TW470645B - Compound for inhibiting or preventing HIV infection, its preparation and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

Compound for inhibiting or preventing HIV infection, its preparation and pharmaceutical composition comprising same Download PDF

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470645 A7 _______B7 五、發明説明（1 ) 發明領域 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關抗病毒劑領域且特別是有關H j v反轉錄酶抑 制劑。本發明提出新穎化合物，含彼等化合物的醫藥組合 物及使用彼等來抑制HIV之方法。 發明背景 業經證明在HIV治療中顯示出有抑制HIV反轉綠酶臨床相 關活性之醫藥中，大部份爲核苷類似物例如AZT , ddI，ddc 與D4T。這些核甞類似物並不如所需者一般具特定性因而必 須以相當高的劑量水平來給用。於這些劑量水平之下，核 甞類似物傾向於頗具毒性，因而限制彼等的長期用途。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 爲了克服這些特定性與毒性問題，已開發出許多非核菩類 的HIV反轉錄酶抑制劑。例如，TIB〇，一種得自Janssen的反 轉錄酶，可在毫微莫耳濃度下抑制Ηΐν且顯示出不具臨床上 的明顯毒性。TIBO與非核苷反轉錄酶抑制劑nevirapine兩者 皆已快速地進展到第Π階段臨床病患試驗。不過很快地了解 到這些非核苷類抑制劑在體内（in vivo)會迅速地選擇出對個 別抑制劑常用劑量具有抗性之mv突變株3例如，在 nevirapine的情況中，治療僅四週之後，從患者血清分離出 的病毒就比從未經治療的患者分離出的病毒對藥物的敏感 性較低 100倍（Drug Design & Discovery 1992 8 pp 25 5-263)。 其他已進入臨床試驗的非核苷類抑制劑也出現類似的樣 式，如 Merck 的 L-697661 與 Upjohn 的 delavirdine(U-87201)等 在活體外（in vitro)活性上顯得有希望者，於給用到患者體内 時即迅速地產生抗藥性HIV突變株。縱然有此項缺陷， (匸奶）/\4規格（210:< 297公釐） 470645 A7 ________ ΒΊ 五、發明説明（2 ) nevirapine與delavirdine於最近已註册供臨床使用，不過限制 在特殊的共同給藥法以期阻滯抗藥性的發展。 國際專利申請第WO 95/06034號述及一系列的新穎脲衍生 物’彼等展現出良好的活體外抗mv&轉錄酶活性且對細胞 培養中的HIV複製有良好的抑制作用。不過w〇 95/06034化 合物的實用布署卻受阻於彼等的不良藥物動力學性能。此 外，如同許多種非核：y：型反轉錄酶抑制劑一般，w〇 95/06034中提出的化合物仍有待在慢抗性發展的關鍵參數上 之改良及對其它抗病毒劑用法所產生的HI V突變株發展出有 利的對抗活性樣式。 广
Gberget al.在3时匕以的1995 ICAr展出的海報揭示出，與 其它一起的，號稱在上述W0 95/06034内之外消旋性化合物 其具有下式： σ -—I. m - - - - - »11 n 土文1 I - ---二I! -I "、言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 g時該上示化合物被視爲比具有含甲氧基/乙醯基笨環的硫 脲變體較不重要。不過，如今我們發現另外的取代樣式, 現出比彼等先前技藝化合物較改良的抗性樣式且伴有J良好 的㈣動力學性能及較長的到病毒抗性之時間。本發明因 此提出抑制劑其組合非核苷型抑制劑所具優良特定2及所 有先如技藝抑制劑所缺少的臨床實用性。 _ -5- 本紙張尺度適用中國國CNS ) M規格（训心7公楚）
'發明説明（3 ) tjg概述 根據本發明提出式I化合物 r2>。 其中 R1爲卣素； ^爲心-匕烷基； R爲泉基或漠； 及其醫藥可接受鹽和前體藥物。 本發明更提出醫藥组合物其包括式I化合物及用於彼的醫 笔可接受載剖或稀釋劑。本發明的另一部份提出抑制Η〗v的 方法其包括给患有HI V的患者服用式I化合物。本發明也延 及式Ϊ化合物的治療用途，例如在治療HIV感染所用醫藥的 製備中之用途。 於治療HIV引起的徵狀中’式！化合物的較佳給用量爲達 到約1 0至1000 ηΜ且更佳者100至5〇〇 ηΜ之血漿水平。此相 δ於’依調配物所具生物利用率而定，在〇 〇丨至丨〇毫克/公 斤/天，較佳者〇丨至2毫克/公斤/天的級次之劑量率。一般 成人的典型劑量率係在約〇.〇5至5克/天，較佳者〗至2克例 如500-750毫克之譜，每天服用一至四劑量單位。 申凊專利範圍第1項内的化合物之—較佳亞組，特別是就 -6- I---------装------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 本纸掁尺度適用中國國家標進（ CNS ) A4規格 U10X 297公釐） 470645 A7 B7 五 、發明説明（ 4 樂物動力學而言時，爲具有式IA者：
其中R與R2皆爲上面所定義者；包括其醫藥可接受鹽與前體 藥物》 另有利的式I化合物亞组，特別是有關形成前體藥物的 容易性而言，包括其中^爲溴之化合物。 車父佳者反1爲氣且更佳者爲氟。適當的R2基包括甲基，異丙 基’正丙基及較佳的乙基。 如上文所描述者，環丙基環係在順式構型中，產生兩種鏡 像異構物’ 13,28與111，2及（分別且非傳統地在3£ 980016-7與 STE 98001 13-4 中表爲 2R，is 與 2S,1R):,Λ 2S 13 Ιί
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作钍印1
彼等it像兴構物皆爲強力抗反轉錄病毒劑，雖則不同的鏡 像異構物在生理性質上可能顯示出微小的差異。例如兄 1S’2S與1R，2R兩鏡像異構物可能在P45〇系統内顯示出不同 新陳代謝樣式。爲氰基的化合物之邮鏡像異構物係& 別較佳者，因其獨特地顯示出能夠避開以切系統所各 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格 (210x 297公釐） 470645 A7 B7 五、發明説明（5 ) 成分。其它反轉錄病毒劑例如HIV蛋白酶抑制劑ritonavir會 與P450系統強列地交互作用。導致一系列不良的生理回應 包括其它共同服用藥物的大幅新陳代謝變更。此點對於給 慢性感染者服用的醫藥品特別有關，其中患者可能預期要 服用多種醫藥品達即使沒有數十年，也會有數年之久。 式I化合物的適當前體藥物包括具有式II者： R1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装- 濟 部 中 央 標 準 局 消 f 合 作 社 印 製 其中 R1 ’R和R爲上面足義者， R3爲 Η，（CHm)nNR5R6 ; R4 爲 Η ’ Ci-C〗烷基 ’（CHm)nNR5R6，（CHm)nC(=〇)R5， (CHm)n〇H，〇R7，鹵素，CF3或 CN ;或 R3與R4—起定義一有0-2個雜原子及/或〇_2個不飽和鍵及/ 或0 - 2個取代基之5員或6員稠環； R5爲Η，Ci-C;烷基，C( = 0)R7或有！至4個胺基酸的肽； R6爲 Η ’ Ci_C3fe 基；或 R5與R0—起定義一有〇或i個加添的雜原子及/或〇_2個不鉋 和键及/或0-2個取代基之五員或六員環； R7爲 Η ’ Crcl2院基，（CHm)nNR5R_6 ; -8- 本纸張尺度適用中国國家標孪（CNS ) Λ4規格（210x 297公疗 訂 470645 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明说明（6 ) X及其周圍圓圈定義—有0至3不 S，#N之中的雜原子之五員或六員環； 個、自 m獨立地爲1或2 ; η獨立地爲0，1或2 ; 及其醫藥可接受鹽。 产其中Rx爲氣的化合物之對應前體藥物也形成本發明另—部 含X的環構造，後文稱之爲乂_環，可爲飽和者或且有卜 不飽和键者，包括具有芳族特性的環。較佳的乂_環包括二 己烷或環己烯環或更佳者苯環。其它較佳的χ_環包括： 環或更佳者吡啶環。另外，χ _環可 s , , j 基祕基。 衣了界…貝嫌。戊埽 在R3與R4連接形成-視情況含雜原子的環之情況中杏 的X-環稠環系統包括萬基"奎啉基，四氫異喳啉基，吲： ，或苯并咪唑環系統。於R4與R5聯合形成一環的情況中1 環的適當取代基環包括嗎，林基與六氨晚淀基。彼等稠 取代基環可視情況含下列取代基：㈣，自甲基，胺 如（CHm)nNW，C(=0)Nr5r6，羥基，羥甲基，羧基，^ 基’ Ci_3紀基，（^_3娱*氧基等。 、 菽X-環可與毗鄰的羰基部份體以亞甲基或伸乙基相隔開 其可視情況含下列取代基：鹵素，羧甲基，3炉基，网开 烷氧基等。較佳者該X-環係與羰基毗連。 !'3 較佳者，X-環系統，RW與各有時〜7所表部份體且 有略的驗性之特性。此點可經由選用具適當驗性的雜環作 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格ί 210X 297公慶） I---------波 訂---- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 ------B7__ 五、發明説明（7 ) 爲X-環而達成，例如吡啶基或苯弁吡啶基。取而代之者或 ^外者’ R至R7中有—者或更多者可包括―驗性取代基例如 第一，第二或第三胺，胺基酸等。 有利的R及/或R4基包括NH2，烷基，例 如NHCH3或NHCHsCH3。較佳者R3係在相對於羰基與其視情 況的間隔基之間位處，尤其是在含χ的環的苯基時，或當該 含X的裱爲雜芳族環例如吡啶_3_基時R3在對位處。ρ及/或η 的現行較佳値爲〇，亦即諸個別基皆不存在。 較佳的本發明化合物包括： (1S，2S)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯基）_環丙基]_ Ν'·(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3 - 丁醯基苯基）_環丙基]_ N’-(5-氰基吡啶_2_基）-膽， (1S，2S)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-乙醯基苯基）_環丙基]· N'-(5-氰基吡啶_2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）_6_氟-3-丙酿基苯 基）-環丙基]-N'-(5_氰基吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-胺基笨基談氧基）-6-氟-3- 丁驢基苯 基）-環丙基]-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順_2-(2-(3_胺基苯基羰氧基）_6_氟_3_乙醯基苯 基）-環丙基]-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-乙胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙醯基苯 基）-¾丙基]-N'-(5-氰基p比咬-2-基）-腸， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-乙胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丁醯基苯 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) ,.Λ4規格（210:< 297公釐） I Λ —-----.1τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.70645 A7 經濟部中央標準局賣工消費合作社印製 B7 五、發明説明（8 ) 基）-環丙基]-Ν·-(5-氰基吡啶-2-基）-踩， (1S，；2S)-N-[順-2-(2-(3·乙胺基苯基羰氧基）氟_3·乙酿基苯 基）-環丙基]-Ν·-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-二甲胺基苯基羰氧基）_卜氟_3_丙醯基 苯基）-環丙基]-Ν·-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順_2-(2_(3_二甲胺基苯基羰氧基）_6_氟_3_丁醯基 苯基）-環丙基]-N’-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1 S，2S)-N-[順-2_(2_(3_二甲胺基苯基羰氧基）_6_氟_3_乙醯基 苯基）_環丙基]-N，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， 及彼等的醫藥可接受鹽。 其它較佳化合物包括： (1S，2S)-N-[順-2-(2-(6-曱胺基吡啶-3-基羰氧基）-6-氟-3-丙醯 基苯基）-環丙基]_N\(5_，氰基吡啶_2_基脲， S’2S)'N_[順-2-(2-(6-甲胺基吡啶-3-基羰氧基）-6-氟-3- 丁醯 基苯基）_環丙基]-N，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1 S，2S)-N-[順_2_(2_(6•甲胺基吡啶-%基羰氧基）_6_氟_3-乙醯 基苯基）-環丙基]-N'-p-氰基吡啶-2-基）-脲， (1 S，2S)-N-[順_2_(2_(6_胺基吡啶_3_基羰氧基）_6_氟_3_丙醯基 苯基環丙基氰基吡啶-2-基）-脲， (1 S，2S)-N-[順_2_(2_(6_胺基吡啶_3_基羰氧基）_6_氟-3_ 丁醯基 笨基環丙基]-N，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1 S，2S)-N-[順'2_(2-(6-胺基吡啶-3-基羰氧基）-6-氟-3-乙醯基 苯基環丙基]-Ν'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， 及彼等的醫藥可接受鹽。 _— -11· ) Λ4^ ( 210Χ 297^Γ) —---------士-衣-------、1T------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 其它方便的本發明化合物包括: (1R，2R)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯基）-環丙基 N'-(5-氰基ρ比咬-2-基）-脉’ (1R,2R)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丁醯基苯基）-環丙基]-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， [順-2-(6-氟，2-羥基，3-乙醯基苯基）-環丙基]-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， [順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙醯基苯 基）-環丙基]-N，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲，
OiURO-N-[順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丁醯基苯 基）'環丙基]-N，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (iR，2R)-N-[順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-乙醯基苯 基）-環丙基]-N，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， UR，2R)-N-[順-2-(2-〇乙胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙醯基苯 基）-環丙基]-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順_2-(2_(3-乙胺基苯基羰氧基）·6_氟·3· 丁醯基苯 基）-環丙基]-Ν'-(5_氰基吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2_(2_(3-乙胺基苯基羰氧基）_6_氟_3-乙醯基笨 基）-環丙基]-Ν，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N_ [順-2-(2-(3-二曱胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙醯基 苯基環丙基]-N，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1R’2R)_N-[順-2-(2-(3-二甲胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丁醯基 苯基）-環丙基]-N，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1 R，2R)_N-[順-2_(2-(3-二曱胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-乙醯基 ______ -12- 本紙張尺度適用中_家標準（⑽）m規格（ I---------^------，玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（10 ) 苯基）-環丙基]-1^-(5-氰基p比淀-2-基）-脲， 及彼等的醫藥可接受鹽。 其它方便的化合物包括： (1尺，2尺)->[-[順-2-(2-(6-甲胺基?比淀-3-基羰氧基）_6-氟-3-丙酷 基苯基）-環丙基]-^-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(6-曱胺基p比咬-3-基幾氧基）-6 -氟-3 -丁酷 基苯基）-環丙基]-N’-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(6-甲胺基吡啶-3-基羰氧基）-6_氟_3_乙酷 基苯基）-環丙基]-Ν·-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1R，2 R)-N-[順-:2-(2-(6-胺基I»比咬-3-基羰氧基）-6 -氟-3-丙酿基 苯基）-環丙基]-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(6-胺基吡啶-3-基羰氧基）-6-氟-3-丁醯基 苯基）-環丙基]-N，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(6-胺基吡啶-3-基羧氧基）-6-氟-3-乙醯基 苯基）-環丙基]-N，-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， 及彼等的醫藥可接受鹽。 較佳的本發明化合物包括： (1S，2S)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯基）-環丙基]-Ν·-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1 S，2S)-N-[順-2-(2_(3-胺基苯基羰氧基）_6_說_3_丙醯基苯 基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3_胺基苯基羰氧基）_6_氟_3_乙醯基苯 基）-環丙基]-N，-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）_6·氟_3_ 丁醯基苯 ______-13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公p _ xi衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A 7 ^_ 五、發明説明（11) 基）-環丙基]-N'-(5·溴吡啶_2_基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-乙胺基苯基羰氧基）_6_氟_3_丙醯基苯 基）-環丙基]-N’-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1 S，2S)-N-[順-2-(2-(3-乙胺基苯基羰氧基）_6_氟-3-乙酿基苯 基）-¾丙基]-NO··/臭口比咬-2-基）-腸， (1 S，2S)-N-[順-2-(2-(3 -乙胺基苯基羰氧基）_6_氟-3 -丁 SS基苯 基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1S,2S)-N-[順-2-(2-(3-二甲胺基苯基羰氧基）_6_氟_3_丙醯基 苯基）-環丙基]-N，-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-二甲胺基苯基羰氧基）_6_氟-3-乙醯基 本基）-ί幕丙基]-N'-(5-溴p比症-2-基）-脉， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-二甲胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丁醯基 本基）-環丙基]溪p比咬-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯基）-環丙基]-N'-(5-漠p比咬-2-基）-月尿， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙醯基苯 基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順_2-(2-(3_胺基苯基羰氧基）_6_氟_3_乙醯基苯 基）-環丙基]-N，-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）-6-氟-3- 丁醯基苯 基）-環丙基]-N，-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2_(2-(3-乙胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙醯基苯 基）-環丙基]-N，-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1 R，2R)-N-[順-2-(2-(3-乙胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-乙醯基苯 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2!