ES2220039T3 ES 2220039 T3 ES2220039 T3 ES 2220039T3 ES 99903983 T ES99903983 T ES 99903983T ES 99903983 T ES99903983 T ES 99903983T ES 2220039 T3 ES2220039 T3 ES 2220039T3
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Rolf Noreen
Marita Hogberg
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(fórmula)** Ien la que Rx es ciano o bromo; R1 es halógeno; R2 es alquilo C1-C3; y las sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Antivíricos.
Campo técnico
Esta invención se refiere al campo de los antivíricos y, en concreto, a los inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV. La invención proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para la inhibición del HIV que los emplean.
Antecedentes de la invención
De los compuestos farmacéuticos que han demostrado una actividad clínicamente importante en la inhibición de la transcriptasa inversa del HIV en el tratamiento del HIV, la mayoría son análogos de nucleósidos como AZT, ddI, ddC y D4T. Estos análogos de nucleósidos no son tan específicos como resultaría deseable y, por tanto, tienen que administrarse a unos niveles de dosificación relativamente altos. En estos niveles de dosificación, los análogos de nucleósidos tienden a ser bastante tóxicos, limitando su uso a largo plazo.
Para solucionar estos problemas de especificidad y toxicidad se han desarrollado una serie de inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV que no son nucleósidos. Por ejemplo, TIBO, una transcriptasa inversa de Janssen, inhibe el HIV a concentraciones nanomolares y no muestra una toxicidad clínicamente significativa. El TIBO y el inhibidor de la transcriptasa inversa que no es un nucleósido nevirapina avanzaron con rapidez hasta la fase II de los ensayos clínicos en pacientes. Sin embargo, pronto se hizo evidente de que estos inhibidores que no son nucleósidos producen con rapidez la selección de mutantes de HIV in vivo que son resistentes a las dosificaciones habituales de los respectivos inhibidores. En el caso de la nevirapina, por ejemplo, después de sólo cuatro semanas de terapia, el virus aislado del suero del paciente era 100 veces menos sensible al fármaco, comparado con el virus aislado de pacientes sin tratar (Drug Design & Discovery, 1992, 8, pp. 255-263). Un patrón similar ha emergido a partir de otros inhibidores de la RT ("reverse transcriptase", transcriptasa inversa) que no son nucleósidos con los que se han comenzado ensayos clínicos. El L-697661 de Merck y la delavirdina (U-87201) de Upjohn, por ejemplo, con una prometedora actividad in vitro, han producido con rapidez mutantes de HIV resistentes cuando se administran a pacientes. A pesar de este inconveniente, la nevirapina y la delavirdina se han registrado recientemente para su uso clínico, aunque limitado a regímenes de coadministración específicos en un intento de retrasar el desarrollo de resistencia.
La solicitud de patente internacional nº WO 95/06034 describe una serie de nuevos derivados de la urea que muestran una buena actividad in vitro contra la transcriptasa inversa del HIV y una buena inhibición de la replicación del HIV en cultivos celulares. Sin embargo, el despliegue práctico de los compuestos en el documento WO 95/06034 se ve dificultado por su baja actuación farmacocinética. Además, al igual que muchos inhibidores de la transcriptasa inversa que no son nucleósidos, los compuestos presentados en el documento WO 95/06034 aún pueden mejorarse en el parámetro clave de un lento desarrollo de la resistencia y un patrón favorable de actividad contra los mutantes de HIV generados por otros regímenes antivíricos.
Un póster de Öberg et al. en 1995 ICAR en Santa Fe describe, entre otros, un compuesto racémico nominalmente dentro del documento WO 95/06034 mencionado anteriormente y que tiene la fórmula:
1
En ese momento, se consideró que el compuesto representado anteriormente tenía menos interés que los variantes de tiourea que tienen un anillo fenilo que porta metoxi/acetilo. Sin embargo, los inventores han descubierto ahora que un patrón de sustitución alternativo manifiesta un patrón de resistencia mejorado en comparación con estos compuestos de la técnica anterior, junto con una buena actuación farmacocinética y un tiempo prolongado hasta alcanzar la resistencia vírica. La invención, por tanto, proporciona inhibidores que combinan la especificidad superior de los inhibidores que no son nucleósidos con la factibilidad clínica que falta en todos los inhibidores de la técnica anterior.
Breve descripción de la invención
Según la invención, se proporcionan compuestos de fórmula I
2
en la que
R^{1} es halógeno;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3};
R^{x} es ciano o bromo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de fórmula II a continuación.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables para ellos. La invención también se extiende al uso de los compuestos de fórmula I en terapia, como en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones por HIV.
En el tratamiento de trastornos provocados por HIV, los compuestos de fórmula I se administran preferiblemente en una cantidad para lograr un nivel plasmático desde aproximadamente 10 a 1000 nM, y más preferiblemente desde 100 a 500 nM. Esto se corresponde con una proporción de dosificación, dependiendo de la biodisponibilidad de la formulación, del orden de 0,01 a 10 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 2 mg/kg/día. Una proporción de dosificación típica para un adulto normal será desde aproximadamente 0,05 a 5 g diarios, preferiblemente desde 0,1 a 2 g, como 500-750 mg, en una a cuatro unidades de dosificación diarias.
Un subgrupo de compuestos preferido dentro de la reivindicación 1, en particular con respecto a la farmacocinética, tiene la estructura IA:
3
en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos.
Otro subgrupo de compuestos preferido dentro de la fórmula I, en particular con respecto a la facilidad de formar profármacos, comprende compuestos en los que R^{x} es bromo.
Preferiblemente, R^{1} es cloro, y más preferiblemente fluoro. Los grupos R^{2} adecuados incluyen metilo, isopropilo, n-propilo y, preferiblemente, etilo.
Como se ha representado anteriormente, el anillo de ciclopropilo está en la configuración cis, permitiendo dos enantiómeros, 1S,2S y 1R,2R (denominados respectivamente y de forma no convencional 2R,1S y 2S,1R en los documentos SE 980016-7 y SE 9800113-4).
4
Cada uno de estos enantiómeros es un potente antirretrovírico, aunque los diferentes enantiómeros pueden mostrar diferencias sutiles en sus propiedades fisiológicas. Por ejemplo, los enantiómeros 1S,2S y 1R,2R pueden mostrar un patrón diferente de metabolismo dentro del sistema P450. El enantiómero 1S,2S de los compuestos en los que R^{x} es ciano es particularmente preferido, porque parecen exclusivo en ser capaz de evitar los componentes claves del sistema P450. Otros agentes retrovíricos, como el inhibidor de la proteasa del HIV ritonavir, interaccionan extensamente con el sistema P450, conduciendo a una serie de respuestas fisiológicas no deseadas, incluyendo una alteración extensa del metabolismo de otros fármacos coadministrados. Este es un problema concreto con compuestos farmacéuticos administrados para una infección crónica, en la que se espera que los pacientes tomen una serie de compuestos farmacéuticos durante años, sino décadas.
Los profármacos adecuados de los compuestos de fórmula I incluyen los que tienen la fórmula II:
5
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{x} son como se definió anteriormente;
R^{3} es H, (CH_{m})_{n}NR^{5}R^{6};
R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, (CH_{m})_{n}NR^{5}R^{6}, (CH_{m})_{n}C(=O)R^{5}, (CH_{m})_{n}OH, OR^{7}, halógeno, CF_{3} o CN; o
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, C(=O)R^{7}, o un péptido de 1 a 4 aminoácidos;
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{3}; o
R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{12}, (CH_{m})_{n}NR^{5}R^{6};
X y el círculo que lo encierra define un anillo seleccionado de ciclohexanilo, ciclohexenilo, fenilo, morfolino, piridilo, pentenilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzopiridilo;
m es independientemente 1 ó 2;
n es independientemente 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los correspondientes profármacos de los compuestos en los que R^{x} es cloro forman otro aspecto de la invención.
La estructura de anillo que contiene X se denomina en lo sucesivo en la presente el anillo X.
El anillo X puede estar separado del resto carbonilo adyacente mediante un grupo metileno o etileno que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes como halógeno, halometilo, amino, aminometilo, hidroxi, hidroximetilo, carboxi, carboximetilo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} y similares. Se prefiere que el anillo X sea adyacente al carbonilo.
Preferiblemente, el resto representado por el sistema de anillo X, R^{3}, R^{4} y, si están presentes, R^{5}-R^{7} tienen un carácter algo básico. Esto puede lograrse seleccionando un heterociclo básico adecuado como anillo X, como piridilo o benzopiridilo. Como alternativa o además, uno o más de R^{3} a R^{7} pueden comprender un sustituyente básico, como una amina primaria, secundaria o terciaria, un aminoácido, etc.
Los grupos R^{3} y/o R^{4} preferidos incluyendo NH_{2}, N(CH_{2})_{2} y NH(alquilo C_{1}-C_{3}), como NHCH_{3} o NHCH_{2}CH_{3}. Preferiblemente, R^{3} está en la posición meta con relación al carbonilo y su espaciador opcional, especialmente cuando el anillo que contiene X es fenilo, o R^{3} está en la posición para cuando el anillo que contiene X es heteroaromático, como pirid-3-ilo. El valor actualmente preferido para p y/o n es cero, es decir, los respectivos grupos están ausentes.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
(1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-propionil-fenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-butiril-fenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-acetil-fenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)
urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)
urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-
il)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos preferidos incluyen:
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-
2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)
urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)
urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos de la invención convenientes incluyen:
(1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-propionil-fenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-butiril-fenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-acetil-fenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)
urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-
il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)
urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)
urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos convenientes incluyen:
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-
2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)
urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
(1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-propionil-fenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-
il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-propionil-fenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos preferidos incluyen:
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-
il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-
il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-
il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-butirilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)-6-fluoro-3-acetilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas de los compuestos de fórmula I incluyen las sales de ácidos carboxílicos orgánicos como ácido acético, láctico, glucónico, cítrico, tartárico, maleico, málico, pantoténico, isetiónico, oxálico, lactobiónico y succínico, ácidos sulfónicos orgánicos como ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-clorobencensulfónico y ácido p-toluensulfónico; y ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico.
Siguiendo la práctica habitual con los inhibidores de HIV resulta ventajoso coadministrar de uno a tres antivíricos adicionales para proporcionar respuestas sinérgicas y para asegurar unos patrones de resistencia complementarios. Estos antivíricos adicionales pueden incluir AZT, ddI, ddC, D4T, 3TC, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, bis-POC-PMPA, foscarnet, hidroxiurea, Hoechst-Bayer HBY 097, efavirenz, trovirdina, nevirapina, delaviridina, PFA, H2G, ABT 606, DMP-450, lovirida, ritonavir, saquinavir, indinavir, amprenavir (Vertex VX 478), nelfinavir y similares, de forma típica a unas proporciones molares que reflejan sus respectivas actividades y biodisponibilidades. En general, esta proporción es del orden de 15:1 a 1:25, con relación al compuesto de fórmula I.
