KR20140138837A - 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조합 - Google Patents

라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물, 상기 조성물의 제조방법, 및 레트로바이러스에 의해 발생되는 질병, 특히 후천성면역결핍증 또는 HIV 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조합{PHARMACEUTICAL ANTIRETROVIRAL COMBINATIONS COMPRISING LAMIVUDINE, FESTINAVIR AND NEVIRAPINE}
본 발명은 항레트로바이러스제의 조합을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물, 이들의 제조방법 및 레트로바이러스에 의해 발생되는 질병, 특히 후천성면역결핍증 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
인구통계학상으로 세계에서 2번째로 큰 국가인 인도는 HIV/AIDS에 걸린 사람의 수가 3번째로 많다. NACO(National AIDS Control Organization)에 의한 2008-2009년의 잠정적인 HIV 추정치에 따르면, 인도에는 HIV/AIDS에 걸린 사람이 2,270,000명으로 추정된다. 인도의 HIV 유병률은 0.29 퍼센트이다.
후천성면역결핍증(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)은 중추신경계 및 말초신경계의 지속적인 악화뿐만 아니라 신체의 면역 체계의 점차적인 파괴를 야기한다. AIDS는 1980년대 초반에 알려진 이후, 급속히 확산되어 현재는 비교적 제한적인 인구 계층에서 유행병 규모에 도달하였다. 집중적인 연구에 의해, 원인 물질인 인간 T-림프영양성 레트로바이러스 111(human T-lymphotropic retrovirus 111, HTLV-111)이 밝혀졌고, 현재는 보다 일반적으로 인간 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus) 또는 HIV로 지칭된다.
인간 면역 결핍 바이러스(HIV)는 인도뿐만 아니라 전세계적으로 주요 건강 관리 문제를 발생시킨 후천성면역결핍증(AIDS)의 병원물질(etiological agent)이다.
HIV는 레트로바이러스로 알려진 바이러스 종류의 하나이다. 레트로바이러스 게놈은 RNA로 구성되어 있고, 이는 역전사에 의해 DNA로 전환된다. 이 레트로바이러스 DNA는 이후 숙주 세포의 염색체에 안정적으로 융합되고, 숙주 세포의 복제 과정을 이용하여 새로운 레트로바이러스 입자들을 생산하고 다른 세포로 감염을 전파시킨다. HIV는 신체의 면역 체계에서 필수적 역할을 하는 인간 T-4 림프구 세포에 대한 특별한 친화성을 갖는 것으로 보인다. HIV가 백혈구에 감염되면 백혈구 개체군이 고갈된다. 결국, 면역 체계는 작동하지 않게 되고 다양한 기회 감염성 질병에 대하여 무력해진다.
HIV 감염의 치료를 위한 현재의 전략은 고활성 항레트로바이러스 치료법(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART)이다. HAART는 보통 바이러스의 복제 사이클에서 서로 다른 단계를 표적으로 하는, 2개 이상의 역전사효소 억제제(reverse transcriptase inhibitors, RTIs)와 프로테아제 억제제(protease inhibitors, PIs)의 조합으로 구성된다.
HIV 치료를 위해 현재 사용 가능한 항레트로바이러스 약물은 핵산 역전사효소 억제제(nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) 또는 승인된 단일 알약(pill)의 조합을 포함한다: 지도부딘(zidovudine) 또는 AZT(Retrovir®), 디다노신(didanosine) 또는 DDI(Videx®), 스타부딘(stavudine) 또는 D4T(Zenith®), 라미부딘(lamivudine) 또는 3TC(Epivir®), 잘시타빈(zalcitabine) 또는 DDC(Hivid®), 아바카비르 숙시네이트(abacavir succinate) (Ziagen®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염(tenofovir disoproxil fumarate salt) (Viread®), 엠트리시타빈(emtricitabine) (Emtriva®), 컴비비르®(Combivir®) (3TC 및 AZT 포함), 트리지비르®(Trizivir®) (아바카비르, 3TC 및 AZT 포함); 비-핵산 역전사효소 억제제 (NNRTI): 네비라핀(nevirapine) (Viramune®), 델라비르딘(delavirdine) (Rescriptor®) 및 에파비렌즈(efavirenz) (Sustiva®), 펩티드 유사 프로테아제 억제제(peptidomimetic protease inhibitor) 또는 승인된 제제: 사퀴나비르(saquinavir) (Invirase®, Fortovase®), 인디나비르(indinavir) (Crixivan®), 리토나비르(ritonavir) (Norvir®), 넬피나비르(nelfinavir) (Viracept®), 암프레나비르(amprenavir) (Agenerase®), 아타자나비르(atazanavir) (Reyataz®), 포삼프레나비르(fosamprenavir) (Lexiva®), 칼레트라®(Kaletra®) (로피나비르(lopinavir) 및 리토나비르 포함), 1개의 융합 억제제 엔푸버타이드(enfuvirtide) (T-20, Fuzeon®), 트루바다®(Truvada®) (테노포비르 및 엠트리시타빈 포함) 및 아트리플라®(Atripla®) (테노포비르, 엠트리시타빈 및 에파비렌즈의 고정-용량의 3제 조합 포함).
HAART 치료법의 목표는 바이러스 억제를 최대화하여 면역 체계에 대한 손상을 제한하고 역전시켜, 기회 감염에서의 감소로 이어지게 하는 것이다. 반응의 지속성(durability)은 바이러스, 약물 및 환자 관련 인자와 같은 다양한 인자에 의존한다. 그러나, 약물-내성 HIV-1 돌연변이체의 출현은 종종 치료의 실패를 가져온다.
바이러스 인자는 내성 발생에 대한 유전적 장벽, 잠복기 유지 능력 및 진행중인 복제를 포함한다. 약물 관련 인자는 효능, 투여법(regimen)의 내약성 및 편리성, 및 이러한 약물에 의해 달성되는 농도의 함수로서의 내성에 대한 약리학적 장벽을 포함한다. 그러나, 가장 중요한 환자 관련 인자는 치료지속도(adherence)이지만, 독성, 삶의 질, 및 심리사회적(psychosocial) 사안과 같은 다른 인자들이 치료법의 성공을 확실히 하기 위하여 또한 다루어져야 한다.
치료지속도는 HAART의 성공을 위하여 결정적이다. 많은 연구에서 바이러스의 최대한의 지속적인 억제를 확실히 하기 위하여는 높은 수준의 치료지속도가 필요하다는 것이 보고된 바 있다(Paterson DL. et al . Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection Annals of Internal Medicine, 2000; 133:21-30).
다양한 인자가 치료지속도에 영향을 미치며, 그 중 하나가 서로 다른 약물 조합의 이용이고, 이는 각각의 항레트로바이러스 약물을 개별적으로 투여하기 위한 서로 다른 투여 형태 때문에 환자가 지속하기 곤란하고, 이것은 노인 환자의 경우에 매우 중요하거나 혹은 음식 제한, 치료 비용, 보호 접근의 어려움, 및 격지(remote places)에서의 약물의 사용 불가능과 같은 다른 인자에 의한 것일 수도 있다.
