JP2010511674A

JP2010511674A - 抗ｈｉｖ化合物の臭化水素酸塩

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Publication number: JP2010511674A
Application number: JP2009539752A
Authority: JP
Inventors: トネ，ダニエル・ジヨセフ・クリステイアーン
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2006-12-06
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2010-04-15
Anticipated expiration: 2027-12-06
Also published as: US20100041687A1; ES2624593T3; JP5464584B2; WO2008068299A2; US20180049986A1; US11253479B2; EP2104491A2; EP2104491B1; WO2008068299A3

Abstract

抗ＨＩＶ薬として有用な、ジアリールピリミジン誘導体の臭化水素酸塩を含んでなる固体分散体および投与形態物。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗ＨＩＶ薬として有用であるジアリールピリミジン誘導体の臭化水素酸塩に関する。さらに、この塩を含んでなる固体分散体ならびに製薬学的投与形態物に関する。

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（エイズ）を引き起こす病原体として一般に認識されており、その２つの異なるタイプ、すなわち、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定されている。以下、ＨＩＶという用語はこれらのタイプの両方を総称的に示すために用いられる。ＨＩＶの蔓延は、世界中で深刻な健康問題を引き起こしておりそして引き起こし続ける。結果として、ＨＩＶ感染を処置するための有効な薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｇｅｎｔｓ）の探索は、極めて重要である。エイズ患者は現在、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩ）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）およびＨＩＶ進入阻害剤のような様々な薬剤で処置される。抗ＨＩＶ薬剤の１つのクラスは、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を含んでなる。

特許文献１は、ＮＮＲＴＩとして働く一連のピリミジン誘導体を開示する。特許文献１に開示されるＮＮＲＴＩの特に成功したタイプは、エトラビリンもしくはＴＭＣ１２５としても知られており、そして式（Ａ）：

により表される、４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルである。式（Ａ）の化合物は、野生型ＨＩＶに対してだけでなく耐性を誘導する突然変異を有するＨＩＶ株に対しても高い固有の活性を有する。結果として、式（Ａ）の化合物は、ＨＩＶに感染した個体の処置において非常に有用である。それにもかかわらず、その適切な機能性は、その非常に難水溶性および付随する低い生物学的利用能によって妨げられる。

低い生物学的利用能を有する薬剤の１つの結果は、患者に投与される量（もしくは用量）が、生物学的利用能がより高い場合より多い必要があることである。しかしながら、増加した用量は、副作用の増加した危険性および薬剤に対する不耐性をもたらすだけでなく、必要とされる投与形態物のサイズおよび／もしくは数の増加にもつながる。

投与される必要がある投与形態物の数もしくは容量は、「投薬負担（ｐｉｌｌｂｕｒｄｅｎ）」と一般に呼ばれる。高い投薬負担は、患者が各用量を服用することにより多くの時間をかけなければならずそして患者が多数のもしくは多量の丸剤を保管しそして／も
しくは運ばなければならないような多くの理由で望ましくない。高い投薬負担はまた、患者がその全用量を服用せず、従って、処方された投薬計画に従うことができない危険性も増す。処置の効果を減らすとともに、これはまた薬剤に耐性を持つようになる病原生物もしくはウイルスももたらし得る。

高い投薬負担と関連する問題は、患者が多数の異なるタイプの薬剤の組み合わせを服用しなければならない場合に増加される。患者のそのようなグループの一例は、ＨＩＶの処置を受けているものである。抗ＨＩＶ処置は一般に、多数の異なる薬剤の組み合わせの投与を伴う。従って、そのような場合、高い投薬負担は特に不都合である。高い投薬負担を有することはまた、ＨＩＶに感染した患者が薬剤（１つもしくは複数）の必要とされる用量をこっそりと服用することができなくなり得ることも意味する。これは、その症状が広く知られるようになることを望まないものにとって特別な問題であり得る。

