DE69916425T2 - Antivirale mittel - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Antivirusmittel und insbesondere auf Hemmer von reverser Transkriptase von HIV. Die Erfindung stellt neue Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Hemmung von HIV, bei denen diese Verbindungen eingesetzt werden, zur Verfügung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Von den Arzneimitteln, die klinisch eine relevante Wirksamkeit bezüglich der Hemmung von reverser Transkriptase von HIV in der Behandlung dieser Erkrankung gezeigt haben, sind die meisten Nucleosidanaloge, wie AZT, ddI, ddC und D4T. Diese Nucleosidanalogen sind nicht so spezifisch, wie gewünscht, und müssen somit in relativ hohen Dosen verabreicht werden. Bei diesen Dosen neigen die Nucleosidanalogen dazu, ziemlich toxisch zu sein, was ihren Langzeiteinsatz einschränkt.
  • Um diese Schwierigkeiten der spezifischen Wirkung und der Toxizität auszuräumen, wurde eine Anzahl von Nichtnucleosid-Hemmer der reversen Transkriptase von HIV entwickelt. Beispielsweise hemmt TIBO, eine reverse Transkriptase von Janssen, HIV bei nanomolaren Konzentrationen und zeigt keine klinisch deutliche Toxizität. Sowohl TIBO als auch der Hemmer von reverser Transkriptase, Nevirapin, der ein Nichtnucleotid ist, kam rasch in die Phase II der klini schen Versuche bei Patienten. Jedoch wurde bald deutlich, dass diese Nichtnucleosid-Hemmer in vivo rasch HIV-Mutanten ausselektieren, die gegenüber den üblichen Dosen der jeweiligen Hemmer resistent sind. Beispielsweise war im Fall von Nevirapin nach einer nur vierwöchigen Therapie der aus dem Patientenserum isolierte Virus gegenüber dem Arzneistoff um das 100fache weniger empfindlich, verglichen mit dem aus unbehandelten Patienten isolierten Virus (Drug Design & Discovery 1992, 8, Seiten 255–263). Ein ähnliches Muster ergab sich für andere Nichtnucleosid-RT-Hemmer, die Nichtnucleoside sind und in klinische Versuche aufgenommen worden sind. Bei L-697661 von Merck und Delavirdin (U-87201) von Upjohn ergab sich, daß bei der Verabreichung an Patienten jene vielversprechende in vitro-Wirkung rasch resistente HIV-Mutanten bildete. Ungeachtet dieses Nachteils wurden Nevirapin und Delavirdin kürzlich für den klinischen Einsatz registriert, obwohl sie in einem Versuch, die Resistenzentwicklung zu verzögern, auf spezielle Vorschriften einer gemeinsamen Verabfolgung beschränkt sind.
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 95/06034 beschreibt eine Reihe von neuen Harnstoffderivaten, die eine gute in-vitro-Wirksamkeit gegenüber reverser Transkriptase von HIV und eine gute Hemmung der HIV-Replikation in einer Zellkultur zeigen. Jedoch steht dem praktischen Einsatz der Verbindungen in der WO 95/06034 ihre geringe pharmakokinetische Leistungsfähigkeit entgegen. Hinzu kommt, dass, wie viele Hemmer von reverser Transkriptase, die Nichtnucleoside sind, die in der WO 95/06034 dargestellten Verbindungen Raum lassen für eine Verbesserung in den Schlüsselparametern der langsamen Resistenzentwicklung und eines günstigen Wirksamkeitsmusters gegenüber HIV-Mutanten, die durch andere Antivirus-Behandlungsvorschriften erzeugt werden.
  • Ein Poster von Öberg et al. anlässlich 1995 der Veranstaltung ICAR in Santa Fe beschrieb unter anderem eine racemische Verbindung, die nominell innerhalb der vorgenannten WO 95/06034 liegt und die Formel
    Figure 00030001
    aufweist.
  • Zu diesem Zeitpunkt wurde die oben angegebene Verbindung als weniger interessant als Thioharnstoffvarianten mit einem Methoxy/Acetyl tragenden Phenylring betrachtet. Jedoch haben wir jetzt gefunden, dass ein alternatives Substitutionsmuster zu einem verbesserten Resistenzmuster führt, verglichen mit diesen Verbindungen des Standes der Technik, und zwar in Verbindung mit einer guten pharmakokinetischen Leistungsfähigkeit und einer verlängerten Zeit bis zur Virusresistenz. Die Erfindung stellt somit Hemmer zur Verfügung, die eine überragende Spezifität von Nichtnucleosid-Hemmern mit der klinischen Anwendbarkeit, die bei allen bekannten Hemmern vermisst wird, verbinden.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    worin
    R1 Halogen,
    R2 einen Rest C1-C3-Alkyl und
    Rx Cyano oder Brom
    bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze sowie die Prodrugs hiervon der unten angegebenen Formel II zur Verfügung gestellt.
  • Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel hierfür enthalten. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I in der Therapie, z. B. auf die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von HIV-Infektionen.
  • Bei der Behandlung von Zuständen, die durch HIV verursacht worden sind, werden die Verbindungen der Formel I vorzugsweise in einer solchen Menge verabreicht, dass im Plasma ein Niveau von rund 10 bis 1000 nmol, vorzugsweise von 100 bis 500 nmol, erreicht wird. Dies entspricht in Abhängigkeit von der biologischen Verfügbarkeit der Formulierung einer Dosis in der Größenordnung von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,1 bis 2 mg/kg/Tag. Eine übliche Dosis für einen normalen Erwachsenen beträgt rund 0,05 bis 5 g pro Tag, vorzugsweise 0,1 bis 2 g, z. B. 500–750 mg, in ein bis vier Dosiseinheiten pro Tag.
  • Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen im Rahmen des Anspruchs 1, insbesondere bezüglich ihrer Pharmakokinetik, weist die Struktur IA
    Figure 00050001
    auf, worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, einschließlich der pharmazeutisch annehmbaren Salze und Prodrugs hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Untergruppe der Verbindungen innerhalb der Formel I, insbesondere hinsichtlich der Leichtigkeit der Bildung von Prodrugs, beinhaltet Verbindungen, in denen Rx Brom ist.
  • Vorzugsweise ist R1 Chlor und insbesondere Fluor. Geeignete Reste R2 sind beispielsweise Methyl, Isopropyl, n-Propyl und vorzugsweise Ethyl.
  • Wie oben angegeben, liegt der Cyclopropylring in der cis-Konfiguration vor und erlaubt zwei Enantiomere, 1S,2S und 1R,2R (jeweils und nicht konventionell bezeichnet als 2R, 1S und 2S,1R in SE 980016-7 und SE 9800113-4):
  • Figure 00060001
  • Jedes dieser Enantiomeren sind potente Antiretrovirusmittel, obwohl die verschiedenen Enantiomeren kleine Unterschiede in den physiologischen Eigenschaften aufweisen können. Beispielsweise können die 1S,2S- und 1R,2R-Enantiomeren innerhalb des P450-Systems verschiedene Stoffwechselmuster zeigen. Das 1S,2S-Enantiomer der Verbindungen, in denen Rx Cyano bedeutet, ist besonders bevorzugt, da es wegen der Fähigkeit, Schlüsselkomponenten des P450-Systems zu vermeiden, einzigartig ist. Andere retrovirale Mittel, wie der HIV-Proteasehemmer Ritonavir treten in starke Wechselwirkung mit dem P450-System, was zu einer Reihe von unerwünschten physiologischen Reaktionen führt, z. B. zu einer extensiven Änderung des Stoffwechsels anderer gleichzeitig verabreichter Arzneistoffe. Dies ist von besonderer Bedeutung bei Arzneimitteln, die wegen einer chronischen Infektion verabfolgt werden, wo Patienten erwarten können, dass sie eine Anzahl von Arzneimitteln über Jahre, wenn nicht über Jahrzehnte, hinweg einnehmen müssen.
  • Geeignete Prodrugs der Verbindungen der Formel I sind jene der Formel II
    Figure 00060002
    worin
    R1, R2 und Rx die obige Bedeutung haben,
    R3 ein H oder den Rest (CHm)nNR5R6,
    R4 ein H oder die Reste C1-C3-Alkyl, (CHm)nNR5R6, (CHm)nC(=O)R5, CHm)nOH, OR7, Halogen, CF3 oder CN, oder
    R5 ein H, C1-C3-Alkyl, C(=O)R7 oder ein Peptid mit 1 bis 4 Aminosäuren,
    R6 ein H oder C1-C3-Alkyl, oder
    R7 ein H, C1-C12-Alkyl oder (CHm)nNR5R6, X und der diesen Buchstaben umgebende Ring ausgewählt ist aus Cyclohexanyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Morpholino, Pyridyl, Pentenyl, Naphthyl, Chinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl und Benzopyridyl,
    m unabhängig die Zahl 1 oder 2 sowie
    n unabhängig die Zahl 0, 1 oder 2
    bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Entsprechende Prodrugs der Verbindungen, in denen Rx Chlor bedeutet, bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Die X enthaltende Ringstruktur wird nachfolgend als X-Ring bezeichnet.
  • Der X-Ring kann von der benachbarten Carbonylgruppe durch eine Methylen- oder Ethylengruppe beabstandet sein, die gegebenenfalls durch Substituenten, wie Halogen, Halogenmethyl, Amino, Aminomethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy, Carboxymethyl, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und dergleichen, substituiert sein kann. Es ist bevorzugt, dass der X-Ring der Carbonylgruppe benachbart ist.
  • Vorzugsweise hat der Rest, welcher durch das X-Ringsystem, R3, R4 und, falls anwesend, R5–R7 dargestellt wird, einen etwas basischen Charakter. Dies kann durch Auswählen eines geeigneten basischen Heterocyclus als X-Ring, z. B. von Pyridyl oder Benzopyridyl, erreicht werden. Alternativ oder zusätzlich kann einer oder mehrere der Reste R3 bis R7 einen basischen Substituenten, z. B. ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, eine Aminosäure usw., enthalten.
  • Bevorzugte Reste R3 und/oder R4 sind NH2, N(CH2)2 und NHC1C3-Alkyl, z. B. NHCH3 oder NHCH2CH3. Vorzugsweise steht R3 in der meta-Stellung bezüglich der Carbonylgruppe und ihrem fakultativem Abstandshalter, insbesondere dann, wenn der X enthaltende Ring die Phenylgruppe ist, oder R3 steht in der para-Stellung, wenn der X enthaltende Ring heteroaromatisch ist, wie z. B. bei Pyrid-3-yl. Der gegenwärtig bevorzugte Wert für p und/oder n ist null, d. h. die entsprechenden Reste sind nicht vorhanden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind z. B.:
    (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-butyrylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-acetylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-(2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff und
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind z. B.:
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff und
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Andere geeignete Verbindungen der Erfindung sind z. B.:
    (1R,2R)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-butyrylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-acetylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff und
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Andere geeignete Verbindungen sind z. B.:
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff und
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind z. B.:
    (1S,2S)-N-[cis-2-(2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-[cis-2-(2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff und
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind z. B.:
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff und
    (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff,
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-butyrylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff und
    (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(6-Aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-6-fluor-3-acetylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
    sowie pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Salze organischer Carbon säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Pantothensäure, Isethionsäure, Oxalsäure, Lactobionsäure und Bernsteinsäure, organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, sowie anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure.
  • Wenn man sich an die übliche Praxis bei HIV-Hemmern hält, ist es vorteilhaft, ein bis drei zusätzliche Antivirusmittel mit zu verabreichen, um synergistische Reaktionen auszulösen und komplementäre Resistenzmuster sicherzustellen. Solche zusätzlichen Antivirusmittel können beispielsweise AZT, ddI, ddC, D4T, 3TC, Abacavir, Adefovir, Adefovir Dipivoxil, bis-POC-PMPA, Foscarnet, Hydroxyharnstoff, Hoechst-Bayer HBY 097, Efavirenz, Trovirdin, Nevirapin, Delaviridin, PFA, H2G, ABT 606, DMP-450, Lovirid, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Amprenavir (Vertex VX 478), Nelfinavir und dergleichen, die normalerweise in Molverhältnissen eingesetzt werden, die ihre jeweiligen Wirksamkeiten und biologischen Verfügbarkeiten reflektieren. Im allgemeinen liegt ein solches Verhältnis in der Größenordnung von 25 : 1 bis 1 : 25, bezogen auf die Verbindung der Formel I.
  • Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als Teil einer pharmazeutischen Formulierung zu geben. Eine solche Formulierung enthält den oben definierten Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren annehmbaren Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der oder die Träger müssen in dem Sinne annehmbar sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Patienten nicht schädlich sind.
  • Die Formulierungen sind beispielsweise solche, die für eine orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale) vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse und intradermale) Verabfolgung geeignet sind. Die Formulierungen können bequemerweise in Form von Einheitsdosen, z. B. als Tabletten und Kapseln mit Langzeitwirkung, dargeboten und nach irgendwelchen auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Solche Methoden beinhalten z. B. die Stufe des Zusammenführens des oben definierten Wirkstoffs mit dem Träger. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und inniges Zusammenführen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder mit beiden hergestellt und dann nötigenfalls zum Endprodukt geformt.