현재 사용가능한 HAART로 HIV를 근절할 수는 없고, 또한 구조적 치료 중단(structured treatment interruption)에 대한 증거도 희망적이지 않으므로(Jintanat A. et al . Swiss HIV Cohort Study. Failures of 1 week on, 1 week off antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS, 2003; 17:F33-F37), HIV 치료법은 치료법에 대한 높은 수준의 치료지속도와 함께 일생 동안 계속되어야 하며; 이것은 사기 저하, 사회적 오명, 이러한 질병으로 인한 낮은 면역력과 같은 다양한 이유들로 인하여 HIV 감염 환자에게는 부담이 되는 일이다. 또한, 연구에 의하면, 오랜 치료 기간에 걸친 처방 약물에 대한 치료지속도는 일반적으로 낮다. HAART에 대한 치료비지속(non-adherence)은 바이러스의 복제에 있어서 반등을 가져올 수 있고, 최적보다 낮은 약물 농도에서는 약물 내성의 급격한 진행도 가져올 수 있다. 2차 치료 요법과 관련된 복잡성과 비용, 및 지역 사회에서의 약물 내성 바이러스의 전염에 대한 잠재성 때문에 약물 내성의 발생은 파괴적일 수 있다.
따라서, 그러한 치료비지속은 바이러스 내성의 발생 및 치료 실패의 원인이 될 수 있으므로, 치료법에 대한 환자 치료지속도를 개선하기 위한 다중-약물 조합 치료법을 단순화하는데 있어서 고정 용량 조합의 개발은 주요한 단계이다. 또한, 상기 다중-약물 조합 치료법은 비용을 감소시키고, 또한 고정 용량 조합의 개발을 제공한다. 또 다른 장점은 환자는 3개의 알약을 1일 2회 복용하는 것에 비하여 하나의 알약을 1일 2회 복용하는 것을 선호한다는 것이다. 편리함은 치료지속도를 증가시키고, 이는 궁극적으로 치료법에서의 지속적인 반응으로 이어진다.
따라서, 조합 치료법은 환자에 의해 복용되는 일일 용량을 감소시키고 투약 계획을 단순화함으로써 환자순응도(patient compliance)를 증가시킨다. 조합 치료법은 또한 약물 효능을 증가시킨다. 조합 치료법을 이용하면 감소된 독성으로 동등한 항바이러스 효과를 가져올 수 있다. 더욱이, 높은 용량은 심각한 부작용을 일으킬 수 있고, 낮은 용량은 최적보다 낮은 약물 농도 및 약물 내성의 발생을 가져올 수 있으므로, 조합 치료법은 또한 개별 약물을 잘못된 용량(높은 용량 또는 낮은 용량)으로 제공하는 위험성을 감소시킬 수 있다.
WO2007/026156은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 억제를 위한 라미부딘, 스타부딘 및 네비라핀의 약학 조성물을 개시하고 있다.
WO92/20344, WO98/18477, 및 WO99/55372는 라미부딘과 다른 역전사효소 억제제, 특히 지도부딘과의 조합을 개시하고 있다.
US 6,486,183은 항바이러스 분야, 특히 HIV 역전사효소 억제제에 관한 것으로서, 신규의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이들을 이용하여 HIV를 억제하는 방법을 제공한다.
WO2004/087169는 네비라핀 및 적어도 하나의 항바이러스 활성 화합물(여기서 염기는 티민, 시토신, 아데닌, 구아닌, 이노신, 우라실, 5-에틸우라실 및 2,6-디아미노퓨린으로 구성되는 군으로부터 선택됨), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물을 제공하는 발명에 관한 것이고, 이러한 항바이러스 활성 화합물의 예는 알로부딘(alovudine)이다.
또한, 환자 수용 수준, 환자 치료지속도 및 고가치 치료 고찰 전망을 충족시키기 위하여, 구체적으로, 그러한 무서운 질병/증후군과 싸우기 위하여, 그러한 약제들의 단일 완전 패키지(single complete package)는 여전히 대부분 환자의 영역 밖에 남아 있다.
그러므로, 예를 들면, 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는, 단일의 단위 투여 형태(unit dosage form)로 적합한 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제제화할 필요성이 존재하며, 이는 환자 투여에 편리하여, 환자 치료지속도를 달성하고 원하는 소멸(dissolution)을 나타낼 것이다.
또한, 선행기술에서 제안된 모든 이용 가능한 항레트로바이러스 제제 및 다양한 방법에도 불구하고, 투여하기에 안정하고 적합한 1일 1회 또는 2회 제제를 제공하기 위하여 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 고정 용량 조합으로 포함시키는 데에 어려움이 있어 왔다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택적으로 포함하는, 경구 투여에 적합한 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1일 1회 또는 2회 투여를 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택적으로 포함하는, 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제조하기에 간편한 신규의 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 레트로바이러스에 의해 발생되는 질병, 특히 후천성면역결핍증 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 일 태양에 따라, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택적으로 포함하는, 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 단일의 단위 투여 형태로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택적으로 포함하는, 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 유일한 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredients, APIs)으로 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 발생되는 질병, 특히 후천성면역결핍증 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
발명의 상세한 설명
상기한 바와 같이, 환자 투여에 편리하고 또한 그러한 치료법에 대한 환자 치료지속도를 유지하는, 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀의 1일 1회 또는 2회 제제를 포함하는 적합한 약학적 항레트로바이러스 조성물을 개발하고 제제화할 필요가 있다.
따라서 본 발명은 동시 또는 개별 투여를 위한, 바람직하게는 HIV 감염의 치료에 사용하기 위한, 복합 제제로서 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공한다.
상기로부터, 복합 제제의 각 치료제는 동일한 또는 상이한 약학 제제로 동시에 혹은 개별적으로 투여될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 개별 투여의 경우, 이어서 투여되는 치료제는 복합 제제의 상승적 치료 효과를 달성하기 위한, 혹은 더욱 구체적으로는 최적화하기 위한 시간(time scale) 내에 환자에게 투여되어야 한다는 것 또한 인식될 것이다.
따라서, 본 발명은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택적으로 포함하는, 1일 1회 또는 2회 투여를 위한, 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 1일 1회 또는 2회 투여를 위한, 라미부딘, 페스티나비르 및 서방출(extended release) 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공한다. 일 구현예에 따라, 상기 조성물은, 속방출(immediate release) 네비라핀 조성물에 비하여, 투여시 연장된 시간의 기간에 걸쳐 네비라핀을 전달하도록 제제화된다.
적합하게는, 본 발명은 1일 1회 또는 2회 투여를 위한 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공하며; 그러나 상기 투여의 빈도는 환자 관련 인자를 비롯한 질병 상태의 심각성, 활성 물질의 용량과 같은 특정 인자에 따라 달라질 수 있다.
용어 "라미부딘(Lamivudine)", "페스티나비르(Festinavir)", 및 "네비라핀(Nevirapine)"은 광범위한 의미로 사용되어, "라미부딘", "페스티나비르", 및 "네비라핀" 자체 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 수화물, 약학적으로 허용가능한 에난티오머, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 약학적으로 허용가능한 유도체, 약학적으로 허용가능한 결정다형체, 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 약학적으로 허용가능한 복합체(complex)를 포함한다.
