CN105939715A - 抗病毒化合物的固定剂量组合 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及组合物，其包含混合物质，所述混合物质包含第一固体分散体制剂，其包含HCV NS3/NS4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物和任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；第二固体分散体制剂，其包含HCV NS5a抑制剂或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物；和任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；和任选的一种或多种赋形剂。本公开还涉及口服剂型，诸如片剂或胶囊，其包含公开的混合的组合物，所述组合物包含公开的固体分散体制剂，以及用于制备这些固体分散体制剂和药物组合物的方法。

Description

抗病毒化合物的固定剂量组合
发明领域
本发明涉及可用于治疗由丙型肝炎病毒(“HCV”)导致的疾病和障碍的药物制剂。特别地，所述药物制剂是包含两种或更多种抗病毒化合物的固体分散体制剂的固定剂量组合。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量被感染个体中导致慢性肝病，诸如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题。HCV感染的现有治疗包括采用单独的或与核苷类似物利巴韦林组合的重组干扰素-α的免疫疗法。HCV感染的潜在治疗已经在不同的文献中被讨论过，所述文献包括Balsano,8(4)MINI REV.MED.CHEM.307-318,2008；等人,8CURRENT TOPICS INMEDICINAL CHEMISTRY 533-562,2008；Sheldon等人,16(8)EXPERTOPIN.INVESTIG.DRUGS1171-1181,2007；和De Francesco等人,58抗病毒RESEARCH 1-16,2003。若干病毒编码的酶是治疗干预的公认靶标，所述酶包括金属蛋白酶(非结构(NS)2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3,氨基酸残基1-180)、解螺旋酶(NS3,全长)、NS3蛋白酶辅因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B)。
治疗的一种潜在途径是联合治疗，其中两种或更多种抗病毒剂共同施用，每种抗病毒剂作用于一种或多种这些非结构区域作为治疗靶标。两种或更多种作用于不同的非结构区域的抗病毒剂的联合可以提供组合药物产品，其对病毒载量抑制具有相加作用。事实上，HCV的治疗前景的趋势是对所有HCV基因型都有活性的全部口服、直接作用的抗病毒方案，以及包含两种或更多种HCV抗病毒剂(每种作用于不同的治疗靶标)、可形成全部口服的方案的关键组分的组合药物产品。
NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-端结构域，并且被认为是一个主要的药物靶点，因为其负责在NS3/4A位点处的分子内裂解，并且负责在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B结点处的下游的分子间加工。NS3/NS4抑制剂化合物包括化合物诸如grazoprevir，(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰氨基)羰基]-2-乙烯基环丙基]-14-甲氧基-5-(2-甲基丙-2-基)-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙烷并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九碳九烯并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺水合物，其在下面作为化合物I来展示:
化合物I描述于U.S.专利号7,973,040中。化合物I是一种选择性的HCV NS3/NS4A抑制剂。其是一种难溶于水、适度亲脂性的化合物。这些性质使得常规制剂途径变得富有挑战。一般内容参见2014年2月5日提交的U.S临时专利申请号61/936,019。
治疗干预的另一个经鉴定的靶标是HCV NS5A非结构蛋白，其被描述于例如Seng-Lai Tan&Michael G.Katze,284VIROLOGY 1-12(2001)；和Kyu-Jin Park等人,278(33)J.BIO.CHEM.30711(2003)中。作为一种非结构蛋白,NS5A是一种病毒复制和组装的关键组分。在磷酸化处或接近的已知位点处的NS5A的突变可以影响细胞培养系统中的高水平复制的能力，这暗示NS5A磷酸化在病毒复制效能中的重要作用。NS5A磷酸化的抑制剂可以导致降低的病毒RNA复制。
NS5A抑制剂化合物，包括化合物诸如elbasvir(N,N′-([(6S)-6-苯基吲哚并[1,2-c][1,3]苯并噁嗪-3,10-二基]双{1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲酯),其在下面作为化合物II来展示:
化合物II描述于U.S.专利号8,871,759。
