PL191832B1 - Podstawiona pochodna N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Podstawiona pochodna N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL191832B1
PL191832B1 PL341819A PL34181999A PL191832B1 PL 191832 B1 PL191832 B1 PL 191832B1 PL 341819 A PL341819 A PL 341819A PL 34181999 A PL34181999 A PL 34181999A PL 191832 B1 PL191832 B1 PL 191832B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclopropyl
fluoro
urea
compound
cis
Prior art date
Application number
PL341819A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341819A1 (en
Inventor
Christer Sahlberg
Rolf Noréen
Marita Högberg
Per Engelhardt
Original Assignee
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9800113A external-priority patent/SE9800113D0/xx
Priority claimed from SE9800116A external-priority patent/SE9800116D0/xx
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of PL341819A1 publication Critical patent/PL341819A1/xx
Publication of PL191832B1 publication Critical patent/PL191832B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Podstawiona pochodna N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika o wzorze (I) w którym: R x jest grupa cyjanowa lub atomem bromu; R 1 jest atomem chlorowca R 2 jest grupa C 1 -C 3 alkilowa oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest podstawiona pochodna N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna. Nowe związki wykazują właściwości przeciwwirusowe, aw szczególności są inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV. Wynalazek zapewnia nowe związki, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz ich zastosowanie do hamowania HIV.
Większość spośród środków farmaceutycznych, które wykazują istotną klinicznie aktywność hamowania odwrotnej transkryptazy HIV podczas leczenia infekcji HIV, jest analogami nukleozydów, takimi jak AZT, ddI, ddC i D4T. Te analogi nukleozydów nie są tak specyficzne, jak jest to pożądane, a zatem muszą być podawane na stosunkowo wysokich poziomach dawkowania. Przy tych wysokich poziomach dawkowania, analogi nukleozydów wykazują tendencję do bycia raczej toksycznymi, co ogranicza ich długoterminowe stosowanie.
Dla przezwyciężenia tych problemów specyficzności i toksyczności, opracowano liczne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV. Na przykład TIBO, odwrotna transkryptaza z firmy Janssen, hamuje HIV w stężeniach nanomolowych i nie wykazuje istotnej klinicznie toksyczności. Zarówno TIBO, jak i nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkrytptazy newirapina, szybko przeszły II fazy prób klinicznych u pacjentów. Jednakże, wkrótce okazało się oczywiste, że te inhibitory nienukleozydowe powodują szybkie selekcjonowanie in vivo mutantów HIV, które są oporne na zwykłe dawki odpowiednich inhibitorów. Na przykład, w przypadku newirapiny, po tylko czterech tygodniach leczenia, wirus wyizolowany z surowicy pacjenta był 100-krotnie mniej wrażliwy na lek w porównaniu z wirusem izolowanym z nieleczonych pacjentów (Drug Design & Discovery, 1992, 8, str. 255-263). Podobny obraz wyłonił się dla innych nienukleozydowych inhibitorów RT, dla których rozpoczęto próby kliniczne, L-697661 firmy Merck i delawirdyny (U-87201) firmy Upjohn, a mianowicie, obiecująca aktywność in vitro, przy podawaniu pacjentom szybko powodowała powstawanie opornych mutantów HIV. Pomimo tej wady, newirapinę i delawirdynę zarejestrowano ostatnio do stosowania klinicznego, chociaż ograniczonego do specyficznych reżimów współpodawania w próbach zahamowania pojawiania się oporności.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe numer WO 95/06034 opisuje szereg nowych pochodnych mocznika, które wykazują dobrą aktywność in vitro wobec odwrotnej transkryptazy HIV oraz dobre hamowanie replikacji HIV w hodowli komórkowej. Jednakże, w praktycznym opracowaniu związków w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer 95/06034 przeszkadzają ich słabe właściwości farmakokinetyczne. Ponadto, jak dla wielu nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, związki przedstawione w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer 95/06034 stwarzają możliwości poprawy kluczowego parametru powolnego pojawiania się oporności oraz korzystnego wzoru aktywności wobec mutantów HIV powstających w wyniku innych reżimów leczenia przeciwwirusowego.
Plakat przedstawiony przez Oberg i in. na ICAR w 1995 r. w Santa Fe ujawnił między innymi racemiczny związek, nominalnie pozostający w zakresie wymienionego powyżej międzynarodowego zgłoszenia patentowego numer 95/06034 i posiadający wzór:
-Cl
Wówczas przedstawiony powyżej związek uważano za mniej interesujący, niż tiomocznikowe warianty posiadające pierścień fenylowy posiadający grupy metoksylowe/acetylowe. Jednakże, odkryliśmy obecnie, że alternatywny wzór podstawień wykazuje ulepszony wzór oporności w porównaniu ztymi związkami z wcześniejszych prac, łącznie z dobrymi właściwościami farmakokinetycznymi i wydłużonym czasem pojawiania się oporności wirusów. Wynalazek zapewnia zatem inhibitory, które łączą lepszą specyficzność inhibitorów nienukleozydowych z praktycznym znaczeniem klinicznym, którego pozbawione były wszystkie inhibitoryz wcześniejszych prac.
PL 191 832 B1
Zgodnie z wynalazkiem, zapewnia się podstawioną pochodną N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika o wzorze I
w którym
R1 jest atomem chlorowca
R2 jest grupą C1-C3 alkilową
Rx jest grupą cyjanową lub atomem bromu;
oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Pochodna według wynalazku, korzystnie zawiera co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 90% formy enancjomerycznej 1S, 2S.
Wynalazek zapewnia ponadto kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki. Dodatkowe aspekty wynalazku zapewniają sposoby hamowania HIV, obejmujące podawanie związku o wzorze I osobnikowi zakażonemu HIV. Wynalazek obejmuje również stosowanie związków o wzorze I w leczeniu, takie jak w przygotowywaniu leku do leczenia infekcji HIV.
W leczeniu stanów powodowanych przez HIV, związki o wzorze I korzystnie podaje się w ilości pozwalającym na uzyskanie poziom w osoczu od około 10 do 1000 nM, a korzystniej od 100 do 500 nM. Odpowiada to wielkości dawkowania, w zależności od dostępności biologicznej postaci, rzędu od 0,01 do 10 mg/kg/dzień, korzystnie od 0,1 do 2 mg/kg/dzień. Typowa wielkość dawkowania dla zdrowego dorosłego będzie wynosić około od 0,05 do 5 g na dzień, korzystnie od 0,1 do 2 g, tak jak 500-750 mg, w od jednej do czterech jednostek dawkowania na dzień.
Korzystna podgrupa związków według wynalazku, szczególnie w odniesieniu do właściwości farmakokinetycznych, posiada strukturę (IA):
gdzie R1i R2są takie, jak zdefiniowano powyżej, włącznie z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami.
Dalsza korzystna podgrupa związków o wzorze (I), obejmuje związki, w których Rx jest atomem bromu.
Korzystnie, R1 jest atomem chloru, a korzystniej fluoru. Odpowiednie grupy R2 obejmują grupy metylową, izopropylową, n-propylową, a korzystnie etylową.