〇X 297公釐) I---------Λ衣-------玎------緣I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 A7 B7 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 五、發明説明（12) 基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)_N-[順-2-(2-(3-乙胺基苯基羰氧基）-6-氟-3- 丁醯基苯 基）-環丙基]-N，-(5-溴吡啶-2-基）-脲， UR，2R)-N-[順-2-(2-(3-二曱胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙醯基 苯基）-環丙基]_N，-(5-溴吡啶-2-基）-脲， UR，2R)-N-[順-2-(2-(3-二曱胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-乙醯基 苯基）-環丙基]_N，-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順_2-(2-(3-二曱胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丁醯基 苯基）-環丙基]-N，-(5-溴吡啶-2-基）-脲， 及彼等的醫藥可接受鹽。 其它較佳化合物包括： (1S，2S)-N-[順-2-(2-(6-甲胺基吡啶-3-基羰氧基）-6-氟-3-丙醯 基苯基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順- 2- (2-(6-甲胺基ρ比咬-3-基談氧基）-6 -氟-3-丁醯 基私基）-環丙基]-N'-(5 -漠p比淀-2-基）-脈， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(6-曱胺基吡啶-；5-基羰氧基）_6_氟_3_乙醯 基苯基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(6-胺基p比咬-3-基叛氧基）-6-氟-3-丙醯基 苯基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1 S，2S)-N-[順-2-(2-(6-胺基吡啶-3-基羰氧基）-6-氟_3_ 丁醯基 苯基）-環丙基]-N'-(5-溴p比啶-2-基）-脲， (1 S，2S)-N-[順-2-(2-(6-胺基吡啶-3-基羰氧基）-6_氟·3-乙_基 苯基）-環丙基]-N'-(5·溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(6-曱胺基吡啶-3-基羰氧基）_6_氣_3_丙醯 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0乂 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 *11 線 470645 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 —B7 五、發明説明（13 ) 基苯基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(6-曱胺基吡啶-3-基羰氧基）_6_氟_3_ 丁酶 基笨基）-環丙基]-Ν^(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(6-甲胺基ρ比淀-3-基羰氧基）-6-氟-3 -乙驢 基苯基）-環丙基]-Ν·-(5_溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(6-胺基ρ比咬-3-基羰氧基）_6_氟-3-丙酿基 苯基）-環丙基]-Ν·-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(6-胺基ρ比淀-3-基羰氧基）_6_氟_3_ 丁酷基 苯基）-環丙基]W-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1尺，211)-1'1-[順-2-(2-(6-胺基'?比这-3-基羰氧基）_6-氣1-3_乙醯基 苯基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， 及彼等的醫藥可接受鹽。 式I化合物的恰當醫藥可接受鹽包括有機羧酸例如乙酸， 乳酸，葡萄糖酸，檸檬酸，酒石酸，順丁稀二酸，顧果 酸，泛酸，羥基乙磺酸，草酸，乳糖酸，和丁二酸的鹽， 有機績酸例如甲坑磺酸，乙燒績酸，苯績酸，對_氣苯績酸 與對-甲苯續酸的鹽，以及無機酸例如鹽酸，氫鐵酸，繞 酸，磷酸與胺磺酸的鹽。 於遵照HIV抑制劑的一般作業之下，有利者爲共同給用— 至三種額外的抗病毒劑以提供增效回應及確保互補抗性樣 式。彼等額外的抗病毒劑可包括AZT，ddl，ddC，D4T， 3TC，abacavir，adefovir，eidefovir dipivoxil，bis-POC-PMPA，foscarnet，羥脲，Hoechst-Bayer HBY 097， efavirenz，trovirdine，nevirapine，delaviridine , PFA , ___ -16- 本纸悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格 ( 210X 297公f ) ' ----------批衣------、玎------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 470645 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 H2G ’ ABT 606 ’ DMP-450，loviride，ritonavir，saquinavir， indinavir ’ amprenavir (Vertex VX 478)，nelfinavir等，典型 地係以反映出彼等個別的活性和生物利用率之莫耳比例使 用。通常彼等比例係在相對於式I化合物的25 : 1至1 : 25之 級次。 雖然可以單獨給用該活性藥劑，不過較佳是使其成爲醫藥 #1配物心一邵份。彼等調配物可包括上述活性劑與一或多 種可接受的載劑及視需要的其它治療性成分一起。該載劑 必須以可與碉配物所含其它成分相容且對服用者無害之意 義下爲接受者。 " «周配物包括適合於經口，經直徑，經鼻，局部（包括經頰 與舌下經陰道或非經腸（包括皮下，肌肉内，靜脈内與 皮内）給藥所用者。該等調配物可方便地呈單位劑量形式， 例如鍵劑和持績釋於，咕吹A h ，、釋放性膠長釗，且可用藥學技藝中孰知的 任何方法予以製備。
彼等方法包括將上女佘* V 驟。-般而言，:性劑與載劑締合在一起之步 劑或兩者予以均心劑與液《劑或細分固體載 型而製備成。 …希合，且其k視需要將產品成 本發明中供經口给 劑，爲囊劑，或鍵可呈個別以形式例如膠囊 劑形式…性劑1水：；：=的活性劑；呈散劑或粒 浮液形式；或呈水包油液體:或非水性液體内的溶液或慈 呈大丸劑形式。 4成或油包水液體乳液形式及 本纸張尺度樹 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 涑 470645 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 五、發明説明（15 ) 有關供Π服給藥的組合物（如，錠㈣膠囊·適 劑—詞包括使樂（velncles)例如常用的賊形劑如黏人;、载 如糖漿，阿膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠，聚乙比： 纪酮（IWione)，甲基纖維素，乙基纖維素，幾甲夷纖= 納，蠢丙基甲基纖维素，薦糖和毅粉；填料與载；= 玉米殿粉，明膠，乳糖，薦糖，微晶纖維素，高嶺土，= 磷酸二^氣化納和海藻酸；及潤滑劑例 I鎂和其它硬脂酸金屬鹽，硬脂酸，石夕酉同流體，'骨石 ^二油和膠體氧切。調味劑例如薄荷，冬青油，櫻桃香 寺也可以使用。也可以合宜地加入著色劑使劑形易於辨 別。錠劑也可以經技藝中熟知的方法予以塗被。 ，供經口投藥用的方便載劑包括呈溶液，@浮液或乳液形 式，視需要予以包封，或呈習用方式的單位劑形者。有利 的調配物包括阿膠/TWEEN/水，TWEEN/水，丙二醇，植物 '由（例如花生湳，紅花油，椰欖油等）與10-20%乙醇，植物 油/Capmul MGM，Capmul MCM/丙二醇，甲基纖維素/水， 植物，由/甘油硬脂醯基一酯，植物和/甘油一不飽和脂肪酸等。 .鍵％彳可經由壟製或模製而作成，視需要加入一或多種輔助 成分。壓製錠劑可經由在適當機器内將呈自由流動形式的 活丨生刮例如粉末或粒狀者，視需要混合黏合劑，潤滑劑， 稀~劑’防腐背丨’界面活性劑或分散齊彳之後予以壓繪 衣成。挺製錠劑可經由在適當機器内將用惰性液體稀釋劑 ’間微的说狀化合物之混合物予以模製而成。鍵劑可視需要 -18- 本纸張尺度相 cnS ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝. 線 470645 Μ Β7 五、發明説明（16 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 或作記號且可經調配成使活性劑緩慢釋放或經控 適合局部给藥的調配物包括糖鍵其包括在 性劑，該基質通常爲薦糖和阿膠或黃蓍膠；軟鍵 在惰性基質例如明膠和甘油，或蔗糖和阿膠，之内 劑；以及洗口藥其包括在適當液體載劑内的活性劑。/ 適合局部给用到皮膚的調配物可呈包括活㈣ 載劑之軟膏，乳膏，凝膠劑，與糊劑等形4。：：= 藥系統爲含有活性劑的透皮貼片。別的局部調：物： ㈣毒藥綿其係在侵體程序例如注射或毛細f採血 皮膚上。彼等藥绵可將侵體程序流出的血 予以中和因而有助於防止經由針頭黏附 思卜使mv傳染到衛生看護者。彼等藥綿可由無菌外科 的料浸透在活性劑於揮發性溶劑如乙醇巾的_内所構 成且單片地包裝在密封爲囊内。 供直腸或陰道給藥用的調配物可呈有適當基質包括如 豆，或柳酸㈣栓藥或陰道拾劑形式。其它陰道製劑可呈 棉塞’乳骨’凝膠，糊劑，&沫劑或喷霧劑等調配物形式 其：除了活性劑之外還含技藝中已知爲恰當的彼等終 逍合供經鼻給藥的調配物中载劑的固體者包括粒度在 20至500微米範園内之粗粉，係係以將裝著粉末的㈣去近 鼻子將粉末吸入鼻中，亦即經由快速吸入之方式而：藥 的。其中載劑爲供’例如，以噴鼻劑或滴鼻藥形式给藥用 的液體之適當調配物包括活性劑的水性或油性溶液。 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. *11 缘 19 470645 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 五 、發明説明（ A7 B7 17 液其可包:^的調配物心水性和非水性的無菌注射溶 受藥&4減劑，緩衝劑，制菌劑及使調配物與預期 ㈡的:液呈等張性所用之溶質；以及水性和非水性無 位;括料劑與増稠劑。該等調配物可裝在單 經器内，例如密封的針藥瓶和管瓶，且可用 好= 貯存起來μ要使狀前刻，添加無菌 液二:注射，可。臨時用的注射溶液與懸浮 太恭⑴^^員別〈揉囷散劑，粒劑，和錠劑製備成。 像显掛：的另—部份提出製備式1化合物，特別是共順式鏡 像吳構物炙方法，立魚括 兄對下式化合物施以總 ./:。 接著與下式化合物偶合
Η,Ν 'ΓνΓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装
Rx 及去保1隻基，其中R1，尺2與RX皆爲上文所定義者且ρ G爲 基保護基。 本發明方法更包括下述步驟：用經活化的式ΠΙ化合物予 以醯化： 題 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格(210x 297公釐 470645 A7 B7 五、發明説明（18 ) ,0 R3 CH,
III 其中R3，R4，X與η皆爲上文所定義者且視情況經保護者，且 R8爲氳或習用的活化基。另外.本發明方法可更包括下述步 驟：用式Ilia’化合物予以烷基化： 13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ha 丨。/〇丫 .(CH2)n R3 ϋί.3 裝 訂 其中 η
RJ R4與X皆爲上文所定義者，但其中經暴露出的 胺基，羥基等取代基皆用習用的保護基予以保護。 鏡像異構型的式I化合物因而可用下面所示反應程序予以 製備。 丨：乙二醇
L丙酿氯 1 MCU
BuLlf DMF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 o:c ：-?CKn
EDA 4當量(不對稱性配 位基和<^1〇丁5莫斗％) CHCh
!. HC! L:0H
OC L 2-胺基-5-氰基毗啶 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 470645 五、發明説明（π A7 B7 η SQM< r° 上述程序示範説明本發 ότ、Α.'又
'OH 明 广° (1S，2S)化合物的製備，其中 氰基，R1爲F且f爲乙基，掛口仍㈣備m戶 RX ’ R1與R2變體。“步f二的万法可應用於其飞 步驟所不非對稱性配位基（chira Ugand)可包括，例如，下式化合物：
Me 丨Vie IV le
CMe 3 要製備1 R，2R鏡像異構物時，係採用鏡像不對稱配位基 另外，可以略掉不對稱配位基以形成外消旋物。 式II中p爲0的如體藥物可經由用經活化的式化合物 式I化合物醯化而合成 R8 I---------f------、1τ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1(1 其中R_3，R4 , X與ϋ皆爲上文所定義且視需要經保護住者，且 R8爲氫或習用的活化基。 經活化的式in化合物包括酸i化物，酸酐，經活化的酸 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2i〇x 297公凝） 470645 A7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明說明（20 ) 醋或酸加上偶合劑例如二環己基碳化二醯亞胺。代表性經 活化的酸衍生物包括酸氯化物，甲酸和乙酸衍生物的混合 酸奸’衍生自規氧基羰基_化物例如異丁氧談基氯等之酸 酐’ N -起基丁二醯胺衍生的酯，n _超基苯二醯亞胺衍生的 酯，N-羥基-5-原冰片烯_2,3-二羧醯胺衍生的酯，2,4,5-三氯 酚衍生的酯等。式ΠΙ化合物，特別是任何組成份胺，的適 當視需要之保護基包括意欲保護胺基酸或肽所含N _端或胺 基以在合成程序中對抗非所欲反應之基。常用的N_保護基 揭不於 Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & s〇ns’ New York，1981)之中，其併於本文作爲 參考。N-保護基包括醯基例如甲醯基，乙醯基，丙醯基， 三甲基乙醯基，第三丁基乙醯基，2_氣乙醯基，2_溴乙醯 基，三氟乙醯基，三氣乙醯基，酞基，鄭-硝基苯氧基乙醯 基，氣丁 基，苯甲醯基，4_氣苯甲醯基，4_溴苯甲醯 基4硝基苯曱酸基等；績醯基例如苯續醯基，對-曱苯磺 醯基等；胺甲酸酯形成基例如苄氧羰基，對-氣芊氧羰基， 對-曱氧基事氧羰基，對_确基爷氧羰基，2_確基爷氧羰 基，對-溴节氧羰基，3,4-二甲氧基芊氧羰基，心甲氧基苄 氧羰基，2-硝基_4,5_二甲氧基芊氧羰基，3,4,5_三 十 氧羰基，j1·對-聯苯基）-ι-甲基乙氧羰基二甲 3’5-二甲氧基爷氧羰基，二笨甲氧羰基，第三丁氧羧基，二 乳叛基’異丙氧縣，乙氧後基，甲氧羰基，烯 2,2:2·三氯乙氧羰基’苯氧凝基，4-硝基綱 土、弗曱氧叛基，環戊氧缓基，金剛燒氧窺基，環己 I^-------1τ-------m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 470645 經濟部中失標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 氧羰基’苯硫羰基等；烷基例如苄基，三苯曱基，苄氧曱 基等；及欢虎基例如三曱基矽烷基等。有利的N _保護基包 括曱醯基，乙醯基，苯甲醯基，三曱基乙醯基，第三丁基 乙醯基，苯磺醯基，芊基，第三丁氧羰基（B〇c)和芊氧羰基 (Cbz) ° 醯化係用傳統酯化條件例如DMAP和DCC在溶劑例如二曱 基曱SiiJ胺或P比咬中進行的。選用的保護基可用傳統技術脱 除掉如在上述Greene中詳盡討論者，例如TFA，HCl(aq)/二 氧陸圜或在觸媒存在中的氫化處理以得到式π化合物。 式II中ρ爲1的化合物III可經由用碘氣曱烷或混合二氯/碘 氣曱烷在習用的烷基化條件下反應式111£1化合物而製備成：
其中η，R3，R4和X皆爲上文所定義者，但其中暴露出的 胺’羥基等取代基皆經習用的保護基所保護住。然後較佳 者係經由與Nal反應將式Ilia化合物轉化成對應的換衍生物 接著偶合到式I化合物，典型地係在鹼性條件下，例如本氣 化鈉的有機溶劑。 詳細説明 -— _ 至此本發明的諸部份要參照下列非限制性實施例與圖式僅 爲示範性地予以闡明，諸圖式中： '-24- — _ - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） I--------Λ衣------，1Τ------44— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 第88100605號專利申請案 中文說明書修正頁(89年11月） A7 B7 五、發明説明（ 22
經濟部中央標準局員工消费合作社印«. 逼式簡軍說明 圖1示出本發明化合物相對於先前技藝化合物所得抗性 展速率對時間的關係，如在生物學實施例2中所述者； 圖2示出在給老鼠口服本發明化合物或先前技藝化合物 後，時間對血漿水平之關係，如在生物學實施例5中二述 者； 圖3示出本發明化合物相對於先前技藝化合物的對反轉綠 酶足結合動力學，如在生物學實施例丨〇中以表面離體子共 振法所檢定者。 八 中間體之细借 實施例1
IzIlJ -(伸二氧棊）丙氟-2-甲望甚苯甲聪 於3 -氟酚（22.4克，0.2莫耳），吡啶（24毫升，〇.3莫耳）與 二氯甲烷（200毫升）的溶液中在室溫下5分鐘期間加入2 〇毫 升（0_225莫耳）丙醯氯。該反應係放熱性者。攪拌溶液3 〇分 鐘。於添加二氯甲虎之後’有機相經用飽和NaHC〇3溶液與 水萃洗，以MgS〇4脫水並真空濃縮。得到33 8克（1〇〇%) 3_ 氟-1-丙醯氧基苯。將該化合物與33 3克（〇 25莫耳）八⑴“在 15 0 C下反應1 〇分鐘。於用水小心地驅冷之後，用乙醚萃取 反應混合物三次。乙醚相經脫水（Mgs〇4)與蒸發而得29.5克 (0· 176莫耳，88%)經重組的產物。將此中間體溶在毫升丙 酮中並加入K2C03(42 ’ 0.3莫耳）和Mel(25毫升，0.4莫耳）。 將反應混合物置於40°C下加熱1 2小時之期間，將反應混合 物過濾後蒸掉丙酮。將剩餘物溶在乙瞇中並用〇. 5 M Na〇H 溶液與水萃洗乙醚相。脫水（MgS04)與蒸發後得到3 1.2克 -25- 本紙浪尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） n n^v t>iti In— nn m I vm 一eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 A7 經濟部中央標準局KEC工消f合作杜印製 B7 五、發明説明（23 ) (0.17莫耳，三步驟的產率爲86%)的4-氟-2-曱氧基丙醯苯。 於4 -氟-2-曱氧基丙醯苯（31.2克，0.171莫耳），乙二醇 (10_5毫升，0.188莫耳）在苯（300毫升）中的溶液内加入1克對 -甲苯靖酸。將反應混合物置於J-史塔克裝置（Dean-Stark apparatus)内回流約1 2小時。冷卻之後，用1M NaOH溶液萃 洗有機相數次予以脱水（Na2S04和K：2C03)。將溶劑蒸掉而得 約3 8克的乙縮搭。根據毛細管GC的純度爲88%且其雜質基 本上爲未反應的酮。於該乙縮醛在THF(450毫升）内的溶液 中在-65Ό和氮氣下滴加128毫升（0·3 2莫耳）的2.5 M n-BuLi。 在將溫度保持在約-65°C下加入DMF(25毫升，0.32莫耳在 THF(50党升）中的溶液。使反應混合物慢慢達到室溫且在約 3 0分鐘伋根據G C已無起始物質。再經1小時後，用飽和 NH4C1溶液骤止反應混合物且用乙醚萃取三次。脱水 (NasSO4)後在一氧化矽凝膠管柱（氧化矽凝膠6 〇 ,得自
Merck，粒度0.04-0.063毫米）上用EtOAc 1與己烷9洗提純化 而得10克（25%)標題化合物。 lH NMR (CDC13) ^ 〇.85(t, 3H), 2.1(q, 2H), 3.8-3.95(m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.0-4.15(m, 2H), 6.9(t, 1H), 7.7-7.8(m, 1H), 10.4 (s, 1H) 〇 ’ 贫施例2 丙基1-6-JI.-2-甲氧基苯乙烯 於溴化甲基三苯基鱗（14 3克，4〇毫莫耳）在THF(25〇毫升） 中的'合液，在室溫與氮氣下加入16毫升（40毫莫耳）2.5 Mn_ BUU，於所得溶液中加入3_[U-(伸乙二氧基）-丙基]-6-氟-2- 26- :! ΟΧ 297 公釐 扣衣 . 訂 绩， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 47064ΰ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 五、發明説明（24 ) 甲氧基苯乙醛（10克，39_5毫莫耳）/THF(30毫升）。然後在室 溫下攪拌反應混合物2小時，再倒在己烷和食鹽水的混合物 内。有機相經用食鹽水萃洗兩次及用水萃洗一次。於蒸掉 溶劑後’將剩餘物濾經填充著氧化鋁（氧化鋁9〇 acc.