水難溶性薬剤の結晶化度はその生物学的利用能に反比例することが既知である。そのようなものとして、薬剤がより結晶性であるほど、その生物学的利用能は低くなる。増加した生物学的利用能は、非晶形の薬剤を提供することにより成し遂げることができる。これを成し遂げる１つの方法は、典型的には水溶性の製薬学的に許容しうるポリマー材料であるポリマーマトリックスの全体にわたって有効成分が非晶形で分散している固体分散体に有効成分を導入することによってである。固体分散体はいくつかの方法で、例えば、場合により他の成分の存在下で、有効成分およびマトリックスポリマーを溶解し、そして溶媒を蒸発させることにより得ることができる。溶融押出は、固体分散体を得るための別の方法を提供する。噴霧乾燥技術は、有効成分の固体分散体を得るさらに別の方法を提供する。この技術において、場合により他の成分と一緒に、有効成分およびポリマーの溶液は噴霧され、それによって溶媒を蒸発させ、このようにして微細分散粒子が得られる。

上記のように、式（Ａ）の化合物は、それによってその適切な機能性を妨げる低い生物学的利用能に悩む。従って、有効成分の有益な特性が十分に発揮できるようにその生物学的利用能を改善する必要性がある。より高い生物学的利用能はさらに、投与される投与形態物のサイズおよび数を減らすのに役立ち、そしてこれは今度はさらにもっと減少した投薬負担に寄与する。今回、式（Ａ）の化合物の臭化水素酸付加塩形態が改善された生物学的利用能を有し、そして固体分散体の形態で、特に噴霧乾燥技術により製造される固体分散体の形態で使用する場合に特に魅力的であることが見出された。

ＷＯ００／２７８２５明細書

従って、本発明の１つの態様において、水溶性ポリマーにおける式（Ｉ）：

の化合物の固体分散体が提供される。１つの態様において、該固体分散体は噴霧乾燥した固体分散体である。

別の態様において、水溶性ポリマーにおける式（Ｉ）の化合物の固体分散体を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。１つの態様において、該使用は、噴霧乾燥により式（Ｉ）の該化合物の固体分散体を製造するためである。

別の態様において、固体ポリマーマトリックスにおける式（Ｉ）の化合物の固体分散体を製造する方法が提供され、該方法は固体ポリマーマトリックスに式（Ｉ）の化合物を分散させることを含んでなる。１つの態様において、該方法は噴霧乾燥によってである。

さらなる態様において、固体ポリマーマトリックスにおける式（Ｉ）の化合物の固体分散体、および担体を含んでなる製薬学的製剤が提供される。１つの態様において、該製剤は式（Ｉ）の化合物の噴霧乾燥した固体分散体を含んでなる。

式（Ａ）の化合物の臭化水素酸塩である式（Ｉ）の化合物、すなわち、４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル臭化水素酸塩は、新規であると考えられる。従って、さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の該化合物に関する。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は非晶形である。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物および担体を含んでなる製薬学的製剤が提供される。これらの製剤において、式（Ｉ）の化合物は有効量、すなわち、ＨＩＶを阻害するために有効な量で存在する。

不安定である化合物（Ａ）の多数の他の塩に反して、式（Ｉ）の化合物は安定な塩である。例えば、化合物（Ａ）のマレイン酸塩およびメタンスルホン酸塩は、化合物（Ａ）および遊離酸へのそれらの部分的なもしくは完全な分解のために、不安定であることが見出されている。

式（Ａ）の化合物は、ＷＯ００／２７８２５に記述される方法に従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）の化合物を臭化水素酸で処理することにより製造することができる。

式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶに感染した個体の処置において有用である。それは、ＨＩＶを阻害するためにそしてさらにＨＩＶ感染と関連する症状を処置するために用いることができる。後者にはエイズならびにＨＩＶ感染と関連する二次的症状、例えば、血小板減少症、カポジ肉腫、ならびに認知症および進行性構音障害、運動失調および見当識障害のような症状をもたらす、進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染が包含される。ＨＩＶ
感染と関連する他の症状は、末梢神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連複合体（ＡＲＣ）を含んでなる。

式（Ｉ）の化合物は増加した生物学的利用能を有することそして式（Ｉ）の化合物を含んでなる投与形態物は都合良くより低い投薬負担を有することが見出された。

式（Ｉ）の化合物は好ましくは極めて非晶形であり、すなわち、それは低いレベルの結晶化度を有する。「非晶形」により、それは有効成分が非結晶状態であることを意味する。これは再び都合よく式（Ｉ）の化合物の生物学的利用能を増加し、それによって患者に投与される必要がある化合物の量を減らし、減少した投薬負担をもたらす。