Jak przedstawiono powyżej, pierścień cyklopropylowy znajduje się w konfiguracji cis, umożliwiając istnienie dwóch enancjomerów, 1S, 2S i 1R, 2R (odpowiednio i niekonwencjonalnie oznaczonych 2R, 1S i 25, 1R w szwedzkim opisie patentowym numer 980016-7 i szwedzkim opisie patentowym numer 9800113-4):
PL 191 832 B1
Każdy z tych enancjomerów jest silnym czynnikiem przeciwretrowirusowym, chociaż różne enancjomery mogą wykazywać nieznaczne różnice we właściwościach fizjologicznych. Na przykład, enancjomery 1S, 2S i 1R, 2R mogą wykazywać różny wzór metabolizmu w układzie P450. Enancjomer 1S, 2S związków, w których Rx jest grupą cyjanową, jest szczególnie korzystny, ponieważ okazał się on unikalny pod względem zdolności do unikania kluczowych składników układu P450. Inne czynniki przeciwretrowirusowe, takie jak inhibitor proteazy HIV, ritonawir, rozlegle oddziałują z układem P450, co prowadzi do szeregu niepożądanych odpowiedzi fizjologicznych, włącznie z rozległymi zmianami metabolizmu innych, podawanych jednocześnie leków. Ma to szczególne znaczenie dla leków podawanych przy infekcji chronicznej, gdzie można oczekiwać przyjmowania przez pacjentów licznych środków farmakologicznych w ciągu lat, jeśli nie dekad.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest:
(1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo]-N'-(5-cyjanopiryd-2-ylo)mocznik;
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Innym dogodnym związkiem według wynalazku jest: (1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo]-N'-(5-cyjanopiryd-2-ylo)mocznik; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne związki według wynalazku obejmują:
(1S,2S)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo]-N'-(5-bromopiryd-2-ylo)mocznik; (1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo]-N'-(5-bromopiryd-2-ylo)mocznik; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I obejmują sole organicznych kwasów karboksylowych, takich jak kwasy octowy, mlekowy, glukonowy, cytrynowy, winowy, maleinowy, jabłkowy, pantotenowy, izetionowy, szczawiowy, laktobionowy i bursztynowy, organicznych kwasów sulfonowych, takich jak kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy; kwasów nieorganicznych, takich jak kwasy solny, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy i amidosulfonowy.
Zgodnie ze zwykłą praktyką dla inhibitorów HIV, korzystne jest jednoczesne podawanie od jednego do trzech dodatkowych środków przeciwwirusowych w celu zapewnienia synergistycznych odpowiedzi i dla zapewnienia komplementarnych wzorów oporności. Takie dodatkowe środki przeciwwirusowe mogą obejmować AZT, ddl, ddC, D4T, 3TC, abakawir, adefowir, adefowir dipiwoksil, bis-POC-PMPA, foskarnet, hydroksymocznik, HBY 097 Hoechst-Bayer, efawirenz, trowirdynę, newirapinę, delawirydynę, PFA, H2G, ABT 606, DMP-450, lowiryd, ritonawir, sakwinawir, indinawir, amprenawir (VX 478 Vertex), nelfinawir i podobne, zazwyczaj w stosunkach molowych odzwierciedlających ich odpowiednie aktywności i dostępności biologiczne. Generalnie taki stosunek będzie rzędu od 25:1 do 1:25 w stosunku do związku o wzorze I.
O ile możliwe jest podawanie samego czynnika aktywnego, korzystne jest stosowanie go jako części postaci farmaceutycznej. Taka postać zawierać będzie zdefiniowany powyżej czynnik aktywny wraz z jednym lub więcej dopuszczalnymi nośnikami i ewentualnie innymi składnikami terapeutycznymi. Nośnik(i) musi być dopuszczalny w tym znaczeniu, że jest kompatybilny z innymi składnikami postaci i nie jest szkodliwy dla biorcy.
Postacie obejmują te odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (włącznie z policzkowym i podjęzykowym), dopochwowego lub pozajelitowego (włącznie z podskórnym, domięśniowym, dożylnym i doskórnym). Postacie można dogodnie stosować jako jednostkowe postacie dawkowania, np. tabletki i kapsułki o wydłużanym uwalnianiu kapsułek, i można je przygotowywać jakimikolwiek metodami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji.
Metody takie obejmują etap łączenia zdefiniowanego powyżej czynnika aktywnego z nośnikiem. Generalnie, postacie przygotowuje się przez równomierne i dokładne połączenie czynnika aktywnego z nośnikami płynnymi lub dobrze rozdrobnionymi nośnikami stałymi, bądź oboma, a następnie, jeśli jest to konieczne, kształtowanie produktu.
Postacie do podawania doustnego w niniejszym wynalazku można stosować jako oddzielne jednostki, takie jak kapsułki, saszetki lub tabletki, z których każda zawiera określoną wcześniej ilość czynnika aktywnego; jako proszek lub granulki; jako roztwór lub zawiesinę czynnika aktywnego w płynie wodnym lub płynie niewodnym; bądź jako płynną emulsją typu olej w wodzie lub płynną emulsję typu woda w oleju oraz jako duże pigułki itp.
W odniesieniu do kompozycji do podawania doustnego (np. tabletek i kapsułek), termin odpowiedni nośnik obejmuje podłoża, takie jak powszechnie stosowane zarobki, np. czynniki wiążące, na
PL 191 832 B1 przykład ulepek, gumę arabską, żelatynę, sorbitol, tragakantę, piliwinylopirolidon (Povidone), metylocelulozę, etylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, sacharozę i skrobię; wypełniacze i nośniki, na przykład skrobię kukurydzianą, żelatynę, laktozę, sacharozę, mikrokrystaliczną celulozę, kaolin, mannitol, fosforan diwapniowy, chlorek sodowy i kwas alginowy; oraz środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy i inne stearyniany metali, kwas stearynowy, olej silikonowy, talk, woski, oleje i krzemionka koloidalna. Można również stosować czynniki smakowe, takie jak miętę pieprzową, olejek strzęślowy, wiśniowy czynnik smakowy lub podobne. Może być pożądane dodanie czynnika barwiącego dla uczynienia postaci dawkowania łatwej do identyfikacji. Tabletki można również powlekać metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie.
Dogodne nośniki do dawkowania doustnego obejmują postacie płynne w formie roztworów, zawiesin lub emulsji, ewentualnie kapsułkowanych lub inaczej w konwencjonalny sposób przygotowanych w postaci jednostki dawkowania. Korzystne postacie obejmują gumę arabską/TWEEN/wodę, TWEEN/wodę, glikol propylenowy, olej roślinny (taki jak arachidowy, słonecznikowy, oliwę i podobne) z 10-20% etanolem, olej roślinny/Campul MGM, Campul MCM/glikol propylenowy, metylocelulozę/wodę, olej roślinny/stearoilowy monoester glicerolu, olej roślinny/ester glicerolu i mononienasyconego kwasu tłuszczowego oraz podobne.
Tabletkę można wykonać przez prasowanie lub formowanie, ewentualnie z jednym lub więcej składnikami pomocniczymi. Tabletki prasowane można przygotowywać przez prasowanie w odpowiedniej tabletkarce czynnika aktywnego w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanego z lepiszczem, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, czynnikiem aktywnym powierzchniowo lub środkiem dyspergującym. Tabletki formowane można wykonywać przez formowanie w odpowiedniej tabletkarce mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym płynnym rozcieńczalnikiem. Tabletki można ewentualnie powlekać lub znaczyć i można nadawać taką postać, aby zapewniała powolne lub kontrolowane uwalnianie czynnika aktywnego.
Postacie odpowiednie do podawania miejscowego obejmują pastylki do ssania zawierające czynnik aktywny w podłożu smakowym, zazwyczaj sacharozie i gumie arabskiej lub tragakancie; pastylki zawierające czynnik aktywny w podłożu obojętnym, takim jak żelatyna i gliceryna, lub sacharoza i guma arabska; oraz płukanki do ust zawierające składnik aktywny w odpowiednim nośniku płynnym.
Postacie odpowiednie do podawania miejscowego na skórę mogą występować jako maści, kremy, żele i pasty zawierające czynnik aktywny i farmaceutycznie aktywny nośnik. Przykładowym układem dostarczania miejscowego jest plaster do po dawania przezskórnego zawierający czynnik aktywny. Inne postacie do podawania miejscowego obejmują gaziki ze środkiem antyseptycznym, które uwalniają czynnik aktywny na skórę przed procedurami inwazyjnymi, takimi jak iniekcja lub pobranie próbki krwi włośniczkowej. Takie gaziki neutralizują HIV we krwi lub surowicy wypływającej w wyniku procedury inwazyjnej, pomagają zatem w zapobieganiu prze noszenia HIV na pracowników służby zdrowia przez wypadki ukłucia igłą. Takie gaziki może stanowić jałowa gaza chirurgiczna nasycona roztworem czynnika aktywnego w lotnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, i pojedynczo pakowana w zamkniętych saszetkach.