  • Formulierungen für eine orale Verabreichung im Fall der vorliegenden Erfindung können als diskrete Einheiten dargeboten werden, z. B. als Kapseln, Kachets oder Tabletten, die jeweils eine vorgegebene Menge des Wirkstoffs enthalten, als Pulver oder Granulate, als eine Lösung oder eine Suspension des Wirkstoffs in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion oder als Bolus usw.
  • Bezüglich der Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung (z. B. im Fall von Tabletten und Kapseln), bedeutet der Ausdruck eines geeigneten Trägers beispielsweise Träger, wie übliche Vehikel, z. B. Bindemittel, wie Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Methylcellulose, Ethylcellulose, Natrium carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose und Stärke, sowie Füllstoffe und Träger, beispielsweise Maisstärke, Gelatine, Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannit, Dicalciumphosphat, Natriumchlorid und Alginsäure, ferner Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und andere Metallstearate, Stearinsäure, Siliconfluid, Talk, Wachse, Öle und kolloidales Siliciumoxid. Geschmackstoffe, wie Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirschgeschmackstoff und dergleichen, können gleichfalls verwendet werden. Es kann wünschenswert sein, ein Färbemittel hinzuzufügen, um die Dosisform leicht identifizierbar zu machen. Tabletten können auch mittels Methoden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, beschichtet werden.
  • Günstige Träger für eine orale Dosierung sind beispielsweise flüssige Formulierungen in Form von Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls eingekapselt oder in anderer üblicher Weise in Form einer Dosiseinheit. Mit Geschmackstoffen versehenen Formulierungen enthalten beispielsweise Gummi arabicum/TWEEN/Wasser, TWEEN/Wasser, Propylenglykol, Pflanzenöl (wie Erdnuss, Saflor, Olive und dergleichen) mit 10–20% Ethanol, Pflanzenöl/Capmul MGM, Capmul MCM/Propylenglykol, Methylcellulose/Wasser, Pflanzenöl/Stearinsäureglycerinmonoester, Pflanzenöl/monoungesättigter Fettsäureester von Glycerin und dergleichen.
  • Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß in einer geeigneten Maschine der Wirkstoff in einer freifließenden Form, z. B. als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, ge presst wird. Geformte Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß in einer geeigneten Maschine ein Gemisch aus der mit einer inerten Flüssigkeit angefeuchteten gepulverten Verbindung geformt wird. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt und so formuliert sein, daß sie zu einer langsamen oder gesteuerten Freigabe des Wirkstoffs führen.
  • Formulierungen, die für eine topische Verabreichung geeignet sind, sind beispielsweise Pastillen, die den Wirkstoff in einer geschmacklichen Basis, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, enthalten, sowie Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Gummi arabicum enthalten, und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
  • Formulierungen, die für eine topische Verabreichung auf der Haut geeignet sind, können als Salben, Cremes, Gele und Pasten dargeboten werden, die den Wirkstoff und einen pharmazeutisch aktiven Träger enthalten. Ein Beispiel für ein topisches Abgabesystem ist ein transdermaler Fleck, der den Wirkstoff enthält. Andere topische Formulierungen sind beispielsweise antiseptische Tupfer, die den Wirkstoff auf die Haut abgeben, bevor Eingriffe, wie eine Injektion oder eine Kapillarblutprobe, vorgenommen werden. Solche Tupfer neutralisieren HIV im Blut oder Serum, die bei dem Eingriff austreten, und helfen so, eine Übertragung von HIV auf gesundes Pflegepersonal durch einen ungewollten Nadelstich zu verhindern. Derartige Tupfer können ein chirurgisches Mullkissen aufweisen, das in eine Lösung des Wirkstoffs in einem flüchtigen Lösungsmittel, wie Ethanol, eingetaucht und in einem versiegelten Kissen einzeln verpackt wurde.
  • Formulierungen für eine rektale oder vaginale Verabreichung kann als Suppositorium oder Pessar mit einer geeigneten Basis, die beispielsweise Kakaobutter oder ein Salicylat enthält, dargeboten werden. Andere vaginale Präparate können als Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen verabreicht werden, die zusätzlich zu dem Wirkstoff noch Träger enthalten, wie sie auf dem Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
  • Formulierungen, die für eine nasale Verabreichung geeignet sind und als Träger einen Feststoff enthalten, sind beispielsweise ein grobes Pulver mit einer Korngröße, die zum Beispiel im Bereich von 20 bis 500 Mikron liegt. Die Formulierungen werden in der Weise verabreicht, daß ein Schnupfpulver genommen wird, d. h. die Einnahme erfolgt durch rasches Inhalieren aus einem Behälter des Pulvers, der nahe an die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, in denen für die Verabreichung der Träger eine Flüssigkeit ist, z. B. ein Nasenspray oder Nasentropfen, enthalten wässrige oder ölige Lösungen des Wirkstoffs.
  • Formulierungen, die sich für eine parentale Verabreichung eignen, sind beispielsweise wässrige und nichtwässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidentien, Puffermittel, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, welche die Formulierung isotonisch mit dem Blut des beabsichtigen Patienten machen, sowie wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in Dosiseinheiten oder Mehrdosisbehältern dargereicht werden, z. B. in verschlossenen Ampulen sowie Fläschchen, und sie können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur noch die Zugabe des sterilen flüssigen Trä gers, beispielsweise von Wasser für eine Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert.
  • Extemporierte Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der oben beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweise durch ein Verfahren hergestellt, das eine Curtius-Umlagerung einer Verbindung der Formel
    Figure 00200001
    beinhaltet, gefolgt von einer Kupplung einer Verbindung der Formel
    Figure 00200002
    und eine Schutzgruppenabspaltung einschließt, wobei R1, R2, Rx die obige Bedeutung haben und PG eine Hydroxyschutzgruppe darstellt.
  • Das Verfahren kann ferner die Stufe einer Acylierung mit einer aktivierten Verbindung der Formel III
    Figure 00210001
    umfassen, worin R3, R4, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, wobei aber die Verbindung gegebenenfalls geschützt sein kann, und R8 Wasserstoff oder eine übliche Aktivierungsgruppe darstellt. Alternativ kann das erfindungsgemäße Verfahren auch die Alkylierungstufe mit einer Verbindung der Formel IIIa
    Figure 00210002
    aufweisen, worin n, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei aber freie Amingruppen, Hydroxylgruppen usw. als Substituenten mit üblichen Schutzgruppen versehen sind.
  • Enantiomere Verbindungen der Formel I können somit gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden
  • Figure 00220001
  • Das vorstehende Schema erläutert die Herstellung einer (1S,2S)-Verbindung gemäß der Erfindung, worin Rx Cyano, R1 ein F und R2 Ethyl bedeuten. Jedoch kann die Methode in entsprechender Weise auf andere Varianten von Rx, R1 und R2 angewandt werden. Der für die vierte Stufe angegebene chirale Ligand kann beispielsweise eine Verbindung der Formel
    Figure 00220002
    beinhalten.
  • Um das 1R,2R-Enantiomer herzustellen, wird das Spiegelbild des chiralen Liganden eingesetzt. Alternativ kann der chirale Ligand weggelassen werden, um das Racemat zu bilden.
  • Prodrugs der Formel II, worin p die Zahl 0 bedeutet, können durch Acylieren eine Verbindung der Formel I mit einer aktivierten Verbindung der Formel III
    Figure 00230001
    synthetisiert werden, worin R3, R4, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, aber gegebenenfalls geschützt sind, und R8 Wasserstoff oder eine übliche Aktivierungsgruppe darstellt.
  • Aktivierte Verbindungen der Formel III sind beispielsweise das Säurehalogenid, das Säureanhydrid, der aktivierte Säureester oder die Säure in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Typische aktivierte Säurederivate sind beispielsweise das Säurechlorid, von Ameisensäure und Essigsäure abgeleitete gemischte Anhydride, von Alkoxycarbonylhalogeniden, wie Isobutyloxycarbonylchlorid und dergleichen, abgeleitete Anhydride, von N-Hydroxysuccinamid abgeleitete Ester, von N-Hydroxyphthalimid abgeleitete Ester, von N-Hydroxy-5-norbonen-2,3-dicarboxamid abgeleitete Ester, von 2,4,5-Trichlorphenol abgeleitete Ester und dergleichen. Geeignete fakultative Schutzgruppen für Verbindungen der Formel III, insbesondere für konstitutionelle Amine, sind beispielsweise jene Gruppen, die das N-Ende einer Aminosäure oder eines Peptids oder einer Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während des Syntheseverfahrens schützen sollen. Üblicherweise eingesetzte N-Schutzgruppen sind in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981) beschrieben. Diese Veröffentlichung wird hiermit durch Inbezugnahme aufgenommen. N-Schutzgruppen sind z. B. Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthalyl, o-Nitrophenoxyacetyl, α-Chlorbutyryl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und dergleichen, Sulfonylgruppen, wie Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl und dergleichen, carbamatbildende Gruppen, wie Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl, α,α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarboyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl und dergleichen, Alkylgruppen, wie Benzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und dergleichen, sowie Silylgruppen, wie Trimethylsilyl und dergleichen. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind z. B. Formyl, Actyl, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t-Butoxycarbonyl (BOC) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Die Acylierung wird unter üblichen Veresterungsbedingungen, wie DMAP und DCC, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylfor mamid oder Pyridin, durchgeführt. Fakultative Schutzgruppen können durch übliche Techniken, wie sie umfassend in der oben genannten Veröffentlichung von Greene angegeben sind, entfernt werden, z. B. durch TFA, HCl(Wasser)/Dioxan oder Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung der Verbindung der Formel II.
  • Verbindungen der Formel II, in der p die Zahl 1 bedeutet, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit Iodchlormethan oder mit gemischtem Dichlor/Iodchlormethan unter üblichen Alkylierungsbedingungen hergestellt werden, um eine Verbindung der Formel IIIa
    Figure 00250001
    zu bilden, in der n, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei jedoch freie Amin-, Hydroxysubstituenten usw. durch übliche Schutzgruppen geschützt sind. Die Verbindung der Formel IIIa, wird dann vorzugsweise durch Umsetzen mit NaI in das entsprechende Iodderivat umgewandelt, gefolgt von einem Kuppeln mit der Verbindung der Formel I, normalerweise unter basischen Bedingungen, z. B. in Form eines Natriumhydrid enthaltenden organischen Lösungsmittels.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Aspekte der Erfindung werden nun nur beispielhaft unter Bezugnahme die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele und die Zeichnungen erläutert. Darin zeigen
  • 1 die Geschwindigkeit der Resistenzentwicklung mit der Zeit für eine erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zu einer bekannten Verbindung, wie im biologischen Beispiel 2 beschrieben ist;
  • 2 die Zeit gegen die Plasmamengen nach einer oralen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer bekannten Verbindung bei Ratten, wie im biologischen Beispiel 5 beschrieben ist;
  • 3 Bindungskinetiken einer erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber reverser Transkriptase, im Vergleich zu einer bekannten Verbindung, wie im biologischen Beispiel 10 mit der Methodenlehre der Oberflächenplasmonresonanz geprüft worden ist.
  • Herstellung von Zwischenprodukten
  • Beispiel 1
  • 3-[1,1-(Ethylendioxy)-propyl]-6-fluor-2-methoxybenzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3-Fluorphenol (22,4 g; 0,2 mol), Pyridin (24 ml; 0,3 mol) und Dichlormethan (200 ml) bei Raumtemperatur wurden während eines Zeitraums von 5 min 20 ml (0,225 mol) Propionylchlorid gegeben. Die Reaktion war exotherm. Die Lösung wurde für weitere 30 min gerührt. Nach der Zugabe von Dichlormethan wurde die organische Phase mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhielt 33,8 g (100%) 3-Fluor-1-propionyloxybenzol. Diese Verbindung wurde bei 150°C während eines Zeitraumes von 10 min mit 33,3 g (0,25 mol) AlCl3 umgesetzt. Nach sorgfältigem Abschrecken mit Wasser wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft. Man erhielt 29,5 g (0,176 mol; 88%) eines Umlagerungsprodukts. Dieses Zwischenprodukt wurde in 200 ml Aceton gelöst und mit K2CO3(42; 0,3 mol) und MeI (25 ml; 0,4 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während eines Zeitraums von 12 h auf 40°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Aceton wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, und die Etherphase wurde mit 0,5 m NaOH-Lösung und Wasser gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Eindampfen ergaben 31,2 g (0,17 mol; 86% Ausbeute für drei Stufen) 4-Fluor-2-methoxypropiophenon.
  • Zu einer Lösung von 4-Fluor-2-methoxypropiophenon (31,2 g; 0,171 mol), Ethylenglykol (10,5 ml; 0,188 mol) in Benzol (300 ml) wurde 1 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Dean-Stark-Apparatur während etwa 12 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase mehrmals mit 1 m NaOH-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4 und K2CO3). Das Lösungsmittel wurde verdampft und man erhielt etwa 38 g des Acetals. Gemäß einer Kapillar-Gas-Chromatographie lag die Reinheit bei 88%, und die Verunreinigung war hauptsächlich nicht umgesetztes Keton. Eine Lösung des Acetals in THF (450 ml) wurde bei –65°C und unter Stickstoff tropfenweise mit 128 ml (0,32 mol) 2,5 m n-BuLi versetzt. Während die Temperatur bei etwa –65°C gehalten wurde, wurde eine Lösung von DMF (25 ml; 0,32 mol) in THF (50 ml) hinzugefügt. Man ließ das Reaktionsgemisch langsam Raumtemperatur erreichen. Gemäß einem Gaschromatogramm war nach etwa 30 min kein Ausgangsstoff mehr übrig. Nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NH4Cl-Lösung abgeschreckt und dreimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen (Na2SO4) wurde der Rückstand an einer Kieselgelsäule (Sili cagel 60 von Merck, Korngröße 0,04 bis 0,063 mm) gereinigt, wobei mit EtOAc 1 und Hexanen 9 eluiert wurde. Es ergaben sich 10 g (25%) der Titelverbindung.