Aunque es posible administrar el agente activo por sí solo, es preferible presentarlo como parte de una formulación farmacéutica. Esta formulación comprenderá el agente activido definido anteriormente junto con uno o más vehículos aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El(los) vehículo(s) debe(n) ser aceptable(s), en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no resultar perjudicial al receptor.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Las formulaciones pueden presentarse, de modo conveniente, en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos y cápsulas de liberación sostenida, y pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia.
Estos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el agente activo definido anteriormente con el vehículo. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de forma uniforme e íntima el agente activo con los vehículos líquidos o los vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dar forma al producto.
Las formulaciones para la administración oral en la presente invención pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas, sellos o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del agente activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión del agente activo en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite-en-agua o una emulsión de agua en aceite líquida y como una inyección en embolada, etc.
Con respecto a las composiciones para la administración oral (por ejemplo, comprimidos y cápsulas), la expresión "vehículo adecuado" incluye vehículos como excipientes habituales, por ejemplo agentes ligantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (povidona), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y almidón; cargas y vehículos, por ejemplo almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato de dicalcio, cloruro de sodio y ácido algínico; y lubricantes como estearato de magnesio y otros estearatos metálicos, ácido esteárico, fluido de silicona, talco, ceras, aceites y sílice coloidal. También pueden utilizarse agentes aromatizantes como menta, aceite de gualteria, aroma de cereza o similares. Puede resultar deseable añadir un agente colorante para que la forma de dosificación pueda identificarse con facilidad. Los comprimidos también pueden revestirse mediante métodos muy conocidos en la técnica.
Los vehículos convenientes para la dosificación oral incluyen formulaciones líquidas en forma de disoluciones, suspensiones o emulsiones, opcionalmente encapsuladas o presentadas de otra forma en una forma de dosificación unitaria de una manera convencional. Las formulaciones aromatizadas incluyen goma arábiga/TWEEN/agua, TWEEN/agua, propilenglicol, aceite vegetal (como aceite de cacahuete, de cártamo, de oliva y similares) con etanol al 10-20%, aceite vegetal/Capmul MGM, Capmul MCM/propilenglicol, metilcelulosa/agua, aceite vegetal/estearoil monoéster de glicerol, aceite vegetal/éster de ácido graso monoinsaturado de glicerol y similares.
Un comprimido puede fabricarse mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos fabricados mediante compresión pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el agente activo con una forma que fluye libremente, como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un ligante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos fabricados mediante moldeado puede fabricarse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. A los comprimidos se les pueden hacer marcas o revestirse opcionalmente, y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del agente activo.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el agente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el agente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica a la piel pueden presentarse como ungüentos, cremas, geles y pastas que comprenden el agente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de sistema de administración tópica es un parche transdérmico que contiene el ingrediente activo. Otras formulaciones tópicas incluyen torundas antisépticas que liberan el agente activo sobre la piel antes de procedimientos invasivos, como inyección o toma de muestras sanguíneas capilares. Estas torundas neutralizan el HIV en la sangre o suero que emana tras el procedimiento invasivo, ayudando con ello a evitar la transferencia del HIV a los trabajadores sanitarios a través de accidentes que puedan producirse por pinchazos con la aguja. Estas torundas pueden comprender una almohadilla de gasa quirúrgica estéril empapada en una disolución del agente activo en un disolvente volátil, como etanol, y se pueden envasar individualmente en un sobre sellado.
Las formulaciones para la administración rectal o vaginal pueden presentarse como supositorios o pesarios con una base adecuada que comprende, por ejemplo, mantequilla de cacao o un salicilato. Otras preparaciones vaginales pueden presentarse como tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen, además del agente activo, vehículos como los conocidos en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para la administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo desde 20 a 500 micras, que se administra de la forma en que se toma el rapé, es decir, mediante inhalación rápida desde el recipiente del polvo que se coloca cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido para su administración, por ejemplo, un aerosol nasal o gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del agente activo.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en dosis unitarias o en recipientes de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y pueden conservarse en forma liofilizada, requiriendo sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse suspensiones y disoluciones inyectables improvisadas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo que se describió previamente.
Los compuestos de la invención se preparan de modo conveniente mediante un método que comprende la transposición de Curtius de un compuesto de fórmula:
6
seguido del acoplamiento de un compuesto de fórmula
7
y de una desprotección, en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente, y PG es un grupo protector de hidroxi.
El método puede comprender, además, la etapa de acilar con un compuesto activado de fórmula III:
8
en la que R^{3}, R^{4}, X y n son como se definió anteriormente, pero que están opcionalmente protegidos, y R^{8} es hidrógeno o un grupo activador convencional. Como alternativa, el método de la invención puede comprender además la etapa de una alquilación con un compuesto de fórmula IIIa:
9
en la que n, R^{3}, R^{4} y X son como se definió anteriormente, pero en el que los sustituyentes amina, hidroxi, etc. expuestos están protegidos con grupos protectores convencionales.
Los compuestos enantiómeros de fórmula I pueden prepararse, por tanto, mediante el esquema de reacción que aparece a continuación:
10
El anterior esquema ilustra la preparación de un compuesto (1S,2S) de la invención, en el que R^{x} es ciano, R^{1} es F, y R^{2} es etilo, pero una metodología correspondiente puede aplicarse a los otros variantes de R^{x}, R^{1} y R^{2}. El ligando quiral indicado para la cuarta etapa puede comprender, por ejemplo, un compuesto de fórmula:
11
Para preparar el enantiómero 1R,2R, se emplea el ligando quiral de imagen especular. Como alternativa, el ligando quiral puede omitirse para formar el racemato.
Los profármacos de fórmula II, en la que p es 0, pueden sintetizarse mediante la acilación de un compuesto de fórmula I con un compuesto activado de fórmula III,
12
en la que R^{3}, R^{4}, X y n son como se definió anteriormente, pero están opcionalmente protegidos, y R^{8} es hidrógeno o un grupo activador convencional.
Los compuestos activados de fórmula III incluyen el haluro ácido, anhídrido ácido, éster de ácido activado, o el ácido en presencia de un reactivo de acoplamiento, como diciclohexilcarbodiimida. Los derivados de ácido activado representativos incluyen los anhídridos mixtos derivados del cloruro de ácido, del ácido fórmico y acético, los anhídridos derivados de haluros de alcoxicarbonilo, como cloruro de isobutiloxicarbonilo y similares, ésteres derivados de N-hidroxisuccinamida, ésteres derivados de N-hidroxiftalimida, ésteres derivados de N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboxamida, ésteres derivados de 2,4,5-triclorofenol y similares. Los grupos protectores opcionales adecuados para los compuestos de fórmula III, en especial cualquier amina constituyente, incluyen los grupos que van a proteger el N-terminal de un aminoácido o péptido, o para proteger un grupo amino de reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos N-protectores utilizados habitualmente se describen en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1981), que se incorpora en la presente como referencia. Los grupos N-protectores incluyen grupos acilo, como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, \alpha-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo y similares; grupos sulfonilo, como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; grupos formadores de carbamato, como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxi-carbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, \alpha,\alpha-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos alilo, como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y grupos sililo, como trimetilsililo y similares. Los grupos N-protectores preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (Cbz).
La acilación se realiza con condiciones de esterificación convencionales, como DMAP y DCC en un disolvente como dimetilformamida o piridina. Los grupos protectores opcionales pueden eliminarse con técnicas convencionales, como se analiza a fondo en Greene, mencionado anteriormente, como TFA, HCl(acuoso)/dioxano o hidrogenación en presencia de un catalizador para producir el compuesto de fórmula II.
Los compuestos de fórmula II, en la que p es 1, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con yodoclorometano o una mezcla de dicloro/yodoclormetano bajo condiciones de alquilación convencionales, para formar un compuesto de fórmula IIIa:
13
en la que n, R^{3}, R^{4} y X son como se definió anteriormente, pero en la que los sustituyentes amina, hidroxi, etc. expuestos están protegidos con grupos protectores convencionales. El compuesto de fórmula IIIa entonces se convierte preferiblemente en el correspondiente derivado de yodo mediante reacción con NaI, seguido del acoplamiento al compuesto de fórmula I, de forma típica bajo condiciones básicas, como un disolvente orgánico que contiene hidruro de sodio.
Descripción detallada
Los aspectos de la invención se ilustrarán sólo como ejemplo, haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y los dibujos, en los que:
la figura 1 representa la velocidad de desarrollo de la resistencia frente al tiempo para un compuesto de la invención, en comparación con un compuesto de la técnica anterior, según se describe en el ejemplo biológico 2;
la figura 2 representa los niveles plasmáticos frente al tiempo después de la administración oral a ratas de un compuesto de la invención o de un compuesto de la técnica anterior, según se describe en el ejemplo biológico 5;
la figura 3 representa la cinética de unión a la transcriptasa inversa de un compuesto de la invención, en comparación con un compuesto de la técnica anterior, según se ensaya con una metodología de resonancia de plasmón de superficie, según se describe en el ejemplo biológico 10.
Preparación de los intermedios Ejemplo 1 3-[1,1-(etilendioxi)propil]-6-fluoro-2-metoxibenzaldehído
A una disolución de 3-fluorofenol (22,4 g, 0,2 mol), piridina (24 ml, 0,3 mol) y diclorometano (200 ml) a temperatura ambiente, se le añadieron 20 ml (0,225 mol) de cloruro de propionilo a lo largo de un periodo de 5 minutos. La reacción fue exotérmica. La disolución se agitó durante 30 minutos más. Después de la adición de diclorometano, la fase orgánica se lavó con una disolución de NaHCO_{3} saturada y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. Se obtuvieron 33,8 g (100%) de 3-fluoro-1-propioniloxibenceno. Este compuesto se hizo reaccionar con 33,3 g (0,25 ml) de AlCl_{3} a 150ºC durante un periodo de 10 minutos. Después de una extinción cuidadosa con agua, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter. La fase etérea se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir 29,5 g (0,176 mol, 88%) del producto transpuesto. Este intermedio se disolvió en 200 ml de acetona y se añadió K_{2}CO_{3} (42, 0,3 mol) y MeI (25 ml, 0,4 mol). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante un periodo de 12 h. La mezcla de reacción se filtró y la acetona se evaporó. El residuo se disolvió en éter y la fase etérea se lavó con una disolución de NaOH 0,5 M y agua. Un secado (MgSO_{4}) y una evaporación produjeron 31,2 g (0,17 mol, rendimiento para las tres etapas 86%) de 4-fluoro-2-metoxipropiofenona.