Brockmann，得自Merck)的漏斗並用EtOAc 1/己烷9洗提以脱 除掉所形成的氧化三苯銹。將有機溶劑蒸發掉而得一剩餘 物其最後在氧化矽凝膠上用Et0Ac 1/己烷9洗提純化而得6 9 克（70%)標題化合物其經毛細管g c測定之純度爲94.5〇/0。 'H NMR (250 Mhz, CDC13) 0.85(t, 3H), 2.1(q, 2H), 3.8(s, jH), 3.8-3.95(m, 2H), 4.0-4.l(m, 2H), 5.55-5.65(m, 1H), 5.95- 6.05(m, 1H), 6.7-6.85(m, 2H)，7.3-7.4(m，1H)。 貫施例3 (1S，2R)-順-2-(6-氟-2-甲氧基-3-丙醯基笨基）環丙篡甲給 用3-[1，1-(伸乙二氧基）丙基]-6_氟_2_甲氧基苯乙烯（19 * 克，69毫莫耳）和重氮乙酸乙酯（29毫升，275毫莫耳）經由以 三氟甲烷磺酸Cu⑴(679毫克，L35毫莫耳）與不對稱配位體 ([2,2 -亞共丙基二（(4R)-4-第三丁基号唑淋）](794毫克， 2.7毫莫耳）催化的不對稱環丙烷化反應，如Evans et “在）
Am. Chem. Soc. 1991，1 13, 726-728中所概括敘述者，而製備 成（]S，2R)-順-2-[3-(l，l-伸乙二氧基）乙基_6_氟（2_甲氧基笨 基）環丙基甲酸乙酯。於氧化矽凝膠層析處理之後，得到9.4 克（40.5%)乙基酯。鏡像異構超量依hplc在不對稱管柱上測 得爲99%。將該酯溶在150毫升二氧陸圜内並加入3 〇毫升的 6M HC1。將反應混合物攪拌整個晚上後在乙醚與食鹽水之 / ,-27- 本wire尺度適用中國國表標这〈CNS ) A4/見格（2丨0 X 297公| ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 泉 470645 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（25 ) 間分配。瘵掉落劑而得1 9克粗產物。將此產物溶在甲醇 (25〇笔升）與水（75¾升）内並加入6克（25〇毫莫耳）Li〇H。將 反應混合物加熱到90°C 24小時後，蒸掉大部份的溶劑。將 剩餘混合物酸化且用二氯甲烷萃取三次。蒸掉溶劑得到2 i 克標題化合物。 H-NMR (250 MHz, CDC13) (ί 1.15(t, 3H), 1.59(t, 2H), 2.10-2.17(m, 1H), 2.22-2.32(m, 1H), 2.91(q, 2H), 3.80(st, 3H), 6.82(t，lH)，7.44-7_50(m，lH),11.30(£_s，lH)。 實施例4 (1R，2S)-_順基丙醯基苯基）環丙某甲酷 此化合物係用3-[1，1-(伸乙二氧基）丙基]_6_氟_2_曱氧基苯 乙烯依對實施例3中的酸所述者製備成。所用的不對稱配位 體爲2,2|-亞異丙基二[(48)_4_第三丁基_2_吟唑啉]。 *H NMR (250 Mhz, CDC13) 7.48(q, 1H), 6.84(t, 1H), 3.82(s, 3H), 2.93(q, 2H), 2.29(q, 1H), 2.14(q, 1H), 1.60(m, 2H), 1.16 (t，3H)。 式I和II化合物3製備 實施例5 〔主）N-[峒二2-(2|氟_2-羥基_3_丙醯基苯基環丙基μΝ,_(5_ 著L基p比症_ 2 —基^^月展 將J-[1,1_(伸乙二氧基）丙基]_6_氟_2_曱氧基苯乙烯（32.4 克，實施例2)和溴化銅-曱硫醚複合物（〇 3〇克）在二氣乙烷 (200笔升）中的溶液在氮氣下加熱到8〇。匸。於7小時期間加入 重氮乙酸乙醋（54毫升）/二氣乙烷（6〇〇毫升）。於添加完畢 ___ , -28- 本紙尺度適用巾gi國家標a ( CNS ) A4規格（21〇x. 297公瘦） .—-^衣 I 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) 後’關掉加熱。1 6小時後蒸掉溶劑並將剩餘物置於氧化矽 凝膠上用乙酸乙酯/己烷洗提純化而得順式酯（6.5克）。 將該順式酯（3.7克’ 10.9毫莫耳）溶在乙醇（2〇毫升）内及將 Κ〇Η(1·8克’ 32.7¾莫耳）;谷在水（1〇毫升）内。合併兩溶液並 加熱到回流3小時。加入水（3 0毫升）並用己烷（2 〇毫升）萃洗 該溶液兩次。將水相置於冰浴中冷卻並用稀HC1予以酸化。 用甲苯萃取該溶液三次。將甲苯相脱水（MgS〇4)並蒸發而得 1.9克（±)-順-2-[3-(l，l-伸乙二氧基丙基）_6_氟_2_甲氧基芋基] 環丙基甲酸。 於該酸（120毫克，0_39毫莫耳）/無水甲笨溶液中加入三乙 胺（59微升，0.43毫莫耳）與疊氮化二苯基磷醯基（92微升， 〇.43毫莫耳）。在室溫下攪拌該溶！小時後加熱到12〇χ：。i小 時後，加入2-胺基-5-氰基吡啶（51毫克，0.43毫莫耳）。再 保持加熱3小時。1 6小時後，蒸掉溶劑，將剩餘物溶在二氣 甲烷（3〇毫升）内，用稀HC1萃洗，脱水（MgS〇4)並蒸乾而得 1 52笔克。將此產物落在二氧陸圜中並加入hC丨（6N，^毫 升）。2小時後，將混合物蒸發，溶在二氣甲烷（25毫升1 内，用水（10+10毫升）萃洗，脱水（MgS〇4)並蒸乾而得m毫 克。剩餘物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/己烷洗提純化而得 3 7毫克2 -甲氧基苯基中間產物。 於2-甲氧基苯基中間體（37毫克，〇〇97毫莫耳分二氣甲烷 溶液中在-60X：下加入溴化硼/二氣甲烷溶（194微升， 0.1 94 %莫耳）^ 1 〇分鐘後，移開冷卻槽並繼續攪拌2小時。該溶液經二氣甲烷稀釋，用稀NaHC〇3和水萃洗，脱水- 29 - 本紙張尺度適用中)Μ規格—(210/T^Til^-~——~~-_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I - I— I. 1 !-.^-1-1- - -I—
'1T 470645 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（27 ) (MgSCU)並蒸乾。剩餘物用MeCN再結晶而得丨7毫克標題產 物。 H-NMR (250 MHz, DMSO-dg) d 1.07-1.16(m, 4H) 1 41-1 50 (m, 1H), 1.91-2.01(m, 1H), 3.06-3.19(m, 3H), 6.86(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 7.80-7.90(m, 1H), 7.97-8.08(m, 2H), 8.32(d, 1H), 9.83(s, 1H), 13.2(d，1H)。 實施例6 (jUR)-N-〖順-2-丄泛-氟，2 _羥基，3 _丙醯基茉基）_環丙基卜 N’-(5-氰基吡啶-2-基）-脲 於實施例4所製酸（1.47克，5.5毫莫耳）無水曱苯5毫升） 中的溶液内加入三乙胺（0.85毫升，6.1毫莫耳）和疊氮化二苯 基磷醯基（1.72克，6.1毫莫耳）。在室溫氬氣下攪拌溶液3 〇 分鐘後加熱到120°C。1 5分鐘後，加入2 -胺基_5_氰基吡啶 (0.99克，8.9毫莫耳）/DMF(3毫升）溶液至繼續加熱4小時。 备掉甲苯，用乙醚（丨00毫升）和乙酸乙酯（5 〇毫升）稀釋混合 物後，用IM HC1，ΗζΟ與食鹽水萃洗。將有機層脱水 (NajO4)並濃縮。剩餘物用氧化矽凝膠快速管柱層析術以乙 酸乙酯/己烷1 :⑺至！ _· i洗提純化而得i 6克（66%)2_甲氧基 苯基中間體。 ~ 於该2 -甲氧基苯基中間體（丨4〇克，3 66毫莫耳）/(：Η2α^8〇 笔升）>谷液中在-72°C氬氣下加入iM三氣化硼/ dCL溶液 (1 1.0笔升’ Π 0毫莫耳）。1 〇分鐘後，移除冷浴並繼續槐掉 1小時1 5分鐘。該溶液經dc丨2稀釋後，用NaHC〇3水落 液’ H2〇與食鹽水萃洗。將有機層脱水（NaaSCU)並濃縮3用 —_____ -30- 本紙張尺度適用中®^^7CNS ) Λ4規格（ --v^^ ^mi 11— I mu >mv 一 V —tm tnn mt I nt Ί ,>r* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 ,經濟部中央，標华局g(工消費合作杜印製 A7 _____ B7_ 五、發明説明（28 ) 乙腈/H2〇 1 : 1沈澱得到0.62克純標題化合物。將剩餘物濃 縮及用乙酸乙酯/正己燒1 ·· 1〇至1 : 1及乙酸乙酯洗提層析純 化，然後用乙腈結晶而得0.2克標題產物。產率爲〇 82克 (61%)。在不對稱管柱上以HPLC測得其ee爲95%3 〇 ]d22 -171.20 (c=0.50，CH2C12)。 'H NMR (250 Mhz, CDC13) ^ 13.35(d, 1H), 10.02(br s, 1H), 9.40(br s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.00(m, 1H), 6.61(t, 1H), 3.21(m, 1H), 3.01(q, 2H), 2.03(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.29(m, 4H)。 貫施例7 胺基苯基羰氣某）_6_氟_3_丙醢甚芄 產）-環丙基1-Ν’-(5·氰基吡啶-2-基脲 於實施例6所述化合物（1 64克，4 4毫莫耳），B〇c_保護3_ 胺基苯甲酸（1.6克，6.6毫莫耳）和4-二甲胺基吡啶（269毫 克，2.2 φ莫耳）在2〇毫升二氣甲烷和丨〇毫升dmf中的溶液内 在室溫氬氣下加入丨.36克（6 6毫莫耳）DCC。將反應混合物攪 拌-4 j時小〜地祭掉溶劑並將剩餘物置於氧化碎凝膠上 用己:k /乙酸乙酯i : i作爲溶劑純化而得2 6克B〇c_保護標 趣產物。馬0 C下將此產物加到7 5毫升三氟乙酸中。然後將 混合物置於(TC下攪拌Ϊ小時。小心地眞空脱除掉溶劑。將 剩餘物置於乙酸乙酯與飽和碳酸鉀之間分配。將有機相脱 水並蒸乾。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用乙酸乙酯/己烷 4 . 1作A洗提劑純化而得1〇3克標題化合物的自由鹼。用3 毫升1MHC1在乙醚中處理該中間體而得〇·84克標題化合 -----_31- 本砥張尺度適用t _ --- I------------t本------IT------緣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 A7 B7 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（29) 物。其HPLC純爲97%。 iH-NMR釋出胺（250 MHz，CDC13) d l.〇9(t, 3H), 1.2-1.3(m， 1H), 1.4-1.5(m, 1H), 1.95-2.00(m, 1H), 2.83(q, 2H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.85(s, 2H), 6.90(dd, 2H), 7.09(t, 1H), 7.20-7.27(m, 1H), 7.44-7.46(m, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.65-7.77(m, 211)，8.13(〇1，111)，9.1(寬胖5，111)，9.6(寬胖5,111)。 實施例8 m2S)-N-(順-2-(6-氟-2-羥基-3_丙醯基苯基）-環丙基 氰基吡啶-2-基脲 於實施例3所製酸（1.2克，4.5毫莫耳）/無水甲苯（10毫升） 溶液中在氮氣下加入三乙胺（670微升，4 8毫莫耳）和疊氮化 二苯基磷醯基（1.05毫升，4.9毫莫耳）。在室溫下攪拌該溶液 3 0分鐘後加熱到120°C。15分鐘後，加入2-胺基-5-氰基吡啶 (0.80克，6.7毫莫耳）/二曱亞颯（1 5毫升）溶液並繼續加熱4小 時。該溶液經乙醚稀釋後用1Μ鹽酸萃洗。將有機層脱水 (MgSCU)並濃縮。剩餘物以氧化凝膠快速層析術純化（以正 己烷：乙酸乙酯1 : 1起始，而以純乙酸乙酯終止之梯度）得 到輕微不純的2 -甲氧基苯基衍生物（〇_ 93克）。依上述重複層 析術純化而得純2 -甲氧基苯基衍生物（0 7〇克，4丨％” 於該2 -甲氧基笨基中間體（700毫克，i 8毫莫耳）/二氣甲烷 落液中在-60 C加入1 Μ三氣化硼/二氣曱烷溶液（5 5毫升， 5.5毫莫耳）。10分鐘後，移開冷浴並繼續攪拌2小時。該溶 液經一氣甲淀稀稀釋，以唉酸氫鈉水溶液萃洗。將有機層 脱水（MgS〇4)和濃縮並將剩餘物以氧化碎快速層析術純化 __- 32 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t- -11 Γ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公潑） Μϋ64ΰ 經濟部中央榡準局員工消f合作社印製 Α7 s_____B7____ 五、發明説明（3〇 ) (梯度，正己烷：乙酸乙酯2:1，1:1，1:2，乙酸乙酯：甲 醇（8 : 1))而得標題化合物（500毫克，74%)。 [叫d22 +165.0。（c=0.5，CH2C12)。 iH-NMR (DMSO-d6)<J 1.10-1.16(m，4H, CH3, CH2-環丙基）， 145((1(1, 1H，CH2-環丙基），1.96(q，1H，CH-環丙基），3.10-3]9(m，3H，CH-環丙基，CH2)，6.85(t，1H，Ar)，7.43(d，1H，Ar)， 7-86-8.07(m, 3H), 8.32(s, 1H), 9.83(s, 1H), 13.22(s, 1H, Ar-〇H)。 貫施例9 -2-(2-(3-胺基苯基羰氣某V6-氣-3-丙醯基 羞袤丙基1-Ν·-(5-氰基吡啶-2-基）-脲 用實施例6中所述化合物起始並用實施例7中所述方法而 得標題化合物的鹽酸鹽。 'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) ί 0.94(t, 3Η), 0.9-1.0(m, 1H), 1-3-1.4(m, 1H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.91(q, 2H), 3.05-3.15(m, ^), 7.4-7.5(m, 2H), 7.6-7.7(m, 1H), 7.9-8.l(m, 5H), 8.08(d, 1H), 9_85(s, 1H)。 _實施例1 0 順-2-(6-氣-2-羥基-3-丙醯某茉某V瑷丙基）-N，-(5- .澳基吡啶-2-基）-脲 將（1S，2R)-頒-2-(6-氟2-曱氧基-3-丙醯基苯基）環丙基曱酸 (3.〇克，Π.3毫莫耳），三乙胺（1 58毫升，u.3毫莫耳）和疊 氮化二苯基磷醯基（2.44毫升，1 1.3毫莫耳）在室溫氬氣園下 落在無水甲笨（8毫升）内。在室溫下攪拌反應混合物3 〇分鐘 -33 —.I 裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺賴；i] ("cNS ) A4^i~( 210 X 297/^ f 470645 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（Μ ) 後，將溫度增高到120X並續保持15分鐘。然後，加入2_胺 基溴吡啶（2.08克’ 12毫莫耳）並12〇»(：下攪拌2 5小時。加 入苯和1M HC1溶液並將有機相蒸乾。剩餘物在氧化梦凝膠 上用己烷：乙酸乙酯1 : 1作爲洗提劑予以純化。收集恰當 的洗k液伤而知5.0克（1 S，2S)-N-(順_2_曱氧基-3-丙 基苯基）_環丙基）_ν _(5-漠ρ比咬_2-基）-脲。將此化合物溶 於二氣甲烷(100毫升）内並將溶液保持在氬氣下且冷卻到_65 t 3加入三氣化硼（3〇毫升lM二氣甲烷中溶液，3〇毫莫耳） 並使反應混合物達到室溫整個晚上。加入二氣甲烷與飽和 後酸氫鋼。將有機相蒸乾並將剩餘物置於氧化矽凝膠上用 乙酸乙酯：甲醇9 : 1作爲洗提劑。得到196克標題化 合物。 元素分析：計算値：C51.2, H4_l，Ν 9.9。實測値：C 51.5, Η 3.7, Ν9.5。 Μρ ： 198-199°C 〇 [a]D22 + 149.8° (c=0.50, CH2C12) 'H-NMR (250 MHz, CDCI3) i 1.28(t, 3H), 1.52-1.62(m, 2H), 1-94-2.05(m, 1H), 2.97-3.06(m, 2H), 3.17-3.20(m, 1H), 6.60(t, 1H)，6.76(寬胖 s, ih)，7.57(dd，1H)，7.67-7.72(m，1H)，7.83 (寬胖 s，1H)，8.53(寬胖 S, 1H)，13.32(d，1H)。 實施例1 1 -----—_ (順-2-(6-氟-2-羥基-3-丙醯某笨某V環丙基）-N'-(5-溴吡_咬-2-基脲 對贯施例2所述化合物使用不對稱配位基2,2'-亞異丙基二 (4S)_4-第三丁基_2-。号α坐>»林（市面上可得自Aldrich)依實施钇3 ___ - 34 - __ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公您） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 ΓΟ 4 6 ο 7 4 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 j_— ______B7_ 五、發明説明（32) 所述實施不對稱環丙烷反應。