네비라핀은, 화학적으로 1l-시클로프로필-5,1l-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][l,4]디아제핀-6-온(1l-cyclopropyl-5,1l-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-one)으로 알려져 있으며, HIV-I(human immunodeficiency virus, type 1)에 의한 감염을 치료하기 위하여 사용되는 비-핵산 역전사효소 억제제(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI)의 범주에 속한다. 네비라핀은 역전사효소(RT)에 직접 결합하여, 효소의 촉매 부위의 파괴를 야기함으로써 RNA-의존성 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 차단한다. 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 사용하기 위한 네비라핀의 적합한 투여량 범위는 50 내지 400 mg, 예를 들면, 50, 100, 200 또는 400 mg이다.
라미부딘(3TC로도 알려져 있다)은 화학적으로 (2R~시스)-4-아미노-l-[2-(히드록시메틸)-l,3-옥사티올란-5-일]-2(lH)-피리미디논((2R~cis)-4-Amino-l-[2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl]-2(lH)-pyrimidinone)으로 알려져 있는 합성 유사체이다. 라미부딘은 또한 (-)-l-[(2R, 5S) 2-(히드록시메틸)-l,3-옥사티올란-5-일] 시스토신((-)-l-[(2R, 5S) 2-(Hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl] cystosine)으로도 지칭되고 있다. 라미부딘은 HIV 및 HBV와 같은 다른 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 입증되었다. 라미부딘을 공지의 HIV 복제 억제제와 조합하여 사용할 경우 예상하지 못한 이점을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 사용하기 위한 라미부딘의 적합한 투여량 범위는 150 내지 300 mg 이다.
페스티나비르(4'-Ed4T) (2', 3'-디데히드로-3'-데옥시-4'-에티닐티미딘; OBP-601)(2', 3'-didehydro-3'-deoxy-4'-ethynylthymidine; OBP-601)은 4'-에티닐 치환을 갖는 스타부딘(d4T) 유사체이고, 스타부딘(d4T)에 비하여, mtDNA에 대한 낮은 효과를 포함하여, 5∼10배 향상된 효능 및 감소된 시험관내(in vitro) 독성을 나타낸다. 또한, 활성 대사체 4'-Ed4T 트리포스페이트는 지도부딘(AZT) 및 스타부딘(d4T)의 트리포스페이트보다 시험관내에서 더 오래 세포내에 머무르고, 따라서 결과적으로 4'-Ed4T는 다른 티미딘 유사체들 보다 약물 제거 후에 보다 지속적인 항-HIV 활성을 나타낸다. 4'-Ed4T 대사체의 연장된 세포내 반감기는 티미딘 포스포릴라제(thymidine phosphorylase)에 의한 감소된 분해(catabolism) 및 제한된 세포 유출(efflux)에 일부 기인하는 것으로 보인다. 또한, 4'-Ed4T는 스타부딘(d4T) 보다 더 낮은 세포 및 미토콘드리아 독성을 가지며, 이는 스타부딘(d4T)에 대한 누적된 노출이 지방이상증(lipodystrophy), 말초신경병증(peripheral neuropathy) 및 유산산증(lactic acidosis)과 같은 외관 손상성, 통증성, 및 생명 위협성 부작용을 초래할 가능성이 있는데 기인한다. 4'-에티닐 그룹은 RT(역전사효소)의 활성 부위에서 소수성 포켓(pocket)과의 상호작용을 통하여 추가적인 결합 에너지를 제공한다. 이러한 상호작용은 4'-Ed4T-트리포스페이트의 RT(역전사효소)에 대한 친화성을 d4T-트리포스페이트에 비하여 약 5배 증가시키는 동시에 mtDNA pol γ와의 상호작용을 감소시킨다. 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 사용하기 위한 페스티나비르의 적합한 투여량 범위는 100 내지 600 mg이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 단일의 단위 투여 형태로 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 나노크기(즉, 서브마이크론(sub-micron)) 형태로 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 네비라핀이 서방출 시스템으로 포함된/존재하는, 라미부딘, 페스티나비르 및 서방출 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공한다.
여기서 사용된, "서방출 네비라핀(extended release nevirapine)"은 특히 속방출 네비라핀 제제의 방출 양상에 비하여, 연장된 시간(extended duration)의 시험관내 및/또는 생체내 약물 방출 양상을 제공할 뿐만 아니라, 속방출 네비라핀 제제에 비하여 투약 빈도의 감소를 제공하도록 제제화된 네비라핀을 의미한다.
또한, 여기서 사용된 용어 "서방출(extended release)"은 활성 성분이 시간의 연장된 구간에 걸쳐 및/또는 특정 위치에서 방출되어 지속-방출(sustained-release), 제어-방출(controlled-release), 변형-방출(modified-release), 장기화-방출(prolonged-release), 지연-방출(delayed-release) 등을 포함하게 되는, 약학적 항레트로바이러스 조성물로부터의 활성 성분의 방출을 지칭한다.
적합한 네비라핀-함유 서방출 제제는 용출 제어 방출 시스템, 확산 제어 방출 시스템, 용출 및 확산 제어 방출 시스템, 이온 교환 수지-약물 복합체, pH 의존성 제제 및 삼투압 제어 시스템 및 본 기술 분야의 숙련자에게 알려진 임의의 다른 방출 시스템을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 서방출 형태로 네비라핀을 포함할 수 있으며, 여기서 네비라핀은 적어도 1종의 친수성 및/또는 소수성 중합체 및/또는 수팽윤성 중합체로 제제화된다. 일 구현예에서, 네비라핀은 1종 이상의 친수성 및/또는 소수성 중합체로 코팅될 수 있다. 다른 구현예에서, 네비라핀은 1종 이상의 친수성 및/또는 소수성 중합체와 혼합될 수 있다. 다른 구현예에서, 네비라핀은 API 및 친수성 및/또는 소수성 중합체의 적합한 비율을 갖는 API:중합체 복합체로서 제공될 수 있다.
상기 약학적 항레트로바이러스 조성물에 사용될 수 있는 친수성 중합체는 본 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 전체적으로 중합체에 친수성 성질을 부여하는 (히드록시 및 카르복시 그룹과 같은) 친수성 치환기의 충분한 수 및 분포를 갖는, 약학적으로 허용가능한 중합체성 물질을 포함한다. 상기 조성물 중의 친수성 중합체의 양은 선택된 특정 중합체에, 활성 약학 성분에, 및 원하는 서방출 양상에 의존한다.
본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 사용하기 위한 적합한 약학적으로 허용가능한 친수성 중합체의 예는, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC, 히프로멜로오즈로도 알려짐), 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 메틸셀룰로오즈, 카멜로오즈(카르복시메틸셀룰로오즈), 히드록시에틸셀룰로오즈(HEC), 히드록시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 잔탄검, 알긴산 나트륨, 알긴산 암모늄, 폴리에틸렌 옥사이드, 알긴산 칼륨, 알긴산 칼슘, 알긴산 프로필렌 글리콜, 알긴산, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 카보머, 구아검, 로커스트콩검(locust bean gum), 포타슘 펙테이트, 포타슘 펙티네이트, 폴리비닐피롤리돈, 다당류, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌글리콜, 전분 및 유도체 및 아크릴산의 가교 동종중합체(homopolymer) 및 공중합체(copolymer), 또는 이들의 혼합물의 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 태양에 따라, 친수성 중합체는 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 포함된다.