A una disolución de 4-fluoro-2-metoxipropiofenona (31,2 g, 0,171 mol), etilenglicol (10,5 ml, 0,188 mol) en benceno (300 ml) se le añadió 1 g de ácido p-toluensulfónico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo en un aparato Dean-Stark durante aproximadamente 12 horas. Después de enfriar, la fase orgánica se lavó varias veces con una disolución de NaOH 1 M y se secó (Na_{2}SO_{4} y K_{2}CO_{3}). El disolvente se evaporó y se obtuvieron aproximadamente 38 g del acetal. La pureza, según CG capilar, era 88%, y las impurezas eran básicamente acetona sin reaccionar. A una disolución del acetal en THF (450 ml) a -65ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota 128 ml (0,32 mol) de n-BuLi 2,5 M. Mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente -65ºC, se añadió una disolución de DMF (25 ml, 0,32 mol) en THF (50 ml). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzase lentamente la temperatura ambiente y, según CG, no había más material de partida después de aproximadamente 30 minutos. Después de otra hora, la mezcla de reacción se extinguió con una disolución de NH_{4}Cl saturada y se extrajo tres veces con éter. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (gel de sílice 60 de Merck, tamaño de partícula 0,04-0,063 mm), eluyendo con EtOAc 1 y hexanos 9, para producir 10 g (25%) del compuesto del
título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H), 2,1 (q, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,0-4,15 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 10,4 (s, 1H).
Ejemplo 2 3-[1,1-(etilendioxi)propil]-6-fluoro-2-metoxiestireno
A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (14,3 g, 40 mmol) en THF (250 ml) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron 16 ml (40 mmol) de n-BuLi 2,5 M. A la disolución casi obtenida se le añadió después 3-[1,1-(etilendioxi)propil]-6-fluoro-2-metoxibenzaldehído (10 g, 39,5 mmol) en THF (30 ml). La mezcla de reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió en una mezcla de hexanos y salmuera. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera y una vez con agua. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se filtró a través de un embudo lleno de alúmina (óxido de aluminio 90 acc. Brockmann de Merck) y se eluyó con EtOAc 1 y hexanos 9 para eliminar el óxido de trifenilfosfonio formado. La evaporación del disolvente orgánico produjo un residuo que finalmente se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc 1 y hexanos 9 para producir 6,9 g (70%) del compuesto del título con una pureza de 94,5%, según se determinó mediante CG capilar.
RMN de ^{1}H (250 Mhz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H), 2,1 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,55-5,65 (m, 1H), 5,95-6,05 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 1H).
Ejemplo 3 Ácido (1S,2R)-cis-2-(6-fluoro-2-metoxi-3-propionilfenil)-ciclopropilcarboxílico
El éster etílico del ácido (1S,2R)-cis-2-[3-(1,1-etilendioxi)etil-6-fluoro-(2-metoxifenil)ciclopropil-carboxílico se preparó a partir de 3-[1,1-(etilendioxi)propil]-6-fluoro-2-metoxiestireno (19,4 g, 69 mmol) y diazoacetato de etilo (29 ml, 275 mmol) utilizando una reacción de ciclopropanación asimétrica catalizada por triflato de Cu(I) (679 mg, 1,35 mmol) y el ligando quiral [(2,2'-isopropilidenbis((4R)-4-terc-butil-2-oxazolina)] (794 mg, 2,7 mmol) como se describe en general en Evans et al. en J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 726-728. Después de una cromatografía en gel de sílice se obtuvieron 9,4 g (40,5%) del éster etílico. El exceso enantiómero era 99% según se determinó mediante HPLC en una columna quiral. El éster se disolvió en 150 ml de dioxano y se añadieron 30 ml de HCl 6 M. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se repartió entre éter y salmuera. El disolvente se evaporó para producir 19 g del producto bruto. Este producto se disolvió en metanol (250 ml) y agua (75 ml) y se añadieron 6 g (250 mmol) de LiOH. La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 24 horas y se evaporó la mayor parte del disolvente. La mezcla remanente se acidificó y se extrajo tres veces con diclorometano. La evaporación del disolvente produjo 11,2 g del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,15 (t, 3H), 1,59 (t, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,91 (q, 2H), 3,80 (st, 3H), 6,82 (t, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 11,30 (s ancho, 1H).
Ejemplo 4 Ácido (1R,2S)-cis-2-(6-fluoro-2-metoxi-3-propionilfenil)-ciclopropilcarboxílico
Este compuesto se preparó a partir del 3-[1,1-(etilendioxi)propil]-6-fluoro-2-metoxiestireno según se describe para el ácido en el ejemplo 3. El ligando quiral que se utilizó fue 2,2'-isopropilidenbis][(4S)-4-terc-butil-2-oxazolina].
RMN de ^{1}H (250 Mhz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (q, 1H), 6,84 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,93 (q, 2H), 2,29 (q, 1H), 2,14 (q, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,16 (t, 3H).
Preparación de los compuestos de fórmula I y II Ejemplo 5 (\pm)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)-ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
Una disolución de 3-[1,1-(etilendioxi)propil]-6-fluoro-2-metoxiestireno (32,4 g, ejemplo 2) y complejo de bromuro de cobre-sulfuro de dimetilo (0,30 g) en dicloroetano (200 ml) se calentó hasta 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió diazoacetato de etilo (54 ml) en dicloroetano (600 ml) durante 7 horas. Después de finalizar la adición, se retiró el calentamiento. Después de 16 horas, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos para producir el cis-éster (6,5 g).
El cis-éster (3,7 g, 10,9 mmol) se disolvió en etanol (20 ml), y KOH (1,8 g, 32,7 mmol) se disolvió en agua (10 ml). Las disoluciones se reunieron y se calentaron a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua (30 ml) y la disolución se lavó dos veces con hexanos (20 ml). La fase acuosa se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl diluido. La disolución se extrajo tres veces con tolueno. La fase de tolueno se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir 1,9 g del ácido (\pm)-cis-2-[3-(1,1-etilendioxipropil)-6-fluoro-2-metoxifenil]ciclopropil]-carboxílico.
Se añadió trietilamina (59 \mul, 0,43 mmol) y difenilfosforil azida (92 \mul, 0,43 mmol) a una disolución del ácido (120 mg, 0,39 mmol) en tolueno seco. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó hasta 120ºC. Después de 1 hora se añadió 2-amino-5-cianopiridina (51 mg, 0,43 mmol). El calentamiento se mantuvo durante 3 horas más. Después de 16 horas se evaporó el disolvente, el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml), se lavó con HCl diluido, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir 152 mg. Este producto se disolvió en dioxano y se añadió HCl (6 N, 1 ml). Después de 2 horas, la mezcla se evaporó, se disolvió en diclorometano (25 ml), se lavó con agua (10+10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir 117 mg. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y hexanos para producir 37 mg del producto intermedio de 2-metoxifenilo.
Una disolución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (194 \mul, 0,194 mmol) se añadió a una disolución del intermedio de 2-metoxifenilo (37 mg, 0,097 mmol) en diclorometano a -60ºC. Después de 10 minutos se retiró el baño de enfriamiento y se continuó la agitación durante 2 horas. La disolución se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCO_{3} diluido y agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se recristalizó en MeCN para producir 17 mg del producto del título.
RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,07-1,16 (m, 4H), 1,41-1,50 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H), 3,06-3,19 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,80-7,90 (m, 1H), 7,97-8,08 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 13,2 (d, 1H).
Ejemplo 6 (1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)-ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
Se añadió trietilamina (0,85 ml, 6,1 mmol) y difenilfosforil azida (1,72 g, 6,1 mmol) a una disolución del ácido preparado en el ejemplo 4 (1,47 g, 5,5 mmol) en tolueno seco (15 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos y después se calentó hasta 120ºC. Después de 15 minutos se añadió una disolución de 2-amino-5-cianopiridina (0,99 g, 8,9 mol) en DMF (3 ml) y se continuó el calentamiento durante 4 horas. Se evaporó el tolueno, y la mezcla se diluyó con éter dietílico (100 ml) y acetato de etilo (50 ml), y se lavó con HCl 1 M, H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó con una cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-hexano desde 1:10 a 1:1, para producir 1,6 g (66%) del intermedio de 2-metoxifenilo.
Una disolución 1 M de tricloruro de boro en CH_{2}Cl_{2} (11,0 ml, 11,0 mmol) se añadió a una disolución del intermedio de 2-metoxifenilo (1,40 g, 3,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) a -72ºC bajo una atmósfera de argón. Después de 10 minutos se retiró el baño de enfriamiento y se continuó la agitación durante 1 hora y 15 minutos. La disolución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El precipitado de acetonitrilo/H_{2}O 1:1 produjo 0,62 g del compuesto del título puro. El residuo se concentró, y una cromatografía eluyendo con acetato de etilo/n-hexano desde 1:10 a 1:1 y acetato de etilo, y después una cristalización en acetonitrilo produjeron 0,2 g del producto del título. El rendimiento era 0,82 g (61%). El enriquecimiento enantiómero era 95%, según se determinó mediante HPLC en una columna quiral. [\alpha]_{d}^{22} -171,2º (c = 0,50, CH_{2}Cl_{2}).
RMN de ^{1}H (250 Mhz, CDCl_{3}) \delta 13,35 (d, 1H), 10,02 (sa, 1H), 9,40 (sa, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,61 (t, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,01 (q, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,29 (m, 4H).
Ejemplo 7 (1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
A una disolución del compuesto descrito en el ejemplo 6 (1,64 g, 4,4 mmol), ácido 3-aminobenzoico protegido con BOC (1,6 g, 6,6 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (269 mg, 2,2 mmol) en 20 ml de diclorometano y 10 ml de DMF a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón se le añadieron 1,36 g (6,6 mmol) de DCC. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. El disolvente se evaporó cuidadosamente y el residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo 1:1 como disolvente, para producir 2,6 g del producto del título protegido con BOC. Este producto se añadió a 75 ml de ácido trifluoroacético a 0ºC. La mezcla entonces se agitó a 0ºC durante 1 hora. El disolvente se eliminó cuidadosamente al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y carbonato de potasio saturado. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos 4:1 como eluyente para producir 1,03 g de la base libre del compuesto del título. Este intermedio se trató con 3 ml de HCl 1 M en éter y se lograron 0,84 g del compuesto del título. La pureza mediante HPLC era aproximadamente 97%.
RMN de ^{1}H de la amina liberada (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,95-2,00 (m, 1H), 2,83 (q, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 6,90 (dd, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,65-7,77 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 9,1 (s ancho, 1H), 9,6 (s ancho, 1H).
Ejemplo 8 (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)-ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
Se añadió trietilamina (670 \mul, 4,8 mmol) y difenilfosforil azida (1,05 ml, 4,9 mmol) a una disolución del ácido preparado en el ejemplo 3 (1,2 g, 4,5 mmol) en tolueno seco (10 ml) bajo un atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calentó hasta 120ºC. Después de 15 minutos se añadió una disolución de 2-amino-5-cianopiridina (0,80 g, 6,7 mol) en dimetilformamida (1,5 ml) y se continuó el calentamiento durante 4 horas. La disolución se diluyó con éter dietílico y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó con una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (con un gradiente que comienza con n-hexano:acetato de etilo 1:1, finalizando con acetato de etilo puro) para producir el derivado de 2-metoxifenilo ligeramente impuro (0,93 g). La repetición de la cromatografía, como se describió anteriormente, produjo el el derivado de 2-metoxifenilo puro (0,70 g, 41%).
