MX2014010337A - Combinaciones farmaceuticas antirretrovirales que comprenden lamivudina, festinavir y nevirapina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina, a un procedimiento para la preparación de dicha composición y al uso de dicha composición para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH.

Description

COMBINACIONES FARMACÉUTICAS ANTIRRETROVIRALES QUE COMPRENDEN LAMIVUDINA, FESTINAVIR Y NEVIRAPINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica antirretroviral que comprende una combinación de agentes antirretrovirales, a el procedimiento de fabricación de la misma y al uso de dicha composición para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Demográficamente, el segundo país más grande en el mundo, la India también tiene el tercer mayor número de personas que viven con el VIH/SIDA. De acuerdo con la estimación provisional del VIH de los años 2008-09 elaborada por la Organización Nacional de Control del SIDA (NACO por sus siglas en inglés) existe un estimado de 22.7 millones de personas que viven con el VIH/SIDA en la India. La tasa de prevalencia del VIH en el país es del 0.29 por ciento.

El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) provoca un rompimiento gradual del sistema inmunológico del cuerpo así como el deterioro progresivo de los sistemas nerviosos central y periférico. Desde su reconocimiento inicial en los primeros años de la década de los años 80's, el SIDA se ha propagado rápidamente y ha alcanzado ahora proporciones epidémicas dentro de un segmento relativamente limitado de la población. Una intensa investigación ha llevado al descubrimiento del agente responsable, el retrovirus linfotrópico-T humano 111 (HTLV-111), hoy más comúnmente conocido como el virus de la inmunodeficiencia humana o VIH.

El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), que ha originado un importante problema de salud no sólo en India sino también globalmente.

El VIH es un miembro de la clase de virus conocidos como retrovirus. El genoma retroviral está compuesto de ARN, que se convierte en ADN por transcripción inversa. Este ADN retroviral es entonces integrado de manera estable en el cromosoma de una célula huésped y, empleando los procesos de replicación de las células huésped, produce nuevas partículas retrovirales y ocasiona la infección a otras células. El VIH parece tener una afinidad particular hacia la célula linfocito T-4 humana que tiene un papel vital en el sistema inmunológico del cuerpo. La infección por VIH de estas células blancas de la sangre agota esta población de células. Finalmente, el sistema inmune se vuelve inoperante e ineficaz en contra de diversas enfermedades oportunistas.

La estrategia actual para el tratamiento de la infección por VIH es la Terapia Antirretroviral Altamente Activa (HAART pos sus siglas en inglés). La HAART consiste normalmente en una combinación de dos o más inhibidores (RTIs) de la transcriptasa inversa (RT) e inhibidores de la proteasa (PIs) tomados en conjunto que se enfoca en diferentes pasos en el ciclo de replicación viral.

Los fármacos antirretrovirales actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTI) o combinaciones de pastillas individuales aprobadas: zidovudina o AZT (Retrovir®), didanosina o DDI (Videx®), estavudina o D4T (Zenith®), lamivudina o 3TC (Epivir), zalcitabina o DDC (Hivid®), succinato de abacavir (Ziagen®), sal de fumarato de disoproxilo de tenofovir (Viread®), emtricitabina (Emtriva®), Combivir® (contiene 3TC y AZT), Trizivir® (contiene abacavir, 3TC y AZT); inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI): nevirapina (Viramune®), delavirdina (Rescriptor®) y efavirenz (Sustiva®), inhibidores de la proteasa peptidomiméticos o formulaciones aprobadas: saquinavir (Invirase®, Fortovase®), indinavir (Crixivan®), ritonavir (Norvir®), nelfinavir (Viracept), amprenavir (Agenerase®), atazanavir (Reyataz®), fosamprenavir (Lexiva®), Kaletra® (contiene lopinavir y ritonavir), un inhibidor de fusión enfuvirtida (T-20, Fuzeon® ), Truvada® (contiene Tenofovir y Emtricitabina) y Atripla® (contiene triple combinación de dosis fija de de tenofovir, emtricitabina y efavirenz).

El objetivo de la terapia HAART es maximizar la supresión viral así limitando y revertiendo el daño al sistema inmune, ocasionado una disminución de las infecciones oportunistas. La durabilidad de la respuesta depende de varios factores tales como virales, fármacos y factores relacionados con el paciente. Sin embargo, la aparición de mutantes VIH-1 resistentes a los fármacos frecuentemente resulta en el fracaso de la terapia.

Los factores virales incluyen la barrera genética para el desarrollo de resistencia, la capacidad de permanecer latente y la replicación en curso. Los factores relacionados con los fármacos incluyen la potencia, la tolerabilidad y la conveniencia de un régimen y las barreras farmacológicas a la resistencia como una función de las concentraciones alcanzadas por estos fármacos. Sin embargo, el factor más importante relacionado con el paciente es la adhesión, pero otros factores como la toxicidad, calidad de vida y los aspectos psicosociales también deben tratarse para garantizar el éxito de la terapia.

La adhesión es fundamental para el éxito de la terapia HAART. Numerosos estudios han documentado que un alto nivel de adhesión se necesita para garantizar la supresión máxima y duradera del virus (Paterson DL. Et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection Annals of Internal Medicine, 2000; 133:21-30).

Existen varios factores que influyen en la adherencia, uno de los cuales es el uso de diferentes combinaciones de fármacos, que son difícil de seguir debido a las diferentes formas de dosificación para la administración de cada fármaco antirretroviral por separado, esto es particularmente importante en el caso de los pacientes de edad avanzada o también puede deberse a otros factores tales como las restricciones en alimentos, costos de tratamiento, dificultades para acceder a la atención y la no disponibilidad de medicamentos en lugares remotos.

Toda vez que la erradicación del VIH es poco probable con la terapia HAART actualmente disponible y dada que la evidencia del tratamiento de interrupción estructurada parece decepcionante (Jintanat A. et al. Swiss HIV Cohorí Study. Failures of 1 week on, 1 week off antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS, 2003; 17:F33-F37), la terapia del VIH debe ser acoplada a larga duración junto con un alto nivel de adherencia a la terapia; esta es una tarea demandante para los pacientes infectados por el VIH debido a varias razones como la baja moral, el estigma social, la baja inmunidad atribuida a la enfermedad. Además, los estudios han demostrado que la adherencia a los fármacos prescritos durante periodos de tratamiento largos es generalmente pobre. La no-adherencia a la terapia HAART puede llevar a un rebrote en la replicación viral y, en presencia de concentraciones de fármaco sub-óptimas, así como el rápido desarrollo de la resistencia a los fármacos. El desarrollo de resistencia a los fármacos puede ser desastroso debido a la complejidad y los costos asociados con los regímenes de segunda línea y el potencial de transmisión de virus resistentes a los fármacos en la comunidad.