Postacie do podawania doodbytniczego lub dopochwowego można stosować jako czopek lub krążek maciczny z odpowiednim podłożem zawierającym, na przykład, masło kakaowe lub salicylan. Można stosować inne preparaty dopochwowe, takie jak tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub preparaty w aerozolach zawierające, poza czynnikiem aktywnym, takie nośniki, jakie są znane w tej dziedzinie jako odpowiednie.
Postacie odpowiednie do podawania donosowego, w których nośnik jest stały, obejmują gruboziarnisty proszek o wielkości cząstek, na przykład, w zakresie od 20 do 500 mikronów, który podaje się w sposób, w którym stosuje się wciąganie nosem, tj. przez szybką inhalację ze zbiornika proszku podnoszonego blisko nosa. Odpowiednie postacie, w których nośnik jest płynem, do podawania, na przykład, jako aerozol donosowy lub jako krople do nosa, obejmują wodne lub olejowe zawiesiny czynnika aktywnego.
Postacie odpowiednie do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne jałowe roztwory do iniekcji, które mogą zawierać czynniki przeciwutleniające, bufory, czynniki bakteriostatyczne i substancje rozpuszczone, które czynią postać izotoniczną z krwią zamierzonego dawcy; oraz wodne i niewodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać czynniki zawieszające i czynniki zagęszczające. Postacie można stosować w pojemnikach z jedną lub wieloma dawkami, na przykład zatopionych ampułkach i fiolkach, i można przechowywać w stanie zliofilizowanym, wymagającym jedyne dodania jałowego nośnika płynnego, na przykład wody do iniekcji, bezpośrednio przed użyciem. Wykonywane bezpośrednio przed użyciem roztwory i zawiesiny do iniekcji można przygotowywać z jałowych proszków, granulek i tabletek uprzednio opisanego rodzaju.
PL 191 832 B1
Dalszy aspekt wynalazku zapewnia sposoby wytwarzania związków o wzorze (I), w szczególności enancjomerów cis, obejmujące przegrupowanie Curtiusa związku o wzorze:
po którym następuje sprzęganie związku o wzorze
i odblokowywanie, gdzie R1, R2 i Rx są takie, jak zdefiniowano powyżej, a PG jest grupą blokującą grupę hydroksylową.
Enancjomeryczne związki o wzorze (I) można zatem wytwarzać zgodnie z poniższym schematem reakcji:
1. Chlorek propionylu 2- AICI3
3. Mel
1. Glikol etylenowy
2. BuLi, DMF
OH
DPPA +120 amino-5-cyjanopirydyna
Ph2P=CH2
EDA, 4 równoważniki Chiralny ligand i 5 mol% CuOTf
CHCI o 0°,4h
OMe
1. HCI
2. LiOH
PL 191 832 B1
Powyższy schemat ilustruje wytwarzanie związku (1S,2S) według wynalazku, w którym Rx jest grupą cyjanową, R1 jest atomem F, a R2 jest grupą etylową, ale odpowiadającą metodykę można stosować do innych wariantów Rx, R1 i R2. Chiralny ligand wskazany dla etapu czwartego może stanowić,
Do wytwarzania enancjomeru 1R, 2R wykorzystuje się chiralny ligand stanowiący zwierciadlane odbicie. Alternatywnie, chiralny ligand można pominąć w celu utworzenia racematu.
Wszystkie aspekty wynalazku zostaną zilustrowane tylko dla przykładu w odniesieniu do poniższych nieograniczających przykładów i rysunku, na którym:
Figura 1 przedstawia szybkość pojawiania się oporności w czasie, dla związku według wynalazku w porównaniu ze związkiem z wcześniejszych prac, jak opisano w biologicznym przykładzie 2; Figura 2 przedstawia zależność: czas wobec poziomu w osoczu po doustnym podawaniu szczurom związku według wynalazku lub związku z wcześniejszych prac, jak opisano w biologicznym przykładzie 4;
Figura 3 przedstawia kinetykę wiązania z odwrotną transkryptazą związku według wynalazku w porównaniu ze związkiem z wcześniejszych prac, oznaczoną metodą powierzchniowego rezonansu plazmonowego, jak opisano w biologicznym przykładzie 6.
Przygotowywanie półproduktów Przykład 1
3-[1,1-(etylenodioksy)propylo]-6-fluoro-2-metoksybenzaldehyd
Do roztworu 3-fluorofenolu (22,4 g, 0,2 mola), pirydyny (24 ml, 0,3 mola) i dichlorometanu (200 ml) w temperaturze pokojowej dodawano w ciągu 5 minut 20 ml (0,225 mola) chlorku propionylu. Reakcja była egzotermiczna. Roztwór mieszano w ciągu następnych 30 minut. Po dodaniu dichlorometanu, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą, suszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 33,8 g (100%) 3-fluoro-1-propionyloksybenzenu. Związek ten poddawano reakcji z 33,3 g (0,25 mola) AlCl3 w temperaturze 150°C w ciągu 10 minut. Po ostrożnym zatrzymaniu reakcji wodą, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano trzy razy eterem. Fazę eterową suszono (MgSO4) i odparowano, uzyskując 29,5 g (0,176 mola, 88%) produktu po przegrupowaniu. Ten półprodukt rozpuszczono w 200 ml acetonu i dodano K2CO3 (42, 0,3 mola) oraz MeJ (25 ml, 0,4 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40°C w ciągu 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i aceton odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze i fazę eterową przemyto roztworem 0,5 M NaOH i wodą. Suszenie (MgSO4) i odparowanie pozwoliło uzyskać 31,2 g (0,17 mola, 86% wydajność w ciągu trzech etapów) ketonu 4-fluoro-2-metoksyetyIowofenolowego.
Do roztworu ketonu 4-fluoro-2-metoksyetylowofenolowego (31,2 g, 0,171 mola), glikolu etylenowego (10,5 ml, 0,188 mola) w benzenie (300 ml) dodano 1g kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w aparacie Deana-Starka w ciągu 12 godzin. Po ochłodzeniu, fazę organiczną przemyto kilka razy roztworem 1M NaOH i suszono (Na2SO4 i K2CO3). Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano około 38 g acetalu. Czystość według kapilarnej chromatografii gazowej wynosiła 88%, a podstawowym zanieczyszczeniem był nieprzereagowany keton. Do roztworu acetalu w THF (450 ml) w temperaturze -65°C i w atmosferze azotu dodano kroplami 128 ml (0,32 mola) 2,5 M n-BuLi. Utrzymując temperaturę około -65°C dodano roztwór DMF (25 ml, 0,32 mola) w THF (50 ml). Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono powolne osiągnięcie temperatury pokojowej i zgodnie z chromatografią gazową po około 30 minutach nie stwierdzono obecności materiału wyjściowego. Po kolejnej 1 godzinie, mieszaninę reakcyjną wygaszono nasyconym roztworem NH4Cl i ekstrahowano trzy razy eterem. Po suszeniu (Na2SO4), pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym (żel krzemionkowy z Merck, wielkość cząstek 0,04-0,063 mm), eluowano EtOAc i heksanem 1:9, otrzymując 10 g (25%) związku tytułowego.
1H NMR (CDCl3) d 0,85 (t, 3H), 2,1 (q, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,0-4,15 (m, 2h), 6,9 (t, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 10,4 (s, 1H).