然後以類似實施1 〇的方式用 所得（1R，2S)-順-2-(6-氟-2-甲氧基-3 -丙醯基苯基）環丙基甲 奴而得標題化合物。 'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) (ί 1.05-1.15(m, 1Η), 1.12(t, 3H), 1.40-1.50(m, 1H), 1.90(q, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.12(q, 2H), 6.82(t, 1H), 7.18(d，1H), 7.78(dd, 1H)，7.88(宽胖5，1!1)，7.95- 8.〇5〇，111)，9.41(寬胖5，111)，13.20(3，1«：)。 U]d22 -1 53.8。（c=0.50，CH2C12) 實施例1 2 mg_g)-N-[順-2-(2-(3-胺基苯基鍰氧基）-6-氣_3_丙酿基笨 丙基卜N’-(5-溴吡啶-2-基脲 於實施例1 0化合物（633毫克’ 1.5毫莫耳），BOC-保護3 _ 胺基苯甲酸（475毫克，2毫莫耳）和4 -二甲胺基吡啶（123毫 克，1毫莫耳）在20毫升二氣甲烷：DMF 1 : 1中的溶液内在 i_/3ia氬氣下加入415毫克（2毫莫耳）DCC。攪拌反應混合物 3 6小時。小心地蒸掉溶劑並將剩餘物置於氧化矽凝膠上用 己烷：乙酸乙酯1 : 1作爲溶劑予以純化而得8丨〗克B〇c_保 獲之標題產物。將此產物溶於二氧陸圜（2 〇毫升）内並加入 1 0毫升6M HC1後，攪拌混合物整個晚上。小心地眞空脱涂 掉溶劑。用乙醇和乙醚處理剩餘物而得255毫克HC1鹽形式 的標題產物。其HPLC純度爲約93%。 'H-NMR (250 MHz, CD3OD) J 1.15(t, 3H), 1.3-1.4(m, 1H), 1.5-1.6(m, 1H), 2.05-2.15(m, 3H), 3.04(q, 2H), 3.23-3.27(m, 1H)，7.16(d，1H)，7.34(t，1H), 7.85-7.93(m，2H), 8.〇5(dd, 1H， -35- 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4liir7Ii^T97^1 ~-- ----------装------訂------礅1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 A7 B7 五、發明説明（33 ) 8.19(寬胖 d，1H)，8.26(寬胖 s，1H)，8.35-8.37(m，1H)，8.42- 8.46(m, 1H)= 實施例1 3 (1S.2SVN-「順-2-(2-(3-L-丙胺醯胺基苯基羰氧某）-6-產 醯基笨基環丙基溴吡啶-2-基脲 起始化合物，BOC-保護3-L-丙胺醯胺基苯甲酸，係用 TCE-保護3 -胺基苯曱酸以標準化學’，製備得者，參看例如 Bodanszky's "The Practice of Peptide Synthesis" 2nd edition Springer。用此化合物與實施例1 0化合物依實施例1 2中所述 反應而得HC1鹽形式的標題產物。 W-NMR (250 MHz，釋出胺，CDCl3)d 1.10(t，3H)，1.15-1.25(m， 1H)，1.4-1.5(m，1H)，1.42(d，2H)，1.76(寬胖 s，2H)，1.88_ 1.97(m, 1H), 2.84(q, 2H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.59-3.67(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.09(t, 1H), 7.85-7.93(m, 2H), 8.08(d, 1H), 8.11 (5，111)，8.29(寬胖5，111)，9.05(寬胖5，1^1)，9.70(寬胖5，1印。 實施例1 4 nS，2S)-N-·?順-2-丨6-氟-3-丙醯基-2-(4-吡啶基羰氧基）苯基1環 丙基}-Ν·-(5 -漠p比症-2-基）-刃尿 :¾濟部中央樣绛局員工消费合"-社印裂 以類似實施例1 2的方式，將實施例1 0產物與異菸鹼酸縮 合而得HC1鹽形式的標題產物。 Ή NMR (250 MHz, CD30D) d 9.26(d, 2H), 8.83(d, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.04(dd, 1H), 7.39(t, 1H), 7.10(d, 1H), 3.38(m, 1H), 3.08(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.38(m, 1H), 1.13(t, 3H)。 _^6- $張尺度適用中國國家標达（cis ) A4規格（210X 297公疫y 470645 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（34) 實施例1 5
(】S，2S)-N-·}順-2-『2-(3-二甲胺基苯基羰氧基）_6_惫_3_丙醯基 苯基1環丙基卜N’-(5-溴吡啶-2-某）-M 以類似實施例1 2的方式，將實施例1 〇產物與3 _二甲胺基 苯甲酸縮合而得HC1鹽形式的標題產物。 'H NMR (250 MHz, CD3OD) 8.61(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.15-8.03(m, 4H), 7.92(t, 1H), 734(t, 1H), 7.10(d, 1H), 3.48(s, 6H), 3.28(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.11(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.38(m, 1H)，1.14(t，3H)。 實施例1 6 0_S—,2S)-N-丨順-2-(2-(3-胺甲基苯甲醯氧基甲氪甚氟_3_丙 基苯基）-環丙基溴吡啶-2-基）-脲 用氫氧化四丁銨溶（1M，MeOH中）處理3 -第三丁氧羰醯胺 基甲基苯甲酸到pH 9後予以蒸發。將剩餘物溶於二氣甲燒 中並用氯碘甲烷處整個晚上。該溶液經用水萃洗並蒸乾而 得粗3 -第三丁氧羰醯胺基甲基苯甲醯氧基甲基氯。將此物 質與實施例1 0的鈉鹽（用氫化鈉在DMF中製得）。在少量填 化鈉作爲解媒下反應。反應2小時後用乙酸驟止該溶液並用 二氣甲烷稀釋，用水萃洗後，蒸乾。粗產物在氧化矽_凝膠 上以乙酸乙酯/己烷1 : 2洗提純化並用三氟乙酸處理純物質 用予以.备發而得固體標題化合物的三氟乙酸鹽。 Ή NMR (CDCI3)i 3H) 1.3-1.5(ΐΏ) 2H) 2.2(q, iH) 2 9(m^ 2H) 3.2(bs, 1H) 4.2(s, 2H) 5.9(q, 2H) 6.8(d, 2H) 7.0(^ ! H) 7.3-8. l(m，9H)。 ’ , ___ -37- 本紙張尺度適用中國國家標^ CNS ) A4規格(2[X 297公笼） I---------多------1T------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) ~~~~~~ -- 實施例1 7 LLg^g^-N-(順-2-(2-(g^碁·4-甲__^^曱醯氧毛、κ . 基苯基）-環丙基）-Ν、（5-溴吡啶^ — 用實施例1 0的（1 S，2S)-N-(順-2 (6 _氟_2_羥基_3_丙醯基苯 基環丙基：)-N，-(5-溴吡啶·2_基八脲與％第三土 乳羰SS胺基- 4_甲基苯曱酸根據實施例1 2的程序予以縮合。 ^ w j '氣乙 處理產物並蒸發而得固體標題化合物的三氟乙酸蹄。 lH NMR (CDC13H l.l(t，3H) 1.3-1.5(m，2H) 1.9(q，1H) 2 4(s 3H) 2.9(q, 2H) 3.1(BS, 1H) 7.1(t; lH) 7.4(d, lH)V8(m 1H) 7.9(m，2H) 8.1(s, 1H) 8.3(s，1H)。 ’ 實施例1 8 D^_s)-N-(順-2-(2-(3二乙胺基苯—！醯氧基）_6j 丙醯基苯 基）-環丙基）-N’-(5_溴吡啶-2-基服 用只施例1 0化合物與3 -(N-乙基-第三丁氧羰胺基）苯曱酸 根據實施例1 2的程序縮合並用三氟乙酸處理產物且予以蒸 發而得固體標題化合物的三氟乙酸鹽。 H NMR (CDCl3)t5· l.l(t, 3H) 1.3-1.6(m, 5H) 2.9(q, 2H) 3.1(bs, 1H) 3.5(q, 2H) 7.1(t, 1H) 7.2(bs, 1H) 7.6(t, 1H) 7.7-7.8(m, 2H) 7.9(d, 1H) 8.1(s，1H) 8.2(d, 1H) 8.4(s, 1H)。 貧施例1 9 US,2S)-N-(順-2-(2-喹啉-4-基氧基-6-氟-3-丙醯基苯基） 基）-ΝΌ-沒p比症·2_基）_月尿 用實施例1 0化合物與4 -喹啉甲酸根據實施例1 2中的稃序 予以縮合並將產物溶於三氟乙酸中並蒸發而得固體標題化 ______7 -38- ____ 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Λ4说格（2丨0/297公漦） ----------<------,1Τ------@ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 A7 B7 經濟部中央標準局負工消f合作社印繁 五、發明説明（36 ) 合物的三氟乙酸鹽。 lH NMR (CDCl3)^ 3H) 1.2(m, 1H) 1H) 1.9(m, 1H) 2.8(q，2H) 3.2(bs，1H) 6.7(d，1H) 7.2(t，1H) 7.5(m，1H) 7.7(t， 1H) 7.8-8.0(m，2H) 8.2(d，ih) 8.3(d, 1H) 8.8(d，1H) 9.1(m， 2H) 9.2(bs, 1H) 實施例2 0 順胺苯甲醯氣某v氣-3-丙醯基 圣A)環丙基）-Ν·-(5-溴'^唉_2•基、二逆 :用實施例10化合物與3_第三丁氧羰基醯胺基_2_曱基苯甲 酸根據實施例1 2中的程序予以縮合。用三氟乙酸處理產物 並蒸乾而得固體標題化合物。 H NMR (CDCl3)cy l.l(t, 3H) l.l-1.3(m, 2H) 1.9(m, 1H) 2.5(s, 3H) 2.9(q, 2H) 3.1(bs, 1H) 4.2(s, 2H) 7.0-7.2(m, 2H) 7.4(d, 1H) 7.6-7.7(m, 2H) 7.8-8.〇(m，2H) 8.2(bs, 2H) 實施例2 1 順-2-|~6-氟曱基苯基羰氣基V3-丙醯某苽 .基〗-環丙基卜N’-(5-溴p比啶-2-基）-脲 經由將6.5克DCC添加到4克4 -氰基笨甲酸/200毫升MeOH 浴液中以製備4-(第二丁氧幾基臨：胺基〒基）苯甲酸。在室溫 下攪拌混合物7 0小時後，濾掉沈澱出的二環己基脲並將遽 液眞2濃縮物而得7克粗產物。將該甲基酷溶在5 〇 〇毫升 MeOH中且加入9.6克CoCl2 · 6 H20。用NaBH4分數份處理該 混合物。5小時後，將反應混合物濃縮並去除沈澱物。遽液 經150毫升1M HCl(aq.)予以酸化並用2 X 1〇〇毫升ch2C1，萃 ，-39- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I —ft — mt i tn mj m -1 I —^n I 一‘ · —^m n^l n HI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 經濟部中央標华局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37) 取。酸性水相經由100毫升25% NH3(aq.)處理後，用3 X 1()() 毫升CHAh萃取，以NajCU脱水並濃縮而得2.64克棕色油。 將該油溶於3 0毫升二氧陸圜/水混合物（2 : 1)並用1 5克 NaOH(s)處理2 0小時。脱除溶劑並加入4 〇毫升第三丁醇/水 混合物（1 : 1)。加入3.7克二碳酸二第三丁酯後攪拌溶液2 4 小時，再加入更多的水且用2 X 50毫升己烷萃取該混合物。 水相經NaHS〇4酸化（pH〜1.5-2.0)並用3父75毫升乙醚萃取。 合併萃取液經5 0毫升食鹽水萃洗，以Na2S04脱水並蒸發而 得白色固體中間體4-(第三丁氧羰基醯胺基曱基）苯甲酸。 將4-(第三丁氧羰基醯胺基甲基）苯甲酸與實施例1〇的 (1S，2S)-N-(順-2-(6-氟-2-羥基-3-丙醯基苯基）-環丙基）_n'- (5-溴峨咬-2-基）-脉用實施例1 2所述方法予以縮合和脱除 B〇C-保護基而得鹽酸鹽形式的標題產物。 ^-NMR (250 MHz, CDC13) ^ 0.98(t, 3H), 1.05-1.20(m, 1H), 1.31-1.49(m, 1H), 1.69-1.90(m, 1H), 2.65(q, 2H), 3.33-3.49(m, 1H), 4.31(寬胖 s, 2H), 7.02-7.22(m，2H)，7.35-7.49(m, 1H)，7.50-7.68(m， 2^1)，7.69-7.83(111，211)，8.08((1，出)，8.37(寬胖5,11^)。 實施例2 2 (1S，2SR)-N-〔順-2-(6-氟-2-(N-甲基啕哚羰氧基）-3-丙醯基 苯基）-環丙基1 -Ν'-Ο-溴p比咬-2-基）-脲 1) Ν-甲基啕哚-5-羧酸之製備 將〇. 1克啕哚-5-羧酸與2當量的三氟甲烷磺酸曱酯1毫升 DMF中於室溫下混合。5小時後蒸掉溶劑並記錄iH-NMR : 'H-NMR (25 0 MHz，DMS0-d6) d 2.76(s，3Η)，6.57(宽胖 s，1Η)， _ ,-40- 本纸張尺度適財關家辟（CNS ) A4規格（：K)x 297公摩、 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝- 訂 470645 A7 B7 五、發明説明（38 ) 7.46-7.50(m，2H)，7.75(dd，1H), 8.23-8.29(m，2H)，11.56(寬胖 s，1H)。 ii)標題化合物之製備 將N-甲基吲哚-5-致酸與實施例1 0的（IS，2S)-N-(順-2-(6-氟 -2-經基-3-丙廳基苯基）-環丙基）-N'-(5-漠峨淀-2-基）-脲用實 施例1 2所述方法予以縮合而得鹽酸鹽形式的標題化合物。 'H-NMR (250 MHz, CDC13) l-〇8(t, 3H), 1.15-1.25(m, 1H), 1.39-1.50(m, 1H), 1.92-2.08(m, 1H), 2.89(q, 2H), 2.90(s, 3H), 3.20-3.35(m，1H), 6.55(寬胖 s，1H)，6.65(寬胖 d，1H)，7_ll(t， 1H), 7.20-7.29(m, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.72-7.83(m, 2H), 7.95 州，1扣，8.51(寬胖8，111)，9_25(寬胖8，111)，9.43(寬胖5,1印。 贯施例2 3 U$，2S)-N-丨順-2-(6-氟-2-(4丨嗓-4-羰氧基）-3-丙酿基笨某）_環 否基卜N'-(5-溴吡啶-2-基脲 用啕哚-4-甲酸與實施例1〇的（1S,2S)-N-(順-2-(6-氟-2-¾基 ·〇 -丙醯基苯基）-環丙基）_N’-(5-溴吡啶_2_基）_脲用實施例】2 中所述方予以縮合而得鹽酸鹽形式的標題化合物。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 'H-NMR (250 MHz, CDCl3)ci 1.07(t, 3H), 1.17-1.30(m, 1H), 1.31-1.47(m, 1H), 1.90-2.10(m, 1H), 2.89(q, 2H), 3.02-3.18(m, 1H), 6.7:>(寬胖 d，1H)，7.00-7.35(m, 4H), 7.55(dd, 1H)，7.60(d, 1印，7.79(£1(1，1扣，7.89(4 111)，8.10(€1，111)，9.27(寬胖4 211)。 實施例2 4
氟-2-Π-胺某-4-氯笨基羰氣某）-3-丙醯基 苯羞丄-I否基1-Ν，-(5-溴吡啶-2-某）-M ____ ， -41 - 本紙浪尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470645 A7 _ B7 ___ 五、發明説明（39 ) 用3_胺基-4·-氯苯甲酸與實施例1〇的（1 S，2S)-N-(順-2-(6-氟 -2-羥基-3-丙醯基苯基）_環丙基）_n’-(5-溴吡啶-2-基）-脲以實 施例1 2中所述方法予以縮合而得鹽酸鹽形式的標題化合物。 ^-NMR (250 MHz，釋出胺，CDC13) β 1.10(t，3H)，1.17-1.30 (m，1H)，1.42-1.52(m，1H)，1.88-2.01(m，1H)，2.88(q，2H)， 3.19-3.31(m, 1H)，4.25(寬胖 s，2H)，6.80(寬胖 d，1H)，7.09(t， 1H), 7.35(t; 1H), 7.48-7.60(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.73-7.88(m, 2H), 9.25(寬胖 s，2H)。 實施例Z5 (1S」2S)-N-丨順-2-r6-氛-U毗咗-V甚淼1某V3-丙醯基苯基）- ϋ棊卜N’-(5-氰某吡啱-2-基）-脲 ---------士表-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Δ, 1.