Una disolución 1 M de tricloruro de boro en cloruro de metileno (5,5 ml, 5,5 mmol) se añadió a una disolución del intermedio de 2-metoxifenilo (700 mg, 1,8 mmol) en cloruro de metileno a -60ºC. Después de 10 minutos se retiró el baño de enfriamiento y se continuó la agitación durante 2 horas. La disolución se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, y el residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (gradiente, n-hexano:acetato de etilo 2:1, 1:1, 1:2, acetato de etilo:metanol (8:1)) dando el compuesto del título (500 mg, 74%). [\alpha]_{D}^{22} +165,0º (C = 0,5, CH_{2}Cl_{2}).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,10-1,16 (m, 4H, CH_{3}, CH_{2}-ciclopropilo), 1,45 (dd, 1H, CH_{2}-ciclopropilo), 1,96 (q, 1H, CH-ciclopropilo), 3,10-3,19 (m, 3H, CH-ciclopropilo, CH_{2}), 6,85 (t, 1H, Ar), 7,43 (d, 1H, Ar), 7,86-8,07 (m, 3H), 8,32 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 13,22 (s, 1H, Ar-OH).
Ejemplo 9 (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
Comenzando a partir del compuesto descrito en el ejemplo 6 y utilizando el método descrito en el ejemplo 7, se produjo el compuesto del título como la sal hidrocloruro.
RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,94 (t, 3H), 0,9-1,0 (m, 1H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,91 (q, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 5H), 8,08 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).
Ejemplo 10 (1S,2S)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)-ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
Se disolvieron ácido (1S,2R)-cis-2-(6-fluoro-2-metoxi-3-propionilfenil)ciclopropilcarboxílico (3,0 g, 11,3 mmol), trietilamina (1,58 ml, 11,3 mmol) y difenilfosforil azida (2,44 ml, 11,3 ml) en tolueno seco (8 ml) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos, tras lo cual la temperatura se aumentó hasta 120ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 15 minutos más. Después se añadió 2-amino-5-bromopiridina (2,08 g, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 2,5 horas. Se añadió benceno y una disolución de HCl 1 M, y la fase orgánica se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando hexanos:acetato de etilo 1:1 como eluyente. Las fracciones apropiadas se recogieron y se obtuvieron 5,0 g de (1S,2S)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-metoxi-3-propionilfenil)ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea. Este compuesto se disolvió en diclorometano (100 ml) y la disolución se mantuvo bajo una atmósfera de argón y se enfrió hasta -65ºC. Se añadió tricloruro de boro (30 ml de una disolución 1 M en diclorometano, 30 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:metanol 9:1 como eluyente. Se obtuvieron 1,96 g (41%) del compuesto del título.
Análisis: calculado: C, 51,2; H, 4,1; N, 9,9; encontrado: C, 51,5; H, 3,7; N, 9,5. P.f.: 198-199ºC. [\alpha]_{D}^{22} +149,8º (c = 0,50, CH_{2}Cl_{2}).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, 3H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,17-3,20 (m, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,76 (s ancho, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,83 (s ancho, 1H), 8,53 (s ancho, 1H), 13,32 (d, 1H).
Ejemplo 11 (1R,2R)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)-ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
Se realizó una reacción de ciclopropanación asimétrica, como se describió en el ejemplo 3, sobre el compuesto descrito en el ejemplo 2 utilizando el ligando quiral 2,2'-isopropilidenbis(4S)-4-terc-butil-2-oxazolina (disponible en el mercado en Aldrich). El ácido (1R,2S)-cis-2-(6-fluoro-2-metoxi-3-propionilfenil)ciclopropil-carboxílico obtenido se utilizó entonces de una manera análoga al ejemplo 10 para producir el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,05-1,15 (m, 1H), 1,12 (t, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,90 (q, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,12 (q, 2H), 6,82 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 9,41 (s ancho, 1H), 13,20 (s, 1H).
[\alpha]_{D}^{22} -153,8º (c = 0,50, CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 12 (1S,2S)-N-[cis-2-(3-aminofenilocarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
A una disolución del compuesto del ejemplo 10 (633 mg, 1,5 mmol), ácido 3-aminobenzoico protegido con BOC (475 mg, 2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (123 mg, 1 mmol) en 20 ml de diclorometano:DMF 1:1 a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón, se le añadieron 415 mg (2 mmol) de DCC. La mezcla de reacción se agitó durante 36 horas. El disolvente se evaporó cuidadosamente y el residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando hexanos:acetato de etilo 1:1 como disolvente, para producir 811 mg del producto del título protegido con BOC. Este producto se disolvió en dioxano (20 ml) y se añadieron 10 ml de HCl 6 M, y la mezcla se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó cuidadosamente al vacío. El residuo se trató con etanol y éter, y se obtuvieron 255 mg del producto del título como la sal HCl. La pureza según HPLC era aproximadamente 93%.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,15 (t, 3H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,04 (q, 2H), 3,23-3,27 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,05 (dd, 1H), 8,19 (d ancho, 1H), 8,26 (s ancho, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 1H).
Ejemplo 13 (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-L-alanilaminofenilocarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
El compuesto de partida, el ácido 3-L-alanilaminobenzoico protegido con BOC, se preparó a partir del ácido 3-aminobenzoico protegido con TCE utilizando la química convencional, véase, por ejemplo "The Practice of Peptide Synthesis" de Bodanszky, 2ª edición, Springer. Este compuesto se hizo reacciónar con el compuesto del ejemplo 10 como se describe en el ejemplo 12, para producir el compuesto del título como la sal HCl.
RMN de ^{1}H (250 MHz, amina liberada, CDCl_{3}) \delta 1,10 (t, 3H), 1,15-1,25 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,42 (d, 2H), 1,76 (s ancho, 2H), 1,88-1,97 (m, 1H), 2,84 (q, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,59-3,67 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,29 (s ancho, 1H), 9,05 (s ancho, 1H), 9,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 14 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(4-piridil-carboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
De una manera análoga al ejemplo 12, el producto del ejemplo 10 se condensó con ácido isonicotínico para producir el compuesto del título como la sal HCl.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,26 (d, 2H), 8,83 (d, 2H), 8,14 (m, 2H), 8,04 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo 15 (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil]ciclopropil}-N'-(5-bromopirid-2-il) urea
De una manera análoga al ejemplo 12, el producto del ejemplo 10 se condensó con el ácido 3-dimetilaminobenzoico para producir el producto del título como la sal HCl.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,61 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15-8,03 (m, 4H), 7,92 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,48 (s, 6H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,14 (t, 3H).
Ejemplo 16 (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminometilbenzoiloximetiloxi)-5-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il) urea
El ácido 3-t-butoxicarbonilamidometilbenzoico se trató con una disolucón de hidróxido de tetrabutilamonio (1 M en MeOH) a pH 9 y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se trató con cloroyodometano durante la noche. La disolución se lavó con agua y se evaporó para obtener cloruro de 3-t-butoxicarbonilamidometilbenzoiloxi-metilo bruto. Este material se hizo reaccionar con la sal sódica del ejemplo 10 (preparada con hidruro de sodio en DMF) con un poco de yoduro de sodio como catalizador. Después de 2 horas de reacción, la disolución se extinguió con ácido acético y se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se evaporó. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice mediante una elución con acetato de etilo/hexano 1:2, y el material puro se trató con ácido trifluoroacético y se evaporó para obtener la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 2,2 (q, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,2 (sa, 1H), 4,2 (s, 2H), 5,9 (q, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,3-8,1 (m, 9H).
Ejemplo 17 (1S,2S)-N-(cis-2-(2-(3-amino-4-metilbenzoiloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
La (1S,2S)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionil-fenil)ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea del ejemplo 10 se condensó con ácido 3-t-butoxicarbonilamido-4-metilbenzoico según el procedimiento del ejemplo 12. El producto se trató con ácido trifluoroacético y se evaporó para obtener la sal trifluoroacética del compuesto del título como un sólido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,9 (q, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (q, 2H), 3,1 (sa, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (s, 1H).
Ejemplo 18 (1S,2S)-N-(cis-2-(2-(3-etilaminobenzoiloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
El compuesto del ejemplo 10 se condensó con ácido 3-(N-etil-t-butoxicarbonilamido)benzoico según el procedimiento del ejemplo 12, y el producto se trató con ácido trifluoroacético y se evaporó para obtener la sal trifluoroacética del compuesto del título como un sólido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (t, 3H), 1,3-1,6 (m, 5H), 2,9 (q, 2H), 3,1 (sa, 1H), 3,5 (q, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (sa, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H).
Ejemplo 19 (1S,2S)-N-(cis-2-(2-quinolo-4-iloxi-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
El compuesto del ejemplo 10 se condensó con ácido 4-quinolínico según el procedimiento del ejemplo 12, y el producto se disolvió en ácido trifluoroacético y se evaporó para obtener la sal acética del compuesto del título como un sólido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,8 (q, 2H), 3,2 (sa, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,1 (m, 2H), 9,2 (sa, 1H).
Ejemplo 20 (1S,2S)-N-(cis-2-(3-aminometil-2-metilbenzoiloxi)-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
El compuesto del ejemplo 10 se condensó con ácido 3-t-butiloxicarbonilamido-2-metilbenzoico según el procedimiento del ejemplo 12. El producto se trató con ácido trifluoroacético y se evaporó para obtener el compuesto del título como un sólido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (t, 3H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (q, 2H), 3,1 (sa, 1H), 4,2 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,2 (sa, 2H).
Ejemplo 21 (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-(4-aminometilfenil-carboniloxi)-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il) urea
El ácido 4-(terc-butiloxicarbonilamidometil)benzoico se preparó añadiendo 6,5 g de DCC a una disolución de 4 g de ácido 4-cianobenzoico en 200 ml de MeOH. La mezcla se agitó durante 70 horas a la temperatura ambiente, se filtró para eliminar la diciclohexilurea precipitada y el filtrado se concentró al vacío para producir 7 g de un producto bruto. El éster metílico se disolvió en 500 ml de MeOH y se añadieron 9,6 g de CoCl_{2}\cdot6H_{2}O. La mezcla se trató de forma discontinua con NaBH_{4}. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se concentró y el precipitado se eliminó. El filtrado se acidificó con 150 ml de HCl 1 M (acuoso) y se extrajo con 2x100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa ácida se trató con 100 ml de NH_{3} (acuoso) al 25%, se extrajo con 3 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró para producir 2,64 g de un aceite marronáceo.
El aceite se disolvió en 30 ml de una mezcla de dioxano/agua (2:1) y se trató durante 20 horas con 1,5 g de NaOH (s). El disolvente se eliminó y se añadieron 40 ml de una mezcla de t-butanol/agua (1:1). La disolución se agitó durante 24 horas después de la adición de 3,7 g de dicarbonato de di-terc-butilo, se añadió más agua después y la mezcla se extrajo con 2 x 50 ml de hexano. La fase acuosa se acidificó (pH aproximadamente 1,5-2,0) con NaHSO_{4} y se extrajo con 3 x 75 ml de éter. Los extractos reunidos se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para producir el intermedio de ácido 4-(terc-butiloxicarbonilamidometil)benzoico como un sólido blanco.