    1H-NMR CDCl3) δ 0,85 (t, 3H); 2,1 (q, 2H); 3,8–3,95 (m, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,0–4,15 (m, 2H); 6,9 (t, 1H); 7,7–7,8 (m, 1H); 10,4 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • 3-[1,1-(Ethylendioxy)-propyl]-6-fluor-2-methoxystyrol
  • Eine Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (14,3 g; 40 mmol) in THF (250 ml) wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 16 ml (40 mmol) 2,5 m n-BuLi versetzt. Zu der fast erhaltenen Lösung wurde dann 3-[1,1-(Ethylendioxy)-propyl]-6-fluor-2-methoxybenzaldehyd (10 g; 39,5 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt und in ein Gemisch aus Hexanen und Kochsalzlösung gegossen. Die organische Phase wurde zweimal mit Kochsalzlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über einen Trichter filtriert, der mit Aluminiumoxid (Aluminiumoxid 90 acc. Brockmann von Merck) gefüllt war, sowie mit EtOAc 1 und Hexanen 9 eluiert, um das gebildete Triphenylphosphoniumoxid zu entfernen. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der schließlich an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc 1 und Hexanen 9 gereinigt wurde. Man erhielt 6,9 g (70%) der Titelverbindung mit einer Reinheit von 94,5%, wie durch Kapillar-Gas-Chromatographie bestimmt wurde.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, 3H); 2,1 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,8–3,95 (m, 2H); 4,0–4,1 (m, 2H); 5,55–5,65 (m, 1H); 5,95–6,05 (m, 1H); 6,7–6,85 (m, 2H); 7,3–7,4 (m, 1H).
  • Beispiel 3
  • (1S,2R)-cis-2-(6-Fluor-2-methoxy-3-propionylphenyl)-cyclopropylcarbonsäure
  • Der Ethylester von (1S,2R)-cis-2-[3-(1,1-Ethylendioxy)-ethyl-6-fluor-(2-methoxyphenyl)-cyclopropylcarbonsäure wurde aus 3-[1,1-(Ethylendioxy)-propyl]-6-fluor-2-methoxystyrol (19,44 g; 69 mmol) und Ethyldiazoacetat (29 ml; 275 mmol) unter Anwendung einer asymmetrischen Cyclopropanierungsreaktion, die durch Cu(I)triflat (679 mg; 1,35 mmol) und den chiralen Liganden ([2,2'-Isopropylidenbis((4R)-4-t-butyl-2-oxazolin)] (794 mg; 2,7 mmol) katalysiert wurde (allgemein beschrieben von Evans et al. in J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726–728), hergestellt. Nach einer Chromatographie an Kieselgel wurden 9,4 g (40,5%) des Ethylesters erhalten. Der enantiomere Überschuß betrug 99%, wie durch HPLC an einer chiralen Kolonne bestimmt wurde. Der Ester wurde in 150 ml Dioxan gelöst, und es wurden 30 ml 6 m HCl zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und in Ether und Salzlösung getrennt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Man erhielt 19 g eines Rohprodukts. Dieses Produkt wurde in Methanol (250 ml) und Wasser (75 ml) gelöst und mit 6 g (250 mmol) LiOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden auf 90°C erhitzt, und der größte Teil des Lösungsmittels wurde abgedampft. Das zurückbleibende Gemisch wurde angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 11,2 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,15 (t, 3H); 1,59 (t, 2H); 2,10–2,17 (m, 1H); 2,22–2,32 (m, 1H); 2,91 (q, 2H); 3,80 (st, 3H); 6,82 (t, 1H); 7,44–7,50 (m, 1H); 11,30 (breit s, 1H).
  • Beispiel 4
  • (1R,2S)-cis-2-(6-Fluor-2-methoxy-3-propionylphenyl)-cyclopropylcarbonsäure
  • Diese Verbindung wurde aus 3-[1,1-Ethylendioxy)-propyl]-6-fluor-2-methoxystyrol hergestellt, wie für die Säure im Beispiel 3 beschrieben worden ist. Der eingesetzte chirale Ligand war 2,2'-Isopropylidenbis[(4S)-4-t-butyl-2-oxazolin].
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,48 (q, 1H); 6,84 (t, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,93 (q, 2H); 2,29 (q, 1H); 2,14 (q, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,16 (t, 3H).
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I und II
  • Beispiel 5
  • (±)N-[cis-2-(2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
  • Eine Lösung von 3-[1,1-(Ethylendioxy)-propyl]-6-fluor-2-methoxystyrol (32,4 g, Beispiel 2) und der Kupferbromid-Dimetylsulfid-Komplex (0,30 g) in Dichlorethan (200 ml) wurde unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Ethyldiazoacetat (54 ml) in Dichlorethan (600 ml) wurde während 7 Stunden zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Heizung abgestellt. Nach 16 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt, wobei mit Ethylacetat und Hexanen eluiert wurde, um den cis-Ester zu erhalten (6,5 g).
  • Der cis-Ester (3,7 g; 10,9 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, und KOH (1,8 g; 32,7 mmol) wurde in Wasser (10 ml) gelöst. Die Lösungen wurden vereinigt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Es wurde Wasser (30 ml) zugegeben, und die Lösung wurde zweimal mit Hexanen (20 ml) gewaschen. Die Wasserphase wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit verdünnter HCl angesäuert. Die Lösung wurde dreimal mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Es ergaben sich 1,9 g (±)-cis-2-[3-(1,1-Ethylendioxypropyl)-6-fluor-2-methoxyphenyl]-cyclopropylcarbonsäure.
  • Zu einer Lösung der Säure (120 mg; 0,39 mmol) in trockenem Toluol wurden Triethylamin (59 μl; 0,43 mmol) und Diphenylphosphorylazid (92 μl; 0,43 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 120°C erhitzt. Nach 1 h wurde 2-Amino-5-cyanopiridin (51 mg; 0,43 mmol) hinzugefügt. Das Erhitzen wurde während weiterer 3 h aufrechterhalten. Nach 16 h wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, mit verdünnter HCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Man erhielt 152 mg. Dieses Produkt wurde in Dioxan gelöst und mit HCl (6 n, 1 ml) versetzt. Nach 2 h wurde das Gemisch eingedampft, in Dichlormethan (25 ml), gelöst, mit Wasser (10 + 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Man erhielt 117 ml. Der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt, wobei mit Ethylacetat und Hexanen eluiert wurde. Man erhielt 37 mg des 2-Methoxyphenyl-Zwischenprodukts.
  • Eine 1 m-Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (194 μl; 0,194 mmol) wurde bei –60°C zu einer Lösung des 2-Methoxyphenyl-Zwischenprodukts (37 mg; 0,097 mmol) in Dichlormethan gegeben. Nach 10 min wurde das Kühlbad entfernt, und das Rühren wurde 2 h fortgesetzt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit verdünntem NaHCO3 und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus MeCN umkristallisiert und ergab 17 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,07–1,16 (m, 4H); 1,41–1,50 (m, 1H); 1,91–2,01 (m, 1H); 3,06–3,19 (m, 3H); 6,86 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,80–7,90 (m, 1H); 7,97–8,08 (m, 2H); 8,32 (d, 1H); 9,83 (s, 1H); 13,2 (d, 1H).
  • Beispiel 6
  • (1R,2R)-N-[cis-2-[(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
  • Triethylamin (0,85 ml; 6,1 mmol) und Diphenylphosphorylazid (1,72 g; 6,1 mmol) wurden zu einer Lösung der gemäß Beispiel 4 hergestellten Säure (1,47 g; 5,5 mmol) in trockenem Toluol (15 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 min unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 120°C erhitzt. Nach 15 min wurde eine Lösung von 2-Amino-5-cyanopyridin (0,99 g; 8,9 mmol) in DMF (3 ml) hinzugefügt, und das Erhitzen wurde 4 h fortgesetzt. Das Toluol wurde verdampft, und das Gemisch wurde mit Diethylether (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt sowie mit 1 m HCl, H2O und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/n-Hexan 1 : 10 bis 1 : 1 eluiert wurde. Man erhielt 1,6 g (66%) des 2-Methoxyphenyl-Zwischenprodukts.
  • Eine 1 m-Lösung von Bortrichlorid in CH2Cl2 (11,0 ml; 11,0 mmol) wurde bei –72°C unter Argon zu einer Lösung des 2-Methoxyphenyl-Zwischenprodukts (1,40 g; 3,66 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) gegeben. Nach 10 min wurde das Kältebad entfernt, und das Rühren wurde 1 h 15 min fortgesetzt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit einer wässrigen Lösung von NaHCO3, H2O und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Die Fällung aus Acetonitril/H2O 1 : 1 ergab 0,62 g der reinen Titelverbindung. Der Rückstand wurde konzentriert und chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/n-Hexan 1 : 10 bis 1 : 1 und Ethylacetat eluiert wurde, sowie dann aus Acetonitril auskristallisiert. Man erhielt 0,2 g der Titelverbindung. Die Ausbeute betrug 0,82 g (61%). Die Reinheit betrug 95%, wie durch HPLC an einer chiralen Säule bestimmt wurde. [α]d 22 – 171.2° (c = 0,50; CH2Cl2).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 13,35 (d, 1H); 10,02 (br s, 1H); 9,40 (br s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,00 (m, 1H); 6,61 (t, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,01 (q, 2H); 2,03 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,29 (m, 4H).
  • Beispiel 7
  • (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
  • Eine Lösung der im Beispiel 6 beschriebenen Verbindung (1,64 g; 4,4 mmol), BOC-geschützte 3-Aminobenzoesäure (1,6 g; 6,6 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (269 mg; 2,2 mmol) in 20 ml Dichlormethan und 10 ml DMF wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 1,36 g (6,6 mmol) DCC versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde sorgfältig abgedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Einsatz von Hexanen/Ethylacetat 1 : 1 als Lösungsmittel gereinigt. Man erhielt 2,6 g der BOC geschützten Titelverbindung. Dieses Produkt wurde bei 0°C zu 75 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Gemisch wurde dann 1 h bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum vorsichtig entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Kaliumcarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Einsatz von Ethylacetat und Hexanen 4 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 1,03 g der freien Base der Titelverbindung. Dieses Zwischenprodukt wurde mit 3 ml 1 m HCl in Ether behandelt. Es wurde 0,84 g der Titelverbindung gewonnen. Die HPLC-Reinheit betrug etwa 97%.
    1H-NMR freigesetztes Amin, (250 MHz, CDCl3) δ 1,09 (t, 3H); 1,2–1,3 (m, 1H); 1,4–1,5 (m, 1H); 1,95–2,00 (m, 1H); 2,83 (q, 2H); 3,15–3,25 (m, 1H); 3,85 (s, 2H); 6,90 (dd, 2H); 7,09 (t, 1H); 7,20–7,27 (m, 1H); 7,44–7,46 (m, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,65–7,77 (m, 2H); 8,13 (d, 1H); 9,1 (breit s, 1H); 9,6 (breit s, 1H).
  • Beispiel 8
  • (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
  • Triethylamin (670 μl; 4,8 mmol) und Diphenylphosphorylazid (1,05 ml; 4,9 mmol) wurden unter Stickstoff zu einer Lösung der gemäß Beispiel 3 hergestellten Säure (1,2 g; 4,5 mmol) in trockenem Toluol (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 120°C erhitzt. Nach 15 min wurde eine Lösung von 2-Amino-5-cyanopyridin (0,80 g; 6,7 mmol) in Dimethylformamid (1,5 ml) zugegeben, und das Erhitzen wurde 4 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde mit Diethylether verdünnt und mit 1 m Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (der Gradient begann mit n-Hexan : Ethylacetat 1 : 1 und endete mit reinem Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt das leicht verunreinigte 2-Methoxyphenylderivat (0,93 g). Eine wiederholte Chromatographie, wie oben beschrieben, ergab das reine 2-Methoxyphenylderivat (0,70 g; 41%).
  • Eine 1 m-Lösung von Bortrichlorid in Methylenchlorid (5,5 ml; 5,5 mmol) wurde bei –60°C zu einer Lösung des 2-Methoxyphenyl-Zwischenprodukts (700 mg; 1,8 mmol) in Methylen-chlorid gegeben. Nach 10 min wurde das Kältebad entfernt, und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Gel-Chromatographie (Gradient, n-Hexan : Ethylacetat 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2; Ethylacetat : Methanol (8 : 1)) an Kieselgel gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (500 mg; 74%).
    [α]D 22 + 165,0° (c = 0,5; CH2Cl2).
    1H-NMR (DSMO-d6) δ 1,10–1,16 (m, 4H, CH3, CH2-cyclopropyl); 1,45 (dd, 1H, CH2-cyclopropyl); 1,96 (q, 1H, CH-cyclopropyl); 3,10–3,19 (m, 3H, CH-cyclopropyl, CH2); 6,85 (t, 1H, Ar); 7,43 (d, 1H, Ar); 7,86–8,07 (m, 3H); 8,32 (s, 1H); 9,83 (s, 1H); 13,22 (s, 1H, Ar-OH).