化合物II是一种弱碱，具有两个碱性位点，所述位点在低pH质子化，产生敏锐的pH-依赖性溶解度特性，特别是在pH 1-3之间；正常人的胃具有1-3范围的pH，但通常接近于2。该敏锐的pH-依赖性溶解度特性对于化合物II的溶解和吸收具有实际意义，并且对于其它弱碱在患者的胃肠道中的溶解和吸收也是如此。具体而言，在具有升高的胃pH的患者中从弱碱性化合物的制剂中溶解的药物的量可以显著降低并且更加可变，这依次导致潜在的低吸收。参见E.Lahner等人,29ALIMENTARY PHARMACOL.THER.1219-1229(2009)；T.L.Russell等人,11(1)PHARM.RES.136-143(1994)；G.Krishna等人,53(3)ANTIMICROB.AGENTS CHEMOTHER.958-966(2009)。
升高的胃pH或降低的胃酸性被称为胃酸缺乏，并且可以由多种因素导致。参见A.Mitra&F.Kesisoglou,10Mol.Pharm.2970-2979(2013)。若干药物，诸如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韦、头孢泊肟、依诺沙星、双嘧达莫、硝苯地平和地高辛的吸收已经被证实由于这一状况而降低。参见E.Lahner等人,29ALIMENTARY PHARMACOL.THER.1219-1229(2009)。
由于胃pH在驱动化合物II的溶解、吸收和最终效力的重要性，急需开发可以最小化或减轻增加的胃pH对化合物II的生物利用度的作用的制剂。这样的制剂可以被证实在治疗同时感染HCV的HIV患者中是特别有用的。在美国，大约四分之一的HIV感染者也被HCV感染，并且这些患者倾向于具有更高的胃pH。参见HIV and Viral Hepatitis Fact Sheet,Centers for Disease Control and Prevention(March 2014),其可以在http:// www.cdc.gov/hepatitis/Populations/PDFs/HIVandHep-FactSheet.pdf中在线获得。
已经先前使用固体分散体制剂来促进水难溶性活性药物成分(APIs)(参见Ford,61PHARM.ACTA HELV.69-81(1986))的口服吸收并最小化胃酸缺乏对弱碱的作用(参见M.A.Alam等人,9(11)EXPERT OPIN.药物DELIVERY1419-1440(2012)；A.Mitra等人,8MOL.PHARM.2216-2223(2011))。固体分散体制剂是其中API分散于赋形剂中的组合物。固体溶液(其被定义为这样的固体分散体：其中API在分散至赋形剂基质时形成均质的或接近均质的玻璃)对于水难溶性和/或对胃pH敏感性的化合物的口服递送而言是特别关注的。上述固体分散体制剂可以提供API的增加的吸收和/或增加的对胃pH的变化的不敏感性(相对于API的晶型而言)。仍然需要这样的制剂：相对于含有API的无定形形式的其它制剂而言，其提供增加的吸收和/或增加的对胃pH的变化的不敏感性。
使用固体溶液制剂来有效地促进口服药物吸收持续增加，但是它们的设计在很大程度上仍然处于试验与误差的状态。仍然需要可以提供口服施用后的有效吸收的药物物质的固体分散体制剂，所述制剂可用于减轻药丸负荷(例如，施用的片剂的数目)、方案复杂性(例如，排除对与食物一起施用的需要)，并促进与其它药物诸如抗酸药物的共同施用。具有这一类型的增强吸收的制剂将最终改善顺应性，并因此改善效力。
在单一剂型中联合两种或更多种各自含有药物物质的固体分散体制剂可以将单独的固体分散体所提供的优点联合在一起，同时还提供施用两种或更多种药物物质的相加作用。然而，固体分散体制剂的有效组合的设计依赖于剂型特征对单独的固体分散体制剂的性质的影响。
本发明涉及基于两种固体分散体制剂的组合的新制剂，其可以提供化合物I和化合物II(相对于其各自的晶型或无定形形式)的改善的口服吸收，赋予对更高的胃pH的不敏感性，增加溶解速率和/或维持更高的过饱和。
发明内容
本公开涉及混合的组合物，其包含(a)第一固体分散体制剂，其包含(i)(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰氨基)羰基]-2-乙烯基环丙基]-14-甲氧基-5-(2-甲基丙-2-基)-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙烷并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九碳九烯并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺水合物
((1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropylsulfonamido)carbonyl]-2-ethenylcyclopropyl]-14-methoxy-5-(2-methylpropan-2-yl)-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamidehydrate)(化合物I)或其药学上可接受的盐：