El ácido 4-(terc-butiloxicarbonilamidometil)benzoico y la (1S,2S)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)-ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea del ejemplo 10 se condensaron y el grupo protector BOC se eliminó utilizando el método descrito en el ejemplo 12, para obtener el producto del título como la sal hidrocloruro.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, 3H), 1,05-1,20 (m, 1H), 1,31-1,49 (m, 1H), 1,69-1,90 (m, 1H), 2,65 (q, 2H), 3,33-3,49 (m, 1H), 4,31 (s ancho, 2H), 7,02-7,22 (m, 2H), 7,35-7,49 (m, 1H), 7,50-7,68 (m, 2H), 7,69-7,83 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,37 (s ancho, 1H).
Ejemplo 22 (1S,2SR)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-(N-metilindol-5-carboniloxi)-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea i) Preparación del ácido N-metilindol-5-carboxílico
Se mezclaron 0,1 g del ácido indol-5-carboxílico con 2 equivalentes de trifluorometansulfonato de metilo en 1 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 5 horas se evaporó el disolvente y se registró la RMN de ^{1}H.
RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,76 (s, 3H), 6,57 (sa, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,23-8,29 (m, 2H), 11,56 (s ancho, 1H).
ii) Preparación del compuesto del título
El ácido N-metilindol-5-carboxílico y la (1S,2S)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea del ejemplo 10 se condensaron utilizando el método descrito en el ejemplo 12, para obtener el producto del título como la sal hidrocloruro.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, 3H), 1,15-1,25 (m, 1H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,92-2,08 (m, 1H), 2,89 (q, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, 1H), 6,55 (s ancho, 1H), 6,65 (d ancho, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,72-7,83 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,51 (s ancho, 1H), 9,25 (s ancho, 1H), 9,43 (s ancho, 1H).
Ejemplo 23 (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-(indol-4-carboniloxi)-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
El ácido indol-4-carboxílico y la (1S,2S)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea del ejemplo 10 se condensaron utilizando el método descrito en el ejemplo 12, para obtener el producto del título como la sal hidrocloruro.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 1H), 1,31-1,47 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 1H), 2,89 (q, 2H), 3,02-3,18 (m, 1H), 6,75 (d ancho, 1H), 7,00-7,35 (m, 4H), 7,55 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,27 (d ancho, 2H).
Ejemplo 24 (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-(3-amino-4-clorofenil-carboniloxi)-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea
El ácido 3-amino-4-clorobenzoico y la (1S,2S)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)ciclopropil)-N'-(5-bromopirid-2-il)urea del ejemplo 10 se condensaron utilizando el método descrito en el ejemplo 12, para obtener el producto del título como la sal hidrocloruro.
RMN de ^{1}H (250 MHz, amina liberada, CDCl_{3}) \delta 1,10 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 1H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,88-2,01 (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 3,19-3,31 (m, 1H), 4,25 (s ancho, 2H), 6,80 (d ancho, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,73-7,88 (m, 2H), 9,25 (s ancho, 2H).
Ejemplo 25 (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-(pirid-3-ilcarboniloxi)-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea 
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14 
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Una mezcla seca del compuesto del ejemplo 8 (50 g, 0,68 mmol), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,168 g, 0,81 mmol), ácido nicotínico (0,1 g, 0,81 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,041 g, 0,34 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y N,N'-dimetilformamida (DMF) (2,5 ml). La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la mezcla se filtró y se secó al vacío, después se redisolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se filtró. La disolución transparente se evaporó sobre sílice y se purificó mediante una cromatografía (acetato de etilo) para producir el compuesto del título (0,168 g, 50%). Se obtuvo una muestra analítica mediante recristalización en cloroformo-hexano.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 9,89 (sa, 1H), 9,41 (m, 1H), 9,33 (sa, 1H), 8,86 (dd, 1H), 8,46 (dt, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo 26 (1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-(pirid-3-ilcarboniloxi)-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea 
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15 
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Una mezcla seca del compuesto del ejemplo 6 (0,1 g, 0,27 mmol), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,067 g, 0,33 mmol) y ácido nicotínico (0,037 g, 0,3 mmol) se suspendió en diclorometano (2 ml). Se añadió una cantidad mínima de DMF gota a gota para obtener una disolución bastante transparente. Entonces se añadió 4-(dimetilamino)piridina (0,016 g, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 horas se evaporó el disolvente al vacío y el residuo bruto se disolvió en ácido clorhídrico acuoso (pH 1-2) y se filtró. La disolución transparente entonces se hizo ligeramente alcalina con bicarbonato de sodio y el producto precipitado se eliminó mediante filtración. Una purificación mediante cromatografía (diclorometano-metanol, 15:1) produjo el compuesto del título, 0,072 g (56%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 9,85 (sa, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,35 (sa, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,47 (dt, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,91 (q, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo 27 (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-(N-etil,N-Boc-amino)fenil-carboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopi- rid-2-il)urea 
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16 
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El compuesto del ejemplo 8 (0,37 g, 1,0 mmol), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,25 g, 1,2 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,06 g, 0,5 mmol) y 3-(N-etil-N-butoxicarbonil)aminobenzoico (0,320 g, 1,2 mmol) (preparado mediante aminación reductora del ácido 3-aminobenzoico, seguido de la protección del grupo amino) se disolvieron en diclorometano (8 ml) y DMF (3 ml). La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas el disolvente se eliminó al vacío y el producto bruto se redisolvió en diclorometano y se filtró. La disolución transparente se evaporó sobre sílice y se cromatografió (acetato de etilo-hexano, 3:2) para producir el compuesto del título suficientemente puro (0,24 g, 39%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 10,0 (sa, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,71 (q, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,90 (q, 2H), 1,95 (q, 1H), 1,44 (s, 10H), 1,2-1,09 (m, 7H).
Ejemplo 28 (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea 
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17 
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Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una disolución agitada del compuesto del ejemplo 27 (0,120 g, 0,19 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 1-2 horas y después se evaporó hasta la sequedad. El producto bruto se purificó sobre HPLC (columna preparativa C-18, agua al 40% en acetonitrilo) para producir 0,045 g (30%) del compuesto del título como la sal trifluoroacetato.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 11,08 (sa, 2H), 9,83 (sa, 1H), 9,36 (sa, 1H), 8,23-8,08 (m, 3H), 7,82-7,54 (m, 4H), 7,13 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,42 (q, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,83 (q, 2H), 1,94 (q, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,34 (t, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
Ejemplo 29 (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il) urea 
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18 
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El compuesto del ejemplo 8 (0,1 g, 0,27 mmol), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,067 g, 0,33 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,016 g, 0,14 mmol) y ácido 3-dimetilaminobenzoico (0,054 g, 0,39 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 ml) y DMF (1 ml). La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente entonces se eliminó al vacío, y el sólido se redisolvió en diclorometano y se filtró. Una purificación mediante cromatografía (acetato de etilo-hexano, 2:1), seguida de HPLC (columna C-18, TFA al 0,1% en acetonitrilo) produjo el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato, 0,1 g (58%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,38-8,23 (m, 3H), 7,92-7,69 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,32 (s, 6H), 3,26 (m, 1H), 2,89 (q, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,55-1,27 (m, 2H), 1,10 (t, 3H).
Ejemplo 30 (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-L-valinilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il) urea
19
a) 3-(N-Boc-L-valil)aminometilbenzoato
20
Este intermedio se preparó de una manera análoga a Villaneuve & Chan, Tetrahedron Letters, 1997, vol. 37, 6489-6492. Una mezcla de N-terc-butoxicarbonil-L-valina (2,17 g, 10 mmol) y hexacloroacetona (1,32 g, 5 mmol) en diclorometano (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota trifenilfosfina (2,6 g, 10 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Entonces se añadió gota a gota 3-aminobenzoato de metilo (1,5 g, 10 mmol) en diclorometano (10 ml), seguido de trietilamina (1 g, 10 mmol) en diclorometano. Después se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente, después de lo cual el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice (hexano-acetato de etilo, 3:1), seguida de una recristalización en acetato de etilo-hexano, para producir 0,7 g (28%) del intermedio puro representado anteriormente.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,30 (sa, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,03 (dd, 6H).
b) Ácido 3-(N-Boc-L-valil)aminobenzoico
21
El intermedio de la etapa a) (0,65 mg, 1,8 mmol) se suspendió en metanol (6 ml) y agua (2 ml). Se añadió hidróxido de litio (0,11 g, 3,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Entonces se añadió agua (10 ml) y el volumen se redujo a la mitad. La disolución acuosa se lavó con 10-20 ml de acetato de etilo, y después se acidificó con ácido clorhídrico acuoso. Una extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), un secado y una evaporación al vacío produjo el intermedio puro representado anteriormente, 0,524 g (84%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 8,23 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,45 (a, 9H), 1,00 (d, 6H).
c) (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-N-Boc-L-valinilaminofenil-carboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
22
El compuesto del ejemplo 8 (0,23 g, 0,62 mmol), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,153 g, 0,74 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,038 g, 0,3 mmol) y el intermedio de la etapa b) (0,25 g, 0,74 mmol) se disolvieron en diclorometano (9 ml) y DMF (3 ml). La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 19 horas. El disolvente entonces se eliminó al vacío, y el sólido se redisolvió en diclorometano y se filtró. Una purificación mediante cromatografía (acetato de etilo-hexano, 1:1) produjo 0,029 g (67%) del compuesto del título N-protegido puro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 8,56 (t, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98-7,82 (m, 4H), 7,53 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,90 (q, 2H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,44 (m, 10H), 1,18-0,94 (m, 10H).
d) (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-L-valinilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
23
El compuesto N-protegido de la etapa c (0,16 g, 0,23 mmol) y tiofenol (0,054 g, 0,46 mmol) se disolvió en diclorometano (6 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) y se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente y se dejó durante 1 hora. Una evaporación hasta la sequedad, seguida de una purificación mediante cromatografía (diclorometano-metanol, 10:1,5) produjo 0,150 g (90%) del compuesto del título como la sal de TFA.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 8,60 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,0-7,85 (m, 4H), 7,53 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,09-1,03 (m, 10H).
Ejemplo 31 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-etilaminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2- il)urea
24
a) Ácido 6-etilaminonicotínico
25
Este intermedio se preparó a partir del ácido 6-cloronicotínico y etilamina mediante el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 35, etapa a). Se sustituyó el 1-butanol por acetato de etilo para la extracción. Una recristalización (MeOH-CHCl_{3}) produjo 0,53 g (50%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,1 (sa, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,45 (dd, 1H), 3,33 (m, 2H), 1,14 (t, 3H).
b) (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-etilaminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
26
El compuesto del ejemplo 8 (0,1 g, 0,27 mmol), ácido 6-etilaminonicotínico (0,084 g, 0,54 mmol), N,N'-diciclohe-
xilcarbodiimida (0,127 g, 0,62 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,016 g, 0,13 mmol) se disolvieron en DMF (3 ml) y se dejó a temperatura ambiente. Después de 19 horas el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en diclorometano y se filtró. El disolvente se eliminó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo-hexano, 2:1) para producir el compuesto del título (0,063 g, 45%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 9,85 (sa, 1H), 9,25 (sa, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,18-8,02 (m, 3H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,8 (q, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,28 (t, 3H), 1,15 (m, 1H), 1,10 (t, 3H).