  • Beispiel 9
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
  • Ausgehend von der im Beispiel 6 beschriebenen Verbindung und unter Anwendung der im Beispiel 7 angegebenen Methode wurde die Titelverbindung als Hydrochloridsalz erhalten.
    1H-NMR (250 MHz), DMSO-d6) δ 0,94 (t, 3H); 0,9–1,0 (m, 1H); 1,3–1,4 (m, 1H); 1,85–1,95 (m, 1H); 2,91 (q, 2H); 3,05–3,15 (m, 1H); 7,4–7,5 (m, 2H); 7,6–7,7 (m, 1H); 7,9–8,1 (m, 5H); 8,08 (d, 1H); 9,85 (s, 1H).
  • Beispiel 10
  • (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • (1S,2R)-cis-2-(6-Fluor-2-methoxy-3-propionylphenyl)-cyclopropylcarbonsäure (3,0 g; 11,3 mmol), Triethylamin (1,58 ml; 11,3 mmol) und Diphenylphosphorylazid (2,44 ml; 11,3 ml) wurden in trockenem Toluol (8 ml) bei Raumtemperatur und unter einer Argonatmosphäre gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde während eines Zeitraums von 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Temperatur auf 120°C erhöht und dort während weiterer 15 min gehalten. Dann wurde 2-Amino-5-brompyridin (2,08 g; 12 mmol) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 120°C gerührt. Es wurden Benzol und eine 1 m HCl-Lösung hinzuge fügt, und die organische Phase wurde eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Einsatz von Hexane : Ethylacetat 1 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt. Man erhielt 5 g (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-methoxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff. Diese Verbindung wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Argon gehalten und auf –65°C abgekühlt. Es wurde Bortrichlorid (30 ml einer 1 m Lösung in Dichlormethan, 30 mmol) zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht Raumtemperatur erreichen. Es wurden Dichlormethan und eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die organische Phase wurde eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Einsatz von Ethylacetat : Methanol 9 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 1,96 g (41%) der Titelverbindung.
    Analyse: Berechnet: C 51,2; H 4,1; N 9,9. Gefunden: C 51,5; H 3,7; N 9,5.
    Fp: 198–199°C. [α]D 22 + 149,8° (c = 0,50; CH2Cl2)
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,28 (t, 3H); 1,52–1,62 (m, 2H); 1,94–2,05 (m, 1H); 2,97–3,06 (m, 2H); 3,17–3,20 (m, 1H); 6,60 (t, 1H); 6,76 (breit s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,67–7,72 (m, 1H); 7,83 (breit s, 1H); 8,53 (breit s, 1H); 13,32 (d, 1H).
  • Beispiel 11
  • (1R,2R)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyridyl-2-yl)-harnstoff
  • An der im Beispiel 2 beschriebenen Verbindung wurde eine asymmetrische Cyclopropanierungsreaktion durchgeführt, wie sie im Beispiel 3 beschrieben ist, wobei der chirale Ligand 2,2'-Isopropylidinbis(4S)-4-butyl-2-oxazolin (im Handel erhältlich von Aldrich) verwendet wurde. Die erhaltene (1R,2S)-cis-2-(6-Fluor-2-methoxy-3-propionylphenyl)-cyclopropylcarbonsäure wurde dann in einer analogen Weise wie im Beispiel 10 eingesetzt und ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,05–1,15 (m, 1H); 1,12 (t, 3H); 1,40–1,50 (m, 1H); 1,90 (q, 1H); 3,00–3,10 (m, 1H); 3,12 (q, 2H); 6,82 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,88 (breit s, 1H); 7,95–8,05 (m, 1H); 9,41 (breit s, 1H); 13,20 (s, 1H).
    [α]D 22 – 153,8° (c = 0,50; CH2Cl2).
  • Beispiel 12
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • Zu einer Lösung der Verbindung gemäß Beispiel 10 (633 mg; 1,5 mmol), BOC-geschützter 3-Aminobenzoesäure (475 mg; 2 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (123 mg; 1 mmol) in 20 ml Dichlormethan : DMF 1 : 1 wurden bei Raumtemperatur unter Argon 415 mg (2 mmol) DCC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde vorsichtig abgedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Einsatz von Hexanen und Ethylacetat 1 : 1 als Lösungsmittel gereinigt. Man erhielt 811 mg der BOC-geschützten Titelverbindung. Dieses Produkt wurde in Dioxan (20 ml) gelöst. Es wurden 10 ml 6 m HCl hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum vorsichtig entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethanol und Ether behandelt. Man erhielt 255 mg der Titelverbindung als HCl-Salz. Die HPLC-Reinheit betrug etwa 93%.
    1H-NMR (250 MHz, CD3OD) δ 1,15 (t, 3H); 1,3–1,4 (m, 1H); 1,5–1,6 (m, 1H); 2,05–2,15 (m, 3H); 3,04 (q, 2H); 3,23–3,27 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,85–7,93 (m, 2H); 8,05 (dd, 1H); 8,19 (breit d, 1H); 8,26 (breit s, 1H); 8,35–8,37 (m, 1H); 8,42–8,46 (m, 1H).
  • Beispiel 13
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-L-Alanylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • Die Ausgangsverbindung in Form von BOC-geschützter 3-L-Alanylaminobenzoesäure wurde unter Anwendung der Standardchemie aus TCE-geschützter 3-Aminobenzoesäure hergestellt; siehe beispielsweise Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2. Auflage, Springer. Diese Verbindung wurde mit der Verbindung gemäß Beispiel 10 umgesetzt, wie im Beispiel 12 beschrieben worden ist, um die Titelverbindung als HCl-Salz zu erhalten.
    1H-NMR (250 MHz, freigesetztes Amin, CDCl3) δ 1,10 (t, 3H); 1,15–1,25 (m, 1H); 1,4–1,5 (m, 1H); 1,42 (d, 2H); 1,76 (breit s, 2H); 1,88–1,97 (m, 1H); 2,84 (q, 2H); 3,1–3,2 (m, 1H); 3,59–3,67 (m, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,85–7,93 (m, 2H); 8,08 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,29 (breit s, 1H); 9,05 (breit s, 1H); 9,70 (breit s, 1H).
  • Beispiel 14
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(4-pyridylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • Analog zu Beispiel 12 wurde das Produkt gemäß Beispiel 10 mit Isonicotinsäure kondensiert und ergab die Titelverbindung als HCl-Salz.
    1H-NMR (250 MHz, CD3OD) δ 9,26 (d, 2H); 8,83 (d, 2H); 8,14 (m, 2H); 8,04 (dd, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,08 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,38 (m, 1H); 1,13 (t, 3H).
  • Beispiel 15
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • Analog zu Beispiel 12 wurde das Produkt gemäß Beispiel 10 mit 3-Dimethylaminobenzoesäure kondensiert und ergab die Titelverbindung als HCl-Salz.
    1H-NMR (250 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,15–8,03 (m, 4H); 7,92 (t, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 3,48 (s, 6H); 3,28 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 2,11 (m, 1H); 1,58 (m, 1H); 1,38 (m, 1H); 1,14 (t, 3H).
  • Beispiel 16
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminomethylbenzoyloxymethyloxy)-5-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • 3-t-Butoxycarbonylamidomethylbenzoesäure wurde mit Tetrabutylammoniumhydroxidlösung (1 m in MeOH) bis zu einem pH-Wert von 9 behandelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und über Nacht mit Chloriodmethan behandelt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhielt rohes 3-t-Butoxycarbonylamidomethylbenzoyloxymethylchlorid. Dieser Stoff wurde mit dem Natriumsalz gemäß Beispiel 10 (hergestellt mit Natriumhydrid in DMF) und ein wenig Natriumiodid als Katalysator umgesetzt. Nach 2 Reaktionsstunden wurde die Lösung mit Essigsäure abgeschreckt, mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Eluieren mit Ethylacetat/Hexan 1 : 2 gereinigt. Das reine Produkt wurde mit Trifluoressigsäure behandelt und eingedampft. Man erhielt das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung als einen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,1 (t, 3H); 1,3–1,5 (m, 2H); 2,2 (q, 1H); 2,9 (m, 2H); 3,2 (bs, 1H); 4,2 (s, 2H); 5,9 (q, 2H); 6,8 (d, 2H); 7,0 (t, 1H); 7,3–8,1 (m, 9H).
  • Beispiel 17
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Amino-4-methylbenzoyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff gemäß Beispiel 10 wurde entsprechend dem Verfahren im Beispiel 12 mit 3-t-Butoxycarbonylamido-4-methylbenzoesäure kondensiert. Das Produkt wurde mit Trifluoressigsäure behandelt und eingedampft. Man erhielt das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung als einen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,1 (t, 3H); 1,3–1,5 (m, 2H); 1,9 (q, 1H); 2,4 (s, 3H); 2,9 (q, 2H); 3,1 (BS, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,3 (s, 1H).
  • Beispiel 18
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminobenzoyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 10 wurde entsprechend dem Verfahren im Beispiel 12 mit 3-(N-Ethyl-t-butoxycarbonylamido)benzoesäure kondensiert. Das Produkt wurde mit Trifluoressigsäure behandelt und eingedampft. Man erhielt das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung als einen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,1 (t, 3H); 1,3–1,6 (m, 5H); 2,9 (q, 2H); 3,1 (bs, 1H); 3,5 (q, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,2 (bs, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7–7,8 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,4 (s, 1H).
  • Beispiel 19
  • (1S,2S)-N-[cis-2-(2-Chinolo-4-yloxy-6-fluor-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 10 wurde entsprechend dem Verfahren im Beispiel 12 mit 4-Chinolinsäure kondensiert. Das Produkt wurde in Trifluoressigsäure gelöst und eingedampft. Man erhielt das Essigsäuresalz der Titelverbindung als einen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,1 (t, 3H); 1,2 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 2,8 (q, 2H); 3,2 (bs, 1H); 6,7 (d, 1H); 7,2 (t, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,8–8,0 (m, 2H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,8 (d, 1H); 9,1 (m, 2H); 9,2 (bs, 1H).
  • Beispiel 20
  • (1S,2S)-N-(cis-2-(3-Aminomethyl-2-methylbenzoyloxy)-fluor-3-propionylphenyl)-cyclopropyl)-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 10 wurde entsprechend dem Verfahren im Beispiel 12 mit 3-t-Butyloxycarbonylamido-2-methylbenzoesäure kondensiert. Das Produkt wurde mit Trifluoressigsäure behandelt und eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung als einen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,1 (t, 3H); 1,1–1,3 (m, 2H); 1,9 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 2,9 (q, 2H); 3,1 (bs, 1H); 4,2 (s, 2H); 7,0–7,2 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,6–7,7 (m, 2H); 7,8–8,0 (m, 2H); 8,2 (bs, 2H).
  • Beispiel 21
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-2-(4-aminomethylphenylcarbonyloxy)-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • 4-(t-Butyloxycarbonylamidomethyl)-benzoesäure wurde durch Zugeben von 6,5 g DCC zu einer Lösung von 4 g 4-Cyanobenzoesäure in 200 ml MeOH hergestellt. Das Gemisch wurde 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zum Entfernen des ausgefällten Dicyclohexylharnstoffs filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und ergab 7 g eines Rohprodukts. Der Methylester wurde in 500 ml MeOH gelöst und mit 9,6 g CoCl2·6H2O versetzt. Das Gemisch wurde porti onsweise mit NaBH4 behandelt. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, und die Fällung wurde abgetrennt. Das Filtrat wurde mit 150 ml 1 m wässriger HCl angesäuert und mit 2 × 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die angesäuerte Wasserphase wurde mit 100 ml 25%igem wässrigen NH3 behandelt, 3 × mit 100 ml CH2Cl2 extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Man erhielt 2,64 g eines bräunlichen Öls.
  • Das Öl wurde in 30 ml eines Gemisches aus Dioxan und Wasser (2 : 1) gelöst und 20 Stunden mit 1,5 g NaOH (fest) behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgetrennt, und es wurden 40 ml eines Gemisches aus t-Butanol und Wasser (1 : 1) hinzugefügt. Die Lösung wurde nach Zugabe von 3,7 g Di-t-butyldicarbonat 24 Stunden gerührt und dann mit mehr Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 2 × mit 50 ml Hexan extrahiert. Die Wasserphase wurde mit NaHSO4 angesäuert (pH-Wert etwa 1,5–2,0) und 3 × mit 75 ml Ether extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Man erhielt das Zwischenprodukt 4-(t-Butyloxycarbonylamidomethyl)-benzoesäure als weißen Feststoff.
  • Die 4-(t-Butyloxycarbonylamidomethyl)-benzoesäure und (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff aus dem Beispiel 10 wurden kondensiert und die BOC-Schutzgruppe wurde entfernt, wobei die im Beispiel 12 beschriebene Methode angewandt wurde. Man erhielt die Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, 3H); 1,05–1,20 (m, 1H); 1,31–1,49 (m, 1H); 1,69–1,90 (m, 1H); 2,65 (q, 2H); 3,33–3,49 (m, 1H); 4,31 (breit s, 2H); 7,02–7,22 (m, 2H); 7,35– 7,49 (m, 1H); 7,50–7,68 (m, 2H); 7,69–7,83 (m, 2H); 8,08 (d, 1H); 8,37 (breit s, 1H).