PL 191 832 B1
P r zyk ł a d 2
3-[1,1-(etylenodioksy)propylo]-6-fluoro-2-metoksystyren
Do zawiesiny bromku metylotrifenylofosfoniowego (14,3 g, 40 mmoli) w THF (250 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano 16 ml (40 mmoli) 2,5 M n-BuLi. Do prawie otrzymanego roztworu dodano następnie 3-[1,1-(etylenodioksy)propylo]-6-fluoro-2-metoksybenzaldehydu (10 g, 39,5 mmola) w THF (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i wlano do mieszaniny heksanów i solanki. Fazę organiczną przemyto dwa razy solanką i jeden raz wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość przesączono przez lejek wypełniony tlenkiem glinowym (tlenek glinowy 90 wg Brockmann z Merck) i eluowano EtOAc i heksanem 1:9 w celu usunięcia utworzonego tlenku trifenylofosfoniowego. W wyniku odparowania rozpuszczalnika organicznego otrzymano pozostałość, którą oczyszczono w końcu na żelu krzemionkowym, eluując EtOAc i heksanem 1:9 i otrzymano 6,9 g (70%) związku tytułowego o czystości 94,5%, jak określono przez kapilarną chromatografię gazową.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 0,85 (t, 3H), 2,1 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,55-5,65 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 1H).
P r zyk ł a d 3
Kwas (1S,2R)-cis-2-(6-fluoro-2-metoksy-3-propionylofenylo)cyklopropylokarboksylowy
Ester etylowy kwasu (1S,2R)-cis-2-[3-(1,1-etylenodioksy)etylo-6-fluoro(2-metoksyfenylo)cyklopropylokarboksylowego przygotowano z 3-(1,1-etylenodioksy)propylo-6-fluoro-2-metoksystyrenu (19,4 g, 69 mmoli) i diazooctanu (29 ml, 275 mmoli) wykorzystując reakcję asymetrycznej cyklopro-panacji katalizowaną przez Cu(I)triflan i chiralny ligand ([2,2'-izopropylidenobis(4R)-4-tert-butylo-2oksazolinę)] (794 mg, 2,7 mmoli), jak ogólnie opisał Evans i in., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726-728. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymano 9,4 g (40,5%) estru etylowego. Nadmiar enancjomeryczny wynosił 99% jak określono przez HPLC na kolumnie chiralnej. Ester rozpuszczono w 150 ml dioksanu i dodano 30 ml 6M HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i rozdzielono pomiędzy eter a solankę. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując 19 g nieoczyszczonego produktu. Produkt rozpuszczono w metanolu (250 ml) i wodzie (75 ml) i dodano 6 g (250 mmoli) LiOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 90°C w ciągu 24 godzin i większość rozpuszczalnika odparowała. Pozostałą mieszaninę zakwaszono i ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. W wyniku odparowania rozpuszczalnika uzyskano 11,2 g związku tytułowego.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 1,15 (t, 3H), 1,59 (t, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,91 (q, 2H), 3,80 (st, 3H), 6,82 (t, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 11,30 (szeroki s, 1H).
P r zyk ł a d 4
Kwas (1R,2S)-cis-2-(6-fluoro-2-metoksy-3-propionylofenylo)cyklopropylokarboksylowy
Związek ten przygotowano z 3-[1,1-etylenodioksy)propylo]-6-fluoro-2-metoksystyrenu jak opisano dla kwasu w przykładzie 3. Chiralnym ligandem, który zastosowano była 2,2'-izopropylidenobis[(4S)-4-tert-butylo-2-oksazolina].
1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 7,48 (q, 1H), 6,84 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,93 (q, 2H), 2,29 (q, 1H), 2,14 (q, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,16 (t, 3H).
Wytwarzanie związków o wzorze (I)
P r zyk ł a d 5 (±)N-[cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo]-N'-(5-cyjanopiryd-2-ylo)mocznik
Roztwór 3-[1,1-etylenodioksy)propylo]-6-fluoro-2-metoksystyrenu (32,4 g, przykład 2) i kompleksu bromku miedziowego i siarczku dimetylowego (0,30 g) w dichlorometanie (200 ml) ogrzewano do temperatury 80°C w atmosferze azotu.
W ciągu 7 godzin dodawano diazooctan etylu (54 ml) w dichloroetanie (600 ml). Po zakończeniu dodawania ogrzewanie przerwano. Po 16 godzinach rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu i heksanem, otrzymując ester cis (6,5 g).
Ester cis (3,7 g, 10,9 mmola) rozpuszczono w etanolu (20 ml), a KOH (1,8 g, 32,7 mmola) rozpuszczono w wodzie (10 ml). Roztwory połączono i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Dodano wody (30 ml) i roztwór przemyto dwa razy heksanem (20 ml). Fazę wodną schłodzono w łaźni lodowej i zakwaszono rozcieńczonym HCl. Roztwór ekstrahowano trzy razy toluenem. Fazę toluenową suszono (MgSO4) i odparowano otrzymując 1,9 g kwasu (±)-cis-2-[3-(1,1-etylenodioksypropylo)-6-fluoro-2-metoksyfenylo]cyklopropylokarboksylowego.
Trietyloaminę (59 ml, 0,43 mmola) i azydek difenylofosforylowy (92 ml, 0,43 mmola) dodano do roztworu kwasu (120 mg, 0,39 mmola) w bezwodnym toluenie. Roztwór mieszano w temperaturze
PL 191 832 B1 pokojowej w ciągu 1 godziny, a następnie ogrzewano do temperatury 120°C. Po 1 godzinie dodano 2-amino-5-cyjanopirydynę (51 mg, 0,43 mmola). Ogrzewanie utrzymywano w ciągu kolejnych 3 godzin. Po 16 godzinach rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml), przemyto rozcieńczonym HCl, suszono (MgSO4) i odparowano otrzymując 152 mg. Produkt ten rozpuszczono w dioksanie i dodano HCl (6N, 1ml). Po 2 godzinach mieszaninę odparowano, rozpuszczono w dichlorometanie (25 ml), przemyto wodą (10+10 ml), suszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 117 mg. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu i heksanem i otrzymano 37 mg półproduktu 2-metoksyfenylowego.
M roztwór tribromku boru w dichlorometanie (194 m l, 0,194 mmola) dodano do roztworu półproduktu 2-metoksyfenylowego (37 mg, 0,097 mmola) w dichlorometanie w temperaturze -60°C. Po 10 minutach kąpiel chłodzącą usunięto i mieszanie kontynuowano w ciągu 2 godzin. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem, przemyto i rozcieńczono NaHCO3 i wodą, suszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość ponownie krystalizowano z MeCN uzyskując 17 mg produktu, tytułowego.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 1,07-1,16 (m, 4H), 1,41-1,50 (m, 1H), 3,06-3,19 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,80-7,90 (m, 1H), 7,97-8,08 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 13,2 (d, 1H).
Przykład 6 (1R,2R)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo)-N'-(5-cyjanopiryd-2-ylo)mocznik
Trietyloaminę (0,85 ml, 6,1 mmoli) i azydek difenylofosforylowy (1,12 g, 6,1 mmoli) dodano do roztworu kwasu przygotowanego w przykładzie 4 (1,47 g, 5,5 mmoli) w bezwodnym toluenie (15 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w ciągu 30 minut, a następnie ogrzewano do temperatury 120°C. Po 15 minutach dodano roztwór 2-amino-5-cyjanopirydyny (0,99 g, 8,9 mmoli) w DMF (3 ml) i ogrzewanie kontynuowano w ciągu 4 godzin. Toluen odparowano i mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym (100 ml) i octanem etylowym (50 ml) oraz przemyto 1M HCl, H2Oi solanką. Fazę organiczną suszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez rzutową chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym eluując octanem etylu/n-heksanem w stosunkach od 1:10 do 1:1 i otrzymano 1,6 g (66%) półproduktu 2-metoksyfenylowego.