본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 사용하기 위한 적합한 약학적으로 허용가능한 소수성 중합체의 예는, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 폴리 (알킬) 메타크릴레이트, 및 아크릴 또는 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 암모니아 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-아크릴산 에틸 에스테르 공중합체, 메타크릴산 에스테르 중성 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 밀랍, 카나우바 왁스, 미결정 왁스, 칸데릴라 왁스, 경랍(spermaceti), 몬탄 왁스, 수소화 식물유, 레시틴, 수소화 면실유, 수소화 탈로우(tallow), 파라핀 왁스, 쉘락 왁스, 페트로라툼(petrolatum), 지랍(ozokerite) 등, 뿐만 아니라, 합성 왁스, 예를 들어, 폴리에틸렌 등과 같은 왁스; 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 엘레오스테아르산 등과 같은 지방산; 라우릴 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 미리스틸 알코올과 같은 지방 알코올; 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올리에이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트와 같은 지방산 에스테르; 수소화 피마자유와 같은 식물유; 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물의 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 태양에 따라, 소수성 중합체는 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 포함된다.
본 발명에 따라, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 수팽윤성 중합체는 100,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드; 30,000 내지 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리 (히드록시 알킬 메타크릴레이트); 글리옥살(glyoxal), 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교된, 낮은 아세탈 잔기를 갖고, 200 내지 30,000의 중합도를 갖는 폴리 (비닐) 알코올; 메틸 셀룰로오즈, 가교된 아가 및 카르복시메틸 셀룰로오즈의 혼합물; 공중합체에서 말레산 무수물의 몰(mole) 당 0.001 내지 0.5 몰의 포화된 가교제로 가교된, 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌을 갖는 말레산 무수물의 미세하게 분리된 공중합체의 분산체를 형성하는 것에 의하여 생성된 수불용성, 수팽윤성 공중합체; 450,000 내지 4,000,000의 분자량을 갖는 산성 카르복시 중합체인 카보머인 카보폴®(Carbopol®); 폴리아크릴아미드인 시아나머®(Cyanamer®); 가교된 수팽윤성 인덴- 말레산 무수물 중합체; 80,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 폴리아크릴산인 굿리치®(Goodrich®); 전분 그래프트 공중합체; 디에스테르 가교된 폴리글루칸 등과 같은 농축 포도당 단위로 구성된 아크릴레이트 중합체 다당류인 아쿠아킵스®(Aqua Keeps®); 이온 교환 수지인 앰버라이트®(Amberlite®); 소듐 스타치 글리콜레이트인 엑스플로탑®(Explotab®); 크로스카멜로오즈 나트륨인 Ac-Di-Sol® 또는 이들의 혼합물의 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 및 이후 기술된 바와 같이, 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 라미부딘, 페스티나비르(하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 층을 형성함), 및 네비라핀(하나 이상의 서방출 중합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 다른 층을 형성함)을 포함하고, 상기 층들은 혼합되어 및/또는 층형성되어 단일의 단위 투여 형태를 제공한다.
적합하게는, 본 발명에 따른 약학적 항레트로바이러스 조성물은 투여 형태로, 편리하게는 단위 투여 형태로 제시되고, 정제, (분말, 펠렛, 비드, 미니-정제, 알약(pill), 마이크로-펠렛, 소형 정제 단위, MUPS, 붕해정, 분산정, 과립, 및 미립구, 다중입자로 충진된) 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, (분말, 펠렛, 비드, 미니-정제, 알약, 마이크로-펠렛, 소형 정제 단위, MUPS, 붕해정, 분산정, 과립, 및 미립구, 다중입자로 충진된) 사시에, 스프링클(sprinkle), 액체 투여 형태(액제, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 스프레이, 시럽, 스팟-온(spot-on) 등)의 경구 및 구강 투여에 적합한 투여 형태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 주사 제제, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출 제제, 동결건조 제제, 지연 방출 제제, 서방출 제제, 맥동 방출 제제(pulsatile release formulation), 이중 방출 제제(dual release formulation) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 태양에서, 본 발명은 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 키트 형태로 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공한다.
일 구현예에 따라, 키트 형태의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 라미부딘과 네비라핀을 포함하는 개별 단위 투여 형태, 및 페스티나비르를 포함하는 개별 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.
다른 구현예에 따라, 키트 형태의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 라미부딘과 페스티나비르를 포함하는 개별 단위 투여 형태, 및 네비라핀을 포함하는 개별 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에 따라, 키트 형태의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 네비라핀과 페스티나비르를 포함하는 개별 단위 투여 형태, 및 라미부딘을 포함하는 개별 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에 따라, 키트 형태의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 네비라핀을 포함하는 개별 단위 투여 형태, 라미부딘을 포함하는 개별 단위 투여 형태, 및 페스티나비르를 포함하는 개별 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.
정제 제제는 높은 안정성, 서로 다른 약제 사이의 화학적 상호작용의 낮은 위험성, 작은 부피, 정확한 투여량, 및 생산의 용이성 때문에 바람직한 고체 투여 형태인 것이 당업계에서 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 고체 단위 투여 형태는 (분말, 펠렛, 비드, 미니-정제, 알약, 마이크로-펠렛, 소형 정제 단위, MUPS, 붕해정, 분산정, 과립, 및 미립구, 다중입자 등으로 충진된) 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, (분말, 펠렛, 비드, 미니-정제, 알약, 마이크로-펠렛, 소형 정제 단위, MUPS, 붕해정, 분산정, 과립, 및 미립구, 다중입자로 충진된) 사시에 및 스프링클 등과 같은 통상의 투여 형태를 포함하고, 이들은 본 발명의 범위에 포함된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 고체 단위 투여 형태는 정제의 형태이다.
바람직한 구현예에 따라, 약학적 항레트로바이러스 조성물은 API 및 첨가제가 단일층 개체(정제 또는 캡슐 내 정제와 같은)로 존재하는 단일의 단위 투여 형태일 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에 따라, 약학적 항레트로바이러스 조성물은 이중- 또는 삼중-층 정제와 같은 다층 정제의 형태일 수 있고, 여기서 각 층은 하나 이상의 API 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 개별적으로 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 약학적 항레트로바이러스 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 층을 형성하는 라미부딘과 네비라핀, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 다른 층을 형성하는 페스티나비르를 포함하고, 상기 층들은 혼합되고 단일층으로 압축되어 단일의 단위 투여 형태를 제공한다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 층을 형성하는 라미부딘과 네비라핀, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 다른 층을 형성하는 페스티나비르를 포함하고, 상기 층들은 혼합되고 압축되어 이중층 정제와 같은 이중층 단위 투여 형태를 제공한다.
다른 바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 층을 형성하는 라미부딘, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 다른 층을 형성하는 페스티나비르와 네비라핀을 포함하고, 상기 층들은 혼합되고 압축되어 이중층 정제와 같은 이중층 단위 투여 형태를 제공한다.
다른 바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 층을 형성하는 네비라핀, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 다른 층을 형성하는 라미부딘과 페스티나비르를 포함하고, 상기 층들은 혼합되고 압축되어 이중층 정제와 같은 이중층 단위 투여 형태를 제공한다.