竦 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 將實施例8化合物（50克，〇.68毫莫斗），N，N'-二環己基碳 化二醯亞胺（〇 168克，〇 81毫莫耳），菸鹼酸（〇· 1克，0.81毫. 莫耳）與4-(二甲胺基）吡啶（0.041克，0·34毫莫耳）的乾混合物 溶在CHsCiys毫升）與ν，Ν-二甲基甲癌胺（DMF)(2.5毫升） 内。然後在室溫下攪拌混合物。2 0小時後，過濾混合物並 眞生乾燥，接著再溶最少量的二氯甲炫*中並予以過遽。將 透明溶液置於氧化石夕上蒸乾並以層析術純化（乙酸乙酿）而 -42- 本紙張尺度適用中關家標车（CNS ) M規格Qx 297公沒） 470645 A7 B7 五、發明説明（40 ) 得標題化合物（〇. 1 6 8克’ 5 0%)。用鼠仿-己貌再結晶以得到 分析樣品。 ^-NMR (CDC13) : 9.89(br s, 1H), 9.41(m, 1H), 9.33(br s, 1H), 8.86(dd, 1H), 8.46(dt, 1H), 8.18(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.49(ddd, 1H), 7.13(t, 1H), 6.92(d, 1H), 3.18(m, 1H), 2.88(q, 2H), 1.99(m, 1H), 1.52.(m, 1H), 1.25(m, 1H), l.l3(t, 3H)。 ' 實施例2 6 (1尺,2幻->1-『順-2-(6-氟-2-(吡啶-3-基幾氣基）-3 -丙醯某芙&、_ 環丙基1_N45-氰基吡啶-2-基）-脲 —.---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 將實施例6化合物（0.1克，0.27毫莫耳），N，N，-二環己基碟 化二醯亞胺（0.067克，0.33毫莫耳）與菸鹼酸（0.037克，0.3毫 莫耳）的乾混合物懸浮在二氯甲烷（2毫升）中。滴加最少量 的DMF以得明顯透明溶液後，加入4-(二甲胺基）吡咬（〇 〇16 克’ 0.1 4毫莫耳）。在室溫下攪拌反應混合物。2 〇小時後， 眞空蒸溶劑並將粗剩餘物溶在鹽酸水溶液（pH 1 _2)中且予以 過濾。然後用碳酸氫鈉使透明溶液稍呈鹼性並遽出沈殿出 的產物。以層析術（二氣甲烷-甲醇，15 : 1}純化而得標題化 -43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨〇x 297公釐） 缘 經濟部中央標準局Η工消费合作社印製 470645 Α7 Β7 五、發明説明（41 ) 合物 0.072克（56%)。 lH NMR (CDC13) ： 9.85(br s, 1H), 9.42(s, 1H), 9.35(br s, 1H), 8.86(d, 1H), 8.47(dt, 1H), 8.18(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.13(t, 1H), 6.92(d, 1H), 3.19(m, 1H), 2.91(q, 2H), 1.99(m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.24(m, 1H), 1.13(t, 3H)。 實施例2 7 ' (lS,2S)-N-r 順乙基，N-Boc-胺基）苯基羰氧基）-β-氣-3-丙酿基苯基環丙基1 -Ν^-(5 -底基ρ比咬-2 -基脉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •-装
將實施例8化合物（〇· 3 7克，1. 〇毫莫耳），ν,Ν1-二環己基碳 化二酿亞胺（〇.25克，U毫莫耳），4_二甲胺基吡啶（〇 〇6克， 0.5¾莫耳）和3-(N-乙基-N-丁氧羰基）胺基苯甲酸（〇32〇克， 1.2¾莫耳）（經由將3_胺基苯甲酸還原胺化，接著將胺基保 〜住而ϋ寸在一氣甲纪（8毫升）和dmf(3毫升）中。在室 溫下攪拌混合物。1 8小時後，眞空脱掉溶劑並將粗產物再 訂 戈丨 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 ____, -44- 本纸張尺度適用中國§ W ( CNS ) Α^Γΰ^297；>ϊ_) 470645 A7 B7 42 五、發明説明（ 溶於二氯甲烷中且予以過濾。將透明溶液置於氯化珍上某 乾並層析分離（己紅乙能·•己坑’ 3 : 2)而得充分纯的標題化 合物（0.24克，39%) ° *H NMR (CDC13) : l〇.〇(br s, 2H), 8.20(d, 1H), 8.06(d, 1H) 8.03(m, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.48(m, 2H), 7.10(t 1H), 6.95(d, 1H), 3.71(q, 2H), 3.14(m, 1H), 2.90(q, 2H), 1.95 (q，1H)，1.44(s，10H)，1.2-1.09(m，7H)。 實施例2 8 ns,2S)-N-f順-2-(2-(3-乙胺基苯基羰氧基）-6- U·兩 基環丙基1-NO-氰基吡啶-2-基脲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-
、11 缘 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 於實施例27化合物（0.120毫克，0.19毫莫耳）/二氣曱燒（1〇 毫升）溶液中攪拌加入三氟乙酸（5毫升）。將混合物置於室溫 下1 - 2小時後蒸乾。粗產物在HPLC上純化（製備型c-1 8管 柱，40%水/乙腈）而得0.045克（30%)三氟乙酸鹽形式的標題 化合物。 *H NMR (CDCI3) : 11.08(br s, 2H), 9.83(br s, 1H), 9.36(br s 1H), 8.23-8.08(m, 3H), 7.82-7.54(m, 4H), 7.13(t, 1H), 7.〇2(d -45- 本紙張尺度適用中國國家標辛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 470645 經濟部中央標準局！>男工消費合作社印製 A7 B7 __ _ . - 五、發明説明（43) 1H)，3.42(q, 2H)，3.20(m，1H), 2.83(q，2H)，1.94(q，1H)，1.46 (m, 1H), 1.34(t, 3H), 1.24(m, 1H), 1.06(t, 3H) ° 實施例2 9 nS，2S)-N-[順-2-(2-(3-二曱胺基苯基羰氧基 笨基環丙基1-Ν’-(5-氰基吡啶-2-甚）-Μ
將實施例8化合物（0.1克，0.27毫莫耳），Ν,Ν1-二環己基竣 化二醯亞胺（0.067克，0.33毫莫耳），4-二甲胺基吡啶（〇·016 克，0_14毫莫耳），和3 -二曱胺基苯曱酸（0.054克，0.39毫莫 耳）溶在二氣甲燒（3毫升）和DMF( 1毫升）内。將反應置於室 溫下1 6小時。之後眞空脱除掉溶劑並將固體再溶於二氯曱 烷中後予以過濾。層析術（乙酸乙酯-己烷，2 : 1)接著HPCL (C-18管柱，0.1% TFA/乙腈）純化而得三氟乙酸鹽形式的標 題化合物0.1克（5 8%)。 'H NMR (CDC13) : 8.38-8.23(m, 3H), 7.92-7.69(m, 4H), 7.15 (t, 1H), 7.05(m, 1H), 3.32(s, 6H), 3.26(m, 1H), 2.89(q, 2H), 2.20(m, 1H), 1.55-1.27(m, 2H), l.l〇(t, 3H) 0 實施例3 0 (ISJg)-N-丨順-2-(2-(3-L-纈胺醯胺基苯基羰氧基）_6_氣_3-丙 ____ , - 46 - 本紙張尺度制巾關家辟（CNS ) Λ·4規格（；M0X_297公缝} ' ' ----------Λ衣------11------#1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 A7 B7 五、發明説明（44 )
a) 3-(N-Boc-L-纈胺醯基）胺甲基苯甲酸鹼〜〇一
(請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) I -'^衣
、1T 丨锒！ 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 此中間體係以類似於Villaneuve & Chan, Tetrahedfon Letters 1 997 vol 3 7 64 8 9-6492的方式製成。將N -第三丁氧甚 -1^纈胺酸（2.17克，10毫莫耳）和六氣丙酮（1.32克，5毫莫耳） 在二氣甲烷（2 0毫升）中的混合物置於氮氣下攪拌並冷卻至 -78°C。滴加三苯膦（2.6克，10毫莫耳）/二氣甲烷（1〇毫升）並 攪拌混合物3 0分鐘。之後滴加3 -胺基苯曱酸甲跪（丨5克， 1〇毫莫耳）/二氯甲烷（10毫升）接著三乙胺（1克，1〇 =莫 耳）/二氣甲烷。使反應達到室溫後眞空蒸掉溶劑。剩餘物= 氧化矽層析術（己烷-乙酸乙酯，3 :丨）純化接用乙酸乙酯/己 烷再結晶而得〇·7克（28%)純上述中間體。 Ή NMR (CDC13) ： 8.30(br s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.85.7.75(m ____ Λ - 47 - 本纸張尺度適用中國( CNS ) A4規格（—---- 470645 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 --—__Β7___________ 五、發明説明（45 ) 2H)，7.37(t，1H)，5_15(d，1H)，4.05(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.26 (A 1H), 1.48(S, 9H), 1.03(dd，6H)。 b) 3-(N-Boc-L-纈胺醯基）胺基苯甲酸
將步驟a)中間體（0.65毫克，1 8毫莫耳）懸浮在甲醇（6毫升) 和水（2毫升）内。加入氫氧化鋰（〇11克，3 9毫莫耳）並在室 下攪拌混合物2 4小時。然後加入水（1 〇毫升）且將體積減 半。水溶液經10-20毫升乙酸乙酯萃洗後用鹽酸水溶液予以 故化。用乙酸乙酯萃取（2 X 20毫升），脱水及眞空蒸乾得到 純的上示中間體0.524克（84%)。 NMR (CD3OD) ： 8.23(t, 1H), 7.84(d, 1H) » 7.76(d, 1H), 7_42(t, 1H)，6.70(d, 1H)，4.00(m，iH)，2.08(m, 1H), 1.45(a, 9H), 1.0〇(d, 6H) ° c) [順-2-(2-(3-N-Boc-L-纈胺醯胺基笨基羰氧基）-
醯基笨基環丙基卜N，-(5-氨基吡啶-2-基）-M ----------士私------，1T------< — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
470645 A7 B7 經濟部中央榡準局員工--'-!3費合作社印製
NH
五、發明説明（46 ) 將實施例8化合物（0.23克，〇 62毫莫耳），N，N,_二環己基碳 化二醯亞胺（〇_153克，〇 Μ毫莫耳），仁二甲胺基毗啶 (0.038 ’ 0.3¾莫耳）和步驟b)中間體（〇乃克，〇 74毫莫耳）溶 在二氣甲烷（9毫升）與！)]^!^^毫升）中。在室溫下反應19小 時。之後眞k脱除溶劑並將固體再溶於二氣甲燒中且予以 過濾。層析術純化（乙酸乙酯_己烷，i :丨）而得〇29克（67%) 純經N -保護標題化合物。 'H NMR (CD3OD) ： 8.56(t, 1H), 8.27(s, 1H), 7.98-7.82(m, 4H), 7.53(t, 1H), 7.23(t, 1H), 7.10(d, 1H), 3.98(d, 1H), 3.09(m, 1H), 2.90(q, 2H), 2.06-1,93(m, 2H), 1.44(m, 10H), 1.18-0.94 (m, 10H)。
d) 0_g’2S)-N-[順_2-(2-n_L-纈胺醯胺基苯基裁曼基）·β_ t _3_ 蜂基苯基）_-_環丙基卜N，-(5-氰基吡啶-2-某UM
-N- 〇 1 將步驟c N -保護化合物（〇_ 16克，0.23毫莫耳）與炉驗 (0.054克，0.46毫莫耳）溶於二氯曱烷（6毫升）中並冷卻到〇τ：。 加入三氟乙酸（6毫升）並使混合物達到室且靜置1小時。# 乾接著層析術純化（二氯曱烷-甲醇，10 : 1.5)得到〇 15〇 = (90%) TFA鹽形式的標題化合物》 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） I---------^------'1Τ------^ I (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（47 ) 'H NMR (CD3OD) 8.60(8, 1H), 8.25(d, 1H), 8.0-7.85(m, 4H), 7.53(t, 1Π), 7.21(t, 1Η), 7.09(d, 1H), 5.0(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.46(m, 1H), l，09-1.03(m，10H)。 實施例3 1 (1S，2S)-N-·{順-2-[6-氟-3-丙醯基-2-(6-乙胺基吡啶-3_某栽曼 基）苯基1環丙基卜NV5-氰基吡啶-2-基）脱
a)6 -乙胺基於驗酸
該中間體係用6 -氣菸鹼酸與乙胺依實施例3 5步驟a)的相 同程序製得。以1 - 丁醇取代乙酸乙酯進行萃取。再結晶 (MeOH-CHCl3)得到 〇 · 5 3 克（50%)。 lH NMR (DMSO-d6) ： 1.21(br s, 1H), 8.54(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.15(t, 1H), 6.45(dd, 1H), 3.33(m, 2H), 1.14(t, 3H)= b) (1S,2S)-N-(順氣-3-丙醯基-2-(6-乙胺基口比啶-3-甚诺 1 1 · ~一·’ —_.__. -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公瘦） I--------- ^------訂------缘 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 470645 A7 ______B7五、發明説明（48 ) 氧基）苯基氰某吡啶-2-基）Μ
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將貫施例8化合物（〇.丨克，〇·27毫莫耳），6 _乙胺基菸鹼酸 (0.084克，0.54毫莫耳）’ Ν,Ν，_:環己基碳化二醯亞胺（〇127 克’ 0.62¾莫耳）和4-二甲胺基吡啶（0 〇16克，〇 13毫莫耳）溶 在DMF(j>毫升）内且靜置於周溫下。19小時後，眞空脱除溶 劑並將剩餘物懸浮於二氣甲烷内再予以過濾。脱除溶劑並 將粗產物以層析術純化（乙酸乙酯-己烷，2 :丨）而得標題化 合物（0.063 克，45%)。 H NMR (CDC13) : 9.85(br s, 1H), 9.25(br s, 1H), 8.91(d, 1H), 8.18-8.02(m, 3H), 7.76-7.67(m, 2H), 7.65(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.37(d, 1H), 5.40(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.8(q, 2H), 1.98(m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.15(m, 1H), l.l〇 (t, 3H” 實施例3 2 LjS2_2S)-N-{順-2-丨6-氟-3-丙酿基-2-(5-溴口比咬-3-基幾g.莘）笑 羞1環丙基卜ΝΌ-氰基吡啶-2-基）脲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 -II - ------ > -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 470645 A7 B7
五、發明説明（49 )
將5-溴菸鹼酸（0.065克，0.33毫莫耳），實施例8化合物（0.1 克，0.27毫莫耳），N，N，-二環己基碳化二醯亞胺（0.127克， 0.62毫莫耳）與4 -二曱胺吡啶（〇.〇16克，0.13毫莫耳）溶在二氣 甲烷（4毫升）内並靜置於周溫中。1 9小時後，過濾混合物並 眞空脱除溶劑。粗產物以層析術（乙酸乙酯-己烷，1 : 1 )純 化而得標題化合物（0.040克，27%)。 'H NMR (CDC13) ： 9.80(br s, 1H), 9.30(d, 1H), 9.l7(br s, 1H), S.89(d, 1H), 8.57(dd, 1H), 8.57(dd, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.12(t, 1H), 6.83(d, 1H), 3.25(m, 1H), 2.87(q, 2H), 2.00(q，H), 1.50(m，1H), 1.24(m, 1H)，1.12(t, 3H)。 實施例3 3 I--------^------、1T------"吸— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 a苯
基 氧 羰 基 本紙張尺度適用中国國家標李（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） 470645 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) a) 6-胺基菸鹼酸甲酯