好ましくは、固体製薬学的組成物における薬剤の結晶化度は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により特性化される場合、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下もしくは約０．１％以下である。

式（Ｉ）の化合物は、患者への投与のための投与形態物に調合することができる。典型的な投与形態物には、経口的、経直腸的、経膣的、経皮的もしくは非経口注射による投与のための投与形態物が包含される。経口投与用の適当な投与形態物には、錠剤、カプセル剤、散剤、丸剤、懸濁剤および液剤が包含される。経口投与用の好ましい投与形態物は、錠剤およびカプセル剤である。直腸もしくは膣投与用の適当な投与形態物には、ゲル、座薬もしくはパスタ剤が包含される。

式（Ｉ）の化合物は、製造される特定の投与形態物に適切な任意の適当な製薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせることができる。例えば、経口投与用の投与形態物では、適当な賦形剤には水、グリコール、油、アルコール、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤が包含される。投与形態物が液剤である場合、式（Ｉ）の化合物が溶解される賦形剤として好ましくはポリエチレングリコールが使用される。より好ましくは、ポリエチレングリコールはＰＥＧ４００である。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物、製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーおよび場合により１つもしくはそれ以上の賦形剤を含んでなる固体分散体に調合するために特に有用である。このように調合されると、式（Ｉ）の化合物の生物学的利用能は改善される。異なるタイプの固体分散体が存在する。固体分散体の第一のタイプにおいて、薬剤はポリマーの全体にわたって実質的に均質に分子的に分散される。これは一般に「固溶体」と称される。固体分散体の第二のタイプは、ポリマーの全体にわたって分散している結晶性もしくは半結晶性の薬剤の島がある場合である。固体分散体の第三のタイプは、ポリマーの全体にわたって分散している非晶形の薬剤の島もしくはクラスターがある場合である。

噴霧乾燥は大規模で使用することができる連続工程であるので、それは固体分散体を製造するための魅力的な技術を提供する。噴霧乾燥工程において、噴霧乾燥チャンバーに導入される溶液中の式（Ｉ）の化合物の量は、典型的に、式（Ｉ）の化合物、水溶性ポリマーおよび任意の賦形剤の総重量と比較して約１０重量％〜約６０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約４０重量％もしくは約２５重量％〜約３５重量％である。溶解する化合物の量は、選択した溶媒（１つもしくは複数）におけるその溶解性により決定される。

式（Ｉ）の化合物の固体分散体における使用に適当なポリマーは、製薬学的に許容でき、水溶性であり、そして薬剤に対して実質的に非反応性であるいずれもを含んでなる。適当なポリマーにはセルロースポリマー、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＨＰＭＣ２９１０、カルボキシメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、例えばＨＰ５０、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸フタル酸メチルセルロース（ＭＣＡＰ）、およびその混合物、例えばヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの混合物が包含される。適当なポリマーにはまた、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルと共重合したポリビニルピロリドンであるコポリビドン、およびアミノアルキルメタクリレートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔＥ^(R)１００（ＲｏｅｈｍＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）も包含される。好ましくは、ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドンもしくはコポリビドンである。特に好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓである。特に好ましいポリビニルピロリドンは、ＰＶＰＫ１２、ＰＶＰＫ３０もしくはＰＶＰＫ９０であり、そして特に好ましいコポリビドンはＰＶＰ−ｃｏ−ＶＡ６４である。

噴霧乾燥生成物における水溶性ポリマーの量は、化合物（Ｉ）、すなわちＴＭＣ１２５．ＨＢｒ、水溶性ポリマーおよび任意の賦形剤を含んでなる噴霧乾燥生成物の総重量に対して約３０重量％〜約７５重量％、特に約４０重量％〜約７５重量％もしくは約５０重量％〜約７５重量％もしくは約６０重量％〜約７０重量％の範囲であることができる。供給混合物（ｆｅｅｄｍｉｘｔｕｒｅ）における水溶性ポリマーの量は、これらのパーセンテージにそして使用する溶媒の量に基づいて計算することができる。