(ii)一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物；和(iii)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；其中如果存在一种或多种表面活性剂的话化合物I和所述一种或多种表面活性剂分散于由一种或多种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；(b)第二固体分散体制剂，其包含(i)N,N′-([(6S)-6-苯基吲哚并[1,2-c][1,3]苯并噁嗪-3,10-二基]双{1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲酯(化合物II)或其药学上可接受的盐：
(ii)一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物；和(iii)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；和其中如果存在一种或多种表面活性剂的话化合物II和所述一种或多种表面活性剂分散于由一种或多种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；和(c)任选的一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂。在多个实施方案中，本公开的组合物可以提供改善的口服生物利用度和/或对胃pH的不敏感性。
本发明的其它实施方案、方面和特征进一步描述于下面的描述、实施例和附加的权利要求中或将从下面的描述、实施例和附加的权利要求中而变得显而易见。
附图的简要说明
图1提供了用于制备如实施例1所述的化合物I的固体分散体中间体的配制过程的图示。
图2提供了用于制备实施例1的制剂1的配制过程的图示。
图3提供了用于制备如实施例2所述的化合物I的固体分散体中间体的配制过程的图示。
图4提供了用于制备实施例2的制剂2的配制过程的图示。
图5提供了用于制备实施例3的制剂3的配制过程的图示。
图6提供了用于制备如实施例4所述的化合物II的固体分散体中间体的配制过程的图示。
图7提供了用于制备实施例4的制剂4的配制过程的图示。
图8提供了用于制备如实施例5所述的化合物I的颗粒中间体的配制过程的图示。
图9提供了用于制备如实施例5所述的化合物II的颗粒中间体的配制过程的图示。
图10提供了用于制备实施例5的片剂制剂5的配制过程的图示。
图11提供了用于制备实施例6的片剂制剂6的配制过程的图示。
发明详述
本公开涉及混合的组合物，其包含两种固体分散体制剂和任选的一种或多种赋形剂。本公开还涉及口服剂型，诸如片剂或胶囊，其包含这样的混合的组合物，所述组合物包含这样的固体分散体制剂。
化合物I是一种亲脂性化合物(log D～3，pH＝7)，具有低的结晶倾向(Tm/Tg比为1.12(基于已知的最稳定的结晶相),其中Tm是晶型的熔点，且Tg是玻璃转化稳定)和非常低的溶解度(在模拟禁食状态的肠液中<7μg/ml)。甚至是在无定形状态，纯的无定形化合物I在两小时平衡后在模拟禁食状态的肠液中的表观溶解度是50μg/mL。为了使化合物I能够吸收，以小于或等于40％的载药量连同吸收-增强聚合物和表面活性剂一起配制的化合物I的固体分散体制剂描述于2014年2月5日提交的U.S.临时专利申请号61/936,019中。
使用固体分散体制剂，特别是固体溶液来促进水难溶性API的口服吸收是已知的。参见，例如，Ford,61PHARM.ACTA.HELV.69-88(1986)。如上面所讨论的那样，据信这些固体溶液可以通过如下改善口服施用的API的吸收：通过改善API的可湿性，导致API就更低的能量相(例如，结晶的API)而言的暂时过饱和，或以上两者。通常，据信固体溶液通过增强溶解速率和/或其程度使药物能够吸收。
化合物II是一种弱碱，具有两个碱性位点，所述位点在低pH质子化，产生pH依赖性溶解度特性。该pH-依赖性溶解度可以显著地降低具有升高的胃pH的患者中药物从弱碱性化合物的制剂中溶出的量，其依次可以导致潜在的更低的吸收。参见E.Lahner等人,29ALIMENTARY PHARMACOL.THER.1219-1229(2009)；T.L.Russell等人,11(1)PHARM.RES.136-143(1994)；G.Krishna等人,53(3)ANTIMICROB.AGENTS CHEMOTHER.958-966(2009)。为了减少由于升高的胃pH引起的化合物II的吸收的变异性，可以以小于或等于20％的载药量连同药学上合适的聚合物和表面活性剂一起配制化合物II的固体分散体制剂。
联合化合物I和化合物II的固体分散体制剂的口服剂型可以提供具有与单一疗法制剂类似的化合物I和化合物II中的每一种的稳定性和生物利用度的固定剂量组合形式。
除非有明确相反指示，否则本文中引用的所有范围都是包含性质的；即，所述范围包括所述范围的上限和下限的值以及在中间的所有值。例如，本文描述的温度范围、百分比、当量范围等包括所述范围的上限和下限以及在其中间的连续区间的任何值。本文中提供的数值，以及术语“约”的使用，可以包括±1％、±2％、±3％、±4％、±5％、±10％、±15％和±20％的变化及其数字当量。
如本文所用，术语“一种或多种”项目包括选自列表的单个项目以及选自所述列表的两种或更多种项目的混合物。
如本文所用，术语"无定形的"表示所述物质缺乏在分子水平上的高的有序度，并且可以显示出固体或液体的物理性质，这取决于所述物质的温度。无定形物质不会给出特征性的X-射线衍射图。
如本文所用，术语"结晶的"是指当处于固相时，所述物质在分子水平上具有规则的有序的内部结构体，并且所述结晶物质给出具有确定的峰的特征性的X-射线衍射图。