M roztwór trichlorku boru w CH2Cl2 (11,0 ml, 11,0 mmoli) dodano do roztworu półproduktu 2-inetoksyfenylowego (1,40 g, 3,66 mmoli) w CH2Cl2 (80 ml) w temperaturze -72°C w atmosferze argonu. Po 10 minutach kąpiel chłodzącą usunięto i mieszanie kontynuowano w ciągu 1 godziny 15 minut. Roztwór rozcieńczono CH2Cl2 i przemyto wodnym roztworem NaHCO3, H2Oi solanki. Fazę organiczną suszono (Na2SO4) i zatężono. Osad z acetonitrylu/H2O w stosunku 1:1 dał 0,62 g czystego związku tytułowego. Pozostałość zatężono i chromatografia z elucją octanem etylu/n-heksanem w stosunku od 1:10 do 1:1 oraz octanem etylu, a następnie krystalizacja z acetonitrylu dały 0,2 g produktu tytułowego. Wydajność 0,82 g (61%). Nadmiar enancjomeryczny (ee) wynosił 95% jak określono przez HPLC na kolumnie chiralnej. [a]d22 -171,2° (c=0,50, CH2Cl2).
1H NMR (250 Mhz, CDCl3) d 13,35 (d, 1H), 10,02 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,61 (t, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,01 (q, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,29 (m, 4H).
Przykład 7 (1S,2S)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo-N'-(5-cyjanopiryd-2-ylo)mocznik
Trietyloaminę (670 ml, 4,8 mmoli) i azydek difenylofosforylowy (1,05 ml, 4,9 mmoli) dodano do roztworu kwasu przygotowanego w Przykładzie 3 (1,2 g, 4,5 mmoli) w bezwodnym toluenie (10 ml) w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, a następnie ogrzewano do temperatury 120°C. Po 15 minutach dodano roztwór 2-amino-5-cyjanopirydyny (0,80 g, 6,7 mmoli) w dimetyloformamidzie (1,5 ml) i ogrzewanie kontynuowano w ciągu 4 godzin. Roztwór rozcieńczono eterem dietylowym i przemyto 1M kwasem solnym. Fazę organiczną suszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez rzutową chromatografię kolumnową w żelu krzemionkowym (gradient rozpoczynając n-heksanem: octanem etylu w stosunku 1:1, kończąc czystym octanem etylu), otrzymując nieznacznie zanieczyszczoną pochodną metoksyfenylową (0,93 g). W wyniku powtórnej chromatografii, jak opisano powyżej, uzyskano czystą pochodną 2-metoksyfenylową (0,70 g, 41%).
M roztwór trichlorku boru w chlorku toluenu (5,5 ml, 5,5 mmoli) dodano do roztworu półproduktu 2-metoksyfenylowego (700 mg, 1,8 mmoli) w chlorku metylenu w temperaturze -60°C. Po 10 minutach kąpiel chłodzącą usunięto i mieszanie kontynuowano w ciągu 2 godzin. Roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną suszono (MgSO4) i zatężono, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię rzutową na
PL 191 832 B1 żelu krzemionkowym (gradient n-heksan: octan etylu w stosunku 2:1, 1:1, 1:2, octan etylu:metanol (8:1) otrzymując związek tytułowy (500 mg, 74%).
[a]d22 +165,0° (C=0,50, CH2Cl2) .
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,10-1,16 (m, 4H, CH3, CH2-cyklopropyl), 1,45 (dd, 1H, CH2-cykloropyl), 1,96 (q, 1H, CH-cyklopropyl), 3,10-3,19 (m, 3H, CH-cyklopropyl, CH2), 6,85 (t, 1H, Ar), 7,43 (d, 1H, Ar), 7,868,07 (m, 3H), 8,32 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 13,22 (s, 1H, Ar-OH).
Przykład 8 (1S,2S)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo)-N'-(5-bromopiryd-2-ylo)mocznik
Kwas (1S,2S)-cis-2-(6-fluoro-2-metoksy-3-propionylofenylo)cyklopropylokarboksylowy (3,0 g, 11,3 mmoli), trietyloaminę (1,58 ml, 11,3 mmoli) i azydek difenylofosforylowy (2,44 ml, 11,3 ml) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (8 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym temperaturę podwyższono do 120°C i utrzymywano ją w ciągu kolejnych 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-bromopirydynę (2,08 g, 12 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 120°C w ciągu 2,5 godzin. Dodano benzen i roztwór 1M HCli fazę organiczną odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując, jako eluent, heksanioctan etylu w stosunku 1:1. Właściwe frakcje zebrano i otrzymano 5,0 g (1S,2S)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-metoksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo)-N'-(5-bromopiryd-2-ylo)mocznik. Związek ten rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i roztwór utrzymywano w atmosferze argonu i schłodzono do temperatury -65°C. Dodano trichlorek boru (30 ml 1M roztworu i dichlorometanie, 30 mmoli) i mieszaninie reakcyjnej umożliwiono osiągnięcie temperatury pokojowej w ciągu nocy. Dodano dichlorometan i nasycony wodorowęglan sodowy. Fazę organiczną odparowano i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym i stosując, jako eluent, octan etylu:metanol w stosunku 9:1. Otrzymano 1,96 g, 41%) związku tytułowego.
Analiza: Obliczone: C 51,2; H 4,1; N 9,9.
Stwierdzone: C 51,5; H 3,7; N 9,5.
Temperatura topnienia: 198-199°C.
[a]d22 +149,8° (c=0,50, CH2Cl2) 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) d 1,28 (t, 3H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,17-3,20 (m, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,76 (szeroki s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,83 (szeroki s, 1H), 8,53 (szeroki s, 1H), 13,32 (d, 1H).
Przykład 9 (1R,2R)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo)-N'-(5-bromopiryd-2-ylo)mocznik
Reakcję asymetrycznej cyklopropanacji, jak opisano w przykładzie 3, przeprowadzono stosując związek opisany w przykładzie 2 i wykorzystując chiralny ligand 2,2'-izopropylidenobis(4R)-4-tert-butylo-2-oksazolinę (dostępną komercjalnie w firmie Aldrich). Otrzymany kwas (1R,2S)-cis-2-(6-fluoro-2-metoksy-3-propionylofenylo)cyklopropylokarboksylowy użyto następnie w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8 uzyskując związek tytułowy.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 1,05-1,15 (m, 1H), 1,12 (t, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,90 (q, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,12 (q, 2H), 6,82 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,88 (szeroki s, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 9,41 (szeroki s, 1H), 13,20 (s, 1H).
[a]d22 -153,8° (c=0,50, CH2Cl2)
Biologiczny przykład 1
Wzór oporności
Związki według wynalazku testowano pod względem aktywności wobec licznych szczepów HIV, włącznie ze szczepem dzikim i znanymi mutantami powstałymi w wyniku stosowania innych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, jak opisano wartykule przeglądowym Schinazi i in., International Antiviral News, tom 4, nr 6, str. 95-107 (1996). Wyniki przedstawiono w tabeli1.
PL 191 832 B1
Tab e l a 1
Szczep HIV Przykład 5 Przykład 6 Przykład 8 Wcześniejsze prace*
typu dzikiego 0,0012 +/-0,0004 0,0008 +/- 0,0004 0,0007 +/-0,0002 0,0056 +/- 0,004
typu dzikiego 50% surowica 0,01 +/- 0,009 0,006 +/- 0,003 0,007 +/- 0,001 0,023 +/-0,011
K103N 0,05 +/-0,04 0,017 +/-0,008 0,037 + /- 0,007 0,13 +/-0,060
K103N 50% surowica 0,38 +/-0,31 0,17 +/-0,07 0,39 +/-0,31 0,9 +/- 0,6
Y181C 0,017 +/-0,018 0,006 +/- 0,002 0,006 +/- 0,001 0,13 +/-0,02
Y181C 50% surowica 0,10 +/-0,06 0,08 +/-0,05 0,08 +/-0,06 0,13 +/-0,07
Y188L 0,13 +/-0,07 0,08 +/-0,06 0,06 + /- 0,02 0,17 +/-0,03
Y188L 50% surowica 1,5 +/- 0,9 0,9 + /-0,05 1,0 + /-0,05 1,9 +/- 1,5
L100I, Y181C nie oznaczono nie oznaczono 0,34 +/-0,06 1,0
L100I nie oznaczono nie oznaczono 0,009 + /- 0,001 0,026 +/- 0,009
SI > 41 600 22 500 87 000 5 900
SI 50% surowica nie oznaczono 8 830 4 285 800
Oznaczenie obejmowało wielokrotną ocenę z zastosowaniem XTT w komórkach MT-4 (Weislow i in., J. Nat. Cancer Inst. 1989, tom 81, nr 8, str. 577 i następne), włącznie z ocenami w obecności 50% surowicy ludzkiej w celu określenia udziału wiązania białka. ED50 wyrażono w mg/ml. Przedstawiono również wstępne dane o obliczanym indeksie terapeutycznym (SI), zdefiniowanym jako dawka powodująca 50% toksyczność w odpowiadających komórkach wolnych od HIV, podzielona przez ED50. Związek z wcześniejszych prac, przedstawiony podczas ICAR w 1995 r. w Santa Fe, przedstawiono powyżej.