水溶性ポリマー：式（Ｉ）の化合物の重量：重量比は、約１０：１〜約１：１０、特に約１０：１〜約１：１、さらに特に約５：１〜約１：１、もしくは約４：１〜約１：１、もしくは約３：１〜約１：１の範囲、例えば約３：１の、約３．５：１のもしくは約３．６：１の比率であることができる。水溶性ポリマー：薬剤の比率は、得られる固体製薬学的組成物における薬剤の結晶化度に影響を与えると考えられる。しかしながら、得られる製薬学的組成物における薬剤の量を最大にするために薬剤に対してポリマーの量を減らすこともまた望ましい。

噴霧工程において使用する溶媒は、式（Ｉ）の化合物に対して不活性でありそして式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを溶解することができる任意の溶媒であることができる。溶媒の混合物を使用することができる。適当な溶媒には、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、エタノール（無水もしくは水性）、メタノール、およびその組み合わせが包含される。ポリマーがＨＰＭＣである場合、溶媒は好ましくはジクロロメタンとエタノールの混合物、より好ましくは９：１の重量比のジクロロメタンとエタノールの混合物であり、後者は特に無水エタノールである。ポリマーがポリビニルピロリドンもしくはコポリビドンである場合、溶媒は好ましくはアセトンである。供給混合物に存在する溶媒の量は、ＴＭＣ１２５および水溶性ポリマーが溶解されそして供給混合物が噴霧されるために十分な低い粘性をそれが有するようにである。１つの態様において、供給混合物における溶媒の量は少なくとも８０％、特に少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％であり、パーセンテージは供給混合物の総重量に対する溶媒の重量を表す。

場合により、供給混合物は例えば供給混合物もしくは得られる固体製薬学的組成物の特性を改善するために、例えば処理もしくは加工特性を改善するためにさらなる賦形剤を含有することができる。賦形剤の添加は、固体分散体にこれらが導入されることを明らかに
もたらす。賦形剤が供給混合物に加えられるかどうかにかかわらず、これらはまた所望の投与形態物への調合中に得られる固体製薬学的組成物と混合することもできる。

供給混合物に混合することができる賦形剤の１つのタイプは、微結晶性セルロース（「ＭＣＣ」）である。使用することができる微結晶性セルロース（ＭＣＣ）は、薬剤および水溶性ポリマーの溶液に混合される場合に、得られる供給混合物が噴霧器を詰まらせたりもしくは塞いだりすることなしに噴霧乾燥チャンバーに噴霧手段によって入ることができるように選択される平均粒径を有する。そのようなものとして、ＭＣＣのサイズは、噴霧乾燥チャンバー上に提供される噴霧手段のサイズによって限定される。例えば、噴霧手段がノズルである場合、ノズル孔のサイズは使用することができるＭＣＣのサイズ範囲に影響を与える。ＭＣＣの平均粒径は５μｍ〜５０μｍ、特に１０μｍ〜３０μｍの範囲、例えば約２０μｍであることができる。

使用することができる微結晶性セルロースは、ＦＭＣＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒから入手可能である製品のＡｖｉｃｅｌ^ＴＭシリーズ、特にＡｖｉｃｅｌＰＨ１０５^(R)（２０μｍ）、ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１^(R)（５０μｍ）、ＡｖｉｃｅｌＰＨ３０１^(R)（５０μｍ）；
ＪＲＳＰｈａｒｍａから入手可能である微結晶性セルロース製品、特にＶｉｖａｐｕｒ^(R)１０５（２０μｍ）、Ｖｉｖａｐｕｒ^(R)１０１（５０μｍ）、Ｅｍｃｏｃｅｌ^(R)ＳＰ１５（１５μｍ）、Ｅｍｃｏｃｅｌ^(R)５０Ｍ１０５（５０μｍ）、Ｐｒｏｓｏｌｖ^(R)ＳＭＣＣ５０（５０μｍ）；
ＤＭＶから入手可能である微結晶性セルロース製品、特にＰｈａｒｍａｃｅｌ^(R)１０５（２０μｍ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ^(R)１０１（５０μｍ）；
Ｂｌａｎｖｅｒから入手可能である微結晶性セルロース製品、特にＴａｂｕｌｏｓｅ（Ｍｉｃｒｏｃｅｌ）^(R)１０１（５０μｍ）、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（Ｍｉｃｒｏｃｅｌ）^(R)１０３（５０μｍ）；
ＡｓａｈｉＫａｓｅｉＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である微結晶性セルロース製品、例えばＣｅｏｌｕｓ^(R)ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（２０μｍ）、Ｃｅｏｌｕｓ^(R)ＰＨ−１０１（５０μｍ）、Ｃｅｏｌｕｓ^(R)ＰＨ−３０１（５０μｍ）、Ｃｅｏｌｕｓ^(R)ＫＧ−８０２（５０μｍ）
を含んでなる。