De este modo, el desarrollo de una combinación a dosis fija es un paso principal en la simplificación de la terapia de combinación de múltiples fármacos para mejorar la adherencia del paciente a la terapia toda vez que dicha falta de adherencia puede contribuir al desarrollo de resistencia viral y el fracaso del tratamiento. Además, la terapia en combinación de múltiples fármacos reduce el costo y también proporciona el desarrollo de una combinación de dosis fija. Otra ventaja es que los pacientes prefieren tomar una pildora dos veces al día, en comparación con tres pastillas dos veces al día. La conveniencia aumenta la adhesión, lo que conduce finalmente a la respuesta duradera en terapia.

La terapia de combinación, por lo tanto, reduce las dosis diarias que deben tomar los pacientes y simplifica el esquema de dosificación por lo que de este modo se aumenta el cumplimiento del paciente. La terapia de combinación también incrementa la eficacia del fármaco. El uso de la terapia de combinación puede alcanzar un efecto antiviral equivalente con toxicidad reducida. Además, también puede reducir el riesgo de proveer la dosis equivocada (alta o baja) de los fármacos individuales, toda vez que las altas dosis pueden conducir al desarrollo de eventos adversos graves, mientras que las dosis bajas pueden conducir a concentraciones del fármaco sub-óptimas y desarrollo de resistencia a los fármacos.

La publicación WO 2007/026156 da a conocer una composición farmacéutica de lamivudina, estavudina y nevirapina para inhibir virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Las publicaciones WO 92/20344, WO 98/18477, y WO 99/55372 dan a conocer combinaciones de lamivudina con otros inhibidores de la transcriptasa inversa, en particular zidovudina.

La patente US 6,486, 183 se refiere al campo de los antivirales y, en particular, a los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH y proporciona compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para la inhibición del VIH empleando los mismos.

La publicación WO 2004/087169 se refiere a una invención que proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales que comprende nevirapina y al menos un compuesto activo antiviral, en donde la base es seleccionada del grupo que consiste de timina, citosina, adenina, guanina, inosina, uracilo, 5-etiluracilo y 2,6-diaminopurina, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de las mismas, un ejemplo de tal compuesto activo antiviral es alovudina.

Además, para cumplir con los niveles de aceptación de los pacientes, la adherencia del paciente y el alto valor de perspectivas consideración tratamiento, específicamente, para combatir esa enfermedad/síndrome terrible, un único paquete completo de tales medicamentos todavía se ha mantenido fuera del alcance de los pacientes en general.

Por lo tanto, existe una necesidad para formular una composición farmacéutica antirretroviral adecuada en una forma de dosificación de una sola unidad, por ejemplo que comprenda lamivudina, festinavir y nevirapina, que sería conveniente para la administración al paciente consiguiendo de este modo la adhesión del paciente y exhibiendo disolución deseable.

Además, a pesar de todas las formulaciones antirretrovirales disponibles y los varios métodos sugeridos en el arte previo, han existido dificultades para incorporar lamivudina, festinavir y nevirapina en una combinación de dosis fija para proporcionar una formulación de una vez o dos veces al día que sea estable y adecuada para su administración.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica antirretroviral adecuada para administración oral, que comprenda opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica antirretroviral, que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por administración una o dos veces al día.

Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una nueva composición farmacéutica antirretroviral de fácil fabricación.

Un objeto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica antirretroviral para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina, dicha composición comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina, que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en una forma de dosificación de una sola unidad.

En una modalidad preferida, la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención comprende lamivudina, festinavir y nevirapina como los únicos ingredientes farmacéuticos activos (API's por sus siglas en inglés).

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Todavía, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una g infección por VIH, dicho método comprende administrar una composición farmacéutica antirretroviral que comprende Iamivudina, festinavir y nevirapina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se discutió anteriormente, existe una necesidad de desarrollar y formular una composición farmacéutica antirretroviral adecuada que comprenda una formulación de una o dos veces al día de Iamivudina, festinavir y nevirapina que, no sólo, que sea conveniente para la administración al paciente, sino que también mantenga la adherencia del paciente para dicha terapia.

De este modo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica antirretroviral que comprende Iamivudina, festinavir y nevirapina como una preparación combinada, para la administración simultánea o separada, preferiblemente para uso en el tratamiento de una infección por VIH.

Se apreciará de lo anterior, que los agentes terapéuticos correspondientes de la preparación combinada pueden administrarse simultáneamente, ya sea en la misma o en diferentes formulaciones farmacéuticas o por separado. Si se provee una administración separada, también se apreciará que los agentes terapéuticos administrados subsecuentemente deben ser administrados a un paciente dentro de un margen de tiempo a fin de lograr, o más particularmente optimizar, el efecto terapéutico sinérgico de la preparación combinada.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica antirretroviral que comprende Iamivudina, festinavir y nevirapina para administración una vez o dos veces al día, dicha composición comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Además, se proporciona también una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina de liberación prolongada para administración una vez o dos veces al día. De acuerdo con esta modalidad, la composición es formulada para suministrar nevirapina durante un período prolongado de tiempo después de la administración con respecto a una composición de nevirapina de liberación inmediata.

Convenientemente, se proporciona una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina para administración una vez o dos veces al día; sin embargo, la frecuencia de administración puede depender de ciertos factores tales como la severidad de la condición de la enfermedad, la dosis del agente activo, así como los factores relacionados con el paciente.

Los términos "Lamivudina", "Festinavir", y "Nevirapina" se utilizan en sentido amplio para incluir no sólo, "Lamivudina", "festinavir", y "Nevirapina" per se, sino también, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, derivados farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y complejos farmacéuticamente aceptables.

La nevirapina, se conoce químicamente como 1 1 -cicloprop¡l-5, 1 1-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1 ,4]diazep¡n-6-ona, pertenece a una categoría de inhibidores de la transcriptasa inversa no-nucleósido (NNRTI por sus siglas en inglés) que se utiliza para tratar infecciones por el VIH-I (virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 ). La nevirapina se une directamente a la transcriptasa inversa (RT) y bloquea las actividades de la polimerasa de la ARN-dependiente y del ADN-dependiente causando una disrupción del sitio catalítico de la enzima. Un intervalo de dosificación adecuado de nevirapina para el uso en una composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención es de 50 a 400 mg, por ejemplo 50, 100, 200 o 400 mg.

La lamivudina (también conocida como 3TC) es un análogo sintético, conocido químicamente como (2R~cis)-4-amino-1 -[2-(hidroximetil), 1 ,3-oxatiolan-5-il]-2(1 H) pirimidinona. La lamivudina también se ha denominado (-)-1 -[(2R,5S) 2-(hidroximetil)-1 ,3-oxatiolan-5-il]citosina, (hidroximetil)-1 ,3-oxatiolan-5-il]cistosina. La lamivudina ha demostrado tener actividad antiviral contra el VIH y otros virus tales como el VHB. Se ha encontrado que la lamivudina muestra ventajas inesperadas cuando se usa en combinación con inhibidores conocidos de la replicación del VIH. Un intervalo de dosificación adecuado para el uso de lamivudina en una composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención es de 150 a 300 mg.