다른 바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 층을 형성하는 네비라핀, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 층을 형성하는 라미부딘, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 다른 층을 형성하는 페스티나비르를 포함하고, 상기 층들은 혼합되고 압축되어 삼중층 정제와 같은 삼중층 단위 투여 형태 제공한다.
다른 바람직한 구현예에 따라, 약학적 항레트로바이러스 조성물은 다층 정제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 라미부딘, 페스티나비르 및/또는 네비라핀을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 항레트로바이러스 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은, 직접 압축, 습식 과립, 건식 과립, 용융 과립, 용융 압출, 분무 건조, 용액 증발 또는 이들의 조합을 포함하는, 당업계에서 알려진 다양한 기술 또는 방법을 통하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기-언급된 기술은 단독으로 또는 다른 상기-언급된 기술과 조합하여 사용되어 단일층화된, 이중층화된, 삼중층화된 또는 다층화된 단위 투여 형태를 제공할 수 있음은 당업계의 숙련자에게 인식될 것이다.
적합한 약학적으로 허용가능한 첨가제가 본 발명에 따른 다양한 투여 형태를 제제화하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에서 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제는 락토오즈(예를 들어, 분무-건조된 락토오즈, α-락토오즈, β-락토오즈), 백당, 락티톨, 자당, 사카로오즈(saccharose), 압축성 슈거(compressible sugar), 슈거 컨펙셔너(sugar confectioner), 글루코오즈, 탄산 칼슘, 인산 이수소 칼슘 이수화물, 이염기성 인산 칼슘(calcium phosphate-dibasic), 삼염기성 인산 칼슘(calcium phosphate-tribasic), 황산 칼슘, 규화(silicified) 미결정 셀룰로오즈, 분말화된 셀룰로오즈, 과당, 카올린 솔비톨, 만니톨, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오즈, 말토덱스트린, 크로스카멜로오즈 나트륨, 미결정 셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, L-히드록시프로필셀룰로오즈(저치환), 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 메틸셀룰로오즈 중합체, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 카르복시메틸렌, 카르복시메틸 히드록시에틸셀룰로오즈 및 다른 셀룰로오즈 유도체, 전분 또는 변형 전분(감자 전분, 옥수수 전분, 메이즈 전분 및 쌀 전분을 포함) 및 이들의 임의의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 계면활성제는 폴리소르베이트, 소듐 도데실 설페이트(소듐 라우릴 설페이트), 라우릴 디메틸 아민 옥사이드, 도큐세이트 나트륨, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드(CTAB), 폴리에톡실화 알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄, 옥톡시놀, N, N-디메틸도데실아민-N-옥사이드, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 폴리옥실 10 라우릴 에테르, 담즙산염(데옥시콜레이트 나트륨, 콜레이트 나트륨), 폴리옥실 피마자유, 노닐페놀에톡실레이트, 시클로덱스트린, 레시틴, 메틸벤제토늄 클로라이드, 카르복실레이트, 설포네이트, 페트롤리움 설포네이트, 알킬벤젠설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 올레핀 설포네이트, 알킬 설페이트, 설페이트, 설페이트화된 천연 오일 및 지방, 설페이트화 에스테르, 설페이트화 알칸올아미드, 알킬페놀(에톡실화 및 설페이트화), 에톡실화 지방족 알코올, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 카르복실 에스테르 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 무수솔비톨 에스테르(및 이들의 에톡실화된 유도체), 지방산의 글리콜 에스테르, 카르복실 아미드, 모노알칸올아민 농축물(condensate), 폴리옥시에틸렌 지방산 아미드, 4차 암모늄 염, 아미드 결합을 갖는 아민, 폴리옥시에틸렌 알킬 및 알리시클릭 아민, N,N,N,N 테트라키스 치환된 에틸렌디아민, 2-알킬 1-히드록시에틸 2-이미다졸린, N-코코 3-아미노프로피온산/나트륨 염(N-coco 3-aminopropionic acid/sodium salt), N-탈로우-3-이미노디프로피오네이트 다이소듐 염(N-tallow-3-iminodipropionate disodium salt), N-카르복시메틸 n 디메틸 n-9 옥타데세닐 암모늄 히드록사이드(N-carboxymethyl n dimethyl n-9 octadecenyl ammonium hydroxide), n-코코아미드에틸 n-히드록시에틸글라이신 소듐 염(n-cocoamidethyl n-hydroxyethylglycine sodium salt), 및 이들의 임의의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라, 윤활제(glidants), 부착방지제 및 활택제가 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 포함될 수 있으며, 이들은 스테아르산 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 에스테르(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 다른 금속 스테아레이트), 탈크, 왁스(예를 들어, 미결정 왁스), 글리세라이드, 경 미네랄 오일(light mineral oil), PEG, 실리카 산(silica acid) 또는 이들의 유도체 또는 염(예를 들어, 실리케이트, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소 및 이들의 중합체, 크로스포비돈, 마그네슘 알루미노실리케이트 및/또는 마그네슘 알루미노 메타실리케이트), 지방산의 자당 에스테르, 수소화 식물유(예를 들어, 수소화 피마자유) 미네랄 오일, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카, 지방산의 자당 에스테르, 미결정 왁스, 황밀랍, 백밀납 및 이들의 임의의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라, 적합한 결합제가 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 또한 존재할 수 있으며, 이들은 폴리비닐 피롤리돈(포비돈으로도 알려짐), 폴리에틸렌 글리콜(들), 아카시아, 알긴산, 아가, 칼슘 카라기난, 셀룰로오즈 유도체(에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨 등), 덱스트린, 젤라틴, 아라비아 검, 구아검, 트라가칸스, 알긴산 전분 나트륨, 옥수수 전분, 호화 전분, 미결정 셀룰로오즈(MCC), 규화 MCC, 미세입자(microfine) 셀룰로오즈, 락토오즈, 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 슈거, 만니톨, 솔비톨, 덱스트레이트, 덱스트린, 말토덱스트린, 덱스트로오즈, 이염기성 인산 칼슘 이수화물, 삼염기성 인산 칼슘, 탄산 마그네슘, 마그네슘 옥사이드, 스테아르산, 검, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 또는 히프로멜로오즈 및 이들의 임의의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라, 적합한 붕해제가 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 또한 존재할 수 있으며, 이들은 히드록실프로필 셀룰로오즈(HPC), 저밀도 HPC, 카르복시메틸셀룰로오즈(CMC), 나트륨 CMC, 칼슘 CMC, 크로스카멜로오즈 나트륨; 부형제의 예로 예시된 전분 및 카르복시메틸 전분, 히드록실프로필 전분, 변형 전분, 호화 전분, 결정 셀룰로오즈, 소듐 스타치 글리콜레이트; 알긴산 나트륨 또는 그의 등가물과 같은 알긴산 또는 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라, 경구 사용을 위한 US FDA 승인된 색소 및 향료로부터 선택된, 적합한 착색제 및 착향제가 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물에 또한 존재할 수 있다.
