JP5748737B2 - エトラビリンとニコチンアミドの共結晶 - Google Patents
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Description
後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因として一般に認識されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置には依然として大きな医学的課題が存在する。現在利用できるHIV阻害剤にはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTI)、HIV−プロテアーゼ阻害剤(PI)、融合阻害剤ならびにさらに最近ではCCR5およびインテグラーゼ阻害剤がある。
ビリティは低い。しかし無定形は調製が難しく、しかも熱力学的により安定な結晶形に素早く転換する。活性剤は固体の分散マトリックス中に取り込まれることにより安定化でき、このマトリックスは薬剤の場合、一般に水溶性ポリマーである。安定な固体分散物を得るためには比較的大量のマトリックス材料が必要となるので、結果として大容量の剤形が生じる。
本発明はエトラビリンとニコチンアミドとの共結晶、ならびにその調製または製造に関する。該共結晶は、その物理化学的特性、例えばこれから実施例の章で記載する特性により特徴付けられる。この共結晶は、1:1(モル)比で存在する。
う状態に罹っている患者の処置法が提供され、この方法は抗−HIVに有効な量のエトラビリン/ニコチンアミド共結晶(1もしくは複数)を投与することを含んでなる。この文脈での抗−HIVに有効な量とは、ウイルス負荷量を減少する量を指す。
よび上記の1もしくは複数の溶解改善成分を含んでなる製薬学的組み合わせ物に関する。一つの態様では、このような組み合わせ物中の1もしくは複数のエトラビリン/ニコチンアミド共結晶と該溶解改善成分との間の重量/重量(w/w)比が、約4:1〜約1:2、または約2:1〜約1:2の範囲である。特定の態様では、該比率は約1:1である。該組み合わせ物は約75%〜約25%、または約66%〜約33%、または約50%のエトラビリン/ニコチンアミド共結晶(1もしくは複数)、そして約75%〜約25%、または約66%〜約33%、または約50%の1もしくは複数の溶解改善成分を含むことができ、ここで各百分率は重量/重量(w/w)である。
TMC125(10.0g)の遊離塩基を、クロロホルム(900mL)中のニコチンアミド(3.0g)に溶解した。この混合物を穏やかに60℃で1分間加熱して残る固体を溶解した。一旦完全な溶解が観察されたら、溶液を放冷して室温に戻し、その間に溶液から共結晶が沈殿した。一旦室温で平衡化したら、N2ガスをフラスコに穏やかに吹き込み、溶液の容量を100mlに減らした。生成物は室温で真空濾過により集め、そして乾燥した。
)ソフトウェアパッケージを使用して、空間群P2(1)/cを使用し、式単位C26H21BrN8O2についてZ=4を用いて精密化した。F2について418の変数を用いた最終的な異方性完全行列最小二乗法精密化は、観察されたデータについてR1=4.84%で、そしてすべてのデータについてwR2=10.70%で収束した。適合度は1.053であった。最終的な相違(difference)電子密度合成での最大ピークは1.283e−/Å3であり、そして最大ホールは−1.407e−/Å3(0.085e−/Å3のRMS偏差)であった。この最終モデルに基づき、計算された密度は1.454g/cm3およびF(000)、1136e−であった。
この溶解実験は、共結晶とTMC125遊離塩基との間で、そのままの、およびHPMC E5 Cpsと混合した両方について差異を見ることに焦点をあてた。
薬量は:
A:100mgの共結晶:100mgのHPMC E5 Cps(粉末ブレンド)
B:100mgの共結晶(粉末)
C:78mgの遊離塩基:100mgのHPMC E5 Cps(粉末ブレンド)
D:78mgの遊離塩基(粉末)
粉末を20mLのバイアルに分配し、そして1%TPGS(d−アルファ−トコフェリル ポリエチレングリコール1000スクシネート)を含む20mLの10mM HClを各バイアルに加えた。各バイアルは、撹拌棒を介して500rpmで37℃で撹拌し、そして500μLのアリコートを5、10、20、40および60分で取り、0.45μmのナイロンフィルターを通して遠心により濾過し、そして溶質を半分に希釈し、そしてTMC125の濃度についてHPLCにより分析した。
TMC125とニコチンアミドの共結晶 256mg
珪化微晶質セルロース 225.28mg
クロスポビドンK64 9.85mg
ステアリン酸Mg 1.15mg
Opadry(商標) 19.16mg
TMC125とニコチンアミドの共結晶 256mg
HPMC 2910 E5 256mg
珪化微晶質セルロース 225.28mg
クロスポビドンK64 9.85mg
ステアリン酸Mg 1.15mg
Opadry(商標) 19.16mg
TMC125とニコチンアミドの共結晶 256mg
HPMC 2910 E5 128mg
ニコチンアミド 256mg
珪化微晶質セルロース 225.28mg
クロスポビドンK64 9.85mg
ステアリン酸Mg 1.15mg
Opadry(商標) 19.16mg
TMC125とニコチンアミドの共結晶 256mg
HPMC 2910 E5 128mg
ニコチンアミド 256mg
PVP 256mg
珪化微晶質セルロース 225.28mg
クロスポビドンK64 9.85mg
ステアリン酸Mg 1.15mg
Opadry(商標) 19.16mg
上に挙げた成分を混合し、そして標準的方法を使用して錠剤に加工する。
Claims (15)
- エトラビリンとニコチンアミドの共結晶。
- エトラビリンとニコチンアミドが1:1のモル比で存在する請求項1に記載の共結晶。
- エトラビリンおよびニコチンアミドを溶媒に溶解し、所望により完全に溶解するために混合物を温め;蒸発により溶媒を除去して結晶化を誘導し;そして混合物を室温に放冷し、ここで共結晶を沈殿させることを含んでなる請求項1または2に記載の共結晶の調製方法。
- エトラビリンを溶媒に溶解し、ここでニコチンアミドを加え;完全に溶解するまで全体を温め;混合物を室温に放冷すると同時に、溶媒を不活性ガス流による蒸発により除去し;形成された共結晶を濾取し、そして場合により洗浄し、そして乾燥する、請求項3に記載の方法。
- 溶媒がハロゲン化炭化水素または極性の非プロトン性溶媒である請求項3に記載の方法。
- 溶媒がクロロホルムである請求項5に記載の方法。
- 溶媒が不活性ガス流の導入により除去される請求項3または4に記載の方法。
- 請求項1または2に記載のエトラビリンとニコチンアミドの共結晶の抗−HIVに有効な量および担体を含んでなる製薬学的組成物。
- さらに、ヒドロキシプロピル メチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート(HPMCP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマー(PVPcoVA)およびニコチンアミド、ならびにその混合物から選択される1もしくは複数の溶解改善成分を含んでなる請求項8に記載の製薬学的組成物。
- エトラビリンとニコチンアミドの共結晶および1もしく複数の溶解改善成分の総量との間の重量/重量比が1:1である請求項9に記載の製薬学的組成物。
- 1もしくは複数の溶解改善成分が、HPMC、PVPおよびニコチンアミドから選択される請求項9または10に記載の製薬学的組成物。
- 請求項1または2に記載のエトラビリンとニコチンアミドとの共結晶、および溶解改善成分PVP、ニコチンアミドおよびHPMCを1:1:1:1/2の重量/重量比で含んでなる請求項9ないし11のいずれかに記載の製薬学的組成物。
- HPMCがHPMC2910 E5である請求項9ないし12のいずれかに記載の製薬学的組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1または2に記載の共結晶。
- HIV−阻害薬として使用するための請求項1または2に記載の共結晶。
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