El Festinavir (4'-Ed4T)(2',3'-didehidro-3'-desoxi-4'-etiniltimidina¡ OBP-601 ) es una estavudina (d4T) análoga con una sustitución de 4'-etinilo y exhibe de 5-10 veces de potencia mejorada y un reducida toxicidad in vitro, incluyendo menos efectos sobre el ADNmt, en comparación con la estavudina (d4T). Además, el metabolito activo 4'-Ed4T trifosfato tiene una retención intracelular más grande in vitro que los trifosfatos de zidovudina (AZT) y estavudina (d4T) y por lo tanto, el 4'-Ed4T exhibe actividad anti-VIH más persistente después de la eliminación de fármacos que los otros análogos de la timidina. La vida media intracelular prolongada de los metabolitos del 4'-Ed4T metabolitos parece ser debido en parte al catabolismo reducido mediante timidina fosforilasa y debido al flujo celular limitado. Además, el 4'-Ed4T tiene una toxicidad celular y mitocondrial menor que la estavudina (d4T), toda vez que la exposición acumulativa a la estavudina (d4T) tiene el potencial de causar efectos secundarios, dolorosas, desfigurantes y que amenazan la vida, tales como la lipodistrofia, neuropatía periférica y acidosis láctica. El grupo 4'-etinil proporciona energía de unión adicional a través de su interacción con un bolsillo hidrofóbíco en el sitio activo de la TR (transcriptasa inversa). Esta interacción aumenta la afinidad del 4'-Ed4T-trifosfato a TT (transcriptasa inversa) de aproximadamente 5 veces en comparación con el d4T-trifosfato y al mismo tiempo reduce las interacciones con ????-ADNmt. Un intervalo de dosificación adecuado de festinavir para su uso en una composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención es de 100 a 600 mg.

De acuerdo con una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina en una forma de dosificación de una sola unidad.

Según otra realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina en una forma de nanotamaño (es decir, sub-micras).

De acuerdo con otra realización preferida más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina, esta última de liberación prolongada, en el que la nevirapina se incorpora/presenta en un sistema de liberación prolongada.

Tal como se usa en la presente, el término "nevirapina de liberación prolongada" significa nevirapina formulada para proporcionar una reducción en la frecuencia de dosificación en comparación con una formulación de nevirapina de liberación inmediata así como para proporcionar un perfil de liberación del fármaco in vitro y/o in vivo de duración extendida, en particular en relación con el perfil de liberación de una formulación de nevirapina de liberación inmediata.

Además, el término "liberación prolongada", como se usa en la presente, se refiere a la liberación de un ingrediente activo de una composición farmacéutica antirretroviral, en la cual el ingrediente activo se libera durante un período prolongado de tiempo y/o en una ubicación particular, además también abarca la liberación sostenida, liberación controlada, liberación modificada, liberación prolongada, liberación retardada, y similares.

Las formulaciones de liberación prolongada que contiene nevirapina adecuadas pueden incluir, pero no se limitan a un sistema de liberación controlada por disolución, sistema de liberación controlada por difusión, sistema de liberación controlada por disolución y difusión, complejos de intercambio de ion resina-fármaco, formulaciones que dependen del pH y sistema controlados por presión osmótica y cualquier otra sistema de liberación conocido por los expertos en la técnica.

Según la modalidad anterior, la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención puede comprender nevirapina en una forma de liberación prolongada, en el que la nevirapina se formula con al menos un polímero hidrófilo y/o hidrófobo y/o un polímero que se hincha en agua. En una realización, la nevirapina se puede recubrir con uno o más polímeros hidrófilos y/o hidrófobos. En una modalidad alternativa, la nevirapina se puede mezclar con uno o más polímeros hidrófilos y/o hidrófobos. En otra modalidad, la nevirapina se puede proporcionar como un complejo API polímero con proporciones adecuadas del API y el polímero hidrófilo y/o hidrófobo.

Los polímeros hidrófilos que se pueden utilizar en la composición farmacéutica antirretroviral son bien conocidos en la técnica e incluyen materiales poliméricos farmacéuticamente aceptables que tienen un número y distribución suficientes de los sustituyentes hidrófilos (tales como grupos hidroxi y carboxi) para impartir propiedades hidrofílicas al polímero como un todo. La cantidad de polímero hidrófilo en la composición depende del polímero particular seleccionado, del agente farmacéutico activo y del perfil de liberación prolongada deseado.

Ejemplos de polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas antirretrovirales de la presente invención incluyen uno o más de, pero no limitados a, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, también conocida como hipromelosa), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carmelosa (carboximetilcelulosa), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroximetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, goma de xantano, alginato de sodio, alginato de amonio, óxido de polietileno, alginato de potasio, alginato de calcio, alginato de propilenglicol, ácido algínico, alcohol polivinílico, povidona, carbómero, goma guar, goma de algarroba, pectato de potasio, pectinato de potasio, polivinilpirrolidona, polisacáridos, óxidos de polialquileno, polialquilenglicol, almidón y derivados, y homopolímeros y copolímeros reticulados de ácido acrílico, o mezclas de los mismos.

Según un aspecto de la presente invención, el polímero hidrófilo se incluye en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, en peso de la composición.

Ejemplos de polímeros hidrófobos farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas antirretrovirales de la presente invención incluyen uno o más de, pero no limitados a, etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa , poli(alquil) metacrilato, y copolímeros de ésteres de ácido acrílico ó metacrílico, copolímero de metacrilato de amonio, copolímeros de ácido metacrílico, copolímero de éster etílico del ácido acrílico-ácido metacrílico, copolímero neutros de ésteres de ácido metacrílico, acetato de polivinilo, ceras, tales como, cera de abejas, cera de carnauba, cera microcristalina, cera de candelilla, esperma de ballena, cera de montana, aceite vegetal hidrogenado, lecitina, aceite de semilla de algodón hidrogenado, sebo hidrogenado, cera de parafina, cera de goma laca, petrolato, ozoquerita, y similares, así como, ceras sintéticas, por ejemplo, polietileno, y similares; ácidos grasos tales como, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácidos eleosteáricos, y similares; alcoholes grasos, tales como, alcohol láurico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, alcohol cetílico y alcohol miristílico; ésteres de ácidos grasos, tales como, monoestearato de glicerilo, monoleato de glicerol, monoglicéridos acetilados, triestearina, tripalmitina, cera de cetil ésteres, palmitoestearato de glicerilo y behenato de glicerilo; aceite vegetal, tal como, aceite de ricino hidrogenado; aceite mineral o mezclas de los mismos.

Según un aspecto de la presente invención, el polímero hidrófobo se incluye en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, en peso de la composición.