如本文所用，术语"基本上无定形的"是指这样的组合物：其中大于70％；或大于75％；或大于80％；或大于85％；或大于90％；或大于95％，或大于99％的所述化合物是无定形的。"基本上无定形的"还可以指这样的物质：具有不超过约20％的结晶度，或不超过约10％的结晶度，或不超过约5％的结晶度，或不超过约2％的结晶度。
术语“有效量”是指足以产生治疗或预防作用的量。对于感染了HCV的患者来说，有效量足以实现一种或多种下述作用:降低HCV复制的能力、降低HCV负荷和增加病毒清除率。对于没有感染HCV的患者来说，有效量足以实现一种或多种下述作用:对HCV感染的易感性降低，和感染病毒建立慢性疾病的持续感染的能力降低。
如本文所用，术语“对象”(在本文中也可以被称作“患者”)是指已经成为治疗、观察或实验的客体的动物，优选哺乳动物，最优选人。
如在本文所述的固体分散体制剂、混合的组合物和口服剂型中提供的化合物I和化合物II中的每一种都可以独立地采取药学上可接受的盐的形式。术语“药学上可接受的盐”是指具有活性并且不是在生物学上或其它方面不希望的母体化合物的盐(例如，既不是有毒的也不是在其它方面对其接受者有害的)；在该术语中还包括络合物，其包含溶剂分子和母体化合物的盐。合适的盐包括酸加成盐，其可以例如是通过混合化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液而形成的，所述酸诸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸和甲苯磺酸。携带酸性基团的化合物可以与合适的药学上可接受的盐混合以提供例如碱金属盐(例如，钠或钾盐)、碱土金属盐(例如，钙或镁盐),和合适的有机配体形成的盐，诸如季铵盐。而且，在酸(-COOH)或醇基团存在的情况下，可以采用药学上可接受的酯来修饰化合物的溶解度或水解特征。
如本文所用，术语"聚合物"是指化学化合物或化合物的混合物，所述化合物由通过聚合过程建立的重复结构单元构成。可用于本发明的合适的聚合物被通篇描述。当合适用于本发明的组合物的特定的聚合物被混合时，这样的聚合物的混合物也可以是合适的。因此，除了单独种类的聚合物之外，术语"聚合物"意图包括聚合物的混合物。
在本文所述的实施方案中，任何变量或组分如其中所述变量或组分出现的第一种情况中所定义的那样，除非另有指明。当任何变量或组分出现超过一次时，在每次出现时它的选择是独立于其在每次其它出现时的选择的，除非另有明确指明。并且，实施方案、变量或组分的组合仅在这样的组合导致稳定的制剂、混合物或口服剂型的情况下才允许。
第一固体分散体制剂
第一固体分散体制剂，也称作第一颗粒中间体，包含(a)化合物I或其药学上可接受的盐；(b)一种或多种药学上可接受的聚合物；和(c)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂。
化合物I或其药学上可接受的盐以约0.1％w/w至约40％w/w的浓度存在。在特定情况下，化合物I或其药学上可接受的盐以约5％w/w至约35％w/w，或约10％w/w至约30％w/w的浓度存在。所有其它变量如上面所提供的那样。
化合物I可以为药学上可接受的盐的形式。在多种情况下，化合物I的药学上可接受的盐可以选自化合物I的钠、钾、钙、镁和季铵盐。其它合适的盐包括酸加成盐，其可以例如通过混合化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液而形成，所述酸诸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸。在特定情况下，化合物I的药学上可接受的盐可以是化合物I的钠盐或钾盐。在甚至更特定的情况下，化合物I的药学上可接受的盐是化合物I的钾盐。
当用于本文所述的固体分散体制剂中时，一种或多种药学上可接受的聚合物可以增强API的吸收。所述一种或多种药学上可接受的聚合物选自纤维质聚合物和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。
纤维质聚合物包括纤维素酯或纤维素醚，诸如烷基纤维素(例如，甲基纤维素或乙基纤维素)、羟基烷基纤维素(例如，羟丙基纤维素)、羟基烷基烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素)，以及纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯(例如，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯)；纤维素酯或纤维素醚，诸如烷基纤维素(例如，甲基纤维素或乙基纤维素)、羟基烷基纤维素(例如，羟丙基纤维素)、羟基烷基烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素)，以及纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯(例如，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS))。这些的可商购获得的例子包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC乙酸酯琥珀酸酯(AS)LF、HPMC AS MF、HPMC ASHF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P)50,和HPMC P 55。