特に好ましい微結晶性セルロースは、ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０５^(R)（２０μｍ）である。

噴霧乾燥生成物におけるＭＣＣの量は、ＴＭＣ１２５、水溶性ポリマー、ＭＣＣおよび任意の賦形剤を含んでなる噴霧乾燥生成物の総重量に対して約５重量％〜約２５重量％、特に約７．５重量％〜約２０重量％、もしくは約１０重量％〜約１５重量％、もしくは約１０重量％〜約１２．５重量％の範囲であることができる。噴霧乾燥生成物におけるＭＣＣ：ＴＭＣ１２５の量の重量比は、これらのパーセンテージに基づいて計算することができ、そして特に約２：１〜約１：５、特に約１：１〜１：７の範囲、好ましくは約１：２であることができる。供給混合物におけるＭＣＣの量は、これらのパーセンテージにそして使用する溶媒の量に基づいて計算することができる。得られる固体製薬学的組成物における薬剤の濃度をできる限り高く保つことの望ましさを考慮して、ＭＣＣの濃度は好ましくはできる限り低く保たれる。

当業者は、供給混合物にそして／もしくは得られる製薬学的組成物に含めることに適当な賦形剤のタイプを認識する。これらには界面活性剤、可溶化剤、崩壊剤、顔料、香料、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、防腐剤、増粘剤、緩衝剤およびｐＨ調整剤が包含される。典型的な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０、
ビタミンＥＴＰＧＳおよびポリソルベート、例えばＴｗｅｅｎ２０^(R)が包含される。典型的なｐＨ調整剤は酸、例えばクエン酸もしくはコハク酸、塩基またはバッファーである。

本発明の方法により製造される固体製薬学的組成物は、典型的に約１０μｍ〜約１５０μｍもしくは約１５μｍ〜約１００μｍ、特に約２０μｍ〜約８０μｍもしくは約３０μｍ〜約５０μｍの範囲の、好ましくは約４０μｍの平均有効粒径を有する粒子を含んでなる。本明細書において用いる場合、平均有効粒径という用語は、当業者に既知であるようなその通常の意味を有し、そして例えば沈降場流動分画法、光子相関分光法、レーザー回折もしくはディスク遠心分離のような当該技術分野において既知である粒径測定技術により測定することができる。本明細書に記載される平均有効粒径は、粒子の重量分布に関連し得る。その場合、「約１５０μｍの平均有効粒径」によりそれは粒子の総重量の少なくとも５０％が１５０μｍの有効平均未満の粒径を有する粒子からなることを意味し、そして同じことが記載される他の有効粒径に適用される。同様に、平均有効粒径は粒子の体積分布に関連し得るが、通常これは平均有効粒径に同じかもしくはほぼ同じ値をもたらす。

噴霧乾燥した粒子のいわゆる「スパン」は約３より低く、特に約２．５より低くでき、例えばスパンは約２である。通常はスパンは約１より低くない。本明細書において用いる場合、「スパン」という用語は式（Ｄ_９０−Ｄ_１０）／Ｄ_５０により定義され、ここで、Ｄ_９０は等しいかもしくはより小さい直径の全ての粒子の総重量の９０％を構成する粒子の直径に対応する粒径であり、そしてここで、Ｄ_５０およびＤ_１０は全ての粒子の総重量のそれぞれ５０、１０％の直径である。

噴霧乾燥した粒子は、製薬学的製剤に調合することができる。後者は、噴霧乾燥した粒子ならびに例えば潤滑剤、結合剤、増粘剤および同様の成分のような１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる成分を含んでなることができる担体を含んでなる。製剤が懸濁剤もしくはパスタ剤である場合、噴霧乾燥した粒子を水のような適当な液体に加えることができる。