De acuerdo con la presente invención, el polímero hinchable en agua farmacéuticamente aceptable para uso en la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención puede comprender a uno o más de óxido de polietileno que tiene un peso molecular de 100,000 a 8,000,000; poli(hidroxialquil-metacrilato) que tiene un peso molecular de 30,000 a 5,000,000; alcohol poli(vinílico) que tiene un residuo acetal bajo, que es reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30,000; una mezcla de metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa; un copolímero hinchable en agua insoluble en agua producido por la formación de una dispersión de un copolímero finamente dividido de anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno reticulado con de 0.001 a 0.5 moles de agente de reticulación saturado por mol de anhídrido maleico en el copolímero; Carbóméro Carbopol®, que es polímero de carboxi ácido que tiene un peso molecular de 450,000 a 4,000,000; Poliacrilamidas Cyanamer®; polímeros de anhídrido maleico-indeno hinchables en agua reticulados; ácido poliacrílico Goodrich® que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; copolímeros de injerto de almidón; polisacáridos de polímero de acrilato Aqua Keeps® compuesto por unidades de glucosa condensadas, tales como diéster de poliglucano reticulado y similares; resinas de intercambio iónico Amberlite®; Explotab® glicolato de almidón de sodio; croscarmelosa de sodio Ac-Di-Sol® ó mezclas de los mismos.

Como se discutió anteriormente y de aquí en adelante, en una modalidad la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención comprende lamivudina, festinavir junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una capa, y nevirapina junto con uno o más polímeros de liberación prolongada y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar otra capa, las capas se mezclan y se sobreponen en capas para proporcionar una forma de dosificación de una sola unidad.

Convenientemente, las composiciones farmacéuticas antirretrovirales de acuerdo con la presente invención se presentan en formas de dosificación, convenientemente en forma de dosificación de una sola unidad, e incluyen formas de dosificación adecuadas para administración oral y bucal, tales como, pero no están limitadas a tabletas, cápsulas (llenas con polvos, pellets, perlas, mini-tabletas, pildoras, micro-pellets, unidades de tabletas pequeñas, MUPS, tabletas desintegrantes, tabletas dispersables, gránulos, microesferas, y multiparticulados), cápsulas de gelatina blanda, bolsas (llenos con polvos, pellets, perlas, mini-tabletas, pildoras, micro-pellets, unidades de tabletas pequeñas, MUPS, tabletas desintegrables, tabletas dispersables, gránulos, microesferas y multiparticulados), granulillos, formas líquidas de dosificación (líquidos, dispersiones líquidas, suspensiones, soluciones, emulsiones, esprays, jarabes, unciones y similares), preparaciones para inyección, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de liberación dual, etc. y similares, todas ella se incluyen en la alcance de esta invención.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina en forma de kit.

De acuerdo con una modalidad, la composición farmacéutica antirretroviral en forma de kit puede contener una forma de dosificación unitaria separada que comprende lamivudina y nevirapina y una forma de dosificación unitaria separada que comprende festinavir.

De acuerdo con otra modalidad, la composición farmacéutica antirretroviral en forma de kit puede contener una forma de dosificación unitaria separada que comprende lamivudina y festinavir y una forma de dosificación unitaria separada que comprende nevirapina.

Aún de acuerdo con otra modalidad, la composición farmacéutica antirretroviral en forma de kit puede contener una forma de dosificación unitaria separada que comprende nevirapina y festinavir y una forma de dosificación unitaria separada que comprende lamivudina.

Según una modalidad adicional, la composición farmacéutica antirretroviral en forma de kit puede contener una forma de dosificación unitaria separada que comprende nevirapina, una forma de dosificación separada que comprende lamivudina y una forma de dosificación unitaria separada que comprende festinavir.

Además, es bien conocido en la técnica que una formulación en tableta es la forma de dosificación sólida preferida debido a su mayor estabilidad, menor riesgo de interacción química entre los diferentes medicamentos, tamaño menor, dosis exacta, y la facilidad de producción.

Formas de dosificación unitaria sólida, de acuerdo con la presente invención, incluyen formas de dosificación convencionales tales como cápsulas (llenas con polvos, pellets, perlas, mini-tabletas, pildoras, micro-pellets, unidades de pequeñas tabletas, MUPS, tabletas desintegrantes, tabletas dispersables, gránulos, microesferas, multiparticulados y similares), cápsulas de gelatina blanda, bolsitas (llenas con polvos, pellets, perlas, mini-tabletas, pildoras, mircro-pellets, unidades de tabletas pequeñas, MUPS, tabletas desintegrantes, tabletas dispersables, gránulos, microesferas y multiparticulados) y granulillos y similares, todos ellos se incluyen dentro del alcance de esta invención.

Preferiblemente, las formas de dosificación unitaria sólidas, de acuerdo con la presente invención están en forma de tabletas.

Según una modalidad preferida, la composición farmacéutica antirretroviral puede ser una forma de dosificación unitaria sencilla en la que los APIs y excipientes están presentes en una entidad de capa única (tal como una tableta o una tableta en una cápsula).

Según otra modalidad preferida, la composición farmacéutica antirretroviral puede estar en la forma de una tableta multicapa, tal como una tableta bi-o tri-capa, en la que cada capa contiene por separado uno o más API's y excipientes farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica antirretroviral comprende lamivudina y nevirapina junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una capa y festinavir con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar otra capa, dichas capas se mezclan y se comprimen en una sola capa para proporcionar una forma de dosificación de una sola unidad.

De acuerdo con una modalidad preferida, la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención comprende lamivudina y nevirapina junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una capa y festinavir con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar otra capa, las capas se mezclan y comprimen capas para proporcionar una forma de dosificación unitaria bicapa tal como un tableta bicapa.

Según otra modalidad preferida, la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención comprende lamivudina junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una capa y festinavir, nevirapina con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar otra capa, las capas se mezclan y comprimen para proporcionar una forma de dosificación unitaria bicapa tal como una tableta bicapa.

Según otra modalidad preferida, la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención comprende nevirapina junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una capa y lamivudina, festinavir con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar otra capa, las capas se mezclan y comprimen para proporcionar una forma de dosificación unitaria bicapa tal como una tableta bicapa.

Según otra modalidad preferida, la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención comprende nevirapina junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una capa, lamivudina junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una capa y festinavir junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar otra capa, dichas capas se mezclan y se comprimen capas para proporcionar una forma de dosificación unitaria de tres capas tal como una tableta de tres capas.

Según otra modalidad preferida, la composición farmacéutica antirretroviral se puede administrar como una tableta de capas múltiples.

De acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica antirretroviral, dicho procedimiento comprende mezclar lamivudina, festinavir y/o nevirapina con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

La composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención se puede preparar a través de diversas técnicas o procesos conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, compresión directa, granulación húmeda, granulación seca, granulación por fusión, extrusión en estado fundido, secado por pulverización, evaporación de disolución ó combinaciones de los mismos.