Ejemplo 32 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(5-bromopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
27
El ácido 5-bromonicotínico (0,065 g, 0,33 mmol), el compuesto del ejemplo 8 (0,1 g, 0,27 mmol), N,N'-diciclohe-
xilcarbodiimida (0,127 g, 0,62 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,016 g, 0,13 mmol) se disolvieron en diclorometano (4 ml) y se dejaron a temperatura ambiente. Después de 19 horas, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo-hexano, 1:1) para producir el compuesto del título (0,040 g, 27%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 9,80 (sa, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,17 (sa, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,57 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,87 (q, 2H), 2,00 (q, H), 1,50 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,12 (t, 3H).
Ejemplo 33 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea 
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28 
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a) Éster metílico del ácido 6-aminonicotínico 
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29 
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El ácido 6-aminonicotínico (2 g, 22 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y ácido sulfúrico (0,5 ml). La disolución se sometió a reflujo durante la noche y el disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto se disolvió en agua-EtOAc y se hizo alcalino con bicarbonato de sodio acuoso. Una extracción con EtOAc produjo el intermedio puro representado anteriormente (2,3 g, 70%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,51 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,66 (sa, 2H), 6,45 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H).
b) Metil-6-butoxicarbonilaminonicotinato 
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30 
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El intermedio de la etapa a) (0,75 g, 4,9 mmol) se disolvió en THF (5 ml). Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (5 ml, 2 M en THF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se añadió di-terc-butildicarbonato (1,1 g, 5 mmol) en THF (8 ml). La mezcla de reacción se dejó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución entonces se evaporó al vacío y se disolvió en EtOAc (40 ml) y ácido clorhídrico 0,1 M (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (40 ml), después se hizo ligeramente alcalina con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo de nuevo con EtOAc (20 ml). Las fracciones orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se purificaron mediante una cromatografía (EtOAc-hexano, 1:4) para producir el intermedio puro representado anteriormente (0,5 g, 40%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,93 (dd, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
c) Ácido 6-t-butoxicarbonilaminonicotínico
31
El intermedio de la etapa c) (0,4 g, 1,6 mmol) se suspendió en metanol (4 ml) y agua (1,25 ml). Se añadió LiOH (0,1 g, 4 mmol). La suspensión se dejó a temperatura ambiente durante 48 horas. La disolución transparente entonces se concentró al vacío y se disolvió en agua y se acidificó con ácido acético (pH = 4-5). Una extracción con EtOAc produjo el intermedio puro representado anteriormente (0,27 g, 70%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,98 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 1,49 (s, 9H).
d) (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-terc-butoxicarbonilaminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]-ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
32
El compuesto del ejemplo 8 (0,150 g, 0,41 mmol), el intermedio de la etapa c) (0,17 g, 0,49 mmol), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,1 g, 0,49 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,06 g, 0,49 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se introdujo en un baño de aceite a 50ºC durante 2 horas. Una evaporación sobre gel de sílice y una purificación mediante cromatografía produjo el compuesto del título N-protegido (0,048 g, 20%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OD): 9,02 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,90 (q, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,25-1,09 (m, 4H).
e) (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-aminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
33
El intermedio de la etapa d) (0,048 g, 0,08 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Una evaporación al vacío produjo el compuesto del título bruto. Este producto se disolvió en éter (2 ml) y se dejó en reposo durante la noche. Los precipitados blancos formados se eliminaron mediante filtración para producir el compuesto del título puro como la sal trifluoroacetato (0,032 g, 65%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD/CDCl_{3}): 8,71 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,82-7,74 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,52-1,43 (m, 1H), 1,24-1,19 (m, 1H), 1,09 (t, 3H).
Ejemplo 34 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-cloropirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
34
El compuesto del ejemplo 8 (0,15 g, 0,4 mmol), ácido 6-cloronicotínico (0,076 g, 0,49 mmol), N,N'-diciclohe-
xilcarbodiimida (0,1 g, 0,49 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,024 g, 0,2 mmol) se disolvieron en diclorometano (4 ml). La mezcla se dejó en reposo durante la noche. Una evaporación al vacío, una purificación mediante cromatografía (EtOAc-hexano, 1:2) produjo el compuesto del título (0,067 g, 32%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 9,77 (sa, 1H), 9,18 (da, 2H), 8,39 (dd, 1H), 8,14-7,79 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,55-1,46 (m, 1H), 1,25-1,22 (m, 1H), 1,11 (t, 3H).
Ejemplo 35 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-dimetilamino-pirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
35
a) Ácido 6-dimetilaminonicotínico
36
El ácido 6-cloronicotínico (0,5 g, 3,17 mmol) y dimetilamina (10 ml, al 40% en agua) se calentaron en un recipiente de presión sellado a 130ºC durante 6 horas. el disolvente entonces se eliminó y el residuo se suspendió en agua y el pH se ajustó a 4-5. Una extracción con diclorometano produjo el intermedio puro representado anteriormente (0,1 g, 20%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,87 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,18 (s, 6H).
b) (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-dimetil-aminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
El compuesto del ejemplo 8 (0,13 g, 0,3 mmol), el intermedio de la etapa a) (0,05 g, 0,3 mmol), N,N'-diciclohe-
xilcarbodiimida (0,09 g, 0,4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,02 g, 0,18 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 ml) y DMF (1 ml). La mezcla se dejó en reposo durante la noche. Una evaporación al vacío, una purificación mediante cromatografía (EtOAc-hexano, 2:1) produjo el compuesto del título (0,06 g, 39%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 10,10 (sa, 1H), 9,29 (sa, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,76-7,60 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,18 (m, 7H), 2,83 (q, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,09 (t, 3H).
Ejemplo 36 (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-O-3-propionilfenil)-ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea-O-4-hidroxibenzoato a) Ácido 4-benciloxibenzoico
A una disolución de ácido 4-hidroxibenzoico (6,9 g, 50 mmol) en 150 ml de DMF se le añadió terc-butóxido de potasio (12,34 g, 110 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió bromuro de bencilo (20,5 g, 120 mmol) y la mezcla se agitó durante dos días a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se añadieron 100 ml de 1,4-dioxano y una disolución de hidróxido de sodio (6,0 g, 150 mmol) en 50 ml de agua. La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas, se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua y la mezcla se acidificó con ácido acético. El producto se filtró, se lavó con agua fría y se secó. Rendimiento: 10,2 g = 89%.
b) Cloruro de 4-benciloxibenzoílo
A una mezcla del ácido 4-benciloxibenzoico (2,28 g, 10 mmol) en 20 ml de diclorometano seco se le añadieron cinco gotas de DMF y 2,5 ml de cloruro de tionilo. La mezcla se sometió a reflujo durante tres horas y se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 2,45 g = 100%.
c) (1S,2H)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-O-3-propionilfenil)-ciclopropil]-N'-[2-(5-cianopirid-2-il)urea-O-4-benciloxibenzoato
A una disolución de (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea (184 mg, 0,5 mmol) en 3 ml de DMF se le añadió terc-butóxido de potasio (78,5 mg, 0,7 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de cloruro de 4-benciloxibenzoílo (185 mg, 0,75 mmol) en 1 ml de DMF y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 40 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó cuatro veces con agua. La disolución se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló mediante una cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 180 mg = 62%.
RMN de ^{1}H (DMSO \delta-6): 0,92 (m, 4H), 1,31 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,38-8,12 (m, 11H), 8,38 (m, 1H).
d) Síntesis de (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-O-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea-O-4-hidroxibenzoato
Una disolución de (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-O-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-[2-(5-cianopirid-2-il)urea-O-4-benciloxibenzoato (170 mg, 0,29 mmol) en 15 ml de acetato de etilo y 15 ml de metanol se hidrogenó con paladio al 10% sobre carbón (30 mg) tres veces a temperatura ambiente y a presión normal. El catalizador se filtró y se lavó con acetato de etilo y metanol, y la disolución se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló mediante una cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 100 mg = 70%.
RMN de ^{1}H (DMSO \delta-6): 0,93 (m, 4H), 1,32 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (m, 4H), 8,38 (m, 1H).
Ejemplo 37 (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-O-3-propionilfenil)-ciclopropil]-N'-[2-(5-cianopiridil)]urea-O-metilen-4-hidroxibenzoato a) 4-(4-(metoxibenciloxi)benzoato de metilo
A una disolución de 4-hidroxibenzoato de metilo (6,85 g, 45 mmol) en 80 ml de DMF se le añadió terc-butóxido de potasio (5,6 g, 51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (8,3 g, 52 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se añadieron 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó cuatro veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 12,3 g = 100%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,96 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,98 (d, 2H).
b) Ácido 4-(4-metoxibenciloxi)benzoico
A una disolución de 4-(4-metoxibenciloxi)benzoato de metilo (12,2 g, 44,8 mmol) en 50 ml de 1,4-dioxano se le añadió una disolución de hidróxido de litio (2,15 g, 89,6 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a 60ºC. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se añadió ácido acético al 5%. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 10,1 g = 87%.
RMN de ^{1}H (DMSO \delta-6): 3,74 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
c) 4-(4-metoxibenciloxi)benzoato de clorometilo
A una disolución del ácido 4-(4-metoxibenciloxi)benzoico (5,16 g, 20 mmol) en 100 ml de 1,4-dioxano se le añadió una disolución al 40% de hidróxido de tetrabutilamonio (14,27 g, 22 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se coevaporó dos veces con 1,4-dioxano y dos veces con tolueno. El producto seco se disolvió en 60 ml de diclorometano y se añadió yodoclorometano (35,3 g, 200 mmol). La disolución se agitó durante dos días a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. Se añadieron aproximadamente 100 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló mediante una cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 4,48 g = 73%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 3,83 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
d) 4-(4-metoxibenciloxi)benzoato de yodometilo
A una disolución de 4-(4-metoxibenciloxi)benzoato de clorometilo (0,77 g, 2,5 mmol) en 15 ml de acetona seca se le añadió yoduro de sodio (1,87 g, 12,5 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo/agua. La fase orgánica se lavó con una disolución de tiosulfato de sodio al 5%, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 0,86 g = 86%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 3,84 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,98 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
e) (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-O-3-propionilfenil)-ciclopropil]-N'-[2-(5-cianopiridil)]urea-O-metilen-4-(4-metoxibenciloxi)benzoato
A una disolución de (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-[2-(5-cianopirid-2-il)urea (368 mg, 1 mmol) en 5 ml de DMF se le añadió una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (44 mg, 1,1 mmol), y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de 4-(4-metoxibenciloxi)benzoato de yodometilo (0,84 g, 2,1 mmol) en 2 ml de THF, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 50 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó cuatro veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló mediante una cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 525 mg = 82%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,91 (m, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 5,84-6,06 (m, 2H), 6,91-8,18 (m, 13H).
f) (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-O-3-propionilfenil)-ciclopropil]-N'-[2-(5-cianopiridil)]urea-O-metilen-4-hidroxibenzoato
A una disolución de (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-O-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-[2-(5-cianopiridil)]urea-O-metilen-4-(4-metoxibenciloxi)benzoato (100 mg, 0,156 mmol) en 4 ml de diclorometano se le añadió TFA (0,5 ml) y la disolución se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La disolución se evaporó bajo presión reducida y el producto se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 45 mg = 55%.