〇— 將6-胺基於驗酸（2克’ 22¾'莫耳）溶於甲醇（1〇毫升）與硫 酸（〇. 5毫升）中。將溶液回流整個晚上後，眞空蒸掉溶劑。 將粗產物溶於水-EtO Ac中並用碳酸氫鈉水溶液使其呈驗 性。EtOAc萃取得到純的上示中間體（2.3克，70%)。 'H. NMR (DMSO-d6) ： 8.51(dd, 1H), 7.81(dd, 1H), 6.66(br s, 2H)，6_45(dd，1H)，3.77(s，3H)。 b) 6 -丁氧羰胺基菸鹼酸曱酯 ϋ—1^ «^—^1 ^1ϋ tm' 1 1--- - - - I .....、一一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο— 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 將步驟a)中間體（0.75克，4.9毫莫耳）溶於THF(5毫升）中3 滴加二（三曱基石夕烧基）胺化鈉（5毫升，2M，THF中），在室 溫下攪拌30分鐘後，加入二碳酸二第三丁酯（1J克，5毫莫 耳）/THF(8毫升）。將反應混合物置於氮氣圍下整個晚上。然 後眞2蒸發該溶液並再溶於EtOAc(40毫升）和〇.1 Μ鹽酸（100 毫升）中。分開液層並用EtOAc(40毫升）萃取水相兩次，然後 用碳酸氫鈉水溶液使呈稍驗性並再用Et〇/\c(20毫升）萃取一 次。合併有機液份，以硫酸納脱水並以層析術（Et〇Ac_己 53- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 470645 A7 —_ B7 -----—----------------—五、發明説明（51) 烷，1 : 4)純化而得純的上示中間體（0.5克，40%)。!H NMR (CDC13) ·· 8.93(dd, 1H), 8.62(s, 1H), 8.26(dd, lH), 8.06(dd，1H)，3.91(s，3H), 1.60(s，9H) 0 c) 6-第三丁氧羰胺基菸鹼酸
(請先閱讀背面之注意事項存填莴本百； • : » . ! · 將步驟c)中間體（0.4克，1.6毫莫耳）懸浮於甲醇（4毫升）和 水（1.25毫升）中。加入LiOH(0.1克，4毫莫耳）。將該漿液置 於室溫下4 8小時。然後將該透明溶液眞空濃繪且再溶於水 中並用乙酸予以酸化（pH=4-5)。用EtOAc萃取得到純的上示 中間體（0.27克，70%)。 !Η. NMR (DMSO-d6) ： 9.98(s, 1H), 8.74(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.88(d, 1H)，1.49(s, 9H)。 崠 d) (1 S，2S)-N- {順-2-丨6-氟-3-丙酿基-2-(6-第三丁氧輿脸其^ 淀-3-基碳氧基）苯基1環丙基丨-Ν^(5-氰基ρ比症._2-某）服 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
470645 A7 B7五、發明説明（52 ) 將實施例8化合物（0.150克，0.41毫莫耳），步驟c中間體 (0_17克，0.49毫莫耳），Ν,Ν1-二環己基竣化二醯亞胺（(^克， 0.49毫莫耳）和4 -二甲胺基峨症（0.06克，0.49毫莫耳）溶於 DMF(2毫升）中。在室溫下攪拌混合物整個晚上後，置於50。 油浴中2小時。在氧化碎凝膠上蒸乾並以層析術純化得到n _ 保護標題化合物（0.048克，2%))。 ^.NMR (CEjCl3/CD3OD) ： 9.02(s, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.81-7.75(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.08(d, 1H), 3.15-3.05(m, 1H), 2.90(q, 2H), 1.96(m, 1H), 1.56(s, 9H), 1.50-1.40(m, 1H)，1.25-1.09(m, 4H)。 e) (18,28)-]^-{順-2-[6 -氟-3 -丙醯基-2-(6 -胺基p比咬-3-基談氧 基）苯基1環丙基卜氰基吡啶-2-某）月忌
將步驟d)中間體（0.048克，0.08毫莫耳）溶於二氣曱烷（2毫 升）中。加入三氟乙酸（1毫升）並攪拌混合物丨小時。眞空蒸 乾得到粗標題化合物。將此產物溶在乙醚（2毫升）中並靜置 整個晚上。濾出所形成的白色沈澱物而得三氟乙酸鹽形式 的純標題化合物（0.032克，65%)。 I--------- ^------、1T------^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 'H.NMR (CD30D/CDC13) ： 8.71(d, 1H), 8.29(ddj 1H), ,8.16(t, _ ,-55- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公瘦） 470645 A7 B7 -- ---.-. - -- - —五、發明説明（53 ) 1H), 8.82-7.74(m, 2H), 7.20-7.10(m, 2H), 6.96(d, 1H), 3.25(m 1H), 2.86(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.52-1.43(m, 1H), 1.24-1.i9(m 1H), l.〇9(t，3H)。 實施34 (1 S，2S)-N-·{順-2-丨6·氟-3 -丙酿基-2-(6-氣g比咬-3-基羰氣甚 基1被丙基丨-泉基p比咬-2-基）月尿
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 丁 、言 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 將實施例8化合物（〇_15克，0.4毫莫耳），6-氣菸鹼酸（〇.〇76 克，0.49毫莫耳），Ν,Ν1-二環己基碳化二醯亞胺（ο」克，0.49 毫莫耳）和4 -二甲胺基峨4 (0,024克，0.2毫莫耳）溶於二氣甲 烷（4毫升）中。將混合物靜置整個晚上。眞空蒸發，以層機 術純化（EtOAc-己烷，1 : 2)而得標題化合物（0.067克，32%)。 H. NMR (CDC13) ： 9.77(br s, 1H), 9.18(br d, 2H), 8.39(dd, 1H), 8.14), 7.79(dd, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.13(t, 1H), 6.92(d, 1H), 3.25(m, 1H), 2.88(q, 2H), 2.00-1.90(m, 1H), I. 55-1.46(m, 1H), 1.25-1.22(m, 1H), l.ll(t, 3H) ° 贯施3 5 (1S，2S)-N-·{順-2-Γ6-氟-3-丙醯基-2-(6-二甲胺基吡啶 氧-泰）苯基~1環丙基丨-Ν’-(5-氰基吡啶_2-基）服 7 -56- 本紙張尺度適用中國國？^標準（CNS ) Α4現格（2 [〇 X 297公势） 線 470645 A7 __B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（54 )
a) 6 -二甲胺基於驗酸 HO r=zbl / 〇H>N\ 將6-氯菸鹼酸（0.5克，3,17毫莫耳）和二甲胺毫升， 40%水中）置於密封壓力容器内s13(rc下加熱6小時。之後 脱除溶劑並將剩餘物溶在水中且將P H調整到4 _ 5。用二氣 甲烷萃取得到純上示中間體（0.1克，20〇/〇)。 H. NMR (CDC13) : 8.87(dd, 1H), 8.04(dd, 1H), 6.49(dd, 1H), 3.18(s, 6H)。 b) (1S，2S)-N-·{順-2-[6-氟-3 -丙醯基-2-(6-二甲胺基 t»比咬 _3_ 基 羰氧基）苯基]環丙基}-N'-(5-氰基吡啶-2-基）脲 將貫施例8化合物（0.1 3克，0.3毫莫耳），步骤a)中間體 (〇.〇5克，0.3毫莫耳），N，N'-二環己基碳化二醯亞胺（〇.〇9 克，0.4毫莫耳）和4-二甲胺基吡啶（0.02克，0.18毫莫耳）溶 在二氣曱烷（3毫升）與DMF(1毫升）中。將混合物靜置整個晚 上。眞空蒸發並以層析術純化（EtOAc-己烷，2 : 1)得到標題 化合物（0.06克，39%)。 / > -57- I--------------、1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 2^7公漦） 470645 第88100605號專利申請案 中文說明書修正頁（89年11月） 89.11,-3 Α7 Β7 55 五、發明説明（ *H NMR (CDC13) ： 10.10(br s, 1H), 9.29(br s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.12(dd, 1H), 7.76-7.60(m, 2H), 7.06(t, 1H), 6.95(d, 1H), 6.62(d, 1H), 3.18(m, 7H), 2.83(q, 2H), 2.10-1.99(m, 1H)} 1.51-1.42(m, 1H), 1.19(m, 1H), 1.09(t, 3H) a 實施例3 6 (1S,2S)-N4 順-2-(6-i,-2-0-3-丙醯某茉某環丙基 基吡啶-2-基脲-0-4-羥基苯甲酸酯 a) 4-芊氧基苯甲酸 於4-羥基苯甲酸（6.9克，50毫莫耳）/150毫升DMF溶液中加 入第三丁氧化鉀（12.34克，110毫莫耳）並在室溫下攪拌混合 物1小時。加入芊基溴（20.5克，120毫莫耳）並在室溫下攪拌 混合物兩天》減壓蒸掉混合物並加入1 〇〇毫升1，4-二氧陸圜 和氫氧化鈉（6.0克，150毫莫耳）/50毫升水。將混合物回流兩 小時，冷卻並減壓蒸發。加入水並用乙酸將混合物酸化。 濾出產物，用冷水洗並乾燥。產率：10.2克=89% » b) 4-芊氧基苯甲醯氯 於4-芊氧基苯甲酸（2.28克，10毫莫耳）/20毫升無水二氣甲 烷混合物中加入五滴的DMF與2.5毫升亞磺醯氯。將混合物 回流3小時後減壓蒸乾。產率：2.45克= 100%。 c) (1S，2S)-N-[順-2-(6-氣-2-0-3-丙酿基苯基）環丙基]_n’-[2_ (5-氰基吡啶-2-基）脲-0-4-芊氧基苯甲酸酯 於（1S，2S)-N-[順-2-(6-氟-2-羥基-3-丙醯基苯基）環丙基]-N'-(5-氰基p比矣-2-基）脉（184毫克，〇.5毫莫耳）/3毫升DMF溶 液中加入第三丁氧化钾（78·5毫克，0.7毫莫耳）並在室溫下撥混 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I— n I I n II n I u n n I I n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消费合作杜印装 經濟部中央榡毕局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 合物1小時。加入4'苄氧基苯甲醯氯（185毫克，〇.75毫莫 耳）/1毫升DMF並在室溫下攪拌混合物整個晚上。加入4〇毫 升乙酸乙酉曰並用水萃洗有機相四次。該溶液經硫酸鈉脱水 後’減壓蒸乾。以氧切凝膠f柱層析術分離出產物。產 率：180毫克= 62%。 ^-NMR (DMSO d-6) 〇.92(m, 4H) 1.31(m, 1H) 1.85(m, 1H) 2.82(m, 2H) 3.06(m, 1H) 5.26(s, 2H) 7.20(m, 2H) 7.38-8.12(m, 11H) 8.38(m, 1H) d) H.2S)-N_丨順氟-2-0-3-丙醯基苯基）環丙基卜n'-(5-1基P比咬二2-.:基）〗獲羥基苯甲酸酯之合成 將（1S，2S)-N-[順-2-(6_氟_2_〇_3_丙醯基苯基）環丙基]_Νι_(5_ 氛基峨呢-2-基）服-〇_4_苄氧基苯甲酸酯（17〇毫克，〇 29毫莫 耳）在1 5笔升乙酸乙酯和1 5毫升甲醇中的溶液用丨0 % Pd/C(30 :克）在室溫和常壓下氫化三次。濾掉觸媒並用乙酸 乙醋和甲醇洗清後減壓蒸乾。以氧化矽凝膠管柱層析術分 離出產物。產率：1 〇〇毫克=7 〇 % = 'H-NMR (DMSO S -6)0.93(m, 4H) 1.32(m, 1H) 1.88(m, 1H) 2.8^(m, 2H) 3.05(m, 1H) 6.92(m, 2H) 7.38(m, 2H) 8.00(m, 4H) 8.38(m, 1H) 實施例3 7 (jg:2S)-N-丨順-2-(ϋ-2_〇·3-丙醯基苯基）_環丙基卜n'-C2-(5-氰基p比咬基）1脲-〇二^甲基_4_羥基苯甲酸酯 a) 4-(4-甲氧基苄氧基）苯甲酸甲酯 於4-¾基苯曱酸甲酯（6 85克，45毫莫耳）/8〇毫升dmF溶液 '-59- 本紙泣尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210><297公沒) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *-β ,ν: 470645 -濟部中央榡準局負工消费合作社印製 A7 五、發明説明（57 ) 中加入第三丁氧化鉀（5.6克，51毫莫耳）並在室溫下攪拌混 合物1小時。加入4 -曱氧基芊基氯（8.3克，52毫莫耳）並在室 溫下攪拌混合物整個晚上。將混合物減壓蒸乾並加入2〇〇毫 升乙酸乙酯。有機相經用水萃洗四次後，.以硫酸鈉脱水並 減壓蒸乾。產率：12.3克=100%。 *H-NMR (CDC13) 3.82(s, 3H) 3.88(s, 3H) 5.03(s, 2H) 6.96(m, 4H) 7.36(d, 2H) 7.98(d, 2H) b) 4-(4-甲氧基窄_氧基）苯甲酸 於4-(4-甲氧基苄氧基）苯甲酸甲酯（12.2克，44.8毫莫耳）/50 笔升1,4-二氧陸圜溶液中加入氫氧化鋰（2 15克，89 6毫莫耳) 落液並在60°C下攪拌混合物整個晚上。將混合物減壓蒸乾 後’加入5 %乙酸。濾出產物，用水洗並乾燥。產率：1〇. i 克=87%。 H-NMR (DMOS -6) 3.74(s, 3H) 5.08(s, 2H) 6.92(d, 2H) 7.06(d, 2H) 7.36(d, 2H) 7.90(d, 2H) c) 4-(4-甲氧基苄氧基）苯甲酸氣甲酯 於4-(4-曱氧基苄氧基）苯甲酸（5 16克，2〇毫莫耳）n〇〇毫升 1，4-二氧陸圜溶液中加入4〇%氫氧化四丁銨（14 27克，22毫 莫耳）溶液並在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物減壓蒸 乾並與1,4-二氧陸圜共蒸發二次及與曱苯共蒸發兩次。將經 乾挺的產物溶在6 0毫升二氣甲烷中並加入碘氣甲烷5 3 兄’ 200¾莫耳）。在室溫下攪拌溶液兩天後減壓蒸乾。加入 約丨〇〇毫升乙酸乙酯並將有機相用水萃洗兩次，以硫酸鈉脱 水再減壓蒸乾。以氧化矽凝膠管柱層析術分離出產物。產 -、________ , -60- 本紙i尺度適用中國ϋ"標準（c、.s )从規格( 21〇x^^y I----------士私------ir------後' I (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 470645 經濟部中央標準局員工消f合作衽印製 A7 __B7 __ 五、發明説明（58 ) 率：4.48克=73% 0 ^-NMR (CDC13) 3.83(s, 3H) 5.06(s, 2H) 5.94(s, 2H) 7.00(m, 4H) 7.36(d, 2H) 8.05(d, 2H) d) 4-(4·甲氧基苄氧基）苯曱酸硤甲基酯 於4-(4-甲氧基苄氧基）苯甲酸氣甲基酯（0.77克，2.5毫莫 耳）/15毫升無水丙酮溶液中加入碘化鈉y 87克，12.5毫莫耳） 並在室溫下攪拌混合物整個晚上。將混合物減壓蒸乾並用 乙酸乙酯/水萃取。有機相以5 %硫代硫酸鈉萃洗，用硫酸鈉 脱水並減壓蒸乾。產率：〇. 86克= 86%。 *H-NMR (CDC13) 3.84(s, 3H) 5.05(s, 2H) 6.14(s, 2H) 6.98(m, 4H) 7.36(d, 2H) 8.00(d, 2H) e) (_1S，2S)-N-「順-2-(6-氟-2-0-3-丙醯基苯基）環丙某ΐ-Ν'-μ- (j-氰基被啶基）脲-0-亞曱基_4-ί4-甲氧基芊氧基）笨甲醢酯 於（1S，2S)-N-[順-2-(6ϋ羥基_3_丙醯基苯基）環丙基]_N，_ [2-(5-氰基。比咬基）]脲（368毫克，1毫莫耳）/5毫升〇]^溶液 中加入60%氫化鈉/礦油懸浮液（4 4毫克，^」毫莫耳）並在室 溫下攪拌混合物1小時。加入_4_(4_甲氧基苄氧基）苯甲酸碘 甲醋（0.84克’ 2.1毫莫耳）/2毫升THF溶液並在室溫下攪拌混 合物整個晚上。加入5 〇毫升乙酸乙酯並用水萃洗有機相四 次，用硫酸鈉脱水再減壓蒸乾。以氧化矽凝膠管柱層析荷 分離產物。產率：525毫克= 82%。 i-NMR (CDC13) 〇.91(m，3H) 1.32(m，1H) 1.60(m，1H)，2 〇4 (m, 1H), 2.90(m, 2H) 3.20(m, 1H), 3.82(s, 3H) 5.〇4(s, 2H) 5.84-6.06(m, 2H) 6.91-8.18(m, 13H) _________' -61 - 本紙尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇χ 297公莰） I----------------訂------< — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 第88100605號專利申請案 中文說明書修正頁（89年11月） mu. f) (1S，2S)-N -『順-2-(6-氣-2-0-3-丙酿某苯基）環丙基 (5-氨某41:症基脲-0-¾甲某^-4-轉基笨甲酩酿 於（13,23)-：^-[順-2-(6-氟-2-0-3-丙醯基苯基）環丙基]1^-[2-(5-氰基吡啶基）脲-0-亞甲基-4-(4 -曱氧基苄氧基）苯甲酸酯 (100毫克，0.156毫莫耳）/4毫升二氯甲烷溶液中加入TFA(0.5 毫升）並在室溫下攪拌該溶液1小時。將該溶液減壓蒸乾並 以氧化♦凝膠管柱層析術分離出產物。產率：45毫克 = 55%。 *H-NMR (DMSO δ~6) 0.84(m, 3H) 1.10(m, 1H) 1.48(m, 1H) 2.12(m, 1H) 2.80(m, 2H) 3.19(m, 1H) 5.85-6.02(m, 2H) 6.84 (m, 2H) 7.18(m, 1H) 7.46(m, 2H) 7.74(m, 2H) 8.04(m, 2H) 8.38(m, 1H) 實施例3 8 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) (1S,2S)-N-·[順-2-[6-氟-3-丙醯某甲胺某吡啶-3-基蕤氩
經濟部中央標準局負工消费合作社印袈