药学上可接受的聚合物可以是乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。在特定情况下，药学上可接受的聚合物是共聚维酮，一种以3:2的质量比的1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。其它有用的共聚物包含以例如90:10、80:20、70:30和50:50的比的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。乙烯基吡咯烷酮的量的范围可以为约40％至最高达约99.9％，且乙酸乙烯酯的量的范围可以为约0.1％至最高达约60％。具有羟基、烷基、酰氧基或环状酰胺取代基的其它乙烯基聚合物和共聚物包括聚乙烯聚乙烯醇共聚物；和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(BASF Corp.)。乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的可商购获得的共聚物包括S630(Ashland,Inc.,Covonton,KY)和VA 64(BASF Corp.,Florham Park,NJ)，其含有以60:40的比的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的其它共聚物也可以用于本发明。优选，共聚物含有至少40％的乙烯基吡咯烷酮，尽管也可以使用更少量的乙烯基吡咯烷酮。
所述一种或多种药学上可接受的聚合物以约0.01％w/w至约90％w/w的浓度存在。在特定情况下，所述一种或多种药学上可接受的聚合物以约10％w/w至约70％w/w，或约65％w/w的浓度存在。所有其它变量如上面所提供的那样。
通过存在一种或多种药学上可接受的表面活性剂，可以改善聚合物的作用。表面活性剂可以通过促进润湿，由此增加溶解的药物的最大浓度而增加溶解速率。表面活性剂也可以使分散体容易加工。表面活性剂还可以如下稳定无定形分散体：通过诸如络合、形成包合络合物、形成胶束和吸附至固体药物的表面与溶解的药物发生相互作用从而抑制药物的结晶或沉淀。表面活性剂还可以通过改变API渗透性和/或直接外流而促进API的吸收。参见，例如，Yu等人,16PHARM RES.1812-1817(1999)。合适于本发明的药学上可接受的表面活性剂的非限制性例子包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物,例如聚氧乙烯二醇三蓖麻醇酸酯或聚乙二醇35蓖麻油(EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯二醇氧基硬脂酸酯诸如聚乙二醇40氢化蓖麻油(RH 40，也称为聚乙二醇40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(RH 60)；或聚山梨酯或聚氧乙烯去水山梨糖醇的单脂肪酸酯，诸如聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇的单脂肪酸酯,例如聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯(可作为80商购获得的)、聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单硬脂酸酯(可作为60商购获得的)、聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单棕榈酸酯(可作为40商购获得的)或聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单月桂酸酯(可作为20商购获得的)。合适的表面活性剂的其它非限制性实例包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(2)硬脂酰基醚、聚氧乙烯(5)硬脂酰基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亚烷基二醇脂肪酸单酯,例如丙二醇单月桂酸酯(lauroglycol，诸如lauroglycolFCC)；蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；去水山梨糖醇脂肪酸单酯，诸如去水山梨糖醇单月桂酸酯(可作为20商购获得的)、去水山梨糖醇单油酸酯,去水山梨糖醇单棕榈酸酯(可作为40商购获得的)或去水山梨糖醇硬脂酸酯；D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)；或其组合或混合物。合适的表面活性剂的其它非限制性实例包括阴离子型表面活性剂,例如多库酯钾、多库酯钠、多库酯钙和月桂基硫酸钠(SLS)。其它合适的表面活性剂包括，但不限于，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，诸如124、188、237、388或407(BASF Corp.)。如上所述，表面活性剂的混合物可以用于本发明的固体组合物。在特定情况下，表面活性剂选自月桂基硫酸钠(SLS),D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)或非离子型乙氧基化的醇如聚山梨酯或泊洛沙姆。在特定情况下，表面活性剂选自月桂基硫酸钠(SLS)和维生素E TPGS。所有其它变量如上面所提供的那样。