Se reconocerá por los experta en la técnica, que las técnicas antes mencionadas pueden usarse solas o en combinación con otras técnicas mencionadas anteriormente para proporcionar una forma de dosificación unitaria en una sola capa, dos capas, tres capas o de capas múltiples.

Excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para formular las varias formas de dosificación de acuerdo con la presente invención.

Según la presente invención, los vehículos, diluyentes o cargas farmacéuticamente aceptables para uso en la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, a-lactosa, ß-lactosa) azúcar blanca, lactitol, sucrosa, sacarosa, azúcares compresibles, azúcar de los confiteros, glucosa, carbonato de calcio, dihidratos de fosfato diácido de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, fructosa, caolín, sorbitol, manitol, dextratos, dextrina, dextrosa, maltodextrina, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polímeros de metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetil hidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de maíz, almidón de granos de maíz y almidón de arroz) y cualquier mezcla o combinaciones de los mismos.

Según la presente invención, tensioactivos farmacéuticamente aceptables para su uso en la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, polisorbatos, dodecilsulfato de sodio (laurilsulfato de sodio), óxido de lauril dimetilamina, docusato de sodio, bromuro de cetiltrimetil amonio (CTAB), alcoholes polietoxilados, polioxietilensorbitán, octoxinol, N-óxido de ?,?-dimetildodecilamina, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, polioxil 10 lauril éter, sales biliares (desoxicolato de sodio, colato de sodio), aceite de ricino polióxilico, nonilfenoletoxilato, ciclodextrinas, lecitina, cloruro de metilbencetonio. carboxilatos, sulfonatos, sulfonatos de petróleo, alquilbencenosulfonatos, naftalensulfonatos, sulfonatos de olefina, alquil sulfatos, sulfatos, aceites y grasas naturales sulfatados, ásteres sulfatados, alcanolamidas sulfatadas, alquilfenoles (etoxilados y sulfatados), alcohol alifático etoxilado, tensioactivos de polioxietileno, ésteres carboxílicos, esteres de polietilenoglicol, éster de anhidrosorbitol (y derivados etoxilados del mismo), ésteres de glicol de ácidos grasos, amidas carboxílicas, condensados de monoalcanolamina, amidas de ácidos grasos de polioxietileno, sales de amonio cuaternarias, aminas con enlaces de amida, aminas de alquilo y alicíclicas de polioxietileno, etilendiaminas sustituidas con ?,?,?,? tetraquis, 2-alquil 1-hidroxietil-2-imidazolinas, sal de sodio del ácido N-coco 3-aminopropiónico/ácido de sodio, sal disódica de N-talo-3-iminodipropionato, hidróxido de amonio de N-carboximetil n dimetil n-9 octadecenilo, sal de sodio de n-cocoamidetil n-hidroxietilglicina, y cualquier mezcla o combinaciones de los mismos.

Según la presente invención, agentes de deslizamiento, antiadherentes y lubricantes también pueden incorporarse en la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención, que incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres del mismo (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio u otro estearato metálico), talco, ceras (por ejemplo, ceras microcristalinas), glicéridos, aceite mineral ligero, polietilenglicol PEG, ácido de sílice o un derivado o sal del mismo (por ejemplo, silicatos, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal y polímeros de los mismos, crospovidona, aluminosilicato de magnesio y/o metasilicato de aluminio y magnesio), éster de sacarosa de ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado) aceite mineral, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, ésteres de sacarosa de grasa ácidos, cera microcristalina, cera de abejas amarilla, cera de abejas blanca y cualquier mezcla o combinaciones de los mismos.

Según la presente invención, aglutinantes adecuados pueden también estar presentes en la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención, que incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona (también conocida como povidona), glicol(es) de polietileno, goma arábiga, ácido algínico, agar, carragenano de calcio, derivados de celulosa tales como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, gelatina, goma arábiga, goma guar, tragacanto, almidones de alginato de sodio, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, celulosas microcristalinas (MCC), MCC sílicificada, celulosas microfinas, lactosa, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, manitol, sorbitol, dextratos, dextrina, maltodextrina, dextrosa, fosfato dibásico de calcio dihidratado, fosfato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, ácido esteárico, gomas, hidroxipropilmetilcelulosas o hipromelosas y cualquier mezcla o combinaciones de los mismos.

Según la presente invención, desintegrantes adecuados también pueden estar presentes en la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención, que incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilcelulosa (HPC), HPC de baja densidad, carboximetilcelulosa (CMC), CMC de sodio, CMC de calcio, croscarmelosa de sodio; almidones ejemplificados en los ejemplos de materiales de cargas y almidón de carboximetilo, almidón de hidroxipropilo, almidón modificado, almidón pregelatinizado, celulosa cristalina, glicolato de almidón de sodio; ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio o sus equivalentes y mezclas de los mismos.

Según la presente invención, agentes colorantes y agentes saborizantes también pueden estar presentes en la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención, seleccionados de los colorantes y sabores para uso oral aprobados por la Agencia Federal de Fármacos de los Estados Unidos.

Será apreciado por una persona experta en la técnica, que de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica antirretroviral opcionalmente puede tener uno o más recubrimientos, que puede ser funcionales o no funcionales. Los recubrimientos funcionales incluyen recubrimientos de liberación prolongada y los recubrimientos no funcionales incluyen recubrimientos de sello y revestimientos elegantes. Excipientes adicionales tales como polímeros formadores de película, disolventes, plastificantes, antiadherentes, opacificantes, colorantes, pigmentos, agentes antiespumantes, agentes de pulido también se pueden usar en los recubrimientos.

Agentes formadores de película adecuados, incluyen pero no se limitan a, derivados de celulosa, tales como, derivados solubles de alquil- o hidroalquil-celulosa, tales como metilcelulosas, hidroximetilcelulosas, hidroxietilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, hidroximetiletilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, carboximetilcelulosas de sodio, derivados insolubles de celulosa tales como etilcelulosas y similares, dextrinas, almidones y derivados de almidón, polímeros basados en carbohidratos y derivados de los mismos, gomas naturales tales como goma arábiga, xantanos, alginatos, ácidos poliacrílicos, alcoholes polivinílicos, acetatos de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polimetacrilatos y derivados de la misma, quitosano y sus derivados, goma laca y derivados de los mismos, ceras, sustancias grasas y cualquier mezcla o combinaciones de los mismos.

Materiales de recubrimiento entérico adecuados, incluyen, pero no se limitan a, polímeros celulósicos como los ftalatos de acetato de celulosa, trimelitatos de acetato de celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalatos de acetato de polivinilo, polímeros y copolímeros de ácido metacrílico y mezclas o combinaciones de los mismos.

Algunos de los excipientes que se utilizan como adyuvantes para el proceso de recubrimiento, incluyen excipientes tales como plastif ¡cantes, opacificantes, antiadhesivos, agentes de pulido, y similares.

Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, glicoles de polietileno, glicoles de propileno, triacetina, citrato de trietilo, y mezclas de los mismos.

Opacificantes adecuados incluyen, pero no se limita a, dióxido de titanio.

Anti-adhesivos adecuados, incluyen, pero no se limitan, talco.

Agentes de pulido adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares o mezclas de los mismos, talco, agentes tensioactivos (monoestearato de glicerol y poloxámeros), alcoholes grasos (alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol laurílico y alcohol miristílico) y ceras (cera de carnauba, cera de candelilla y cera blanca) y mezclas de los mismos.

Disolventes adecuados utilizados en los procedimientos de preparación de la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, etanol acidificado, acetona, diacetona, polioles, poliéteres, aceites, ésteres, alquilcetonas, cloruro de metileno, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, aceite de ricino, etilen glicol monobutil éter, dietilen glicol monoetil éter, dietilenglicol monoetil éter, dimetilsulfóxido, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.

De acuerdo con una modalidad preferida, la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención se procesa mediante granulación en húmedo de los APIs, en donde el diluyente, el desintegrante junto con los API's se tamizan y se secan. Entonces, la solución aglutinante se prepara disolviendo primero el aglutinante en agua purificada. La granulación se lleva a cabo por pulverización de la solución aglutinante a la mezcla seca anterior de los ingredientes, después de lo cual, los gránulos formados se secan, tamizan a través de mallas especificadas. Después de la descarga, los gránulos preferentemente se lubrican.

Según otra modalidad preferida, la composición farmacéutica antirretroviral de la presente invención se procesa mediante granulación en seco de los API's, en el que el ingrediente activo, diluyente, desintegrante se tamizan y compactan mediante rodillos para formar gránulos que son separados por tamaño mediante tamizado a través de una malla específica. Después de la descarga, los gránulos son preferiblemente lubricados.

Típicamente, los gránulos resultantes se comprimen para proporcionar una única tableta en capas se comprimen por separado para proporcionar una tableta bicapa, una tableta de tres capas o una tableta multicapa. Las tabletas así obtenidas mediante el procedimiento pueden entonces ser opcionalmente pulverizadas con una suspensión de recubrimiento hecha de sistema de mezcla de color rápido. Alternativamente, después de la compresión en tabletas, pueden ser adicionalmente recubiertas con sello y luego pulverizadas con una película o suspensión o solución de recubrimiento con color. Alternativamente, después de la compresión en tabletas, que pueden ser además recubiertas con sello y luego pulverizadas con una película o suspensión/solución de recubrimiento con color.

En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica antirretroviral comprende uno o más de lamivudina, festinavir y/o nevirapina en forma de "nanotamaño" (es decir, sub-micras). Preferiblemente, uno o más de los API's tiene un tamaño de partícula promedio D50 de menos de 2000 nm, preferiblemente menos de 1000 nm, más preferiblemente menos de 500 nm, tal como menos de 100 nm, menos de 200 nm, menos de 300 nm, menos de 400 nm, o menos de 500 nm. El tamaño promedio de partícula se puede medir usando técnicas de medición de tamaño de partícula adecuados conocidos en la técnica tales como difracción de luz láser.

La nanonización de fármacos pobremente solubles en agua o hidrofóbicos implica en general la producción de nanocristales de fármacos ya sea través de precipitación química (tecnología de abajo hacia arriba) o desintegración (tecnología de arriba hacia abajo). Diferentes métodos pueden ser utilizados para reducir el tamaño de partícula de los fármacos pobremente solubles en agua o hidrófobos. [Huabing Chen et al., analizan los distintos métodos para desarrollar nano-formulaciones en las "estrategias de nanonización de fármacos poco solubles en agua, " Drug Discovery Today, Volumen 00, Número 00, marzo de 2010].

El nano-dimensionamiento lleva a un aumento en la exposición del área de superficie de las partículas que conducen a un incremento en la velocidad de disolución. Las nanopartículas de la presente invención pueden obtenerse por cualquier procedimiento tal como, pero no limitado a la molienda, precipitación, homogeneización, homogeneización a alta presión, secado por pulverización-congelación, tecnología de fluidos supercrítico, evaporación emulsión/disolvente doble, PRINT (replicación de partículas en plantillas no humectantes, por sus siglas en inglés), condensación térmica, ultrasonicación y secado por pulverización.

De conformidad, la molienda comprende el proceso de reducción del tamaño de las partículas como tales en forma sólida mediante el uso de máquinas de molienda tales como, pero no estando limitadas a: molino de bolas, molino de chorro, molino planetario, etc. La reducción de tamaño de partículas también se puede conseguir al dispersar las partículas del fármaco en un medio líquido en el que el fármaco es poco soluble seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de molienda para reducir el tamaño de partícula del fármaco hasta el tamaño de partícula promedio eficaz deseado.

De conformidad, el proceso de precipitación implica la formación de nanopartículas del fármaco cristalinas o semi-cristalinas mediante la nucleación y el crecimiento de los cristales de fármaco. En un procedimiento típico, las moléculas de fármaco se disuelven primero en un disolvente orgánico apropiado tal como acetona, tetrahidrofurano o N-metil-2-pirrolidona a una concentración de súper saturación para permitir la nucleación de las semillas del fármaco. Los nanocristales del fármaco se forman entonces mediante la adición de la mezcla orgánica a un antidisolvente como el agua en presencia de estabilizadores tales como agentes tensioactivos. La elección de los disolventes y estabilizadores y el proceso de mezclado son factores clave para controlar el tamaño y la estabilidad de los nanocristales del fármaco.

De forma acorde, el proceso de homogeneización consiste en pasar una suspensión de fármaco cristalino y estabilizadores a través de la abertura estrecha de un homogeneizador a alta presión (500-2000 bar). La presión crea poderosas fuerzas disruptivas tales como la cavitación, la colisión y el corte, que se desintegran las partículas gruesas hasta nanopartículas.

En consecuencia, el proceso de homogeneización a alta presión comprende presuspensión de fármaco (que contiene al fármaco en intervalo micrométrico) sometiendo al fármaco a molienda por chorro de aire en presencia de una solución acuosa de agente tensioactivo. La presuspensión se somete entonces a homogeneización a alta presión en el que pasa a través de una abertura muy pequeña de -25 pm que conduce a una alta velocidad de corriente. La homogeneización a alta presión se basa en el principio de cavitación (es decir, la formación, el crecimiento y colapso implosivo de burbujas de vapor en un líquido).

Por su parte, el proceso de secado por pulverización-congelación implica la atomización de una solución acusa del fármaco en una cámara de pulverización llena de un líquido criogénico (nitrógeno líquido) o refrigerante de halocarbonado tal como clorofluorocarbono o fluorocarbono. El agua se elimina por sublimación después de que las gotas se solidifican.

Adicionalmente, el proceso de la tecnología de fluido supercrítico implica la cristalización controlada del fármaco a partir de la dispersión en fluidos supercríticos, como el dióxido de carbono.