본 발명에 따라, 약학적 항레트로바이러스 조성물은 기능성 또는 비-기능성일 수 있는, 1종 이상의 코팅을 선택적으로 가질 수 있음이 당업계의 숙련자에 의해 인식될 것이다. 기능성 코팅은 서방출 코팅을 포함하고 비-기능성 코팅은 밀봉 코팅(seal coating) 및 외관 코팅(elegant coating)을 포함한다. 필름 형성 중합체, 용매, 가소제, 부착방지제, 불투명화제, 색소, 안료, 소포제, 및 광택제와 같은 추가적인 첨가제가 코팅에서 사용될 수 있다.
적합한 필름-형성제는 용해성 알킬- 또는 히드로알킬-셀룰로오즈 유도체(메틸셀룰로오즈, 히드록시메틸 셀룰로오즈, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시메틸에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 등)와 같은 셀룰로오즈 유도체, 에틸셀룰로오즈 등과 같은 불용성 셀룰로오즈 유도체, 덱스트린, 전분 및 전분 유도체, 탄수화물 및 이들의 유도체에 기초한 중합체, 아라비아 검과 같은 천연 검, 잔탄, 알긴산염, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 유도체, 키토산 및 이들의 유도체, 쉘락 및 이들의 유도체, 왁스, 지방 물질 및 이들의 임의의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 장용 코팅 물질은 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트 같은 셀룰로오즈 중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 중합체 및 공중합체, 및 이들의 임의의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부의 첨가제가 코팅 공정에 대한 보조제로 사용되고, 가소제, 불투명화제, 점착방지제, 광택제 등과 같은 첨가제를 포함한다.
적합한 가소제는 피마자유, 디아세틸화된 모노글리세라이드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 불투명화제는 티타늄 디옥사이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 점착방지제는 탈크를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 광택제는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물, 탈크, 계면활성제(글리세롤 모노스테아레이트 및 폴록사머), 지방 알코올(스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우릴 알코올 및 미리스틸 알코올) 및 왁스(카나우바 왁스, 칸데릴라 왁스 및 백납), 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물의 제조방법에서 사용되는 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 산성화된 에탄올, 아세톤, 디아세톤, 폴리올, 폴리에테르, 오일, 에스테르, 알킬 케톤, 메틸렌 클로라이드, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 API의 습식 과립화에 의해 제조되고, 여기서 API와 함께, 희석제, 붕해제가 사과되고 건조된다. 이 후, 결합제 용액은 결합제를 정제수에 먼저 용해시킴으로써 제조된다. 과립화는 결합제 용액을 상기 성분들의 건조 혼합물에 분무함으로써 수행되고, 이 후 형성된 과립은 건조되어 특정 체를 통과하여 정립된다. 정립 후에는, 상기 과립은 바람직하게는 활택된다.
다른 바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 API의 건식 과립화에 의해 제조되고, 여기서 활성 성분, 희석제, 붕해제가 사과되고 롤 압축되어 과립을 형성하고, 상기 과립은 특정 체를 통과하여 사과함으로써 정립된다. 정립 후에는, 상기 과립은 바람직하게는 활택된다.
전형적으로, 얻어진 과립은 압축되어 단일층화된 정제를 제공하거나 혹은 개별적으로 압축되어 이중층 정제, 삼중층 정제 또는 다층 정제를 제공한다. 상기 방법을 통하여 얻어진 정제는 이 후 레디 컬러 믹스 시스템(ready colour mix system)으로 제조된 코팅용 현탁액으로 선택적으로 분무될 수 있다. 선택적으로, 정제로 압축된 후에, 정제는 추가적으로 밀봉 코팅된 후, 필름 또는 색소 코팅 현탁액 또는 용액으로 분무될 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학적 항레트로바이러스 조성물은 하나 이상의 라미부딘, 페스티나비르 및/또는 네비라핀을 "나노크기"(즉 서브-마이크론(sub-micron)) 형태로 포함한다. 바람직하게는, 하나 이상의 API가 2000 nm 미만, 바람직하게는 1000 nm 미만, 더욱 바람직하게는 100 nm 미만, 200 nm 미만, 300 nm 미만, 400 nm 미만, 또는 500 nm 미만과 같은 500 nm 미만의 D50 수 평균 입자 크기를 갖는다. 수 평균 입자 크기는 레이저 광 회절(laser light diffraction)과 같은 당업계에 알려진 적합한 입자 크기화(particle sizing) 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
소수성 또는 수-난용성 약물의 나노화는 일반적으로 화학적 침전(상향식 기술(bottom-up technology)) 또는 붕해(하향식 기술(top-down technology))를 통한 약물 나노결정의 생성을 포함한다. 소수성 또는 수 난용성 약물의 입자 크기를 감소시키기 위한 다른 방법들도 활용될 수 있다 [Huabing Chen et al ., discusses the various methods to develop nano-formulations in "Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs," Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010].
나노-크기화(Nano-sizing)는 입자들의 표면적 노출의 증가로 이어지고 용출 속도의 증가로 이어진다. 본 발명의 나노입자들은, 분쇄, 침전, 균질화, 고압 균질화, 분무-동결 건조, 초임계 유체 기술, 이중 에멀젼/용매 증발, 프린트(PRINT), 열 응축(thermal condensation), 초음파처리(ultrasonication) 및 분무 건조와 같은 임의의 방법에 의해 얻어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 분쇄는 볼밀(ball mill), 제트밀(jet mill), 플라네타리 밀(planetary mill) 등과 같은 분쇄 기계를 사용함으로써 고체 형태로 입자들의 크기를 감소시키는 방법을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 입자 크기 감소는 약물이 거의 녹지 않는 액체 매질(liquid medium)에 약물 입자들을 분산시킨 후, 연마 매체(grinding media)의 존재하에서 기계적인 수단을 적용하여 약물의 입자 크기를 원하는 유효한 평균 입자 크기로 감소시킴으로써 또한 달성될 수 있다.
따라서, 침전 방법은 핵형성(nucleation) 및 약물 결정의 성장에 의한 결정 또는 세미-결정 약물 나노입자들의 형성을 포함한다. 전형적인 방법에서, 약물 씨드(seed)의 핵형성이 가능하도록, 약물 분자를 아세톤, 테트라히드로퓨란 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 적절한 유기용매에서 과포화 농도로 먼저 용해시킨다. 이 후 계면활성제같은 안정화제의 존재하에서 물 같은 반용매에 상기 유기 혼합물을 가함으로써 약물 나노결정을 형성시킨다. 용매 및 안정화제의 선택 및 혼합 방법은 약물 나노결정의 크기 및 안정성을 조절하는 핵심적인 인자이다.
따라서, 균질화 방법은 결정성 약물 및 안정화제의 현탁액을 균질화기의 좁은 갭(gap)을 통하여 고압(500-2000 bar)으로 통과시키는 것을 포함한다. 상기 압력은 거친 입자를 나노입자로 분쇄하는 공동(cavitation), 충돌(collision) 및 전단(shearing)과 같은 강력한 파괴력을 생성한다.