此化合物係用6-甲胺基菸鹼酸（0.050克，0.33毫莫耳）和實 施例8化合物（〇· 1克’ 0.27毫莫耳）依實施例3 1的相同程序製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公羞） 470645 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（6〇 備的&粗產物(含有標題化合物輿未反應起始物)經層析術 (乙酸乙醋）純化而得克(22%)標題化合物。 KMR (CDC13) : 9 啊 s，m)，9 2咖 s，ih)，8 9_，ih)， 8 2〇(d，1H)，8 l〇(m，1H)，7 72(m，2H)，7.08(t, 1H)，6_9(d，1H)， 6.37(d, 1H), 〇.20(m5 1H^ 2.95(d, 3H), 2.85(q, 2H), 1.95(m, 1H), 1.48(m, 1H), l.l〇(t, 3H) ° 生物學實施例1 抗性樣式 將本發明化合物測試對抗許多HIV株的抗病毒活性，包括 野生型株及因使用其它非核芸反轉錄酶抑制劑所產生的已 知穴又株’如在 Schinazi at al，International Antiviral News, val 4 no 6, pp 95-107 (1996)的評論文中所述者。其結果列於 表1之中。 表1 ΗIV株 貫施例5 實施例6 實施例8 先前技藝 野生型 0.0012 +/-0.0004 0.0008 +/-0.0004 0.0007 +/-0.0002 0.0056 +/-0.004 野生型 0.01 0.006 0.007 0.023 5 0 %血清 +/-0.009 +/-0.003 +/-0.001 +/-0.011 Κ103Ν 0.05 +/-0.04 0.017 +/-0.008 0.037 +/-0.007 0.13 +/-0.060 Κ103Ν 0.3 8 0.17 0.39 0.9 50%血清 +/-0.31 +/-0.07 +/-0.31 +/0.6 Y181C 0.017 +/-0.018 0.006 +/-0.002 0.006 +/-0.001 0.13 +/-0.02 Y181C 0.10 0.08 0.08 0.13 50 %血清 +/-0.06 +/-0.05 +/-0.06 +/-0.07 Y188L 0.13 +/-0.07 0.08 +/-0.06 0.06 +/-0.02 0.17 +/-0.03 -63- 本袄張尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4規格（2丨0:<297公釐） I--------'*衣------訂------φ I (請先閲讀背面之注意事項再填筠本頁) 470645 A8 B8 C8 D8
申請專利範圍 置。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中r3係在相對於 羰基的間位位置其中該含X環為苯基，或其+r3係在相 對於羰基的對位位置其中該含x環為雜環。 11. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中-(cH2_〇h_及/ 或- (CH2)n-皆不存在’亦即p及/或η為〇。 12. 根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中^為氰基。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為氟。 14. 根據申§青專利範圍第1項之化合物，其中r2為乙基。 -訂 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其包括6〇%至1 〇 〇% 的1 S，2S鏡像異構物形式及4 0%至〇%的1 R，2R鏡像異構物 形式。 16. 根據申5青專利紅圍第1 5項之化合物，其包括9 〇 %至1 〇 〇 % 的1 S，2S鏡像異構物形式及1 0%至〇%的1 R，2R鏡像異構物 形式。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2- -2- 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所成 組合之中者：（1S，2S)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯 基）-環丙基]-Ni-(5-氰基吡啶-2-基）-脲，（1R,2R)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯基）-環丙基]-Ν'-(5-氰基毗邊> 2-基）-脲，（1S，2S)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯 基）-環丙基]-NO-漠p比淀-2-基）-脈’和（1R，2R)_N-[順 (6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯基）-環丙基]-N，-(5_溴？比峻 基）-脲，及彼等的醫藥可接受鹽。 18. 根據申請專利範圍第17項之化合物’其為（1S，2S)_N_[順 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470645 A7 ___ B7 五、發明説明（62) 到有抗拒性之時間_ 將微滴板中每—洞的2 X ΙΟ4 MT4細胞用5_10 TCID5(^ hiv-iiiib予以感染。將受試化合以約ED5〇的濃度加入，每濃 度採用8重複。於培育6天後，測量1〇微升上澄液中的RT活性。 於隨後每週一次的培養物通過中係依據下列的程序：將於 顯7F出>50%未經處理的感染細胞所具RT活性之試驗化合物 濃度（SIC，起始抑制濃度）下產生的病毒通到新鮮的ΜΤ4細 胞知來自八重複樣的每一樣之1 5微升上澄液轉移到沒有 試驗化合物之細胞（對照組）及轉移到有相同濃度的試驗化 口物之...田胞’以及’另外，兩種有分別較高5倍度的試驗化 合物之細胞3 (參看下面的表2 )。 當病母可在最兩非毒性濃度（5_4〇"Μ)下生長時，將2·4併 行調合併並予以擴大而得供序列分析和交叉抗性所用的物 質。 表2 病毒生長受容^ 病毒產生受抑制 ----111 m j. 1---- - - I I j --- 1^衣 In ii— I —I! 1 1— - ----»、一-91- - ί I --. ! 1 -...... HI I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 125 X SIC 125 X SIC 25 x SIC- 25 X SIC 5 x SIC 25 X SIC 25 X SIC 1>1SIC^ 無化合物 5 X SIC — 合物 5 X SIC SIC HC-> 無化合物 SIC — 差化合物 通程1 通程2 通程3 通程4 通程5 —_______ ,-65- 本纸張尺度適财關^^⑽）Λ4^「21ϋκ 297公楚） 47064ΰ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 Α7五、發明説明（63 ) 圖1標繪對於本發明化合物（實施例8 )的病毒抗性成長相 對於時間之關係。此外也標繪出上文提及的最接近之Santa F e化合物所得對應之曲線。顯然地本發明化合物顯示出明 顯較慢的抗性發展速率。 生物學實施例3 P450新陳代謝 本發明化合物通過人類細胞色素系統P450主要同形 (isofo#ms) 陳代謝係在經巴氏病毒:感染的人類細胞色素_- P450 cDNA(supersomes) Gentest Corp. Woburn USA)轉染昆 蟲細胞内測定的。 將試驗化合物以0.5，5和50 " Μ濃度在可過度表現各種細胞 色素Ρ450 同形，包括 CYP1A2+P450還原酶，CYP2A6+P450 還酶，CYP2C9-Arg 144+Ρ4*50還原酶，CYP2C19+P450 還 酶，CPY2D6-Val 374+Ρ450還酶與 CYP3A4+P450還酶，之 Supersomes存在中分雙重樣溫浸。溫浸物含有固定濃度的細 胞色素P450(如50微微莫耳）且進行一小時。在試驗化合物 新陳代謝中一所予同形之涉及係由測量母化合物消失的UV HPLC層析術予以測定。 於試驗三種濃度7.5分鐘後，％壽命殘留率數値推得 CYP3A4，1A2，2C19和2A6皆參與在實施例7化合物的新陳 代謝之中。類似的P450同形群也參與在先前技藝Santa Fe鹵 素峨淀基化合物的新陳代謝之中。 令人訝異者，對於實施例8化舍物未記錄到對任何異構物 的明顯P450新陳代謝，顯示該化合物在活體内具安定性且 _____________ - 66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------->------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 ----一 —_B7_ 五、發明説明（ρΤϊ " — ~ -- 對共给用藥物新陳代謝的干擾可能性也對應地。 生物學實施例4 ' 藥物動力皋 從口服式11前體藥物所得式J化合物的釋出係在老鼠體内 監.測。將實施例7化合物加到丙二醇使藥中並以相當於〇 〇27 耄莫耳/公斤的劑量給配對的經禁食雄Sprague Dawiey老鼠經 口服用。在所示時間間隔，從植到大頸靜脈（canis jugularis) 内的導^'採集0.2毫升血液，予以離心並冷凍供後面分析所 用。以HPLC檢定釋出的式I藥物（實施例6)。將包括 40-100 微升每一血漿樣品的液份與等體積的乙腈混合（丨〇秒，
Vibrofex)。將樣品離心（2分鐘，Mooo rpm)並將3 0微升上 澄液依下述注射到HPLC系統内。 ήί官柱：RP -18，7微米，15x3.2毫米 管柱： YMC basic，3微米，150 X 3毫米 移動相：60%乙腈/ 3 mM乙酸按，pH 6.4 流速： 0.4毫升/分 偵檢： UV，250 nm 表3 時間 (分） 母化合物的血製水平 (微克/毫升） 30 0.24，0.35 60 0.18，0.28 120 CU3，0.17 240 0.07，0.12 360 0.05，0_07 __-67- 本纸張尺度適用中國國家標华（) Λ4規格（2;ϋ X 297公楚） I---------表------訂------壤丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ______ B7_ 五、發明説日~" - "' —' 於表3中可明顯看出口服式II前體藥物可在活體内釋出臨 床明顯量的式I化合物。 生物學實施例5 _ 8 0預備 藥物動力學實施例中所用老鼠爲雄Sprague-Dawley，體重 約200-250克。在實驗之前將老鼠禁食至少16小時，但容許 自由取用水。實驗前一日用Efrane®，笑氣與氧的混合物將 老鼠麻醉。在頸靜脈内導入一導管。於實驗當天，記錄去 鼠體重。在給予經口服藥或靜脈内注射到頸背部之前將動 物短暫麻醉。每一種物質都給雙重複老鼠給用。 對於猴子則係在經口給藥之丨2小時前禁食但自由取用 水。試驗化合係經由嬰兒鼻胃餵食管投入。6小時後给猴子 一個蘋果。 投藥製備 將恰當量的下面實施例中所述活性成分溶解/懸浮在丙二 醇或10%阿膠與1 % 丁—⑶在水中供經口給藥所用。化合物 係經:谷在DMSO内供靜脈内給用。 ni)血液採樣 在給藥之前的所示時間間隔及之後採取血液樣品（典型地 爲對於老鼠係〇. 6毫升，對於猴子爲2毫升）。猴子係從服靜 脈放出到裝有EDTA的管子内。將血液樣品離心。用】％ SDS/64° /20分鐘中和感染劑及將血漿貯存在_2〇χ。 iv)生物分析 依下述‘備血漿樣品：將4 〇 -1 〇 〇微升血漿與等體積的乙腈 一_____ Λ -68- 本紙張尺度適用中國國家標導（CMS〉Λ4現格（2丨〇:< 297公綠） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .,i衣· 、11 線 470645 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66 ) 混合（10秒’ Vibrofex)。將樣品離心（2分鐘，14〇〇〇 RpM) 並將3 0微升上澄液注射到HPLC系統内，如下所述。 前管柱：18 ’ 7微米，15x3 2毫米 管柱： YMC basic，3微米，150 X 3毫米 移動相：60%乙腈/3 mM乙酸銨，pH 6.4 流速： 0.4毫升/分 偵檢： UV，250 nm 生物學實施例5 與最接近的先前技藝化合物之比妨 對式I化合物所具活體内安定性物與生物利用率相對於最 接近的SantaFe化合物，亦即（+/_)_N_(順_2_(6_氟_2_羥基_> 丙醯基苯基）-環丙基）-N'-(5-氣吡啶-2-基）_脲，進行比較， 其中係將0.024毫莫耳/公斤劑量的個別化合物在DMS〇使藥 内給動物服用。圖2標繪出個別化合物血漿水平（於各例中 n = 2)相關於時間的情形。可明顯看出諸個別曲線皆依循共 同的樣式但本發明化合物所具AUC(〇_4小時）超過最接近的 先蓟技藝化合物所具AUC(0-4小時）之1.5倍。換言之，本發 明化合物比先前所述衍生物可提供較大5〇%的活體内暴露 率，雖然此點係因本發明化合物具有較慢的廓清率或因先 前技藝化合物有較大的組織結合度等所致都尚待測定。 生物學實施例6 前體亀物與母化合物的味妝等妒,卜4 將各種式II化合物（亦即式[化合物的前體藥物）給老鼠服 用並隨時間監測本發明母化合物（於此實施例中爲實施例1〇 __—，-的- 本纸張尺度適用巾CNS )峨格（21Qx—297公势） --- ----------------------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 A7 B7 五 、發明説明（67) 化合物）的血漿水平。 丙二醇中（有星號者） 測得者。 表4 使藥爲10%阿膠和1% Tween在水中或 ，表4所列血漿水平値係從個別動物所 經濟部中央標準局員工消费合作社印11 化合物 劑量 (毫莫耳/公斤） 時間 (分） 母化合物的血漿水平（不 貫施你ί 12 0.053 30 0.2 0.3 0.06 60 0.2 0.4 0.12 90 0.3 0.4 120 0.2 0.5 0.10 180 0.3 0.4 0.11 240 0.3 0.4 0.08 330 0.08 420 0.05 實施例12 Ό.026 30 0.09 0.05 60 0.10 0.07 120 0.09 0.08 180 0.08 0.08 240 0.06 0.05 330 0.03 420 0.02 貫施例22 0.026 30 0.08 60 0.05 0.11 120 0.04 0.08 180 0.03 0.07 240 0.02 0.04 360 <0.02 <0.02 實施例14 0.053 30 0.10 0.08 60 0.15 0.08 120 0.27 0.07 180 0.35 0.09 240 0.35 0.09 360 0.24 0.12 _-—- 0.20 0.23 0.24 0.15 0.12 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公苑) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨) '表--
T 缘 470645 A7 B7 五、發明説明（68 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 表4 (續） 實施例18 0.053 30 60 120 180 240 360 0.12 0.15 0.15 0.23 0.12 0.08 0.03 0.03 0.07 0.14 0.16 0.08 實施例23 0.053 30 0.14 0.32 60 0.22 0.49 120 0.36 0.49 180 0.44 0.32 240 0.35 0.27 360 0.14 0.14 實施例17 0.053 30 0.05 0.05 60 0.07 0.05 120 0.06 0.14 180 0.07 0.20 240 0.07 0.17 360 0.04 0.12 實施例29 0.027* 30 0.258 0.031 60 0.268 <0.03 120 0.128 <0.03 240 0.051 <0.03 360 <0.03 <0.03 實施例3 7 0.027* 30 0.234 0.137 60 0.273 0.189 120 0.111 0.133 240 0.056 0.045 360 0.054 0.056 顯然地式II前體藥物會在活體内釋出臨床相關量的式I化 合物到血漿内。對於實施例3 7化合物的絕對口服生物利用 率（相對靜脈内劑量而測定，如預備段中所述者）爲28-33% ,-71 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 A7 五 1 _____本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —— B7 、發明説明（69) 而λ施例2 7化合物對可評估動物的値爲27%。 生物學實施例7 查體内的生_^^用率 知本發明式II别體藥物（實施例1 2)以相同劑量（〇 〇26毫莫 耳/公斤）且在相同使用藥内（丨〇%阿膠與〗％ Tween在水中）給 老取和彌猴服用。相對於時間測量式〗母化合物（實施例1 〇) 的血漿水平。 表5 物種 時間 — 母化合物的血衆水平 (分） (微克/毫升） 30 0.09 0.05 60 0.10 0.07 120 0.09 0.08 180 0.08 0.08 240 0.06 0.05 330 420 猴子 45 0.08 〇7〇4 90 0.20 0.26 180 1.0 0.55 240 0.72 0.54 360 0.38 0.39 600 0.13 0.10 ... 24 h 0.03 0.03 SS ^l·' l.L τ r _、' n a—.. . , «-· I5{ij ^ 1 ΊΟ ^ 物。在鼠類與靈長類兩者體内都可發生釋出，於靈長類中 有明顯較大的血漿水平。 表5 Α列出對實施例28化合物所得對應的數據（老鼠：阿膠 /Tween，猴子：丙二醇）。 -72 :尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格!: 2!0乂297公釐） I---------"衣------1T------f ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明説明（70 ) 表5 A 物種別 時間 (分） 母化合物的血漿水平 (微克/毫升） 老鼠 30 0.033 0.046 60 0.039 0.084 120 0.066 0.123 240 0.039 0.034 360 <0.03 <0.03 猴子 30 0.108 <0.03 90 0.159 0.098 180 0.062 0.050 240 <0.03 0.060 540 0.036 0.070 生物學實施例8 抗病毒活性 對式I化合物_測試對抗野生型HIVIIIB與抗性突株的抗HIV-1 活性，其中係在有與無50%人類血清之中以在MT4細胞内檢 定細胞致病作用的抑制之XTT-甲咕（XTT-formazan)檢定予 以測定。於每一情況中，皆以"Μ表出ED50。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表6 HIV株 實施例10 實施例10 5 0 %血清 實施例1 1 實施例11 5 0 %血清 野生型 0.01 0.06 0.009 0.05 L100I 0.05 0.33 0.09 0.95 K103N 0.38 2.4 0.09 2.0 Y1 81C 0.09 0.4 0.07 ο 〇 依此式I化合物於活體内可達到的濃度下具有高度對抗各 種HI V株之活性。 -73-