  • Beispiel 22
  • (1S,2SR)-N-{cis-2-[6-Fluor-2-(N-methylindol-5-carbonyloxy)-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • i) Herstellung von N-Methylindol-5-carbonsäure
  • 0,1 g Indol-5-carbonsäure wurden bei Raumtemperatur mit 2 Äquivalenten Methyltrifluormethansulfonat in 1 ml DMF gemischt. Nach 5 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft und das 1H-NMR-Spektrum aufgezeichnet:
    1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,76 (s, 3H); 6,57 (breit s, 1H); 7,46–7,50 (m, 2H); 7,75 (dd, 1H); 8,23–8,29 (m, 2H); 11,56 (breit s, 1H).
  • ii) Herstellung der Titelverbindung
  • N-Methylindol-5-carbonsäure und (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff gemäß Beispiel 10 wurden unter Anwendung der im Beispiel 12 beschriebenen Methode kondensiert. Man erhielt die Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,08 (t, 3H); 1,15–1,25 (m, 1H); 1,39–1,50 (m, 1H); 1,92–2,08 (m, 1H); 2,89 (q, 2H); 2,90 (s, 3H); 3,20–3,35 (m, 1H); 6,55 (breit s, 1H); 6,65 (breit d, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,20–7,29 (m, 2H); 7,41 (dd, 1H); 7,72–7,83 (m, 2H); 7,95 (dd, 1H); 8,51 (breit s, 1H); 9,25 (breit s, 1H); 9,25 (breit s, 1H); 9,43 (breit s, 1H).
  • Beispiel 23
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-2-(indol-4-carbonyloxy)-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • Indol-4-carbonsäure und (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff gemäß Beispiel 10 wurden unter Anwendung der im Beispiel 12 beschriebenen Methode kondensiert. Man erhielt die Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, 3H); 1,17–1,30 (m, 1H); 1,31–1,47 (m, 1H); 1,90–2,10 (m, 1H); 2,89 (q, 2H); 3,02–3,18 (m, 1H); 6,75 (breit d, 1H); 7,00–7,35 (m, 4H); 7,55 (dd, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,79 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 9,27 (breit d, 2H).
  • Beispiel 24
  • (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-2-(3-amino-4-chlorphenylcarbonyloxy)-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff
  • 3-Amino-4-chlorbenzoesäure und (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff gemäß Beispiel 10 wurden unter Anwendung der im Beispiel 12 beschriebenen Methode kondensiert. Man erhielt die Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (250 MHz, freigesetztes Amin, CDCl3) δ 1,10 (t, 3H); 1,17–1,30 (m, 1H); 1,42–1,52 (m, 1H); 1,88–2,01 (m, 1H); 2,88 (q, 2H); 3,19–3,31 (m, 1H); 4,25 (breit s, 2H); 6,80 (breit d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,48–7,60 (m, 2H); 7,66 (d, 1H); 7,73–7,88 (m, 2H); 9,25 (breit s, 2H).
  • Beispiel 25 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-2-(pyrid-3-ylcarbonyloxy)-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00470001
  • Ein getrocknetes Gemisch der Verbindung gemäß Beispiel 8 (50 g; 0,68 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,168 g; 0,81 mmol), Nicotinsäure (0,1 g; 0,81 mmol) und 4-(Dimethylamino)-pyridin (0,041 g; 0,34 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (2,5 ml) gelöst. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Stunden wurde das Gemisch filtriert, im Vakuum getrocknet und dann erneut in einer minimalen Menge von Dichlormethan gelöst sowie filtriert. Die klare Lösung wurde an Kieselgel eingedampft und durch Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (0,168 g; 50%). Durch Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan wurde eine analytische Probe erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 9,89 (br s, 1H); 9,41 (m, 1H); 9,33 (br s, 1H); 8,86 (dd, 1H); 8,46 (dt, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,80 (dd, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,13 (t, 1H); 6,92 (d, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,88 (q, 2H); 1,99 (m, 1H); 1,52 (m, 1H); 1,25 (m, 1H); 1,13 (t, 3H).
  • Beispiel 26 (1R,2R)-N-{cis-2-[6-Fluor-2-(pyrid-3-ylcarbonyloxy)-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00480001
  • Ein getrocknetes Gemisch der Verbindung gemäß Beispiel 6 (0,1 g; 0,27 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,067 g; 0,33 mmol) und Nicotinsäure (0,037 g; 0,3 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) suspendiert. Eine minimale Menge von DMF wurde tropfenweise zugefügt, um eine vernünftige klare Lösung zu erhalten. Dann wurde 4-(Dimethylamino)-pyridin (0,016 g; 0,14 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der rohe Rückstand wurde in wässriger Chlorwasserstoffsäure (pH 1–2) gelöst und filtriert. Die klare Lösung wurde dann mit Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch eingestellt, und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert. Eine Reinigung durch Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 15 : 1) ergab 0,072 g (56%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) 9,85 (br s, 1H); 9,42 (s, 1H); 9,35 (br s, 1H); 8,86 (d, 1H); 8,47 (dt, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,13 (t, 1H); 6,92 (d, 1H); 3,19 (m, 1H); 2,91 (q, 2H); 1,99 (m, 1H); 1,49 (m, 1H); 1,24 (m, 1H); 1,13 (t, 3H).
  • Beispiel 27 (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-(N-Ethyl-N-Boc-amino)-phenyl-carbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00490001
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 8 (0,37 g; 1,0 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,25 g; 1,2 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,06 g; 0,5 mmol) und 3-(N-Ethyl-N-butoxycarbonyl)-aminobenzoesäure (0,320 g; 1,2 mmol) (hergestellt durch reduktive Aminierung von 3-Aminobenzoesäure, gefolgt von einer Stufe des Schützens der Aminogruppe) wurden in Dichlormethan (8 ml) und DMF (3 ml) gelöst. Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Das Rohprodukt wurde erneut in Dichlormethan gelöst und filtriert. Die klare Lösung wurde an Kieselgel eingedampft und chromatographiert (Ethylacetat/Hexan 3 : 2). Man erhielt die Titelverbindung (0,24 g; 39%) in ausreichend reiner Form.
    1H-NMR (CDCl3) 10,0 (br s, 2H); 8,20 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,03 (m, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,10 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 3,71 (q, 2H); 3,14 (m, 1H); 2,90 (q, 2H); 1,95 (q, 1H); 1,44 (s, 10H); 1,2–1,09 (m, 7H).
  • Beispiel 28 (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00500001
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung gemäß Beispiel 27 (0,120 mg; 0,19 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch HPLC gereinigt (Präparative C-18-Säule, 40% Wasser in Acetonitril). Man erhielt 0,045 g (30%) der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz.
    1H-NMR (CDCl3) 11,08 (br s, 2H); 9,83 (br s, 1H); 9,36 (br s, 1H); 8,23–8,08 (m, 3H); 7,82–7,54 (m, 4H); 7,13 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 3,42 (g, 2H); 3,20 (m, 1H); 2,83 (g, 2H); 1,94 (q, 1H); 1,46 (m, 1H); 1,34 (t, 3H); 1,24 (m, 1H); 1,06 (6, 3H).
  • Beispiel 29 (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00510001
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 8 (0,1 g; 0,27 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,067 g; 0,33 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,016 g; 0,14 mmol) und 3-Dimethylaminobenzoesäure (0,054 g; 0,39 mmol) wurden in Dichlormethan (3 ml) und DMF (1 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Der Feststoff wurde erneut in Dichlormethan gelöst und filtriert. Eine Reinigung durch Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 2 : 1), gefolgt von HPLC (C-18-Kolonne; 0,1% TFA in Acetonitril), ergab 0,1 g (58%) der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
    1H-NMR (CDCl3) 8,38–8,23 (m, 3H); 7,92–7,69 (m, 4H); 7,15 (t, 1H); 7,05 (m, 1H); 3,32 (s, 6H); 3,26 (m, 1H); 2,89 (q, 2H); 2,02 (m, 1H); 1,55–1,27 (m, 2H); 1,10 (t, 3H).
  • Beispiel 30 (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-L-Valinylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00520001
  • a) 3-(N-Boc-L-Valyl)-aminomethylbenzoat
    Figure 00520002
  • Dieses Zwischenprodukt wird analog den Angaben von Villaneuve & Chan, Tetrahedron Letters, 1997, Band 37, Seiten 6489–6492, hergestellt. Ein Gemisch aus N-t-Butoxycarbonyl-L-valin (2,17 g; 10 mmol) und Hexachloraceton (1,32 g; 5 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und auf –78°C abgekühlt. Es wurde Triphenylphosphin (2,6 g; 10 mmol) in Dichlormethan (10 ml) tropfenweise hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Dann wurde Methyl-3-aminobenzoat (1,5 g; 10 mmol) in Dichlormethan (10 ml) tropfenweise zugesetzt, gefolgt von Triethylamin (1 g; 10 mmol) in Dichlormethan. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen, wonach das Lö sungsmittel im Vakuum abgedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3 : 1) gereinigt, gefolgt von einer Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan. Man erhielt 0,7 g (28%) des oben angegebenen reinen Zwischenprodukts.
    1H-NMR (CDCl3) 8,30 (br s, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,85–7,75 (m, 2H); 7,37 (t, 1H); 5,15 (d, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 2,26 (m, 1H); 1,48 (s, 9H); 1,03 (dd, 6H).
  • b) 3-(N-Boc-L-Valyl)-aminobenzoesäure
    Figure 00530001
  • Das Zwischenprodukt der Stufe a) (0,65 mg; 1,8 mmol) wurde in Methanol (6 ml) und Wasser (2 ml) suspendiert. Es wurde Lithiumhydroxid (0,11 g, 3,9 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es mit Wasser (10 ml) versetzt, und das Volumen wurde auf die Hälfte reduziert. Die wässrige Lösung wurde mit 10 –20 ml Ethylacetat gewaschen und dann mit wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Ein Extrahieren mit Ethylacetat (2 × 20 ml), Trocknen und Eindampfen im Vakuum ergab 0,524 g (84%) des oben angegebenen reinen Zwischenprodukts.
    1H-NMR (CD3OD) 8,23 (t, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,42 (t, 1H); 6,70 (d, 1H); 4,00 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 1,45 (a, 9H); 1,00 (d, 6H).
  • c) (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-N-Boc-L-Valinylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00540001
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 8 (0,23 g; 0,62 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,153 g; 0,74 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,038 g; 0,3 mmol) und das Zwischenprodukt der Stufe b) (0,25 g; 0,74 mmol) wurden in Dichlormethan (9 ml) und DMF (3 ml) gelöst. Die Reaktion ließ man während 19 h bei Raumtemperatur ablaufen. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Feststoff wurde erneut in Dichlormethan aufgelöst und filtriert. Eine Reinigung durch Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) ergab 0,029 g (67%) der reinen N-geschützten Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD) 8,56 (t, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,98–7,82 (m, 4H); 7,53 (t, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 3,98 (d, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,90 (q, 2H); 2,06–1,93 (m, 2H); 1,44 (m, 10H); 1,18–0,94 (m, 10H).
  • d) (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-L-Valinylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00550001
  • Die N-geschützte Verbindung der Stufe c) (0,16 g; 0,23 mmol) und Thiophenol (0,054 g; 0,46 mmol) wurden in Dichlormethan (6 ml) gelöst und auf 0 Grad abgekühlt. Es wurde Trifluoressigsäure (6 ml) zugegeben. Man ließ das Gemisch Raumtemperatur erreichen und anschließend 1 h stehen. Das Eindampfen zur Trockene, gefolgt von einer Reinigung durch Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10 : 1,5) ergab 0,150 g (90%) der Titelverbindung als TFA-Salz.
    1H-NMR (CD3OD) 8,60 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,0–7,85 (m, 4H); 7,53 (t, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,09 (d, 1H); 5,0 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,96–2,87 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,46 (m, 1H); 1,09–1,03 (m, 10H).
  • Beispiel 31 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-ethylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00550002
  • a) 6-Ethylaminonicotinsäure
    Figure 00560001
  • Dieses Zwischenprodukt wird entsprechend dem gleichen Verfahren, wie es für das Beispiel 35, Stufe a), beschrieben ist, aus 6-Chlornicotinsäure und Ethylamin hergestellt. Für die Extraktion wurde 1-Butanol anstelle von Ethylacetat eingesetzt. Eine Umkristallisierung (MeOH/CHCl3) ergab 0,53 g (50%).
    1H-NMR (DMSO-d6) 12,1 (br s, 1H); 8,54 (d, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,15 (t, 1H); 6,45 (dd, 1H); 3,33 (m, 2H); 1,14 (t, 3H).
  • b) (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionylphenyl-2-(6-ethylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00560002
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 8 (0,1 g; 0,27 mmol), 6-Ethylaminonicotinsäure (0,084 g; 0,54 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,127 g; 0,62 mmol) und 4-Dimethyl aminopyridin (0,016 g; 0,13 mmol) wurden in DMF (3 ml) gelöst und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 19 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan suspendiert sowie filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgetrennt, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 2 : 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (0,063 g, 45%).