De forma acorde, la técnica de evaporación emulsión/disolvente doble implica la preparación emulsiones de aceite/agua (o/w) con la posterior eliminación de la fase oleosa a través de la evaporación. Las emulsiones se preparan al emulsificar la fase orgánica que contiene el fármaco, polímero y disolvente orgánico en una solución acuosa que contiene emulsionante. El disolvente orgánico se difunde fuera de la fase de polímero y en la fase acuosa, y luego se evapora, formando nanopartículas poliméricas cargadas con el fármaco.

De conformidad, el proceso PRINT implica la utilización de un molde fluoropolimérico de baja energía de superficie que permite una alta resolución de impresión litográfica, para fabricar una variedad de partículas orgánicas. El proceso PRINT puede manipular con precisión el tamaño de las partículas del fármaco que van desde 20 nm a más de 100 nm.

En consecuencia, el proceso de condensación térmica implica el uso de generador de aerosol capilar (CAG) para producir aerosoles con alta concentración submicrométrica a micrométrica a partir de soluciones de fármacos.

De forma acorde, el proceso de ultrasonicación implica la aplicación de ultrasonido durante la síntesis o precipitación de partículas, lo que conduce a partículas de menor tamaño del fármaco y un incremento en la uniformidad de tamaño.

Consecuentemente, el proceso de secado por pulverización implica el suministro de una solución de alimentación a temperatura ambiente y el bombeo de la misma a través de la boquilla donde se atomiza por el gas de la boquilla. La solución atomizada se seca a continuación por el gas de secado precalentado en una cámara especial para eliminar la humedad del sistema, formando así partículas secas del fármaco.

Las composiciones farmacéuticas antirretrovirales de la presente invención comprenden los API's y que se pueden fabricar por cualquiera de los tipos de procesos descritos anteriormente. Los procesos como se describen anteriormente, sin embargo, no limitan el alcance de la invención.

Según una modalidad preferida de la presente invención, los API 's en tamaño nanométrico se preparan por molienda en húmedo en presencia de al menos un estabilizador de superficie, y al menos un polímero.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica antirretroviral que comprende lamivudina, festinavir y nevirapina para la administración simultánea, separada o secuencial para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH.

Los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos de la invención solamente y no se pretende en modo alguno limitar el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 I) Festinavir + Capa de Nevirapina II) Capa de Lamivudina Procedimiento: Festinavir + Capa de Lamivudina: 1) El festinavir, la lamivudina, celulosa microcristalina, el colorante amarillo y el glicolato de sodio de almidón fueron tamizados utilizando tamices adecuados. 2) Los materiales pretamizados obtenidos en la etapa (1) se cargaron en un granulador-mezclador y mezclado en seco. 3) La mezcla obtenida en la etapa (2) se granuló usando pasta de almidón para formar una masa húmeda, 4) La masa húmeda obtenida en la etapa (3) fue clasificada en tamaño y secada. 5) Los gránulos secos obtenidos en la etapa (4) fueron mezclados con lubricantes.

II) Capa de Nevirapina: 6) La nevirapina, el monohidrato de lactosa y la hidroxipropilmetilcelulosa se tamizaron utilizando tamices adecuados. 7) Los materiales pretamizados obtenidos en la etapa (6) se cargaron en un mezclador y se mezclaron. 8) La mezcla obtenida en la etapa (7) se compactó por compactacion con rodillos y clasificó en tamaño para obtener gránulos. 9) Los gránulos dimensionados obtenidos en la etapa (8) se mezclaron con lubricantes.

III) Compresión 10) Los gránulos lubricados obtenidos en la etapa (9) se comprimieron usando una máquina de compresión bicapa.

Ejemplo 2 I) Lamivudina + Capa de Nevirapina II) Capa de Festinavir Procedimiento: 1) Lamivudina + Capa de Nevirapina: 1 ) Festinavir, nevirapina, celulosa microcristalina, el colorante amarillo, el glicolato de sodio de almidón se tamizaron utilizando, tamices adecuados. 2) Los materiales pretamizados obtenidos en la etapa (1) se cargaron en un granulador-mezclador y fueron mezclados en seco. 3) La mezcla obtenida en la etapa (2) se granuló usando pasta de almidón para formar una masa húmeda. 4) La masa húmeda obtenida en la etapa (3) se clasificó en tamaño y se secó. 5) Los gránulos secos obtenidos en la etapa (4) se mezclaron con lubricantes.

II) Capa de Festinavir: 6) Festinavir, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y sílice coloidal anhidro se tamizaron utilizando tamices adecuados. 7) Los materiales pretamizados obtenidos en la etapa (6) se cargaron en un mezclador y se mezclaron. 8) La mezcla obtenida en la etapa (7) se compactó por compactación con rodillos y se dimensionó para obtener gránulos. 9) Los gránulos obtenidos se mezclaron con lubricantes.

III) Compresión 10) Los gránulos lubricados obtenidos en la etapa (9) fueron comprimidos usando una máquina de compresión bicapa.

Ejemplo 3 I) Festinavir + Capa de Nevirapina II) Capa de Lamivudina Procedimiento: 1) Festinavir + Capa de Nevirapina: 1) Festinavir, nevirapina, celulosa microcristalina, el colorante amarillo, el glicolato de sodio de almidón se tamizaron utilizando tamices adecuados. 2) Los materiales pretamizados obtenidos en la etapa (1 ) se cargaron en un granulador mezclador y mezclado en seco. 3) La mezcla obtenida en la etapa (2) se granuló usando pasta de almidón para formar una masa húmeda. 4) Los gránulos obtenidos en la etapa (3) fueron dimensionados y se secaron. 5) Los gránulos secos obtenidos en la etapa (4) se mezclaron con lubricantes.

II) Capa de Lamivudina: 6) Lamivudina, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y sílice coloidal anhidro se tamizaron utilizando tamices adecuados. 7) Los materiales pretamizados obtenidos en la etapa (6) se cargaron en un mezclador y se mezclaron. 8) La mezcla obtenida en la etapa (7) se compactó por compactacion con rodillos y se dimensionó para obtener granulos. 9) Los gránulos obtenidos se mezclaron con lubricantes.

III) Compresión 10) Los gránulos lubricados obtenidos en la etapa (9) fueron comprimidos usando una máquina de compresión bicapa.

Ejemplo 4 I) Festinavir + Capa de Lamivudina II) Capa de Nevirapina Procedimiento: 1) Festinavir + Capa de Lamivudina: 1) Festinavir, Lamivudina, Celulosa microcristalina, el colorante amarillo y el glicolato de sodio de almidón se tamizaron utilizando tamices adecuados. 2) Los materiales pretamizados obtenidos en la etapa (1) se cargaron en un granulador-mezclador y mezclado en seco. 3) La mezcla obtenida en la etapa (2) se granuló usando pasta de almidón para formar una masa húmeda. 4) Los gránulos obtenidos en la etapa (3) fueron dimensionados y se secaron. 5) Los gránulos secos obtenidos en la etapa (4) se mezclaron con lubricantes.