製薬学的製剤は今度は適切な投与形態物に転化することができる。典型的な投与形態物には、錠剤、カプセル剤、懸濁剤およびトローチのような経口投与用の投与形態物、ならびにゲル、座薬もしくはパスタ剤のような直腸もしくは膣投与用の投与形態物が包含される。噴霧乾燥した粒子は、最終投与形態物の性質によりさらなる加工工程を受けることができる。例えば、製薬学的組成物は乾燥後工程を受けることができ、または錠剤にするかもしくはカプセル封入する工程を受けることができる。噴霧乾燥した粒子を含んでなる投与形態物が即時放出もしくは制御放出用であるかにより、即時放出製品には崩壊剤の導入もしくは制御放出製品には腸溶性の層での粉末のコーティングのような、さらなる加工工程が必要とされ得る。適当な崩壊剤には、微結晶性セルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ＰＶＰが包含される。

式（Ｉ）の化合物の有効毎日量は約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約８ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約６ｍｇ／ｋｇ体重である。患者当たりの有効毎日量は、前記の量に７０を掛けることによりもしくは患者の実際の体重により得ることができる。当業者は必要とされる正確な用量および投与の頻度を決定することができ、それは、処置されている症状の重症度、処置されている個体の年齢および体重ならびにその個体が任意の他の薬剤を服用しているかどうかのような多数の因子により決まる。式（Ｉ）の化合物の有効毎日量は、単一用量としてまたは２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として１日を通して適切な間隔で投与することができる。式（
Ｉ）の化合物の用量もしくはサブ用量は、特定量の化合物、典型的には約１０〜約１０００ｍｇ、約５０〜約８００ｍｇ、約１００〜約５００ｍｇ、約１００〜約３００ｍｇ、例えば約２００ｍｇもしくは約２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する単位投与形態物として調合することができる。

本明細書において用いる場合、「約」という用語は、関連分野における当業者により理解されるようなその通常の意味を有する。あるいはまた、「約」という用語は、「約」という用語と関連して記載される数値が＋／−１０％で、もしくは＋／−５％で、もしくは＋／−１％で偏差し得ることを意味すると解釈されることができる。本明細書に引用される全ての文書は、それらの全部が引用することにより組み込まれる。本発明の特定の態様は、例としてのみここで記述され、そしてそれに本発明を限定すると解釈されるべきではない。

実施例１−式（Ａ）の化合物の塩の製造
式（Ａ）の化合物、すなわち、４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルをジクロロメタンに溶解し、そして水性臭化水素酸を加えた。混合物を蒸発乾固させ、（Ａ）の臭化水素酸塩、すなわち、式（Ｉ）の化合物を生成せしめた。式（Ａ）の化合物の他の付加塩は同様に得ることができ、そして以下の表１に示される。

以下の表２に示される量の式（Ｉ）の化合物の様々な塩をカプセルに詰めた。

実施例２−式（Ｉ）の化合物の塩と比較した式（Ｉ）の化合物のイヌにおける生物学的利用能のインビボ研究
試験した製剤当たり４匹のオスイヌを使用した。性別平均の±２０％以内の全ての動物で、体重に従ってコンピューターで作製したランダムアルゴリズムにより動物を試験群にわたって無作為化した。動物が良い健康状態であることを保証するために処置の開始の前に健康調査を行った。イヌは、実験室条件下で処置の開始前に少なくとも５日の順応期間を受けた。制御された環境は、室内において保たれた。動物に実施例１の製剤を１回経口投与し、そして投与後１２、２４もしくは４８時間の期間にわたって一定の間隔で軽いエーテル麻酔下で全ての動物から血液を集めた。

各試験製剤の経時的な平均血漿濃度に関する平均薬物動態パラメーターを表３に示す。標準偏差は、計算される場合、括弧の間に示される。ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）および曲線下面積という点での生物学的利用能（ＡＵＣ_{０〜ｌａｓｔ}）の分析は、式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩が式（Ｉ）の他の塩と比較してイヌにおける都合良く改善された生物学的利用能を有することを示す。ｔ_ｍａｘは、ピーク結晶濃度に到達するためにかかる時間である。ｔ_ｌａｓｔは、ピーク血漿濃度が決定された最後の時間点である。