따라서, 고압 균질화 방법은 수성 계면활성제 용액의 존재하에서 약물을 에어 제트 분쇄(air jet milling)시킴으로써 (마이크로미터 범위의 약물을 포함하는)약물 예비현탁화(presuspension)를 포함한다. 이 후, 예비현탁액은 고-압력 균질화시키며, 여기서 상기 예비현탁액은 고유속(high streaming velocity)으로 이어지는 ∼25 μm의 매우 작은 균질화기 갭을 통하여 통과한다. 고-압력 균질화는 공동(즉, 액체에서 증기 기포의 형성, 성장, 및 내파 붕괴(implosive collapse))의 원리에 기초한다.
따라서, 분무-동결 건조 방법은 초저온 액체(액체 질소), 또는 클로로플루오로카본 또는 플루오로카본과 같은 할로카본 냉각제로 채워진 분무 챔버 내로 약물 수용액의 분무화(atomization)를 포함한다. 액적이 고체화된 후, 물은 승화에 의해 제거된다.
따라서, 초임계 유체 기술의 방법은 초임계 유체인 이산화탄소 중의 분산액으로부터 약물의 조절된 결정화를 포함한다.
따라서, 이중 에멀젼/용매 증발 기술(double emulsion/solvent evaporation technique)의 방법은 수중유(o/w) 에멀젼의 제조 및 이어지는 증발을 통한 오일 상의 제거를 포함한다. 상기 에멀젼은 약물, 중합체 및 유기용매를 포함하는 유기상을 유화제를 함유하는 수성 용액에서 유화시킴으로써 제조된다. 상기 유기용매는 중합체 상으로부터 수성 상으로 확산된 후 증발되고, 약물-로딩된 중합체성 나노입자(polymeric nanoparticle)를 형성한다.
따라서, PRINT(Particle replication in non-wetting templates) 방법은, 다양한 유기 입자들을 제조하기 위한, 고해상도 임프린트 전사(high-resolution imprint lithography)를 가능하게 하는 저-표면에너지 플루오로폴리머 몰드의 사용을 포함한다. PRINT는 20 nm 부터 100 nm 이상 범위의 약물의 입자 크기를 정확히 조작할 수 있다.
따라서, 열 응축의 방법은, 약물 용액으로부터 고농도 응축 서브미크론(submicron) 내지 미크론(micron) 크기의 에어로졸을 생산하기 위한, 모세관 에어로졸 발생기(capillary aerosol generator, CAG)의 사용을 포함한다.
따라서, 초음파 방법은 입자 합성 또는 침전의 과정에서 초음파를 적용하여, 약물의 더 작은 입자를 야기하고 또한 크기 균일성을 증가시키는 것을 포함한다.
따라서, 분무 건조 방법은 실온에서 공급 용액을 제공하고, 이를 노즐(여기에서 상기 용액이 노즐 가스에 의해 분사된다)을 통하여 펌핑(pumping)하는 것을 포함한다. 분사된 용액은 특정 챔버 내에서 미리 가열된 건조 가스에 의해 건조되어 시스템으로부터 수분를 제거함으로써, 약물의 건조 입자를 형성한다.
본 발명의 약학적 항레트로바이러스 조성물은 상기에 기술된 바와 같은 임의의 형태의 방법에 의하여 제조될 수 있는 API를 포함한다. 그러나, 상기 기술된 바와 같은 방법이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 나노크기의 API는 적어도 1종의 표면 안정화제 및 적어도 1종의 중합체의 존재하에서 습식분쇄에 의해서 제조된다.
본 발명은 레트로바이러스에 의해 발생되는 질병, 특히 후천성면역결핍증 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한, 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 레트로바이러스에 의해 발생되는 질병, 특히 후천성면역결핍증 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위하여 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한, 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 제공한다.
하기 실시예는 단지 본 발명의 설명을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
I) 페스티나비르 + 네비라핀 층
Figure pct00001
II ) 라미부딘 층
Figure pct00002
제조방법:
I) 페스티나비르 + 라미부딘 층:
1) 페스티나비르, 라미부딘, 미결정 셀룰로오즈, 선셋 옐로우 레이크 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 적절한 체를 사용하여 사과하였다.
2) 단계(1)에서 얻어진 미리 사과한 물질들을 혼합 과립기에 넣고 건식 혼합하였다.
3) 단계(2)에서 얻어진 혼합물을 전분 페이스트를 사용하여 과립화하여 습윤체(wet mass)를 형성하였다.
4) 단계(3)에서 얻어진 습윤체를 정립하고 건조하였다.
5) 단계(4)에서 얻어진 건조된 과립을 활택제와 혼합하였다.
II ) 네비라핀 층:
6) 네비라핀, 락토오즈 일수화물 및 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 적절한 체를 사용하여 사과하였다.
7) 단계(6)에서 얻어진 미리 사과한 물질들을 혼합기에 넣고 혼합하였다.
8) 단계(7)에서 얻어진 혼합물을 롤러 압축으로 압축하고 정립하여 과립을 얻었다.
9) 단계(8)에서 얻어진 정립된 과립을 활택제와 혼합하였다.
III ) 압축
10) 단계(9)에서 얻어진 활택된 과립을 이중층 압축기를 사용하여 압축하였다.
실시예 2
I) 라미부딘 + 네비라핀 층
Figure pct00003
II ) 페스티나비르 층
Figure pct00004
제조방법:
I) 라미부딘 + 네비라핀 층:
1) 페스티나비르, 네비라핀, 미결정 셀룰로오즈, 선셋 옐로우 레이크 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 적절한 체를 사용하여 사과하였다.
2) 단계(1)에서 얻어진 미리 사과한 물질들을 혼합 과립기에 넣고 건식 혼합하였다.
3) 단계(2)에서 얻어진 혼합물을 전분 페이스트를 사용하여 과립화하여 습윤체를 형성하였다.
4) 단계(3)에서 얻어진 습윤체를 정립하고 건조하였다.
5) 단계(4)에서 얻어진 건조된 과립을 활택제와 혼합하였다.
II ) 페스티나비르 층:
6) 페스티나비르, 미결정 셀룰로오즈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 콜로이드성 무수 실리카를 적절한 체를 사용하여 사과하였다.
7) 단계(6)에서 얻어진 미리 사과한 물질들을 혼합기에 넣고 혼합하였다.
8) 단계(7)에서 얻어진 혼합물을 롤러 압축으로 압축하고 정립하여 과립을 얻었다.
9) 얻어진 과립을 활택제와 혼합하였다.
III ) 압축
10) 단계(9)에서 얻어진 활택된 과립을 이중층 압축기를 사용하여 압축하였다.
실시예 3
I) 페스티나비르 + 네비라핀 층
Figure pct00005
II ) 라미부딘 층
Figure pct00006
제조방법:
I) 페스티나비르 + 네비라핀 층:
1) 페스티나비르, 네비라핀, 미결정 셀룰로오즈, 선셋 옐로우 레이크 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 적절한 체를 사용하여 사과하였다.
2) 단계(1)에서 얻어진 미리 사과한 물질들을 혼합 과립기에 넣고 건식 혼합하였다.
3) 단계(2)에서 얻어진 혼합물을 전분 페이스트를 사용하여 과립화하여 습윤체를 형성하였다.
4) 단계(3)에서 얻어진 과립을 정립하고 건조하였다.
5) 단계(4)에서 얻어진 건조된 과립을 활택제와 혼합하였다.