II) Capa de Nevirapina 6) Nevirapina, monohidrato de lactosa e hidroxipropilmetilcelulosa, se tamizaron utilizando tamices adecuados. 7) Los materiales pretamizados obtenidos en la etapa (6) se cargaron en un mezclador octagonal y se mezclaron. 8) La mezcla obtenida en la etapa (7) se compactó por compactación con rodillos y se dimensionó para obtener gránulos. 9) Los gránulos obtenidos se mezclaron con lubricantes.

III) Compresión 10) Los gránulos lubricados obtenidos fueron comprimidos usando una máquina de compresión bicapa.

Será rápidamente evidente para un experto en la técnica que diversas sustituciones y modificaciones se pueden hacer a la invención descrita en el presente documento sin apartarse del espíritu de la invención. Por lo tanto, debe entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante las realizaciones preferidas y características opcionales, la modificación y variación de los conceptos aquí descritos, pueden ser contempladas por los expertos en la técnica, y tales modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de la invención.

Debe ser entendido que la fraseología y terminología aquí utilizada es para propósitos descriptivos y no debe considerarse como limitante. El uso de "incluye ", " comprende" ó " tiene" y variaciones de los mismos en la presente invención, significa que abarca los elementos listados desde esa palabra y equivalentes de los mismos así como elementos adicionales.

Cabe señalar que, tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Claims (30)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica antirretroviral caracterizada porque comprende lamivudina, festinavir y nevirapina, o una sal, solvato, éster, hidrato, enantiómero, derivado, polimorfo, profármaco, complejo farmacéuticamente aceptable de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque se encuentra en forma de dosificación unitaria.

3. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque está formulada para administración una o dos veces al día.

4. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la nevirapina está presente en forma de una composición de liberación prolongada.

5. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la nevirapina está formulada con al menos un polímero hidrófilo o hidrófobo y/o polímero hinchable en agua.

6. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la nevirapina está recubierta, mezclada o en complejo con uno o varios polímeros hidrófilos y/o hidrófobos y/o hinchables en agua.

7. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el polímero hidrófilo, el polímero hidrófobo, el polímero hinchable en agua o la mezcla de los mismos está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso de la composición.

8. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque se encuentra en forma de una forma de dosificación sólida.

9. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque se encuentra en forma de una tableta de una sola capa o de capas múltiples.

10. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque se encuentra en forma de una tableta bicapa o tricapa.

11. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende: (i) lamivudina y festinavir y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una primera capa; y (ii) nevirapina en una composición de liberación prolongada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una segunda capa; donde dichas primera y segunda capas están mezcladas y comprimidas como una sola capa para proporcionar una forma de dosificación de una sola unidad.

12. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con la reivindicación 9 y 10, caracterizada porque comprende: (i) lamivudina y festinavir y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una primera capa; y (ii) nevirapina en una composición de liberación prolongada; con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una segunda capa; donde dichas primera y segunda capas están mezcladas y comprimidas para proporcionar una forma de dosificación unitaria bicapa.

13. Una composición farmacéutica antirretroviral, de conformidad con la reivindicación 9 y 10, caracterizada porque comprende (i) lamivudina con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una primera capa; y (i¡) festinavir junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una segunda capa; y (iii) nevirapina en una composición de liberación prolongada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una tercera capa; donde dichas primera, segunda y tercera capas están mezcladas y comprimidas para proporcionar una forma de dosificación unitaria de tres capas.

14. Una composición farmacéutica antirretroviral de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque uno o más de los ingredientes farmacéuticamente activos está presente en nanotamaño, preferiblemente en el que uno o más de los ingredientes farmacéuticamente activos tiene un número de tamaño de partícula D50 promedio de menos de 2000 nm.

15. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica antirretroviral tal como se define en cualquier reivindicación precedente, el procedimiento estando caracterizado porque comprende la etapa de mezclar lamivudina, festinavir y/o nevirapina, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

16. Una composición farmacéutica antirretroviral, caracterizada porque comprende lamivudina, festinavir y nevirapina en forma de un kit.

17. Una composición farmacéutica antirretroviral, caracterizada porque comprende formas de dosificación unitarias separadas de lamivudina y nevirapina; ó una forma de liberación prolongada de nevirapina y una forma de dosificación unitaria separada de festinavir.

18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende una forma de dosificación unitaria separada de lamivudina y festinavir y una forma de dosificación unidad separada de nevirapina o de liberación prolongada de nevirapina.

19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende una forma de dosificación unitaria separada de nevirapina o de liberación prolongada de niverapina, además de festinavir y una forma de dosificación unitaria separada de lamivudina.

20. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende una forma de dosificación unitaria separada de nevirapina o de liberación prolongada de nevirapina; una forma de dosificación unitaria separada de lamivudina y una forma de dosificación unitaria separada de festinavir.

21. Una composición farmacéutica antirretroviral de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque se encuentra en forma de una cápsula (llena de polvos, pellets, perlas, mini-tabletas, pildoras, micro-pellets, unidades de pequeñas tabletas, MUPS, tabletas desintegrantes, tabletas dispersables, gránulos, microesferas, multipartículados y similares), una cápsula de gelatina blanda, una bolsa (llena de polvos, pellets, perlas, mini-tabletas, pildoras, micro-pellets, unidades de tabletas pequeñas, MUPS, tabletas desintegrantes, tabletas dispersables, gránulos, microesferas, y multiparticulados ) o en forma de granulillos.

22. Una composición farmacéutica antirretroviral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque se encuentra en forma de dosis líquida.

23. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque se encuentra en forma de un dispersión, suspensión, solución, emulsión, aerosol, jarabe, unciones, preparación para inyección, gel, aerosol, pomada, crema, formulación de liberación controlada, formulación liofilizada, formulación de liberación retardada, formulación de liberación prolongada, formulación de liberación pulsátil, o formulaciones de liberación dual.

24. Una composición farmacéutica antirretroviral de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende lamivudina, festinavir y nevirapina como una preparación combinada, para la administración simultánea, separada o secuencial.

25. Una composición farmacéutica antirretroviral de conformidad con la reivindicación 24 para uso o profilaxis de enfermedades ocasionados por retrovirus.

26. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, para su uso en el tratamiento o profilaxis del síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH.

27. Un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH, dicho método comprende la administración de una composición que comprende lamivudina farmacéutica antirretroviral, festinavir y nevirapina a un paciente en necesidad de la misma.

28. El uso de lamivudina, festinavir y nevirapina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH.

29. Una composición farmacéutica antirretroviral substancialmente tal como se ha descrito en la presente y con referencia a los ejemplos.

30. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica antirretroviral substancialmente tal como se ha descrito en la presente y con referencia a los ejemplos.