Będzie oczywiste, że związki według wynalazku, szczególnie enancjomery, posiadają wartości ED50, które są wyraźnie niższe, niż dotychczas znanych związków, włącznie z wartościami dla znanych, stwarzających problemy mutantów K103N i Y181C, jak również L100I i podwójnego mutanta L100I, Y181C. Ponadto, indeksy terapeutyczne dla enancjomerów są od 5- do 10-krotnie wyższe, niż dla związku z wcześniejszych prac. Wyniki te należy rozpatrywać w kontekście leczenia infekcji HIV, kiedy to pacjenci mogą oczekiwać przyjmowania w ciągu wielu lat, jeśli nie przez resztę swojego życia, leków przeciw wykazującemu ciągłą skłonność do oporności wirusowi HIV. A zatem, wysoki SI jest potrzebny dla unikania narastającej toksyczności, przy jednoczesnym umożliwianiu odpowiedniego dawkowania do utrzymywania ciśnienia terapeutycznego i zapobiegania spontanicznemu tworzeniu wieloopornych szczepów HIV.
Biologiczny przykład 2
Czas pojawiania się oporności x 10 komórek MT4 na studzienkę w płytce do mikromiareczkowania infekuje się 5-10 TCID50 HIVIIIB. Poddawany testowaniu związek dodaje się w stężeniach bliskich ED50, stosując 8 powtórzeń na stężenie. Po sześciu dniach inkubacji mierzy się aktywność RT w 10 ml supernatantu.
Zgodnie z poniższą procedurą postępuje się przy dalszych pasażach hodowli raz w tygodniu: Wirusa wytwarzanego przy stężeniu testowanego związku, dla którego występuje >50% aktywności RT nietraktowanych zainfekowanych komórek (SIC, wyjściowe stężenie hamujące), pasażuje się na świeże komórki MT4. 15 ml supernatantu z każdego z ośmiu powtórzeń przenosi się do komórek bez testowanego związku (kontrola) i komórek z testowanym związkiem w tym samym stężeniu, oraz dodatkowo dwóch odpowiednio pięciokrotnie wyższych stężeń. (Patrz tabela2 poniżej).
Jeśli namnażanie wirusa możliwe jest przy najwyższym stężeniu nietoksycznym (5-40 mM), zawartość 2-4 równoległych studzienek zbiera się i namnaża dla otrzymania materiału do analizy sekwencji i oporności krzyżowej.
PL 191 832 B1
Tabe l a 2
Możliwe namnażanie wirusa Zahamowane wytwarzanie wirusa
125 x SIC
125 x SIC 25 x SIC ®
25 x SIC 5 x SIC
25 x SIC 5 x SIC ® Bez związku
25 x SIC 5 x SIC ® Bez związku
5 x SIC SIC
SIC ® Bez związku
SIC ® Bez związku
Pasaż 1 Pasaż 2 Pasaż 3 Pasaż 4 Pasaż 5
Figura 1 jest wykresem przyrostu oporności wirusowej wobec związku według wynalazku (przykład 7) w zależności od czasu. Wykreślono również odpowiadającą krzywą dla najbardziej zbliżonego związku z Santa Fe, wymienionego powyżej. Będzie oczywiste, że związki według wynalazku wykazują znacząco niższą szybkość pojawiania się oporności.
Biologiczny przykład 3
Metabolizm z udziałem P450
Metabolizm związków według wynalazku z udziałem głównych izoform ludzkiego układu cytochromu P450 określano w zainfekowanych bakulowirusem komórkach owadów stransfekowanych cDNA ludzkiego cytochromu P450 (supresomy), Gentest Corp., Woburn USA.
Testowane związki w stężeniach 0,5, 5 i 50 mM inkubowano w dwóch powtórzeniach w obecności supresomów powodujących nadekspresję różnych izoform cytochromu P450, obejmujących CYP1A2 + reduktaza P450, CYP2A6 + reduktaza P450, CYP2C9-Arg 144 + reduktaza P450, CYP2C19 + reduktaza P450, CYP2D6-Val 374 + reduktaza P450 oraz CYP3A4 + reduktaza P450. Inkubowane roztwory zawierają stałe stężenie cytochromu P450 (np. 50 pmoli), a inkubację prowadzi się w ciągu 1 godziny. Udział danej izoformy w metabolizmie testowanego związku określa się przez chromatografię HPLC z detekcją w UV, mierząc zanikanie związku macierzystego.
Po testowaniu trzech stężeń w ciągu 7,5 minut, wykresy procentu pozostawania w czasie sugerują, że w metabolizmie związku z przykładu 7 uczestniczą CYP3A4, 1A2, 2C19 i 2A6. Podobne układy izoform P450 uczestniczą również w metabolizmie przedstawionych w Santa Fe związków chlorowcopirydynylowych z wcześniejszych prac.
Nieoczekiwanie, nie zarejestrowano znaczącego metabolizmu z udziałem P450 z którymkolwiek izomerem dla związku z przykładu 7, co nasuwa wniosek, że związek jest stabilny in vivo oraz że możliwość zakłócania metabolizmu jednocześnie podawanych leków jest odpowiednio niska.
Biologiczny przykład 4
i) Czynności przygotowawcze
Szczury stosowane w przykładach farmakokinetycznych były samcami rasy Sprague-Dawley o wadze około 200-250 g. Szczury głodzono w ciągu co najmniej 16 godzin przed doświadczeniem, ale posiadały nieograniczony dostęp do wody. Dzień przed doświadczeniem szczury znieczulano stosując mieszaninę Efrane®, gazu rozweselającego i tlenu. Do żyły szyjnej wprowadzano cewnik. W dniu doświadczenia zapisywano wagi szczurów. Zwierzęta krótko znieczulano przed podaniem dawki doustnej lub wstrzyknięciem dawki dożylnej do grzbietowej strony szyi. Każdą substancję podawano dwóm szczurom.
Małpy głodzono w ciągu 12 godzin przed podawaniem doustnym, ale miały nieograniczony dostęp do wody. Testowany związek podawano poprzez nosowogardłowy zgłębnik dla niemowląt. Po sześciu godzinach małpy dostawały jabłko.
ii) Przygotowywanie dawki
Do podawania doustnego, odpowiednie ilości opisanych w poniższych przykładach składników aktywnych rozpuszczano/zawieszano w roztworze glikolu propylenowego lub 10% gumy arabskiej i 1% Tween w wodzie. Do podawania dożylnego, związki rozpuszczano w DMSO.
iii) Pobieranie próbek krwi
PL 191 832 B1
Próbki krwi (zazwyczaj 0,6 ml od szczura, 2 ml od małpy) pobierano przed i we wskazanych odstępach czasu, jak na wykresach, po podaniu leku. Krew małp pobierano z żyły udowej do probówek zawierających EDTA. Próbki krwi wirowano, czynniki infekcyjne zobojętniano 1% SDS w temperaturze 64°C w ciągu 20 minut i osocze przechowywano w temperaturze -20°C.
iv) Analiza biologiczna
Próbki osocza przygotowuje się w następujący sposób: 40-100 ml osocza miesza się z równą objętością acetonitrylu (10 sekund, Vibrofex). Próbkę wiruje się (2 minuty, 14000 obrotów na minutę) i 30 ml supernatantu wstrzykuje się do układu HPLC, jak podano poniżej.