II ) 라미부딘 층:
6) 라미부딘, 미결정 셀룰로오즈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 콜로이드성 무수 실리카를 적절한 체를 사용하여 사과하였다.
7) 단계(6)에서 얻어진 미리 사과한 물질들을 혼합기에 넣고 혼합하였다.
8) 단계(7)에서 얻어진 혼합물을 롤러 압축으로 압축하고 정립하여 과립을 얻었다.
9) 얻어진 과립을 활택제와 혼합하였다.
III ) 압축
10) 단계(9)에서 얻어진 활택된 과립을 이중층 압축기를 사용하여 압축하였다.
실시예 4
I) 페스티나비르 + 라미부딘 층
Figure pct00007
II ) 네비라핀 층
Figure pct00008
제조방법:
I) 페스티나비르 + 라미부딘 층:
1) 페스티나비르, 라미부딘, 미결정 셀룰로오즈, 선셋 옐로우 레이크 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 적절한 체를 사용하여 사과하였다.
2) 단계(1)에서 얻어진 미리 사과한 물질들을 혼합 과립기에 넣고 건식 혼합하였다.
3) 단계(2)에서 얻어진 혼합물을 전분 페이스트를 사용하여 과립화하여 습윤체를 형성하였다.
4) 단계(3)에서 얻어진 과립을 정립하고 건조하였다.
5) 단계(4)에서 얻어진 건조된 과립을 활택제와 혼합하였다.
II ) 네비라핀 층:
6) 네비라핀, 락토오즈 일수화물 및 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 적절한 체를 사용하여 사과하였다.
7) 단계(6)에서 얻어진 미리 사과한 물질들을 8각 혼합기(octagonal blender)에 넣고 혼합하였다.
8) 단계(7)에서 얻어진 혼합물을 롤러 압축으로 압축하고 정립하여 과립을 얻었다.
9) 얻어진 과립을 활택제와 혼합하였다.
III ) 압축
10) 얻어진 활택된 과립을 이중층 압축기를 사용하여 압축하였다.
본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않으면서 다양한 치환 및 변경이 여기에 개시된 발명에 가해질 수 있다는 것은 당업자에게 매우 명백할 것이다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구현예 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되었을 지라도, 여기에서 개시된 개념의 변경 및 변형이 당업자에 의해 행해질 수 있다는 것이 이해되어야 하며, 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
여기에서 사용된 표현(phraseology) 및 용어는 설명을 위한 것이며, 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 여기에서 "함유(including)" "포함(comprising)" 또는 "갖는(having)" 및 이들의 변형의 사용은, 추가의 항목들뿐만 아니라 열거되는 항목들 및 균등물을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 관사("a," "an") 및 정관사("the")는 문맥이 명확히 달리 구술하지 않는 한 복수 참조를 포함한다는 것을 주목하여야 한다.

Claims (30)

  1. 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 수화물, 에난티오머, 유도체, 결정다형체, 프로드럭, 복합체, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 단위 투여 형태의 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 1회 또는 2회 투여를 위한 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 네비라핀이 서방출 조성물의 형태로 존재하는 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 네비라핀이 적어도 하나의 친수성 및/또는 소수성 중합체 및/또는 수팽윤성 중합체로 제제화되는 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 네비라핀이 하나 이상의 친수성 및/또는 소수성 및/또는 수팽윤성 중합체로 코팅되거나, 혼합되거나 또는 복합화되는 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 친수성 중합체, 소수성 중합체, 수팽윤성 중합체 또는 이들의 혼합물이 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태의 형태인 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 단일층 또는 다층 정제의 형태인 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 이중층 또는 삼중층 정제의 형태인 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    (i) 제1층을 형성하는 라미부딘 및 페스티나비르 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제; 및
    (ii) 서방출 조성물 중에서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 제2층을 형성하는 네비라핀;
    을 포함하고, 상기 제1층 및 제2층이 혼합되고 단일층으로 압축되어 단일의 단위 투여 형태를 제공하는, 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    (i) 제1층을 형성하는 라미부딘 및 페스티나비르 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제; 및
    (ii) 서방출 조성물 중에서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 제2층을 형성하는 네비라핀;
    을 포함하고, 상기 제1층 및 제2층이 혼합되고 압축되어 이중층 단위 투여 형태를 제공하는, 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    (i) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 제1층을 형성하는 라미부딘; 및
    (ii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 제2층을 형성하는 페스티나비르; 및
    (iii) 서방출 조성물 중에서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 제3층을 형성하는 네비라핀;
    을 포함하고, 상기 제1층, 제2층 및 제3층이 혼합되고 압축되어 삼중층 단위 투여 형태를 제공하는 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 활성 약학 성분이 나노크기 형태로 존재하는, 바람직하게는 하나 이상의 활성 약학 성분이 2000 nm 미만의 D50 수 평균 입자 크기를 갖는 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  15. 라미부딘, 페스티나비르 및/또는 네비라핀을, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 항레트로바이러스 조성물의 제조방법.
  16. 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 키트 형태로 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 라미부딘 및 네비라핀 또는 서방출 네비라핀의 개별 단위 투여 형태 및 페스티나비르의 개별 단위 투여 형태를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 라미부딘 및 페스티나비르의 개별 단위 투여 형태 및 네비라핀 또는 서방출 네비라핀의 개별 단위 투여 형태를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 네비라핀 또는 서방출 네비라핀 및 페스티나비르의 개별 단위 투여 형태 및 라미부딘의 개별 단위 투여 형태를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 네비라핀 또는 서방출 네비라핀의 개별 단위 투여 형태, 라미부딘의 개별 단위 투여 형태 및 페스티나비르의 개별 단위 투여 형태를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제8항에 있어서, (분말, 펠렛, 비드, 미니-정제, 알약, 마이크로-펠렛, 소형 정제 단위, MUPS, 붕해정, 분산정, 과립, 및 미립구, 다중입자 등으로 충진된) 캡슐 형태, 연질 젤라틴 캡슐, (분말, 펠렛, 비드, 미니-정제, 알약, 마이크로-펠렛, 소형 정제 단위, MUPS, 붕해정, 분산정, 과립, 및 미립구, 다중입자로 충진된) 사시에 또는 스프링클 형태인 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 액체 투여 형태인 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 스프레이, 시럽, 스팟-온 제제, 주사 제제, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출 제제, 동결건조 제제, 지연 방출 제제, 서방출 제제, 맥동 방출 제제, 또는 이중 방출 제제의 형태인 약학 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한, 복합 제제로서 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 레트로바이러스에 의해 발생되는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 후천성면역결핍증 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  27. 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조성물을 레트로바이러스에 의해 발생되는 질병, 특히 후천성면역결핍증 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 발생되는 질병, 특히 후천성면역결핍증 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방 방법.
  28. 레트로바이러스에 의해 발생되는 질병, 특히 후천성면역결핍증 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의, 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀의 용도.
  29. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 바와 같은 약학적 항레트로바이러스 조성물.
  30. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 바와 같은 약학적 항레트로바이러스 조성물의 제조방법.
KR20147027819A 2012-03-05 2013-03-05 라미부딘, 페스티나비르 및 네비라핀을 포함하는 약학적 항레트로바이러스 조합 KR20140138837A (ko)

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