一种或多种药学上可接受的表面活性剂可以以约2％w/w至约20％w/w的浓度存在。在特定情况下，一种或多种药学上可接受的表面活性剂以约3％w/w至约10％w/w或约5％w/w的浓度存在。所有其它变量如上面所提供的那样。
第一固体分散体制剂可以为颗粒的形式或者可以包含颗粒，且所有其它变量如上面所提供的那样。
本文所述的第一固体分散体制剂涉及如下生产的固体分散体制剂：溶剂去除(例如，喷雾干燥)、引入抗溶剂(例如，沉淀)、施加热与混合(例如，挤出)、机械活化或其它手段(例如，生产“固体分散体中间体”)。即，所述固体分散体制剂可以通过选自如下的方法形成：组合物的喷雾干燥和挤出，诸如热熔挤出。在特定情况下，所述固体分散体制剂包含通过喷雾干燥形成的组合物的颗粒。
本文所述的第一固体分散体制剂可以通过合适于导致化合物I在聚合物中形成分散体(也称为无定形分散体)(使得所述药物通常为无定形的或溶解于聚合物或组合物的组分(诸如表面活性剂)中)的方法制备。所述分散体是稳定的，并且所述药物不形成晶体或其它不溶性颗粒。这样的方法包括溶液方法，诸如喷雾干燥、喷涂、冷冻干燥和真空蒸发共溶剂或加热聚合物和药物的溶液。这样的方法还包括混合固体药物与熔融状态的聚合物的方法，诸如热熔挤出，以及在热和压力下混合固体非熔融聚合物和药物以形成分散体的方法。如果分散体有效地是各种组分的均质分子分散体，则它也可以被描述为固体溶液，即固体分散体的一种具体的亚类。
喷雾干燥是公知的(参见,例如，Masters,Spray Drying Handbook,1991,第5版,Longman Scientific&Technical)并且广泛地实践于各种工业应用中，包括奶的喷雾干燥(参见，例如，U.S.专利号4,187,617)和药物产品的喷雾干燥(参见，例如，U.S.专利号6,763,607)。为了通过喷雾干燥生产固体分散体组合物，将聚合物、药物和任选的表面活性剂溶解于溶剂中，然后作为细喷雾通过喷嘴喷射到腔室中，在此溶剂快速蒸发以制备包含聚合物、药物和表面活性剂的颗粒。理想地，所述溶剂是其中组合物的所有组分可溶并且在喷雾干燥器中容易蒸发的任何溶剂。所述溶剂还应当合适用于制备药物组合物。在本发明的某些实施方案中，需要使用混合溶剂系统，特别是含有水和另一种溶剂的组合的那些来促进含有化合物I、吸收增强聚合物或聚合物(一种或多种)和任选的表面活性剂的固体溶液中间体的产生。
用于喷雾干燥的有用的溶剂包括水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、异丙醇和四氢呋喃(THF)。喷雾干燥可以在混合溶剂系统中进行。混合溶剂系统是包含第一溶剂和第二溶剂的溶剂系统。在多个方面中，第一溶剂可以选自丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、异丙醇和四氢呋喃(THF)；第二溶剂是水。在特定方面中，第一溶剂可以选自乙醇、甲醇和丙酮；第二溶剂是水。在特定实例中，第一溶剂是丙酮且第二溶剂是水。第一溶剂与第二溶剂的比例可以是约90:10。混合溶剂系统描述于国际专利申请公开号WO2007/109605和U.S.专利申请公开号US2007/0026083中。固体负荷(其通常是指固体组分在喷雾干燥溶剂系统中的浓度)通常不超过50％并取决于溶液性质，诸如溶解度、稳定性和粘度。固体(包含化合物I、药学上可接受的聚合物和任何任选的表面活性剂)以约5％w/w至约50％w/w的浓度存在于喷雾干燥溶液中，基于溶液的溶解度、稳定性和粘度。在特定情况下，固体以约10％w/w至约30％w/w的浓度存在于溶液中。
在形成固体分散体制剂之后，所得喷雾干燥的中间体可以经历二次干燥步骤以除去残余溶剂。该二次干燥单元操作可以在静态干燥器或搅动干燥器中进行。气体、潮湿气体或真空可以施加至二次干燥器中的物质，并且这样的施加可以用于更快地除去残留于喷雾干燥的中间体中的残余溶剂。参见，例如，欧洲专利申请号EP1855652A2(和其中的参考文献)和国际专利申请公开号WO2008/012617A1(和其中的参考文献)。
在热熔挤出中，聚合物、药物和任选的表面活性剂可以预先混合在一起(例如，通过湿法制粒过程)或作为独立的进料流输送至挤出机中(参见Polymer Extrusion第4版Chris Rauwendaal 2001,Hanser Gardner Publications,Inc.,Cincinnati,OH或Schenck等人,(2010),Achieving a Hot Melt Extrusion Design Space for the Production ofSolid Solutions,Chemical Engineering in the Pharmaceutical Industry:R&D toManufacturing(D.J.am Ende编),John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA)。根据这一实施方案，可以使用用于制备在任何方便的装置(其中化合物I、聚合物和任选的表面活性剂的混合物可以被加热和任选地混合)中的熔化物的任何手段。通过冷却熔化物可以实施固化。一旦获得了固体，可以进一步机械加工固体以提供用于并入药物中的方便形式，例如片剂或胶囊。
将理解，可以使用制备熔化物、将其固化并将固体成型成方便大小的颗粒的其它方法而不会偏离本发明的精神。例如,本发明的组合物可以使用挤出机来制备。当采用挤出机来制备本发明的组合物时，在向混合物施用足够的热以导致化合物I溶解于聚合物中后，可以将物质(或者为预熔融状态，即为干燥混合物，或者为熔融状态，即熔融、塑化或半固体状态)引入挤出机中，任选地当制备熔融装料时，在加热以促进熔融物质的均匀性时可以采用混合。