RMN de ^{1}H (DMSO \delta-6): 0,84 (m, 3H), 1,10 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 5,85-6,02 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,38 (m, 1H).
Ejemplo 39 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-metil-aminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea
37
Este compuesto se preparó a partir del ácido 6-metilaminonicotínico (0,050 g, 0,33 mmol) y el compuesto del ejemplo 8 (0,1 g, 0,27 mmol) mediante el mismo procedimiento que para el ejemplo 31. El producto bruto (que contiene el compuesto del título y material de partida sin reaccionar) se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo) para producir 0,030 g (22%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 9,8 (sa, 1H), 9,25 (sa, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (d, 3H), 2,85 (q, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,10 (t, 3H).
Ejemplo biológico 1
Patrón de resistencia
Los compuestos de la invención se ensayaron para determinar su actividad antivírica contra una serie de cepas de HIV, incluyendo el tipo salvaje y los mutantes conocidos surgidos del uso de otros inhibidores de la transcriptasa inversa que no son nucleósidos, según se describe en el informe de Schinazi et al., International Antiviral News, vol. 4, nº 6, pp. 95-107 (1996). Los resultados se presentan en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
38
El ensayo incluye múltiples determinaciones con XTT en células MT-4 (Weislow et al., J. Nat. Cancer Inst., 1989, vol. 81, nº 8, 577 y siguientes), incluyendo determinaciones en presencia de suero humano al 50% para indicar la contribución de la unión de proteínas. La ED_{50} se presenta en \mug/ml. También se presentan los datos iniciales del índice terapéutico calculado (SI), definido como la dósis que produce 50% de toxicidad en las correspondientes células exentas de HIV, dividida entre la ED_{50}. El compuesto de la técnica anterior de 1995 ICAR Santa Fe se representa a continuación.
Será evidente que los compuestos de la invención, en especial los enantiómeros, tienen unos valores de ED_{50}, que son mucho menores que los compuestos conocidos hasta la fecha, incluyendo los valores contra los conocidos mutantes problemáticos K103N e Y181C, así como L100I y el mutante doble L100I, Y181C. Además, los índices terapéuticos para los enantiómeros son de 5 a 10 veces mayores que el compuesto de la técnica anterior. Estos resultados deben considerarse en el contexto de la terapia del HIV, en la que se espera que los pacientes tomen medicación durante muchos años, o para el resto de su vida, contra el virus HIV, muy propenso a la resistencia. Por tanto, se necesita un gran SI para evitar la toxicidad cumulativa, mientras que al mismo tiempo pueda permitirse una dosificación adecuada para mantener la presión terapéutica y evitar la generación espontánea de cepas de HIV de resistencia múltiple.
Ejemplo biológico 2
Tiempo hasta que aparece la resistencia
Se infectaron 2 x 10^{4} células MT4 por pocillo en una placa de microvaloración, con 5-10 TCID_{50} de HIV-1_{IIIB}. Los compuestos que se están ensayando se añaden a unas concentraciones de aproximadamente ED_{50} utilizando 8 duplicados por concentración. Después de 6 días de incubación, se mide la actividad RT en 10 \mul de sobrenadante.
Se sigue el siguiente procedimiento en posteriores transferencias de los cultivos una vez semanal: el virus producido a una concentración del compuesto de ensayo que muestra >50% de la actividad RT de células infectadas sin tratar (SIC, "Starting Inhibitory Concentration", concentración inhibidora inicial) se transfiere a células MT4 frescas. Se transfieren 15 \mul del sobrenadante de cada uno de los ocho duplicados a células sin el compuesto de ensayo (control), y a células con compuesto de ensayo en la misma concentración y, además, a dos concentraciones respectivamente cinco veces mayores (véase la tabla 2 a continuación).
Cuando se permite el crecimiento vírico en la mayor concentración no tóxica (5-40 \muM), se recogen 2-4 pocillos paralelos y se expanden para producir el material para el análisis de la secuencia y la resistencia cruzada.
TABLA 2
39 
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La figura 1 representa gráficamente el desarrollo de la resistencia vírica para un compuesto de la invención (ejemplo 8) frente al tiempo. También se representa gráficamente la correspondiente curva para el compuesto Santa Fe más similar, mencionado anteriormente. Será evidente que los compuestos de la invención muestran una velocidad significativamente menor de desarrollo de resistencia.
Ejemplo biológico 3
Metabolismo de P450
Se determinó el metabolismo de los compuestos de la invención a través de las isoformas principales del sistema del citocromo human P450 en células de insecto infectadas por baculovirus transfectadas con cDNA del citocromo humano P450 (supersomas) Gentest Corp. Woburn, EEUU.
Los compuestos de ensayo a una concentraciones de 0,5, 5 y 50 \muM se incubaron por duplicado en presencia de supersomas que sobreexpresan diversas isoformas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2 + P450-reductasa, CYP2A6 + P450-reductasa, CYP2C9-Arg 144 + P450-reductasa, CYP2C19 + P450-reductasa, CYP2D6-Val 374 + P450-reductasa, y CYP3A4 + P450-reductasa. Las incubaciones contenían concentraciones fijas de citocromo P450 (por ejemplo, 50 pmoles) y se realizan a lo largo de una hora. La implicación de una isoforma concreta en el metabolismo del compuesto de ensayo se determina median UV HPLC, midiendo de forma cromatográfica la desaparición del compuesto de origen.
Después de ensayar tres concentraciones durante 7,5 minutos, el porcentaje de figuras remanentes sugieren que CYUP3A4, 1A2, 2C19 y 2A6 están implicados en el metabolismo del compuesto del ejemplo 7. Constelaciones similares de isoformas de P450 también están implicadas en el metabolismo de los compuestos de halopiridinilo de Santa Fe de la técnica anterior.
De forma sorprendente, no se registró metabolismo de P450 signficativo con ningún isómero para el compuesto del ejemplo 8, lo cual implica que el compuesto es estable in vivo y que la posibilidad de alteración del metabolismo de fármacos coadministrados es igualmente baja.
Ejemplo biológico 4
Farmacocinética
La liberación de un compuesto de fórmula I a partir de un profármaco de fórmula II administrado por vía oral se controló en ratas. El compuesto del ejemplo 7 se constituyó en un vehículo de propilenglicol y se administró por vía oral a parejas de ratas Sprague-Dawley macho en ayunas, a una dosis que corresponde a 0,027 mmol/kg. En los intervalos de tiempo indicados, se recogieron 0,2 ml de sangre de un catéter implantado en la canis jugularis, se centrifugó y se congeló para su posterior análisis. La liberación del fármaco de fórmula I (ejemplo 6) se ensayó mediante HPLC. Se mezclaron partes alícuotas que comprenden 40-100 \mul de cada muestra de plasma, con un volumen igual de acetonitrilo (10 segundos, Vibrofex). La muestra se centrifuga (2 minutos, 14000 RPM) y se inyectan 30 \mul del sobrenadante en un sistema HPLC, como sigue.
Precolumna: RP-18, 7 \mum, 15 x 3,2 mm
Columna: YMC básica, 3 \mum, 150 x 3 mm
Fase móvil: acetonitrilo al 60% en acetato de amonio 3 mM, pH 6,4
Caudal: 0,4 ml/min
Detección: UV, 250 nm
TABLA 3
40 
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla 3 es evidente que la administración oral de los profármacos de fórmula II libera in vivo cantidades clínicamente significativas de los compuestos de fórmula I:
Ejemplos biológicos 5-8
i) Preparación
Las ratas utilizadas en los ejemplos farmacocinéticos son ratas Sprague-Dawley macho, con un peso de aproximadamente 200-250 g. Las ratas se dejaron en ayunas durante al menos 16 horas antes del experimento, pero podían acceder al agua. El día antes del experimento, las ratas se anestesiaron utilizando una mezcla de Efrane®, gas hilarante y oxígeno. Se introdujo un catéter en la vena yugular. El día del experimento se registró el peso de las ratas. Los animales se anestesiaron brevemente antes de recibir la dosis oral o la dosis intravenosa inyectada en la parte posterior del cuello. Cada sustancia se administró por duplicado a las ratas.
Se dejaron monos en ayunas durante 12 horas antes de la administración oral pero podían acceder al agua. El compuesto de ensayo se administró mediante un tubo de alimentación nasogástrico para niños. Después de 6 horas, los monos recibieron una manzana.
ii) Preparación de la dosis
Cantidades apropiadas de los ingredientes activos descritos en los siguientes ejemplos se disolvieron/suspendieron en una disolución de propilenglicol o goma arábiga al 10% y Tween al 1% en agua para la administración oral. Los compuestos se disolvieron en DMSO para la administración intravenosa.
iii) Toma de muestras sanguíneas
Se tomaron muestras sanguíneas (de forma típica 0,6 ml para las ratas, 2 ml para los monos) antes y en los intervalos de tiempo indicados, según se muestra en la gráfica, después de la administración del fármaco. A los monos se les conectó la vena femoral a tubos que contienen EDTA. Las muestras sanguíneas se centrifugaron, los agentes infecciosos se neutralizaron con SDS al 1%/64ºC/20 minutos y el plasma se conservó a -20ºC.
iv) Bioanálisis
Las muestras plasmáticas se prepararon como sigue: 40-100 \mul de plasma se mezclan con un volumen igual de acetonitrilo (10 segundos, Vibrofex). La muestra se centrifuga (2 minutos, 14000 RPM) y se inyectan 30 \mul del sobrenadante en un sistema HPLC, como sigue.
Precolumna: RP-18, 7 \mum, 15 x 3,2 mm
Columna: YMC básica, 3 \mum, 150 x 3 mm
Fase móvil: acetonitrilo al 60% en acetato de amonio 3 mM, pH 6,4
Caudal: 0,4 ml/min
Detección: UV, 250 nm
Ejemplo biológico 5
Comparación con el compuesto de la técnica anterior más similar
Se comparó la estabilidad y disponibilidad in vivo de los compuestos de fórmula I con el compuesto Santa Fe más similar, es decir, (\pm)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hidroxi-3-propionilfenil)ciclopropil)-N'-(5-cloropiridil-2-il)urea, mediante lo cual se administraron dosis de 0,024 mmol/kg de los respectivos compuestos en un vehículo de DMSO. La figura 2 es una representación gráfica de los niveles plasmáticos de los respectivos compuestos (n = 2 en cada caso) a lo largo del tiempo. Será evidente que las respectivas curvas siguen un patrón común, pero que el compuesto de la invención tiene un AUC (0-4 horas) en un exceso de 1,5 veces el AUC (0-4 horas) del compuesto de la técnica anterior más similar. En otras palabras, los compuestos de la invención proporcionan una exposición in vivo 50% mayor que el derivado previamento descrito, aunque aún no se ha determinado si esto es debido a una eliminación más lenta de los compuestos de la invención, o a un grado mayor de unión a los tejidos con los compuestos de la técnica anterior,
etc.