Prekolumna: RP-18, 7 mm,15 x 3,2 mm
Kolumna: YMC basie, 3 mm, 150 x 3 mm
Faza ruchoma: 60% acetonitryl w 3 mM octanie amonowym, pH 6,4
Szybkość przepływu: 0,4 ml/minutę
Detekcja: UV, 250 nm
Porównanie z najbardziej podobnym związkiem z wcześniejszych prac
Stabilność i dostępność in vivo związków o wzorze I porównano z najbardziej podobnym związkiem przedstawionym w Santa Fe, a mianowicie (+/-)-N-(cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo)-N'-(5-chloropirydyl-2-ilo)mocznikiem, podając dawki 0,024 mmola/kg odpowiednich związków w podłożu DMSO. Figura 2 jest wykresem poziomów odpowiednich związków (w każdym przypadku n = 2) w osoczu w zależności od czasu. Jest oczywiste, że odpowiednie krzywe wykazują wspólny wzór przebiegu, ale że związek według wynalazku posiada AUC (0-4 godziny) ponad 1,5-krotnie wyższe od AUC (0-4 godziny) najbardziej podobnego związku z wcześniejszych prac. Innymi słowy, związki według wynalazku zapewniają o 50% wyższą ekspozycję in vivo od opisanej uprzednio pochodnej, chociaż nie stwierdzono dotąd, czy jest to wynikiem wolniejszego klirensu związków według wynalazku, czy wyższym stopniem wiązania przez tkanki związków z wcześniejszych prac, itp.
Biologiczny przykład 5
Aktywność przeciwwirusowa
Związki według wynalazku porównano także z najbardziej podobnym związkiem z wcześniejszych prac, stosując znane w tej dziedzinie oznaczenie hodowli komórkowych, w którym linię komórkową MT4 ludzkich komórek T hoduje się w podłożu RPMI 1640 wzbogaconym o 10% płodową surowicę cielęcą, penicylinę i streptomycynę po wysianiu do 96-studzienkowych 4 mikropłytek (2-104 komórek na studzienkę), infekując je 10-20 TCID50 na studzienkę HIY-1IIIB (typu dzikiego) lub zmutowanym wirusem posiadającym mutacje Ile 100, Cys 181 lub Asn 103 RT. Do odpowiednich studzienek dodaje się szeregi rozcieńczeń testowanych związków i hodowle inkubuje się w temperaturze 37°C watmosferze wzbogaconej w CO2 i określa się żywotność komórek w piątym lub szóstym dniu stosując barwnik wybarwiający żywe komórki, XTT. Przedstawione poniżej wyniki są wartościami średnimi licznych oznaczeń. Wyniki przedstawiono jako ED50 wyrażone w mM.
T ab e l a 3
Przykład typ dziki typ dziki 50% surowica Ile100 Cys181 Asn103
Wcześniejsze prace Santa Fe 0,027 nie oznaczono 0,220 0,340 0,350
Przykład 8 0,012 0,056 0,053 0,095 0,358
Przykład 9 0,008 0,058 0,100 0,069 0,080
Przykład 7 0,003 0,019 0,021 0,019 0,086
Przykład 6 0,002 0,016 0,064 0,018 0,046
Związki według wynalazku posiadają znacząco ulepszoną aktywność wobec typu dzikiego, a zwłaszcza klinicznie ważnych mutacji pojawiających się podczas leczenia nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.
Biologiczny przykład 6
Kinetyka wiązania
Szybkość asocjacji i dysocjacji nienukleozydów inhibitorów odwrotnej transkryptazy z docelowym enzymem można bezpośrednio oznaczać metodą powierzchniowego rezonansu plazmonowego, w której odwrotną transkryptazę immobilizuje się na powierzchni chipu i wiązanie lub dysocjację przy14
PL 191 832 B1 puszczalnego inhibitora monitoruje się przez obserwowanie zmian współczynnika załamania powodowanych przez współzachodzące zwiększanie lub zmniejszanie masy chipu. Związek według wynalazku (przykład 7) porównano z najbardziej podobnym związkiem z wcześniejszych prac przedstawionym, jak opisano powyżej. Doświadczenia przeprowadzono stosując Biacore 2000 (Biacore AB, Uppsala, Szwecja), do oceny danych stosując oprogramowanie BIAevaluation (wersja 3.0). Wynikiem wiązania analizowanej substancji o niskiej masie cząsteczkowej (nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy) ze znacznie większym enzymem są odzwierciedlające wiązanie odpowiedzi w zakresie 10-20 RU. Różnice całkowitego współczynnika załamania pomiędzy stosowanym buforem i próbką czynią trudną ocenę danych otrzymanych podczas wstrzykiwania próbki. Podczas fazy dysocjacji występuje nieistotna zmiana całkowitego współczynnika załamania, a zatem wiązanie różnych substancji oceniano podczas tej fazy.
Immobilizacja: Enzym i białko odniesienia immobilizowano przez bezpośrednie sprzęganie z pierwszorzędowymi grupami aminowymi na chipie CMS (Markgren i in., 1998). Jako białko odniesienia zastosowano przeciwciało skierowane przeciw Fc g (Biacore BR-1000-57) i immobilizowano je zgodnie z instrukcjami producenta. Odwrotną transkryptazę HIV (Unge i in., 1990) przenoszono z 3 M (NH4)2SO4 do 5 mM Hepes, pH 7,6, zawierającego 4 mM MgCl2, stosując koncentratory Nanosept Centrifugal 10K (Pali Filtron, MA, USA). Z chipem czujnika immobilizowano ilości RT odpowiadające 6800-9700 RU. Powierzchnię czujnika inaktywowano przez wstrzyknięcie 35 ml 0,5 M Tris, pH 7,6; 4 mM MgCl2; 0,5 M KCl. Procedurę immobilizacji prowadzono w temperaturze 33°C.
Oddziaływanie z inhibitorami: Roztwory podstawowe inhibitorów (1 mg/ml) w DMSO rozpuszczano w buforze stosowanym do RT (10 mM Hepes, pH 7,6, 4 mM MgCl2; 0,25 mM spermina; 40 mM KC1; 0,5% Triton X-100; 3% DMSO; 0,5% płodowa surowica cielęca) do 10 mM stężenia. Wiązanie substancji z 'RT analizowano przez wstrzyknięcie 200 ml rozcieńczonej substancji; szybkość przepływu wynosiła 20 ml/minutę, a temperatura 25°C. Po każdym wstrzyknięciu substancji układ przemywano przez wstrzyknięcie 120 ml 10% DMSO w buforze do RT.
Wyniki przedstawiono na fig. 3. Jest oczywiste, że związek według wynalazku i związek z wcześniejszych prac wykazują różne kinetyki oddziaływania, przy czym związek według wynalazku dysocjuje z najniższą szybkością, co wskazuje na bardziej wydajne wiązanie enzymu.
Piśmiennictwo:
Unge T, Ahola H, Bhikhabhai R, Backbro K, Lovgxen S., Fenyo EM, Honingman A, Panet A, Gronowitz JS, Strandberg B, Expression, purification, and crystallization of HIV-1 reverse transcriptase (RT). AIDS Res Hum Retroviruses, listopad 1990; 6(11): 1297-303.
Markgren P-O, Hamalainen M, Danielson UH, Screening of compounds interacting with HIV-1 proteinase using optical biosensor technology. Analytical Biochemistry 1998, tom 265.
Chociaż różne aspekty i rozwiązania wynalazku zilustrowano w odniesieniu do powyższych konkretnych przykładów, przykładów porównawczych i figur, należy uznać, że wynalazek w żaden sposób nie jest ograniczony przez te rozwiązania, ale pokrywa się z duchem i zakresem dołączonych zastrzeżeń.