実施例３−式（Ｉ）の化合物を含んでなる噴霧乾燥製剤

製剤Ｇを製造するために、式（Ｉ）の化合物を第一のビーカーにおいて７５０ｍｌのメタノール／ジクロロメタン当たり６．５ｇの濃度でメタノール／ジクロロメタン５０／５０ｖ／ｖ％に溶解した。ＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓを第二のビーカーにおいてメタノール／ジクロロメタン５０／５０ｖ／ｖ％に溶解した。溶液中のＨＰＭＣ２９１０
５ｍＰａ．ｓの濃度は、１００ｍｌのメタノール／ジクロロメタン当たり６．５ｇであった。

次に２つの溶液を混合し、そして次に以下の噴霧乾燥操作条件を用いて噴霧乾燥した：
入口空気温度：８０℃
出口空気温度：４０〜５５℃
溶液の流速：１２ｍｌ／分
空気圧：１ｂａｒ

噴霧乾燥後に、噴霧乾燥した粉末を４０℃で減圧下で５日間乾燥させた。得られる製剤をスウェーデン−オレンジカプセル（Ｓｗｅｄｉｓｈ−ｏｒａｎｇｅｃａｐｓｕｌｅ）に詰めた。

製剤Ｇを含んでなるカプセル剤の生物学的利用能のインビボイヌ研究を実施例２に記載の通り行った。平均薬物動態パラメーターを表６に示す。標準偏差は、計算される場合、括弧の間に示される。

実施例５−式（Ｉ）の化合物のヒトにおける生物学的利用能のインビボ研究
製剤Ｌ
製剤Ｌを製造するために、１１８．６ｍｇの式（Ｉ）の化合物を第一のビーカーにおいて７５０ｍｌのメタノール／ジクロロメタン当たり６．５ｇの濃度でメタノール／ジクロロメタン５０／５０ｖ／ｖ％に溶解した。第二のビーカーにおいて、２３４．８ｍｇのＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓをメタノール／ジクロロメタン５０／５０ｖ／ｖ％に溶解した。溶液中のＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓの濃度は、１００ｍｌのメタノール／ジクロロメタン当たり６．５ｇであった。次に２つの溶液を混合し、そして１２１ｍｇのＨＭＰＣ５ｍＰａ．ｓ上に噴霧した。得られる粉末をスウェーデン−オレンジカプセルに詰めた。製剤Ｌの１個のカプセル剤は１１８．６ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有し、それは１００ｍｇの化合物（Ａ）に相当する。

製剤Ｌのヒトにおける生物学的利用能をモニターするために無作為化ヒト生物学的同等性試験を実施した。

製剤Ｌについて、９人の患者に８００ｍｇの製剤Ｌを１３日間毎日２回、１４日目には単回投与で与えた。１２ｈの薬物動態プロフィールを１日目にそして１４日目に決定した。投与前濃度は、一日おきに決定した。結果を以下の表に記載する。

製剤Ｌについて、投与前レベルは３〜５日の間に定常状態に達した。優れた生物学的利用能が得られた。

Claims

水溶性ポリマー中に式（Ｉ）：

の化合物を含んでなる固体分散体。
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドンおよびビタミンＥＴＧＰＳから選択される請求項１の固体分散体。
ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０５ｃｐｓである請求項４の固体分散体。
ポリマー対薬剤の比が９：１〜１：１の範囲内である請求項３〜５のいずれかの固体分散体。
ポリマー対薬剤の比が３：１〜１：１の範囲内である請求項６の固体分散体。
請求項１もしくは請求項２の化合物または請求項３〜８のいずれかの固体分散体を含んでなる投与形態物。
投与形態物が錠剤もしくはカプセル剤から選択される請求項９の投与形態物。
式（Ｉ）：

の化合物。
約１０％以下の、もしくは約５％以下の、もしくは約１％以下の結晶化度を有する請求項１の化合物。
請求項８もしくは９に記載の式（Ｉ）の化合物および担体を含んでなる製薬学的組成物。