    1H-NMR (CDCl3) 9,85 (br s, 1H); 9,25 (br s, 1H); 8,91 (d, 1H); 8,18–8,02 (m, 3H); 7,76–7,67 (m, 2H); 7,65 (t, 1H); 6,96 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 5,40 (m, 1H); 3,37 (m, 2H); 3,19 (m, 1H); 2,8 (q, 2H); 1,98 (m, 1H); 1,49 (m, 1H); 1,28 (t, 3H); 1,15 (m, 1H); 1,10 (t, 3H).
  • Beispiel 32 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(5-brompyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00570001
  • 5-Bromnicotinsäure (0,065 g; 0,33 mmol), die Verbindung gemäß Beispiel 8 (0,1 g; 0,27 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,127 g; 0,62 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,016 g; 0,13 mmol) wurden in Dichlormethan (4 ml) gelöst und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 19 h wurden das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel durch Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) gereinigt und ergab die Titelverbindung (0,040 g; 27%).
    1H-NMR (CDCl3) 9,80 (br s, 1H); 9,30 (d, 1H); 9,17 (br s, 1H); 8,89 (d, 1H); 8,57 (dd, 1H); 8,57 (dd, 1H); 7,80 (dd, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,12 (t, 1H); 6,83 (d, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,87 (q, 2H); 2,00 (q, H); 1,50 (m, 1H); 1,24 (m, 1H); 1,12 (t, 3H).
  • Beispiel 33 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-aminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00580001
  • a) 6-Aminonicotinsäuremethylester
    Figure 00580002
  • 6-Aminonicotinsäure (2 g; 22 mmol) wurde in Methanol (10 ml) und Schwefelsäure (0,5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Wasser/-EtOAc gelöst und mit Hilfe von wässrigem Natriumhydrogencarbonat alkalisch eingestellt. Die Extraktion durch EtOAc ergab das oben angegebene reine Zwischenprodukt (2,3 g; 70%).
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,51 (dd, 1H); 7,81 (dd, 1H); 6,66 (br s, 2H); 6,45 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H).
  • b) Methyl-6-butoxycarbonylaminonicotinat
    Figure 00590001
  • Das Zwischenprodukt der Stufe a) (0,75 g; 4,9 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst. Es wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (5 ml; 2 m in THF) tropfenweise zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Di-t-butyldicarbonat (1,1 g; 5 mmol) in THF (8 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre über Nacht stehen gelassen. Dann wurde die Lösung unter Vakuum. eingedampft sowie in EtOAc (40 ml) und 0,1 m Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gelöst. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit EtOAc (40 ml) extrahiert, dann mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat leicht alkalisch eingestellt und wieder mit EtOAc (20 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Chromatographie (EtOAc/Hexan 1 : 4) gereinigt, um das oben angegebene reine Zwischenprodukt zu erhalten (0,5 g; 40%).
    1H-NMR (CDCl3) 8,93 (dd, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,26 (dd, 1H); 8,06 (dd, 1H); 3,91 (s, 3H); 1,60 (s, 9H).
  • c) 6-t-Butoxycarbonylaminonicotinsäure
    Figure 00600001
  • Das Zwischenprodukt der Stufe c) (0,4 g; 1,6 mmol) wurde in Methanol (4 ml) und Wasser (1,25 ml) suspendiert. Es wurde LiOH (0,1 g; 4 mmol) hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde die klare Lösung im Vakuum konzentriert und in Wasser gelöst sowie mit Essigsäure (pH = 4–5) angesäuert. Die Extraktion mit EtOAc ergab das oben angegebene reine Zwischenprodukt (0,27 g; 70%).
    1H-NMR (DMSO-d6) 9,98 (s, 1H); 8,74 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,88 (d, 1H); 1,49 (s, 9H).
  • d) (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-t-butoxycarbonylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00600002
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 8 (0,150 g; 0,41 mmol), das Zwischenprodukt der Stufe c) (0,17 g; 0,49 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,1 g; 0,49 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,06 g; 0,49 mmol) wurden in DMF (2 ml) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden in ein auf 50 Grad erhitztes Ölbad eingesetzt. Das Verdampfen an Kieselgel und das Reinigen durch Chromatographie ergab die N-geschützte Titelverbindung (0,048 g; 20%).
    1H-NMR (CDCl3/CD3OD) 9,02 (s, 1H); 8,43 (dd, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,81–7,75 (m, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,08 (d, 1H); 3,15–3,05 (m, 1H); 2,90 (q, 2H); 1,96 (m, 1H); 1,56 (s, 9H); 1,50–1,40 (m, 1H); 1,25–1,09 (m, 4H).
  • e) (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-amino-pyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00610001
  • Das Zwischenprodukt gemäß Stufe d) (0,048 g; 0,08 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. Es wurde Trifluoressigsäure (1 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Eindampfen unter Vakuum ergab die rohe Titelverbindung. Dieses Produkt wurde in Ether (2 ml) gelöst und über Nacht stehen gelassen. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert und ergab die reine Titelverbindung als Trifluoracetatsalz (0,032 g; 65%).
    1H-NMR (CD3OD/CDCl3) 8,71 (d, 1H); 8,29 (dd, 1H); 8,16 (t, 1H); 8,82–7,74 (m, 2H); 7,20–7,10 (m, 2H); 6,96 (d, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,86 (m, 2H); 1,96 (m, 1H); 1,52–1,43 (m, 1H); 1,24–1,19 (m, 1H); 1,09 (t, 3H).
  • Beispiel 34 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-chlorpyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00620001
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 8 (0,15 g; 0,4 mmol), 6-Chlornicotinsäure (0,076 g; 0,49 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,1 g; 0,49 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,024 g; 0,2 mmol) wurden in Dichlormethan (4 ml) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Das Eindampfen unter Vakuum und Reinigen durch Chromatographie (EtOAc/Hexan 1 : 2) ergab die Titelverbindung (0,067 g; 32%).
    1H-NMR (CDCl3) 9,77 (br s, 1H); 9,18 (br d, 2H); 8,39 (dd, 1H); 8,14); 7,79 (dd, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,13 (t, 1H); 6,92 (d, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,88 (q, 2H); 2,00–1,90 (m, 1H); 1,55–1,46 (m, 1H); 1,25–1,22 (m, 1H); 1,11 (t, 3H).
  • Beispiel 35 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-dimethylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00630001
  • a) 6-Dimethylaminonicotinsäure
    Figure 00630002
  • 6-Chlornicotinsäure (0,5 g; 3,17 mmol) und Dimethylamin (10 ml; 40% in Wasser) wurden in einem verschlossenen Druckgefäß 6 Stunden bei 130°C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgetrennt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen sowie auf einen pH-Wert von 4–5 eingestellt. Die Extraktion mit Dichlormethan ergab das oben angegebene reine Zwischenprodukt (0,1 g; 20%).
    1H-NMR (CDCl3): 8,87 (dd, 1H); 8,04 (dd, 1H); 6,49 (dd, 1H); 3,18 (s, 6H).
  • b) (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-dimethylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 8 (0,13 g; 0,3 mmol), das Zwischenprodukt der Stufe a) (0,05 g; 0,3 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,09 g; 0,4 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g; 0,18 mmol) wurden in Dichlormethan (3 ml) und DMF (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Das Eindampfen unter Vakuum und Reinigen durch Chromatographie (EtOAc-Hexan 2 : 1) ergab die Titelverbindung (0,06 g; 39%).
    1H-NMR (CDCl3) 10,10 (br s, 1H); 9,29 (br s, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,12 (dd, 1H); 7,76 (m, 2H); 7,06 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 3,18 (m, 7H); 2,83 (q, 2H); 2,10–1,99 (m, 1H); 1,51–1,42 (m, 1H); 1,19 (m, 1H); 1,09 (t, 3H).
  • Beispiel 36
  • (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-O-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff-O-4-hydroxybenzoat
  • a) 4-Benzyloxybenzoesäure
  • Eine Lösung von 4-Hydroxybenzoesäure (6,9 g; 50 mmol) in 150 ml DMF wurde mit Kalium-t-butoxid (12,34 g; 110 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Benzylbromid (20,5 g; 120 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit 100 ml 1,4 Dioxan und einer Lösung von Natriumhydroxid (6,0 g; 150 mmol) in 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert. Das Produkt wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 10,2 g = 89%.
  • b) 4-Benzyloxidbenzoylchlorid
  • Zu einem Gemisch von 4 Benzyloxybenzoesäure (2,28 g; 10 mmol) in 20 ml getrocknetem Dichlormethan wurden 5 Tropfen DMF und 2,5 ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt sowie unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 2,45 g = 100%.
  • c) (1S,2H)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-O-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-[2-(5-cyanopyrid-2-yl)]-harnstoff-O-4-benzyloxybenzoat
  • Eine Lösung von (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff (184 mg; 0,5 mmol) in 3 ml DMF wurde mit Kalium-t-butoxid (78,5 mg; 0,7 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eine Lösung von 4-Benzyloxybenzoylchlorid (185 mg; 0,75 mmol) in 1 ml DMF hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 40 ml Ethylacetat zugegeben, und die organische Phase wurde vier Mal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute 180 mg = 62%.
    1H-NMR (DMSO δ-6) 0,92 (m, 4H); 1,31 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 3,06 (m, 1H); 5,26 (s, 2H); 7,20 (m, 2H); 7,38–8,12 (m, 11H); 8,38 (m, 1H).
  • d) Synthese von (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-O-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff-O-4-hydroxybenzoat
  • Eine Lösung von (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-O-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff-O-4-benzyloxybenzoat (170 mg; 0,29 mmol) in 15 ml Ethylacetat und 15 ml Methanol wurde dreimal bei Raumtemperatur und normalem Druck mit 10% Palladium-auf-Holzkohle (30 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert sowie mit Ethyl-acetat und Methanol gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 100 mg =70%.
    1H-NMR (DMSO δ-6) 0,93 (m, 4H); 1,32 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,05 (m, 1H); 6,92 (m, 2H); 7,38 (m, 2H); 8,00 (m, 4H); 8,38 (m, 1H).
  • Beispiel 37
  • (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-O-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-[2-(5-cyanopyridyl)]-harnstoff-O-methylen-4-hydroxybenzoat
  • a) Methyl-4-(4-methoxybenzyloxy)benzoat
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-hydroxybenzoat (6,85 g; 45 mmol) in 80 ml DMF wurde Kalium-t-butoxid (5,6 g; 51 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde 4-Methoxybenzylchlorid) 8,3 g; 52 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit 200 ml Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde viermal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 12,3 g = 100%.
    1H-NMR (CDCl3) 3,82 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 5,03 (s, 2H); 6,96 (m, 4H); 7,36 (d, 2H); 7,98 (d, 2H).
  • b) 4-(4-Methoxybenzyloxy)-benzoesäure
  • Eine Lösung von Methyl-4-(4-methoxybenzyloy)-benzoat (12,2 g; 44,8 mmol) in 50 ml 1,4-Dioxan wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (2,15 g; 89,6 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit 5% Essigsäure versetzt. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 10,1 g = 87%.
    1H-NMR (DMSO δ-6) 3,74 (s, 3H); 5,08 (s, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,90 (d, 2H).
  • c) Chlormethyl-4-(4-methoxybenzyloxy)-benzoat
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Methoxybenzyloxy)-benzoesäure (5,16 g; 20 mmol) in 100 ml 1,4-Dioxan wurde eine 40%-ige Lösung von Tetrabutylammoniumhydroxid (14,27 g; 22 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und dann zweimal zusammen mit 1,4-Dioxan und zweimal mit Toluol eingedampft. Das getrocknete Produkt wurde in 60 ml Dichlormethan und mit Iodchlormethan (35,3 g; 200 mmol) versetzt. Die Lösung wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurden etwa 100 ml Ethylacetat zugefügt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel isoliert. Ausbeute: 4,48 g = 73%.
    1H-NMR (CDCl3) 3,83 (s, 3H); 5,06 (s, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,00 (m, 4H); 7,36 (d, 2H); 8,05 (d, 2H).
  • d) Iodmethyl-4-(4-methoxybenzyloxy)-benzoat
  • Eine Lösung von Chlormethyl-4-(4-methoxybenzyloxy)-benzoat (0,77 g; 2,5 mmol) in 15 ml trockenem Aceton wurde mit Natriumiodid (1,87 g; 12,5 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit Ethylacetat/Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 5%igen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,86 g = 86%.
    1H-NMR (CDCl3) 3,84 (s, 3H); 5,05 (s, 2H); 6,14 (s, 2H); 6,98 (m, 4H); 7,36 (d, 2H); 8,00 (d, 2H).
  • e) (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-O-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-[2-(5-cyanopyridyl)]-harnstoff-O-methylen-4-(4-methoxybenzyloxy)-benzoat
  • Zu einer Lösung von (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-[2-(5-cyanopyridyl)]-harnstoff (368 mg; 1 mmol) in 5 ml DMF wurde eine Suspension von 60% Natriumhydrid in Mineralöl (44 mg; 1,1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eine Lösung von Iodmethyl-4-(4-methoxybenzyloxy)-benzoat (0,84 g; 2,1 mmol) in 2 ml THF hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 50 ml Ethylacetat zugesetzt, und die organische Phase wurde viermal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge dampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 525 mg = 82%.
    1H-NMR (CDCl3) 0,91 (m, 3H); 1,32 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 5,04 (s, 2H); 5,84–6,06 (m, 2H); 6,91–8,18 (m, 13H).