Claims (10)

1. Podstawiona pochodna N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika o wzorze (I) w którym:
Rx jest grupą cyjanową lub atomem bromu;
R1 jest atomem chlorowca
R2 jest grupą C1-C3 alkilową oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
I
PL 191 832 B1 1
2. Pochodna według zastrz. 1, w którym R1 jest atomem fluoru.
2
3. Pochodna według zastrz. 1, w którym R2 jest grupą etylową.
4. Pochodna według zastrz. 1, która zawiera co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 90% formy enancjomerycznej 1S,2S.
5. Pochodna według zastrz. 1, w którym Rx jest grupa cyjanowa.
6. Pochodna według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej:
(15.25) -N-[cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo]-N'-(5-cyjanopiryd-2-ylo)mocznik, (1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo]-N'-(5-cyjanopiryd-2-ylo)mocznik, (15.25) -N-[cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo]-N'-(5-bromopiryd-2-ylo)mocznik i (1R,2R)-N-[cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo]-N'-(5-bromopiryd-2-ylo)mocznik oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
7. Pochodna według zastrz. 6, którą jest:
(15.25) -N-[cis-2-(6-fluoro-2-hydroksy-3-propionylofenylo)cyklopropylo]-N'-(5-cyjanopiryd-2-ylo)mocznik lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika o wzorze (I) określoną w zastrz. 1.
9. Pochodna N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika, o wzorze (I), określana w zastrz. 1 do stosowania w leczeniu.
10. Zastosowanie pochodnej N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika o wzorze (I) określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki infekcji HIV.
PL341819A 1998-01-16 1999-01-15 Podstawiona pochodna N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna PL191832B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9800113A SE9800113D0 (sv) 1998-01-16 1998-01-16 Antivirals II
SE9800116A SE9800116D0 (sv) 1998-01-16 1998-01-16 Antivirals I
PCT/SE1999/000053 WO1999036406A1 (en) 1998-01-16 1999-01-15 Antivirals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341819A1 PL341819A1 (en) 2001-05-07
PL191832B1 true PL191832B1 (pl) 2006-07-31

Family

ID=26663191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341819A PL191832B1 (pl) 1998-01-16 1999-01-15 Podstawiona pochodna N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6486183B1 (pl)
EP (1) EP1054867B1 (pl)
JP (1) JP4488621B2 (pl)
KR (1) KR100566445B1 (pl)
CN (2) CN1522698A (pl)
AR (1) AR016169A1 (pl)
AT (1) ATE264305T1 (pl)
AU (1) AU739766B2 (pl)
BR (1) BR9906933A (pl)
CA (1) CA2318694C (pl)
CZ (1) CZ299387B6 (pl)
DE (1) DE69916425T2 (pl)
DK (1) DK1054867T3 (pl)
EA (1) EA003327B1 (pl)
ES (1) ES2220039T3 (pl)
HK (1) HK1036280A1 (pl)
HU (1) HU228886B1 (pl)
IL (1) IL137196A0 (pl)
MY (1) MY129292A (pl)
NZ (1) NZ505543A (pl)
PL (1) PL191832B1 (pl)
PT (1) PT1054867E (pl)
SK (1) SK285779B6 (pl)
TR (1) TR200002058T2 (pl)
TW (1) TW470645B (pl)
WO (1) WO1999036406A1 (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100566445B1 (ko) * 1998-01-16 2006-03-31 메디비르 아베 항바이러스제
WO1999051613A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
SE0100733D0 (sv) * 2001-03-05 2001-03-05 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
SE0102867D0 (sv) 2001-08-28 2001-08-28 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7915295B2 (en) * 2004-01-08 2011-03-29 Medivir Ab Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
WO2007026156A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Cipla Limited Pharmaceutical combinations containing lamivudine, stavudine and nevirapine
US7302330B1 (en) * 2006-09-01 2007-11-27 Gm Global Technology Operations, Inc. Torque converter clutch dynamic control
GB0623258D0 (en) 2006-11-22 2007-01-03 Remynd Nv Thiadiazole derivatives for the treatment of neuro-degenerative diseases
EP2598482B1 (en) * 2010-07-29 2018-04-04 Oryzon Genomics, S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
AU2013229274A1 (en) 2012-03-05 2014-09-04 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral combinations comprising lamivudine, festinavir and nevirapine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0706514T3 (da) * 1993-08-24 1999-08-02 Medivir Ab Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af HIV og relaterede vira
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
KR100566445B1 (ko) * 1998-01-16 2006-03-31 메디비르 아베 항바이러스제

Also Published As

Publication number Publication date
TW470645B (en) 2002-01-01
AR016169A1 (es) 2001-06-20
PT1054867E (pt) 2004-09-30
HK1036280A1 (en) 2001-12-28
DE69916425T2 (de) 2005-05-19
CN1158261C (zh) 2004-07-21
JP2002509137A (ja) 2002-03-26
JP4488621B2 (ja) 2010-06-23
CN1522698A (zh) 2004-08-25
PL341819A1 (en) 2001-05-07
HUP0100432A3 (en) 2002-12-28
US6486183B1 (en) 2002-11-26
ATE264305T1 (de) 2004-04-15
MY129292A (en) 2007-03-30
HU228886B1 (en) 2013-06-28
AU739766B2 (en) 2001-10-18
CA2318694A1 (en) 1999-07-22
EP1054867B1 (en) 2004-04-14
EA200000770A1 (ru) 2000-12-25
CA2318694C (en) 2009-10-27
AU2445099A (en) 1999-08-02
WO1999036406A1 (en) 1999-07-22
DK1054867T3 (da) 2004-08-09
NZ505543A (en) 2002-09-27
EP1054867A1 (en) 2000-11-29
CN1292781A (zh) 2001-04-25
KR20010034194A (ko) 2001-04-25
CZ299387B6 (cs) 2008-07-09
TR200002058T2 (tr) 2001-05-21
HUP0100432A2 (hu) 2001-07-30
US20030119881A1 (en) 2003-06-26
CZ20002604A3 (en) 2001-05-16
US7148243B2 (en) 2006-12-12
IL137196A0 (en) 2001-07-24
BR9906933A (pt) 2001-11-27
KR100566445B1 (ko) 2006-03-31
ES2220039T3 (es) 2004-12-01
DE69916425D1 (de) 2004-05-19
EA003327B1 (ru) 2003-04-24
SK285779B6 (sk) 2007-08-02
SK10332000A3 (sk) 2002-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1535910A1 (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
CS413791A3 (en) Pyrrole-amidine antitumor preparations
CA2455754A1 (en) Amine derivatives
WO1993022298A1 (en) Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
PL191832B1 (pl) Podstawiona pochodna N-(cyklopropylo)-N'-(pirydylo)mocznika, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
AU600376B2 (en) N-aminobutyl-n-phenylarylamide derivatives, their preparation and their application in therapy
WO2014117676A1 (zh) 一种具有dhodh抑制活性的含n、s杂环化合物及其制备和用途
US6716850B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TWI828289B (zh) 作為tyk2/jak1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法
JP4762917B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
US6610714B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
KR100736838B1 (ko) 신규한 카테콜 ｎ-메틸히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
CN116655598A (zh) 一种用于降血糖的药物及其制备方法
JPS62221680A (ja) フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体
EP1194149A1 (en) Cyclohexenyl-ethyl-thiourea compounds and use
MXPA00006973A (en) Antivirals
US20030207921A1 (en) Aromatic and heterocyclic thiazolyl thiourea compounds and use
KR20030044754A (ko) 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
JP2004515476A (ja) 芳香族およびヘテロサイクリックチアゾール尿素化合物およびその使用
KR20040065438A (ko) 불소가 치환된 신규한 캐테콜 엔-메틸히드라자이드 유도체
KR20160008881A (ko) 염증성 질환 치료용 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140115