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 470645 第88100605號專利申請案 Α7 9%-^· 中文說明書修正頁（89年11月） B7 i 充 五、發明説明（) 74 y 生物學實施例9 抗病真活性 本發明化合物也經由用現有細胞培養檢定以與最接近的 先前技藝化合物相比較，其中係在補充1 〇〇/。胎牛血清，青黴 素與鏈黴素的RPMI 1640培養基内生長人類T細胞素MT4細 胞’接種到9 6洞微培養板内（2 X 104細胞/洞），用1 〇-20 TCID5〇/洞的HIV-1I1IB(野生型）病毒或載有RT lie 100，Cys 181或Asn 103突變的突變病毒予以感染》於個別洞内加入經 系列稀釋的試驗化合物並在37t富C02氣圍内培育該培養物 且第五天或第六天用XTT生活染料（vital dye)測細胞的生存 率。下面所示結果為許多測定值的平均值。結果皆為ed50 。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 表7 實施例 野生型 野生型 50%血清 lie 100 Cys 181 Asn 103 先前技藝 Santa Fe 0.027 nd 0.220 0.340 0.350 實施例10 0.012 0.056 0.053 0.095 0.358 實施例11 0.008 0.058 0.100 0.069 0.080 實施例8 0.003 0.019 0.021 0.019 0.086 實施例6 0.002 0.016 0.064 0.018 0.046 本發明化合物具有經明顯改良的對抗野生型及特別在用 NMRTIs處理中產生的臨床重要性突變株之性能。 生物學實施例10 結合動力犖 -74. 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210 X297公釐） -装-------訂------.VII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 A7 B7 五、發明説明（72 ) ' ~~~'~ - NNRTI目標酵素上的缔合與解離速率可用表面細胞質粒基 因组共捏法直接檢定，其中係將反轉錄酶固定化在一晶片 表面且經由觀測晶片質量的同時增加或減少所引起的折射 率變化而監測假想抑制劑之結合或解離。將本發明化合物 (實施例8 )與最接近的得自Santa Fe之先前技藝化合物，如 上文所示者，相比較。實驗係在Biac〇re 2〇〇〇(Biac〇re ab， Uppsala，Sweden)上實施的，且使用bia評估敕體（ver 3 〇)來 許估數據。小分析物（NNRTI)對遠較爲大的酵素之結合會導 致在10-20 RU範圍内的結合回應。在流動缓衝液與樣品之 間的整體折射率（bulk refractive index)差異使得在評估於注 射樣品中所得數據時有困難。於解離相中，整體折射率的 變化不明顯，因此不同物質的結合係在此相中評估的。 固定化：酵素和參比蛋白質係經由直接偶合劑到CM5晶片 (Markgren et al.，1998)上的第一胺予以固定化。使用對& g 的抗體（Biacore BR-1000-57)成爲參比蛋白質且根據製造商 的説明予以固定化。HIV反轉錄酶（Unge et al·, 1990)係經由
使用 Nanosept Centrifugal濃縮器 10K(Pall Filtron, MA, U.S.A ) 從 3M(NH4)2S04 轉移到含 4 nM MgCl2 的 5 mM Hepes，pH 經濟部中央標準局Κ工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 線
7.6。相當於6800-9700 RU的RT量係經固定化到感測器晶片 上。感測器表面係經由注射3 5毫升0.5 M Tris pH 7.6 ; 4 mM
MgCl2 : 0.5 M KC1予以抑活化。固定化程序係在33。〇下進行 與抑制劑的交互作用：將抑制劑儲液（丨毫克/毫升於
DMS0 中）溶在 RT 流動緩衝液（10 mM Hepes pH 7.6 ; 4 mM __ ,-75- ^^:尺度適用中國國家標準（CMS ) Λ4規格（2!0X297公楚) ' '~~ ---- 470645 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _______B7_______ 五、發明説明（73 )
MgCl2 ; 0.25 ιηΜ精胺；40 mM KC1 ; 〇-5〇/o Triton X-100 ; 30/〇 DMS0 ; 〇·5%胎牛血清）中到10 之濃度。物質對RT的結 合係經由注射200毫升稀物質予以分析，流速爲2 0毫升/分 且温度25 °C。在每次物質注射之後，都經由注射120毫升 10% DMS0/RT流動缓衝液以洗清該系統。 其結果繪於圖3中。顯然地，本發明化合物與先前技藝化 合物顯示出不同的交互作用動力學而本發明化合物係以最 慢的速率解離，顯示對酵素有更有效的結合。 參考文獻：
Unge T, Ahola H, Bhikhabhai, R, Backbro K, Lovgren S, Fenyo EM, Honigman A, Panet A, Gronowitz JS, Strandberg B, Expression, purification, and crystallization of the HIV-1 reverse, transcriptase (RT). AIDS Res Hum Retroviruses 1990 Nov, 6(1 1):1297-303
Markgren P-O, Hamalainen M, Danielson UH, Screening of compounds interacting with HIV-1 proteinase using optical biosensor technology. Analytical Biochemistry 1998 vol 265 in press. 雖然本發明各方面與實施例皆已參照上述具體實施例，比 較例和圖式予以闡明過，不過要了解者，本發明絕不受限 於這些貧施例，而是要擴展到後附申請專利範圍所具整個 旨意與範圍3 > -76- 尺度中國國家標^ CNS ) Λ4耕格（2Ϊ0^297公釐） m. —i -II -— I -I---- I 1 - I - I ,1τ- I -» -----I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 4 4 6 ο 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A8 第88100605號專利申請案 § 沁6. 1 中文申請專利範圍修正本（90年6月）D8_ 六、申請專ί]範圍 i , V U. 1 1 ，Λ_ ⑶二 ；：Κ ^ ：V- x〕 'y-r ^ ； y 1 一 ,Χ ->L- >ΐ 1 . 一種式I化合物： t八i Λ Λ Η Η 'γοπ /Rx 其中 Rx為氰基或溴； R1為卣素； 烷基， 及其醫藥可接受鹽和前體藥物，其中該前體藥物具有式 II :
    其中 Rx，R1和R2為上面定義者， R3為 Η，（CHm)nNR5R6 ; R4為 Η，CrC3 烷基，（CHm)nNR5R6，（CHm)nC(=0)R5， (CHm)nOH，OR7，鹵素，CF3或 CN ; 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 冬 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470645 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利-範圍 R為H ’Ci-C〗：)%·基，C( = 0)R7或有1至4個胺基酸的肤； R6為 Η，Ci-C3烷基； R7為 Η，CrC12烷基，（CHm)nNR5R6 : X及其周圍圓圈定義為苯基，吡啶-2-基，吡啶-3 -基， 喳啉基或苯基； m獨立地為1或2 ; η獨立地為〇，1或2 ; Ρ為0或1 ; 及其醫藥可接受鹽。 2_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為氟。 3 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為乙基。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其包括6〇%至1 〇 〇% 的1S，2S鏡像異構物形式及40%至0%的1R,2R鏡像異構物 形式。 5 ·根據申請專利範圍第4項之化合物，其包括9 〇%至1 〇 〇〇/。 的1S，2S鏡像異構物形式及10%至〇%的1R，2R鏡像異構物 形式。 6 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rx為氰基。 7 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該含X環為苯 基。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中尺3為_nh2， -nhch3，-NHCH2CH3或-N(CH3)2。 9. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R3係在相對於 羰基的間位位置，或其中該R3係在相對於羰基的對位位 ____ -2- 1紙張尺度it用巾國®家辟（CNS) A4^ (21QX297公董） —-—--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 470645 A8 B8 C8 D8
    申請專利範圍 置。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中r3係在相對於 羰基的間位位置其中該含X環為苯基，或其+r3係在相 對於羰基的對位位置其中該含x環為雜環。 11. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中-(cH2_〇h_及/ 或- (CH2)n-皆不存在’亦即p及/或η為〇。 12. 根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中^為氰基。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為氟。 14. 根據申§青專利範圍第1項之化合物，其中r2為乙基。 -訂 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其包括6〇%至1 〇 〇% 的1 S，2S鏡像異構物形式及4 0%至〇%的1 R，2R鏡像異構物 形式。 16. 根據申5青專利紅圍第1 5項之化合物，其包括9 〇 %至1 〇 〇 % 的1 S，2S鏡像異構物形式及1 0%至〇%的1 R，2R鏡像異構物 形式。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2- -2- 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所成 組合之中者：（1S，2S)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯 基）-環丙基]-Ni-(5-氰基吡啶-2-基）-脲，（1R,2R)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯基）-環丙基]-Ν'-(5-氰基毗邊> 2-基）-脲，（1S，2S)-N-[順-2-(6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯 基）-環丙基]-NO-漠p比淀-2-基）-脈’和（1R，2R)_N-[順 (6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯基）-環丙基]-N，-(5_溴？比峻 基）-脲，及彼等的醫藥可接受鹽。 18. 根據申請專利範圍第17項之化合物’其為（1S，2S)_N_[順 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470645 ABCD 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2- (6-氟，2-羥基，3-丙醯基苯基）-環丙基]-N，-<5-氰基"比 啶-2-基）-脲或其醫藥可接受鹽。 19.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所成 組合之中者： (15.25) -N-[順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-兩醯基笨 基）-環丙基]-Ν^(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-乙胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-雨醯基 苯基）-環丙基]-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (15.25) -N-[順-2-(2-(3-二甲胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙酿 基苯基）-環丙基]-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (13,28)-1^-{順-2-[6-氟-3-丙醯基-2-(6-甲胺基苯基毗啶-3-基羰氧基）苯基]-環丙基}-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙醯基 苯基）-環丙基]-Ν·-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(3-乙胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙醯 基苯基）-環丙基]-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲’ (1R，2R)-N-[順-2-(2-(3-二甲胺基苯基碳氧基）-6-氟-3-丙 醯基苯基）-環丙基]-N'-(5-氰基吡啶-2-基）-脲， (lR,2R)-N-p^ -2-[6-氟-3 -丙醯基-2-(6-甲胺基苯基吡啶- 3- 基羰氧基）苯基]環丙基}-N'-(5-氰基吡啶-2-基）脲， (15.25) -N-[順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）-6-氟-3-丙醯基苯 基）-環丙基]-Ν·-(5-溴吡啶-2-基）-脲’ (1 S,2S)-N-[順- 2- (2-(3 -乙胺基冬基幾·乳基）-6 -氣-3-丙酿基 苯基）-環丙基]-Ν·-(5-溴吡啶-2-基）-脲， -4- 本紙張尺度適用中國國家糅準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------本-- (錆先閱讀背齑之泣意事項存填寫本ί ) - ,ν" -I ABCD 470645 六、申請專利範圍 (1S，2S)-N-[順-2-(2-(3-二甲胺基苯基羰氧基）_6_氟_3_丙醯 基苯基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (lS，2S)-N-p^-2-[6-氟-3-丙醯基-2-(6-甲胺基苯基吡啶-3_ 基羰氧基）苯基]環丙基}-N’-(5-溴吡啶-2-基）脲， (111，211)-]^-[順-2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）_6-氟-3-丙酿基 苯基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脲， (1R，2R)-N-[順-2-(2-(3-乙胺基苯基藏氧基）氟-3-丙醯 基苯基）-環丙基]-溴ρ比咬-2-基）-腺， (1尺，211)-：^[順-2-(2-(3-二甲胺基苯基羰氧基）_6-氟_3-丙 醯基苯基）-環丙基]-N'-(5-溴吡啶-2-基）-脉， (lR，2R)-N-{順-2-[6-氟-3 -丙醯基-2-(6-甲胺基苯基a比淀· 3-基羰氧基）苯基]環丙基卜n，-(5-溴吡啶-2-基）脲， 及彼等的醫藥可接受鹽。 20. 根據申請專利範圍第1 9項之化合物，其為（1 s，2S)-N- {順_ 2-[6-氟-3-丙醯基-2-(6-甲胺基苯基吡啶_3_基羰氧基）苯基]環 丙基}-N'-(5-氰基吡啶-2-基）脲及其醫藥可接受鹽。 21. 根據申請專利範圍第丨9項之化合物，其為（1S，2S)_N_[順_ 2-(2-(3-胺基苯基羰氧基）_6_氟_3_丙醯基苯基）_環丙基]_ N'-(5-溴吡哫-2-基）-脲及其醫藥可接受鹽。 22. —種用於抑制或預防HIV感染的醫藥組合物，其包括根 據申请專範園第1至2 1項中任一項所述之化合物作為活 性成分及用於彼之醫藥可接受載劑或稀釋劑。 23. 根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其更包括一至 三種附加的抗反轉綠病毒劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    470645 a8 Βδ C8 D8 六、申請專剎範圍 24. 根據申請專利範圍第2 3項之醫藥組合物，其中該附加的 抗反轉錄病毒劑係選自下列所成組合之中者：ΑΖΤ， ddl，ddC，D4T，3TC，adefovir，adefovir dipivoxil， abacavir，bis-POC-PMPA，foscarnet，經基尿，efavirenz， trovirdine，nevirapine，delavirdine，PFA，H2G，ABT606， ritonavir ， saquinavir ， indinavir ， amprenavir( Vertex VX478)，Mitsubishi MKC-442和nelfinavir。 25. 根據申請專利範圍第1至2 1項中任一項之化合物，其係 用於製造供治療或預防HIV所用之藥物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局員工消費合作社印裝 本紙垠尺度適用中國國家標準（CNS )八^規潘（210X297公釐）
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