  • f) (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-O-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-[2-(5-cyanopyridyl)]-harnstoff-O-methylen-4-hydroxybenzoat
  • Eine Lösung von (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-O-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-[2-(5-cyanopyridyl)]-harnstoff-O-methylen-4-(4-methoxybenzyloxy)-benzoat (100 mg; 0,156 mmol) in 4 ml Dichlormethan wurde TFA (0,5 ml) zugegeben, und die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 45 mg = 55%.
    1H-NMR (DMSO δ-6) 0,84 (m, 3H); 1,10 (m, 1H); 1,48 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 3,19 (m, 1H); 5,85–6,02 (m, 2H); 6,84 (m, 2H); 7,18 (m, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,74 (m, 2H); 8,04 (m, 2H); 8,38 (m, 1H).
  • Beispiel 39 (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyano-pyrid-2-yl)-harnstoff
    Figure 00700001
  • Diese Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 31 aus 6-Methylaminonicotinsäure (0,050 g; 0,33 mmol) und der Verbindung des Beispiels 8 (0,1 g; 0,27 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt (enthaltend die Titelverbindung und nichtumgesetzten Ausgangsstoff) wurde durch Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt und ergab 0,030 g (22%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) 9,8 (br s, 1H); 9,25 (br s, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,10 (m, 1H); 7,72 (m, 2H); 7,08 (t, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,95 (d, 3H); 2,85 (q, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,48 (m, 1H), 1,10 (t, 3H).
  • Biologisches Beispiel 1
  • Resistenzmuster
  • Verbindungen der Erfindung wurden hinsichtlich der Antiviruswirkung gegenüber einer Anzahl von HIV-Stämmen, einschließlich solcher des Wildtyps und einschließlich bekannter Mutanten, die sich aus dem Einsatz von anderen Inhibitoren von reverser Transkriptase, die keine Nucleoside sind, ergeben, wie in dem Bericht von Schinazi et al., International Antiviral News, Band 4, Nr. 6, Seiten 95 bis 107 (1996), beschrieben ist. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00710001
  • Der Test beinhaltete mehrfache Bestimmungen mit XTT in MT-4 Zellen (Weislow et al., J. Nat. Cancer Inst., 1989, Band 81, Nr. 8, Seite 577 ff.), einschließlich Bestimmungen in Gegenwart von 50% Humanserum, um den Beitrag einer Proteinbildung zu zeigen. Der ED50-Wert wird in μg/ml angegeben. Die Anfangsdaten bezüglich des berechneten therapeutischen Index (SI) werden gleichfalls vorgelegt, definiert als die Dosis, welche in den entsprechenden HIV-freien Zellen eine Toxizität von 50% bewirkt, geteilt durch den ED50-Wert. Die Verbindung des Standes der Technik von 1955 ICAR Santa Fe ist oben angegeben.
  • Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung, insbesondere die Enantiomeren, ED50-Werte aufweisen, die deutlich niedriger sind als bei den bisher bekannten Verbindungen, einschließlich der Werte gegen die bekannten problematischen Mutanten K103N und Y181C sowie L100I und die Doppelmutante L100I, Y181C. Ferner sind die therapeutischen Indices für die Enantiomeren 5 bis 10 Mal größer als im Fall der bekannten Verbindung. Diese Ergebnisse sollten im Zusammenhang mit der HIV-Therapie gesehen werden, bei der Patienten damit rechnen müssen, Medikamente viele Jahre hindurch, wenn nicht für den Rest Ihres Lebens, gegen den bekanntlich zu Resistenz neigenden Virus HIV einzunehmen. Somit ist ein hoher SI notwendig, um eine kumulative Toxizität zu vermeiden, während gleichzeitig eine angemessene Dosierung möglich sein soll, um den therapeutischen Druck aufrechtzuerhalten und die spontane Erzeugung von mehrfach resistenten HIV-Stämmen zu verhindern.
  • Biologisches Beispiel 2
  • Zeit bis zur Resistenz
  • 2 × 104 MT-4 Zellen pro Vertiefung in einer Mikrotiter-Platte werden mit 5–10 TCID50 von HIV-1IIIB infiziert. Die Verbindungen, welche getestet werden, fügt man in Konzentrationen um den ED50-Wert hinzu, wobei 8 Duplikate pro Konzentration benutzt werden. Nach 6-tägiger Inkubation wird die RT-Aktivität in 10 μl des Überstands gemessen.
  • Das folgende Verfahren wird einmal pro Woche bei nachfolgenden Durchgängen der Kulturen durchgeführt: Viren, die bei der Konzentration der Testverbindung gebildet werden, bei denen über 50% der RT-Aktivität von unbehandelten in fizierten Zellen auftreten (SIC, Anfangshemmkonzentration [Starting Inhibitory Concentration]), werden zu frischen MT-4 Zellen gegeben. 15 μl des Überstands von jedem der acht Duplikate werden in Zellen ohne Testverbindung (Kontrolle) und in Zellen mit Testverbindung bei der gleichen Konzentration übertragen, zusätzlich zwei jeweils fünffach höhere Konzentrationen. (Siehe unten Tabelle 2).
  • Wenn das Viruswachstum bei der höchsten nichttoxischen Konzentration (5–40 μM) möglich ist, werden 2 bis 4 parallele Vertiefungen gesammelt und erweitert, damit sich Material für eine Sequenzanalyse und eine kreuzweise Resistenz ergibt.
  • Tabelle 2
    Figure 00730001
  • In 1 ist das Wachstum der Virusresistenz für eine erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 8) mit der Zeit aufgezeichnet. Es ist auch die entsprechende Kurve. für die oben erwähnte nächstliegende Santa Fe-Verbindung aufgezeichnet. Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung eine deutlich niedrigere Geschwindigkeit der Resistenzentwicklung aufweisen.
  • Biologisches Beispiel 3
  • P450-Metabolismus
  • Der Metabolismus der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Hauptisoformen des humanen Cytochromsystems P450 wurde in mit Baculovirus infizierten Insektenzellen bestimmt, die mit humaner Cytochrom-P450-cDNA (Supersomen), Gentest Corp., Woburn, USA, transfiziert waren.
  • Man inkubierte die Testverbindungen bei Konzentrationen von 0,5, 5 und 50 μm doppelt in Gegenwart von Supersomen, die verschiedene Cytochrom-P450-Isoformen überexprimieren, einschließlich CYP1A2 + P450-Reduktase, CYP2A6 + P450-Reduktase, CYP2C9-Arg 144 + P450-Reduktase, CYP2C19 + P450-Reduktase, CYP2D6-Val 374 + P450-Reduktase und CYP3A4 + P450-Reduktase. Inkubationsansätze enthalten eine festgelegte Konzentration von Cytochrom-P450 (z. B. 50 pmol) und werden während 1 h inkubiert. Das Aufnehmen einer gegebenen Isoform in den Metabolismus der Testverbindung wird durch chromatographischen Messen des Verschwindens der Stammverbindung mittels UV-HPLC bestimmt.
  • Nach dem Testen der drei Konzentrationen während 7,5 Minuten entnimmt man aus den Werten des verbleibenen Prozentsatzes, daß CYP3A4, 1A2, 2C19 und 2A6 in den Metabolismus der Verbindung des Beispiels 7 einbezogen sind. Ähnliche Konstellationen von P450-Isoformen sind auch in dem Metabo lismus der bekannten Santa Fe-Halogenpyridinylverbindungen enthalten.
  • Überraschenderweise wurde kein deutlicher P450-Metabolismus bei einem Isomer für die Verbindung des Beispiels 8 registriert. Dies bedeutet, daß die Verbindung in vivo stabil ist und die Möglichkeit der Störung des Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneistoffen entsprechend gering ist.
  • Biologisches Beispiel 4
  • Pharmacokinetik
  • Das Freisetzen einer Verbindung der Formel 1 aus einem oral verabreichten Prodrug der Formel II wurde bei Ratten beobachtet. Die Verbindung des Beispiels 7 wurde in einem Propylenglykol-Träger vorbereitet und Paaren von männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die gefastet hatten, mit einer Dosis von 0,027 mmol/kg oral verabreicht. Zu den angegebenen Zeitabständen wurden 0,2 ml Blut aus einem Katheter, der in die Canis jugularis implantiert war, gesammelt, zentrifugiert und für eine spätere Analyse eingefroren. Der freigesetzte Arzneistoff der Formel I (Beispiel 6) wurde durch HPLC getestet. Gleiche Mengen von 40 bis 100 μl jeder Plasmaprobe werden mit dem gleichen Volumen Acetonitril (10 Sekunden, Vibrofex) gemischt. Die Probe wird zentrifugiert (2 min, 14000 UpM), und es werden 30 μl des Überstands in ein HPLC-System wie folgt eingespritzt.
    Vorsäule: RP-18, 7 μm, 15 × 3.2 mm
    Säule: YMC basisch, 3 μm, 150 × 3 mm
    Mobile Phase: 60% Acetonitril in 3 mmol Ammoniumacetat, pH 6,4
    Strömungsgeschwindigkeit: 0,4 ml/min
    Erfassung: UV, 250 nm
  • Tabelle 3
    Figure 00760001
  • Aus Tabelle 3 ist klar ersichtlich, daß die orale Verabreichung der Prodrug gemäß der Formel II in vivo klinisch deutliche Mengen der Verbindungen der Formel 1 freisetzt.
  • Biologische Beispiele 5 bis 8
  • i) Vorbereitung
  • Die bei den pharmacokinetischen Beispielen eingesetzten Ratten waren männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200–250 g. Man ließ die Ratten vor dem Experiment mindestens 16 h fasten. Sie hatten aber freien Zugang zu Wasser. Am Tag vor dem Experiment wurden die Ratten unter Verwendung eines Gemisches aus Efrane®, Lachgas und Sauerstoff anästhetisiert. Es wurde ein Katheter in die Ve na jugularis eingeführt. Am Tag des Experiments wurden die Gewichte der Ratten notiert. Die Tiere wurden vor der Verabreichung der oralen Dosis oder vor dem intravenösen Verabreichen der Dosis in den Halsrücken kurz anästhetisiert. Jede Substanz wurde einem Rattenpaar verabfolgt.
  • Vor der oralen Verabreichung ließ man Affen 12 Stunden fasten. Sie hatten aber freien Zugang zu Wasser. Die Testverbindung wurde über einen nasogastrischen Säuglingsfütterungstubus verabreicht. Nach 6 Stunden erhielten die Affen einen Apfel.
  • ii) Dosisherstellung
  • Es wurden geeignete Mengen der Wirkbestandteile, welche in den folgenden Beispielen beschrieben sind, in einer Lösung von Propylenglykol oder 10% Akaziengummi und 1% Tween in Wasser für die orale Verabreichung gelöst/suspendiert. Für eine intravenöse Verabfolgung wurden die Verbindungen in DMSO gelöst.
  • iii) Blutprobe
  • Es wurden Blutproben (normalerweise 0,6 mml bei Ratten, 2 mml bei Affen) vor und, entsprechend den angegebenen Zeitabschnitten, wie aufgezeichnet, nach der Verabreichung des Arzneistoffs entnommen. Die Affen wurden von der femoralen Vene in EDTA-enthaltende Röhrchen punktiert. Die Blutproben wurden zentrifugiert, infektiöse Mittel wurden mit 1% SDS/64°/20 min neutralisiert und Plasma gelagert bei –20°C.
  • iv) Bioanalyse
  • Die Plasmaproben werden wie folgt hergestellt: 40 bis 100 μl Plasma werden mit dem gleichen Volumen Acetonitril gemischt (10 Sekunden, Vibrofex). Die Probe wird zentrifugiert (2 min, 14000 UpM) und 30 μl des Überstands werden in ein HPLC-System wie folgt eingespritzt.
    Vorsäule: RP-18, 7 μm, 15 × 3.2 mm
    Säule: YMC basisch, 3 μm, 150 × 3 mm
    Mobile Phase: 60% Acetonitril in 3 mmol Ammoniumacetat, pH 6,4
    Strömungsgeschwindigkeit: 0,4 ml/min
    Erfassung: UV, 250 nm
  • Biologisches Beispiel 5
  • Vergleich mit der nächstliegenden Verbindung des Standes der Technik
  • Die in vivo-Stabilität und -Verfügbarkeit der Verbindungen der Formel I wurden mit der nächstliegenden Santa Fe-Verbindung, nämlich (+/–)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-chlorpyridyl-2-yl)-harnstoff, verglichen, wobei Dosen von 0,024 mmol/kg der entsprechenden Verbindungen in einem DMSO-Träger verabreicht wurden. 2 ist eine Aufzeichnung der Plasmamengen der jeweiligen Verbindungen (n = 2 in jedem Fall) über die Zeit. Es ist ersichtlich, daß die entsprechenden Kurven einem allgemeinen Muster folgen, jedoch die erfindungsgemäße Verbindung einen AUC-Wert (0 bis 4 h) hat, der um das 1,5-fache über dem Wert für AUC-Wert (0 bis 4 h) der nächstliegenden Verbindung des Standes der Technik liegt. Mit anderen Worten, die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine um 50% größere in vivo-Freisetzung auf als die früher beschriebenen Derivate. Ob dies auf ein langsameres Verschwinden der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einen höheren Grad an Gewebebindung bei den Verbindungen des Standes der Technik zurückzuführen ist usw., wurde noch nicht festgestellt.