如果物质是以熔融状态引入挤出机中的，则选择在挤出机中的停留时间以使得足以确保组合物的均匀性，且温度优选在挤出机中维持在刚好足以确保物质保持其塑性的水平，以使得可以将其挤出为方便形状的挤出物。如果物质是以预熔融状态引入挤出机中的，则挤出机的部件,例如，桶和所述设备中存在的任何混合腔室，将会维持在足以促进混合物熔融的温度。为了用于加工组合物而选择的温度还将考虑在挤出机设备中发生的混合(例如，在桶的混合部分中)也将通过传递诱导混合物中的加热的剪切应力而促进混合物的局部熔融。此外，将理解，将选择设备温度和停留时间以最小化在加热和/或剪切应力的条件下将混合物放置于挤出机中所花费的时间的量，从而最小化如上面所讨论的在组合物的形成过程中分解的化合物I的量。通常，其中将热施加于挤出的物质的挤出过程被称为“热熔挤出过程。”当使用挤出设备制备本发明的组合物时，可以以任何方便的形状提供挤出物，例如面条状、圆柱形、条状等。如果需要，可以进一步加工挤出物，例如通过研磨，以提供微粒形式的组合物。
如实施例所证实的那样，当与药学上可接受的聚合物(诸如共聚维酮)一起和与表面活性剂(包括月桂基硫酸钠和维生素E TPGS)一起配制成固体溶液时，化合物I的口服吸收比基于未分散的无定形化合物I的制剂更好。
药物、聚合物和任选的表面活性剂的相对量可以大范围变化。聚合物和任选的表面活性剂的最佳量可以取决于例如共聚物的亲水亲油平衡值(HLB)、熔点和水溶解度，和表面活性剂的水溶液的表面张力等。
第一固体分散体制剂的组合物包含有效量的化合物I，但包含小于50％w/w的化合物I(由于在具有大于50％w/w的化合物I的制剂上所见的差的吸收)。因此，化合物I的浓度可以在约0.1％至约40.0％，约5.0％至约35.0％，或约10％至约30％变化(按重量计，基于药物物质聚合物和任选的表面活性剂(不包括其它赋形剂)的总的组合的重量)。
表面活性剂的浓度可以在约2.0％至约20％变化，或约3％至约10％，或约5％(按重量计，基于药物物质聚合物和任选的表面活性剂(不包括其它赋形剂)的总的组合的重量)。
将药学上可接受的聚合物的浓度加和到化合物I和表面活性剂的浓度以加和至最高100％。浓度可以在约0.01％至约90％变化，或约10％至约70％，或约65％(按重量计，基于药物物质、聚合物和任选的表面活性剂的总的组合的重量，不包括包括其它赋形剂)。
在多个实施方案中，第一固体分散体制剂可以包含约0.1％至约40％的化合物I或其药学上可接受的盐，约2.0％至约20％表面活性剂，制剂的其余为药学上可接受的聚合物。
第二固体分散体制剂
第二固体分散体制剂包含(a)化合物II或其药学上可接受的盐；(b)一种或多种药学上可接受的聚合物；和(c)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂。
化合物II或其药学上可接受的盐以约5％w/w至约50％w/w的浓度存在。在特定情况下，化合物II或其药学上可接受的盐以约10％w/w至约40％w/w或约20％w/w的浓度存在。所有其它变量如上面所提供的那样。
一种或多种药学上可接受的聚合物(其如上面针对第一固体分散体制剂所述)可以是非离子型的。
一种或多种药学上可接受的聚合物选自纤维质聚合物和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，其在上面针对第一固体分散体制剂提供。在该实施方案的特定方面中，一种或多种药学上可接受的聚合物选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。在特定情况下，一种或多种药学上可接受的聚合物是HPMC。所有其它变量如上面所提供的那样。
一种或多种药学上可接受的聚合物以约50％w/w至约95％w/w的浓度存在。在多种情况下，一种或多种药学上可接受的聚合物以约50％w/w至约90％w/w或约70％w/w的浓度存在。所有其它变量如上面所提供的那样。
聚合物的作用可以通过存在一种或多种药学上可接受的表面活性剂而改善，所述表面活性剂如上面针对第一固体分散体制剂所述。在该第二固体分散体制剂的多个方面中，表面活性剂可以选自月桂基硫酸钠(SLS)、D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)或非离子型乙氧基化的醇如聚山梨酯或泊洛沙姆。在特定情况下，一种或多种药学上可接受的表面活性剂是维生素E TPGS。所有其它变量如上面所提供的那样。
一种或多种药学上可接受的表面活性剂可以约2％w/w至约20％w/w的浓度存在。在特定情况下，一种或多种药学上可接受的表面活性剂以约5％w/w至约15％w/w或约10％w/w的浓度存在。所有其它变量如上面所提供的那样。
第二固体分散体制剂可以为颗粒的形式或者可以包含颗粒，且所有其它变量如上面所提供的那样。
化合物II的第二固体分散体制剂可以通过选自如下的方法形成：组合物的喷雾干燥和挤出，如上面针对第一固体分散体制剂所述的那样。在特定情况下，第二固体分散体制剂包含通过喷雾干燥形成的组合物的颗粒。