Ejemplo biológico 6
Bioequivalencia de los profármacos y el compuesto de origen
Diversos compuestos de fórmula II (es decir, los profármacos de los compuestos de fórmula I) se administraron a ratas, y se controlaron los niveles plasmáticos del compuesto de origen de la invención (en este ejemplo, el compuesto del ejemplo 10) a lo largo del tiempo.
El vehículo era goma arábiga al 10% y Tween al 1% en agua o propilenglicol (indicado mediante un asterisco). Los valores para el nivel plasmático en la tabla 4 se refieren a animales individuales.
TABLA 4
41
42
Será evidente que los profármacos de fórmula II liberan in vivo cantidades clínicamente importantes de los compuestos de fórmula I hacia el plasma. La biodisponibilidad oral absoluta (determinada con relación a la dosis intravenosa, según se describe en la sección de preparación) es 28-33% para el compuesto del ejemplo 37, y 27% para el animal evaluable con el compuesto del ejemplo 27.
Ejemplo biológico 7
Biodisponibilidad en diferentes especies
Un profármaco de la invención de fórmula II (ejemplo 12) se administró con la misma dosis (0,026 mmol/kg) y en el mismo vehículo (goma arábiga al 10% y Tween al 1% en agua) a ratas y monos cinomolgus. Se midieron los niveles plasmáticos del compuesto de origen de fórmula I (ejemplo 10) en función del tiempo.
TABLA 5
43
Será evidente que los profármacos de fórmula II liberan in vivo cantidades clínicamente importantes de los compuestos de fórmula I. La liberación se produce en roedores y en primates, con unos niveles plasmáticos significativamente mayores en primates.
Los correspondientes datos para el compuesto del ejemplo 28 (rata: goma arábiga/Tween, mono: propilenglicol) se muestran en la tabla 5A.
TABLA 5A
45
Ejemplo biológico 8
Actividad antivírica
Los compuestos de fórmula I se ensayaron para comprobar su actividades HIV-1 contra HIV_{IIIB} de tipo salvaje y mutantes resistentes, con y sin la presencia de suero humano al 50% en el ensayo de XTT-formazán, en el que la inhibición de los efectos citopatógenos se ensayan en células MT4. En cada caso, se indica la ED_{50} en \muM.
TABLA 6
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I son, por tanto, muy activos contra diversas cepas de HIV a concentraciones que pueden alcanzarse in vivo.
Ejemplo biologico 9
Actividad antivírica
Los compuestos de la invención también se han comparado con el compuesto de la técnica anterior más similar utilizando un ensayo de cultivo celular de la técnica, en el que células MT4 de la línea de células T humanas se cultivan en medio RPMI 1640 suplementado con suero de ternera fetal al 10%, penicilina y estreptomicina, se siembran en microplacas de 96 pocillos (2 x 10^{4} células/pocillo) infectadas con 10-20 TCID_{50} por pocillo de HIV-1_{IIIB} (tipo salvaje) o virus mutantes que portan mutaciones Ile 100, Cys 181 o Asn 103 en la RT. Se añaden compuestos de ensayo diluidos en serie a los respectivos pocillos, y el cultivo se incuba a 37ºC en una atmósfera enriquecida con CO_{2}, y se determina la viabilidad de las células en el día cinco o seis con tinte vital XTT. Los resultados que aparecen a continuación son los valores medios de un número de determinaciones. Los resultados se presentan como ED_{50} \muM.
TABLA 8
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención tienen una actuación significativamente mejorada contra el tipo salvaje y, en especial, con las mutaciones clínicamente importantes que surgen durante el tratamiento con NNRTI.
Ejemplo biológico 10
Cinética de unión
La velocidad de asociación y disociación de un NNRTI a la enzima diana puede ensayarse directamente mediante una metodología de resonancia de plasmón de superficie, en la que la transcriptasa inversa se inmoviliza sobre la superficie de un chip y se controla la unión o disociación del inhibidor putativo observando los cambios en el índice de refracción provocados por el aumento o disminución concomitante de la masa del chip. Un compuesto de la invención (ejemplo 8) se comparó con el compuesto de la técnica anterior más similar de Santa Fe, como se representó anteriormente. Los experimentos se realizaron en un Biacore 2000 (Biacore AB, Uppsala, Suecia), utilizando un programa BIAevaluation (versión 3.0) para la evaluación de datos. La unión del analito más pequeño (NNRTI) a una enzima mucho mayor produce unas respuestas de unión en el intervalo de 10-20 RU. La diferencia en el índice de refracción en masa entre el tampón de ensayo y la muestra hace difícil evaluar los datos obtenidos durante la inyección de la muestra. Durante la fase de disociación hay un cambio insignificante en el índice de refracción en masa, por tanto, durante esta fase se evaluó la unión de las diferentes sustancias.
Inmovilización: La enzima y la proteína patrón se inmovilizaron mediante acoplamiento directo a aminas primarias sobre un chip CM5 (Markgren et al., 1998). Se utilizó un anticuerpo contra Fc g (Biacore BR-1000-57) como proteína patrón, y se inmovilizó según las instrucciones del fabricante. La transcriptasa inversa de HIV (Unge et al., 1990) se trasladó desde (NH_{4})2SO_{4} 3 M a Hepes 5 mM, pH 7,6, que contiene MgCl_{2} 4 mM, utilizando concentradores Nanosept Centrifugal 10K (Pall Filtron, MA, EEUU). Se inmovilizaron cantidades de RT que se corresponden con 6800-9700 RU al chip detector. La superficie detectora se desactivó mediante una inyección de 35 ml de Tris 0,5 M, pH 7,6, MgCl_{2} 4 mM, KCl 0,5 M. El procedimiento de inmovilización se realizó a 33ºC.
Interacción con inhibidores: Se disolvierón disoluciones madre de inhibidores (1 mg/ml en DMSO) en el tampón de ensayo para la RT (Hepes 10 mM, pH 7,6, MgCl_{2} 4 mM, espermina 0,25 mM, KCl 40 mM, Triton X-100 al 0,5%, DMSO al 3%, suero de ternera fetal al 0,5%) hasta una concentración de 10 mM. La unión de la sustancia al RT se analizó mediante inyección de 200 ml de la sustancia diluida, el caudal era de 20 ml/min y la temperatura de 25ºC. Después de cada inyección de sustancia, el sistema se lavó mediante inyección de 120 ml de DMSO al 10% en tampón de ensayo para la RT.
Los resultados aparecen en la figura 3. Resulta evidente que el compuesto de la invención y el compuesto de la técnica anterior muestran diferente cinética de interacción, disociándose el compuesto de la invención con la velocidad menor, indicado una unión más eficaz a la enzima.
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Markgreen P.-O., Hamalainen M., Danielson U.H., Screening of compounds interacting with HIV-1 proteinase using optical biosensor technology, Analytical Biochemistry, 1998, volumen 265, en imprenta.
Aunque diversos aspectos y realizaciones de la invención se han ilustrado haciendo referencia a los anteriores ejemplos concretos, ejemplos comparativos y figuras, se apreciará que la invención no está limitada de ninguna manera a estas realizaciones, sino que se extiende a lo largo del espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (28)

1. Un compuesto de fórmula I:
48
en la que
R^{x} es ciano o bromo;
R^{1} es halógeno;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3};
y las sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es fluoro.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es etilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos 60% de la forma enantiómera 1S,2S.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, que comprende al menos 90% de la forma enantiómera 1S,2S.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{x} es ciano.
7. Un compuesto que libera un compuesto de fórmula I in vivo con la fórmula II:
49
en la que
R^{x}, R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente;
R^{3} es H, (CH_{m})_{n}NR^{5}R^{6};
R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, (CH_{m})_{n}NR^{5}R^{6}, (CH_{m})_{n}C(=O)R^{5}, (CH_{m})_{n}OH, OR^{7}, halógeno, CF_{3} o CN; o
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, C(=O)R^{7}, o un péptido de 1 a 4 aminoácidos;
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{3};
R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{12}, (CH_{m})_{n}NR^{5}R^{6};
X y el círculo que lo encierra define un anillo seleccionado de ciclohexanilo, ciclohexenilo, fenilo, morfolino, piridilo, pentenilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzopiridilo;
m es independientemente 1 ó 2;
n es independientemente 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el anillo que contiene X es naftilo, piridilo, quinolilo o fenilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que el anillo que contiene X es fenilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que el anillo que contiene X es pirid-2-ilo, o preferiblemente pirid-3-ilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que R^{3} es -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCH_{2}CH_{3} o -N(CH_{3})_{2}.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en el que R^{3} está en la posición meta con relación al grupo carbonilo, y el anillo que contiene X es fenilo, o en el que R^{3} está en la posición para con relación al grupo carbonilo, y el anillo que contiene X es un heterociclo.
13. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que -(CH_{2}-O)_{p}- y/o -(CH_{2})_{n}- están ausentes, es decir, p y/o n son 0.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, en el que R^{x} es ciano.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, en el que R^{1} es fluoro.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, en el que R^{2} es etilo.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, que comprende al menos 60% de la forma enantiómera 1S,2S.
18. Un compuesto según la reivindicación 17, que comprende al menos 90% de la forma enantiómera 1S,2S.
19. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de:
(1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-propionil-fenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-propionil-fenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-propionil-fenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea; y
(1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-propionil-fenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, denominado (1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro, 2 hidroxi, 3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea, o su sal farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)
urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-
2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
\newpage
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-il)
urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-cianopirid-2-
il)urea;
(1R,2R)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
(1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-
il)urea;
(1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-etilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)
urea;
(1R,2R)-N-[cis-2-(2-(3-dimetilaminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea;
(1R,2R)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-bromopi-
rid-2-il)urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
22. Un compuesto según la reivindicación 21 denominado (1S,2S)-N-{cis-2-[6-fluoro-3-propionil-2-(6-metilaminopirid-3-ilcarboniloxi)fenil]ciclopropil}-N'-(5-cianopirid-2-il)urea, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. Un compuesto según la reivindicación 21 denominado (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(3-aminofenilcarboniloxi)-6-fluoro-3-propionilfenil)ciclopropil]-N'-(5-bromopirid-2-il)urea y sus sales farmacéuticamente aceptables.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para ello.
25. Una composición según la reivindicación 24, que comprende además de uno a tres agentes antirretrovíricos adicionales.
26. Una composición según la reivindicación 25, en la que el agente antirretrovírico adicional se selecciona del grupo que consiste en AZT, ddI, ddC, D4T, 3TC, adefovir, adefovir dipivoxil, abacavir, bis-POC-PMPA, foscarnet, hidroxiurea, efavirenz, trovirdina, nevirapina, delaviridina, PFA, H2G, ABT 606, ritonavir, saquinavir, indinavir, amprenavir (Vertex VX 478), Mitsubishi MKC-442 y nelfinavir.
27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para uso en terapia.
28. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de HIV.
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