  • Biologisches Beispiel 6
  • Bioäquivalenz von Prodrugs und Mutterverbindung
  • Verschiedene Verbindungen der Formel II (d. h. von Prodrugs der Verbindungen der Formel I) wurden Ratten verabreicht, und die Plasmamengen der Mutterverbindung der Erfindung (in diesem Beispiel die Verbindung des Beispiels 10) wurden über die Zeit beobachtet.
  • Der Träger war 10% Akaziengummi und 1% Tween in Wasser oder Propylenglykol (mit Sternchen). Die Zahlenangaben der Plasmamenge in der Tabelle 4 beziehen sich auf einzelne Tiere.
  • Tabelle 4
    Figure 00790001
  • Tabelle 4 (Fortsetzung)
    Figure 00800001
  • Es ist ersichtlich, daß die Prodrugs der Formel II in vivo klinisch relevante Mengen der Verbindungen der Formel I in das Plasma freigeben. Die absolute orale biologische Verfügbarkeit (bestimmt relativ zu der intravenösen Dosis, wie in dem Herstellungsabschnitt beschrieben ist) betrug 28 bis 33% für die Verbindung des Beispiels 37 und 27% für das bewertbare Tier mit der Verbindung des Beispiels 27.
  • Biologisches Beispiel 7
  • Biologische Verfügbarkeit in verschiedenen Spezies
  • Ein erfindungsgemäßes Prodrug der Formel II (Beispiel 12) wurde mit der gleichen Dosis (0,026 mmol/kg) und im gleichen Träger (10% Akaziengummi und 1% Tween in Wasser) Ratten und Cynomolgus-Affen verabreicht. Die Plasmamengen der Mutterverbindung der Formel I (Beispiel 10) wurden als Funktion der Zeit gemessen.
  • Tabelle 5
    Figure 00810001
  • Es ist ersichtlich, daß die Prodrugs der Formel II in vivo klinisch relevante Mengen der Verbindungen der Formel I freisetzen. Die Freisetzung erfolgt sowohl bei Nagetieren als auch bei Primaten, wobei deutlich größere Mengen im Plasma von Primaten auftreten.
  • Die entsprechenden Daten für die Verbindung des Beispiels 28 (Ratte: Akaziengummi/Tween; Affe: Propylenglykol) sind in der Tabelle 5A angegeben.
  • Tabelle 5A
    Figure 00820001
  • Biologisches Beispiel 8
  • Antiviruswirkung
  • Verbindungen der Formel I wurden auf ihre HIV-1-Wirkung gegen den Wildtyp HIVIIIB und resistente Mutanten getestet, in und ohne Gegenwart von 50% Humanserum im XTT-Formazan-Test, wo die Hemmung von zytopathogenen Wirkungen in MT-4-Zellen geprüft wird. In jedem Fall ist der ED50-Wert in μmol angegeben.
  • Tabelle 6
    Figure 00820002
  • Die Verbindungen der Formel I sind somit gegenüber verschiedenen HIV-Stämmen bei Konzentrationen, die in vivo erreichbar sind, in hohem Maße wirksam.
  • Biologisches Beispiel 9
  • Antiviruswirkung
  • Verbindungen der Erfindung wurden auch mit der nächstliegenden Verbindung des Standes der Technik verglichen, wobei ein bekannter Zellkulturtest benutzt wurde, worin Humanzellen der T-Zelllinie MT-4 in einem RPMI 1640 Medium gezüchtet werden, das mit 10% fötalem Kalbserum, Penicillin und Streptomycin ergänzt und in Mikroplatten mit 96 Vertiefungen (2·104 Zellen/Vertiefung) eingegeben worden ist, die mit 10–20 TCID50 pro Vertiefung mit HIV-1IIIB (Wildtyp) oder einem mutanten Virus, der RT Ile 100-, Cys 181- oder Asn 103-Mutationen trägt, infiziert waren.
  • Seriell verdünnte Testverbindungen werden in die jeweiligen Vertiefungen gegeben, und die Kultur wird in einer mit CO2 angereicherten Atmosphäre bei 37°C inkubiert. Die Lebensfähigkeit der Zellen wird am Tag fünf oder sechs mit XTT-Vitalfarbstoff bestimmt. Die Ergebnisse zeigen nachfolgend die Mittelwerte einer Anzahl von Bestimmungen. Die Ergebnisse sind als ED50 in μmol angegeben.
  • Tabelle 8
    Figure 00830001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine deutlich verbesserte Leistungsfähigkeit gegenüber dem Wildtyp und insbesondere klinisch wichtigen Mutationen auf, die während der Behandlung mit NNRTIs auftreten.
  • Biologisches Beispiel 10
  • Bindungskinetik
  • Die Assoziations- und Dissoziationsgeschwindigkeit eines NNRTI bezüglich des Zielenzyms kann direkt mit Hilfe der Oberflächenplasmonresonanzmethode getestet werden. Darin wird reverse Transkriptase an der Oberfläche eines Chips immobilisiert, und die Bindung oder Dissoziation des mutmaßlichen Inhibitors wird durch Beobachten der Änderungen des Brechungsindex verfolgt, welche durch die begleitende Zu- oder Abnahme der Chipmasse verursacht werden. Eine Verbindung der Erfindung (Beispiel 8) wurde mit der nächstliegenden bekannten Verbindung von Santa Fe verglichen, wie oben dargestellt ist. Die Experimente wurden auf einer Biacore 2000 (Biacore AB, Uppsala, Sweden) durchgeführt, wobei eine BIA-Auswertungssoftware (ver 3.0) zur Auswertung der Daten benutzt wurde. Die Bindung des kleinen Analyten (NNRTI) an das viel größere Enzym führt zu Bindungsreaktionen im Bereich von 10 bis 20 RU. Der Unterschied im Gesamtbrechungsindex zwischen dem durchlaufenden Puffer und der Probe macht es schwierig, Daten zu bewerten, die während des Einspritzens der Probe erhalten worden sind. Während der Dissoziationsphase gibt es eine unbedeutende Änderung im Gesamtbrechungsindex. Somit wurde die Bindung der verschiedenen Substanzen in dieser Phase bestimmt.
  • Immobilisierung: Das Enzym und das Referenzprotein wurden durch direktes Kuppeln an primäre Amine auf einem CM5-Chip (Markgren et al., 1998) immobilisiert. Der Antikörper zu Fc g (Biacore BR-1000-57) wurde als Referenzprotein benutzt und gemäß Anweisungen des Herstellers immobilisiert. Reverse Transkriptase von HIV (Unge et al., 1990) wurde von 3 m (NH4)2SO4 auf 5 mmol Hepes, pH 7,6, enthaltend 4 mmol MgCl2, übertragen, wobei Nanosept Centrifugal concentrators 10K (Pall Filtron, MA, USA) verwendet wurde. RT-Mengen, die 6800–9700 RU entsprachen, wurden an den Sensorchip immobilisiert. Die Sensoroberfläche wurde durch Einspritzen von 35 ml 0,5 m Tris (pH 7,6), 4 mmol MgCl2 und 0,5 mol KCl deaktiviert. Das Immobilisierungsverfahren wurde bei 33°C durchgeführt.
  • Wechselwirkung mit Inhibitoren: Vorratslösungen von Inhibitoren (1 mg/ml in DMSO) wurden in RT-Puffer (10 mmol Hepes pH 7,6; 4 mmol MgCl2; 0,25 mmol Spermin; 40 mmol KCl; 0,5% Triton X-100, 3% DMSO; 0,5% fötales Kalbserum) bis zu einer Konzentration von 10 mmol gelöst. Die Bindung der Substanz an RT wurde durch Einspritzen von 200 ml der verdünnten Substanz analysiert, wobei die Strömungsgeschwindigkeit 20 ml/min und die Temperatur 25°C betrugen. Nach jedem Einspritzen der Substanz wurde das System durch Einspritzen von 120 ml 10% DMSO in RT-Puffer gewaschen.
  • Die Ergebnisse sind in der 3 aufgezeichnet. Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung und die bekannte Verbindung hinsichtlich der Wechselwirkungskinetik unterschiedlich sind, wobei die Verbindung der Erfindung mit der geringsten Geschwindigkeit dissoziiert. Dies zeigt eine wirksamere Bindung an das Enzym an.
  • Druckschriften
    • Unge T, Ahola H, Bhikhabhai R, Backbro K, Lovgren S, Fenyo EM, Honigman A, Panet A, Gronowitz JS, Strandberg B; Expression, purification, and crystallization of the HIV-1 reverse transcriptase (RT). AIDS Res Hum Retroviruses 1990 Nov; 6 (11): 1297–303.
    • Markgren P-O, Hamalainen M, Danielson UH; Screening of compounds interacting with HIV-1 proteinase using optical biosensor technology. Analytical Biochemistry 1998, Bd. 265, in im Druck.
  • Obwohl verschiedene Aspekte und Ausführungsformen der Erfindung unter Bezugnahme auf die obigen konkreten Beispiele, Vergleichsbeispiele und Figuren erläutert wurden, ist es selbstverständlich, daß die Erfindung in keiner Weise auf diese Ausführungsformen beschränkt ist, sondern sich über den Geist und den Umfang der beigefügten Ansprüche hinweg erstreckt.

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00870001
    worin Rx Cyano oder Brom, R1 Halogen und R2 C1-C3-Alkyl bedeuten, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Fluor bedeutet.
  3. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R2 Ethyl bedeutet.
  4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend mindestens 60% der 1S,2S-Enantiomerform.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, enthaltend mindestens 90% der 1S,2S-Enentiomerform.
  6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin Rx Cyano bedeutet.
  7. Eine Verbindung der Formel I in vivo freigebende Verbindung der Formel II
    Figure 00880001
    worin Rx, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 ein H oder (CHm)nNR5R6, R4 ein H, C1-C3-Alkyl, (CHm)nNR5R6, (CHm)nC(=O)R5, (CHm)nOH, OR7, Halogen, CF3 oder CN, R5 ein H, C1-C3-Alkyl, C(=O)R7 oder ein Peptide aus 1 bis 4 Aminosäuren, R6 ein H, C1-C3-Alkyl, R7 ein H, C1-C12-Alkyl, (CHm)nNR5R6, X und der diesen Buchstaben umgebende Ring ausgewählt ist aus Cyclohexanyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Morpholino, Pyridyl, Pentenyl, Naphthyl, Chinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzopyridyl, m unabhängig die Zahl 1 oder 2, n unabhängig die Zahl 0, 1 oder 2 sowie p die Zahl 0 oder 1 bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin der das X enthaltende Ring Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Phenyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin der das X enthaltende Ring Phenyl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, worin der das X enthaltende Ring Pyrid-2-yl oder vorzugsweise Pyrid-3-yl ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, worin R3 die Gruppe -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3 oder -N(CH3)2 ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, worin sich R3 bezüglich der Carbonylgruppe in der meta-Stellung befindet und der das X enthaltende Ring Phenyl ist oder worin sich R3 bezüglich der Carbonylgruppe in der para-Stellung befindet und der das X enthaltende Ring ein Heterocyclus ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 7, worin der Rest -(CH2-O)p- und/oder der Rest -(CH2)n- nicht vorliegen, d. h. worin p und/oder n die Zahl 0 bedeuten.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, worin Rx Cyano bedeutet.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, worin R1 Fluor bedeutet.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, worin R2 Ethyl bedeutet.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, die mindestens 60% der 1S,2S-Enantiomerform enthält.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, die mindestens 90% 1S,2S-Enantiomerform enthält.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff, (1R,2R)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff, (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)- cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff und (1R,2R)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon.
  20. Verbindung nach Anspruch 19 in Form von (1S,2S)-N-[cis-2-(6-Fluor-2-hydroxy-3-propionylphenyl)-cyclopropyl]-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff, (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff, (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff, (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff, (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff, (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff, (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff, (1R,2R)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff, (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff, (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff, (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff, (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff, (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff, (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Ethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff, (1R,2R)-N-{cis-2-[2-(3-Dimethylaminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff, (1R,2R)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon.
  22. Verbindung nach Anspruch 21 in Form von (1S,2S)-N-{cis-2-[6-Fluor-3-propionyl-2-(6-methylaminopyrid-3-ylcarbonyloxy)-phenyl]-cyclopropyl}-N'-(5-cyanopyrid-2-yl)-harnstoff und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
  23. Verbindung nach Anspruch 21 in Form von (1S,2S)-N-{cis-2-[2-(3-Aminophenylcarbonyloxy)-6-fluor-3-propionylphenyl]- cyclopropy}-N'-(5-brompyrid-2-yl)-harnstoff und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 23, und ein pharmazeutisch annehmbares Träger- oder Verdünnungsmittel hierfür.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, enthaltend ein bis drei zusätzliche antiretrovirale Mittel.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin das zusätzliche antiretrovirale Mittel aus AZT, ddI, ddC, D4T, 3TC, Adefovir, Adefovir dipivoxil, Abacavir, Bis-POC-PMPA, Foscarnet, Hydroxyharnstoff, Efavirenz, Trovirdin, Nevirapin, Delavirdin, PFA, H2G, ABT 606, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Amprenavir (Vertex VX 478), Mitsubishi MKC-442 und Nelfinavir.
  27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung in der Therapie.
  28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von HIV.
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