在特定情况下，喷雾干燥在上述混合溶剂系统中进行。用于喷雾干燥的有用的溶剂包括水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、异丙醇和四氢呋喃(THF)。在多个方面中，混合溶剂系统第一溶剂和第二溶剂，其中第一溶剂可以选自丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、异丙醇和四氢呋喃(THF)；第二溶剂是水。在特定方面中，第一溶剂可以选自乙醇、甲醇和丙酮；第二溶剂是水。在特定实例中，第一溶剂是丙酮，且所述第二溶剂是水。第一溶剂与第二溶剂的比例可以是约90:10、约80:20、约70:30或约60:40。混合溶剂系统描述于国际专利申请公开号WO2007/109605和U.S.专利申请公开号US2007/0026083。固体负荷(其通常是指固体组分在喷雾干燥溶剂系统中的浓度)通常不超过50％并取决于溶液性质，诸如溶解度、稳定性和粘度。固体(包含化合物II、药学上可接受的聚合物和表面活性剂)以约5％w/w至约25％w/w的浓度存在于喷雾干燥溶液中(基于溶液的溶解度、稳定性和粘度)。在特定情况下，固体以约10％w/w至约20％w/w的浓度存在于溶液中。
如实施例所证实的那样，当与一种或多种药学上可接受的聚合物(诸如HPMC)一起和与任选的表面活性剂(诸如维生素E TPGS)一起配制成固体溶液时，化合物II的口服吸收比基于未分散的无定形化合物II的制剂更好。
药物、聚合物和任选的表面活性剂的相对量可以大范围变化。聚合物和任选的表面活性剂的最佳量可以取决于例如共聚物的亲水亲油平衡值(HLB)、熔点和水溶解度，和表面活性剂的水溶液的表面张力等。
第二固体分散体制剂的组合物包含有效量的化合物II，但包含小于约50％w/w的化合物II(由于在具有大于50％w/w的化合物II的制剂上所见的差的吸收)。因此，化合物II的浓度可以在约0.1％至约40.0％，约5.0％至约35.0％，或约10％至约30％变化(按重量计，基于药物物质、聚合物和任选的表面活性剂(不包括其它赋形剂)的总的组合的重量)。
第二固体分散体制剂中表面活性剂的浓度可以在约2.0％至约20％变化，或约5％至约15％，或约10％(按重量计，基于药物物质、聚合物和任选的表面活性剂(不包括其它赋形剂)的总的组合的重量)。
将第二固体分散体制剂中的药学上可接受的聚合物的浓度加和到化合物II和表面活性剂的浓度以加和至最高100％。浓度可以在约50％至约95％变化(按重量计，基于药物物质、聚合物和任选的表面活性剂(不包括其它赋形剂)的总的组合的重量)。
在多个实施方案中，第二固体分散体制剂可以包含5％至50％的化合物II或其药学上可接受的盐，2.0％至约20％表面活性剂，制剂的其余为药学上可接受的聚合物。
混合的组合物
本发明的多个实施方案涉及混合的组合物，其包含化合物I的第一固体分散体制剂、化合物II的第二固体分散体制剂和任选的一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂。在所有实施方案中，与所述固体分散体制剂有关的所有变量如上面所提供的那样。
在第一实施方案中，包含上述化合物I的第一固体分散体制剂以约3％w/w至约45％w/w的浓度存在于所述混合的组合物中。在特定情况下，第一固体分散体制剂以约13％w/w至约32％w/w或约22％w/w的浓度存在于混合的组合物中。
在第二实施方案中，包含化合物II的第二固体分散体制剂以约6％w/w至约20％w/w的浓度存在于所述混合的组合物中。在特定方面中，第二固体分散体制剂以约10％w/w至约18％w/w或约16％w/w的浓度存在于混合的组合物中。
在第三实施方案中，混合的组合物中的稀释剂是一种或多种药学上可接受的稀释剂，其选自甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸二钙、磷酸钠和高岭土及其组合。在特定方面中，稀释剂是选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和磷酸二钙的一种或多种。在特定的实例中，稀释剂是乳糖、甘露醇和微晶纤维素的组合。
在第四实施方案中，稀释剂以约3％w/w至约58％w/w的浓度存在于混合的组合物中。在特定情况下，稀释剂以约18％w/w至约50％w/w或约38％w/w的浓度存在。
在第五实施方案中，混合的组合物中的崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和交聚维酮。在特定情况下，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
在第六实施方案中，崩解剂以约5％w/w至约20％w/w的浓度存在于混合的组合物中。在特定情况下，崩解剂以约6％w/w至约15％w/w或约10％w/w的浓度存在。
在第七实施方案中，所述盐选自NaCl、KCl、CaCl2、KH2PO4、NaH2PO4、K2SO4、NaHCO3、K2CO3及其组合。在多个方面中，混合的组合物中的盐选自NaCl、KCl、CaCl2及其组合。在特定的实例中，所述盐是NaCl。
在第八实施方案中，所述盐以约4％w/w至约30％w/w的浓度存在于混合的组合物中。在特定情况下，所述盐以约7％w/w至约18％w/w或约10％w/w的浓度存在。
在第九实施方案中，混合的组合物中的润滑剂选自硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。在特定的实例中，润滑剂是硬脂酸镁。
在第十实施方案中，润滑剂以约0.5％w/w至约3％w/w的浓度存在于混合的组合物中。在特定情况下，润滑剂以约1％w/w至约2％w/w或约1.5％w/w的浓度存在。
在第十一实施方案中，混合的组合物中的助流剂选自淀粉、滑石、硬脂酸镁和二氧化硅及其组合。在特定的实例中，助流剂是二氧化硅。
在第十二实施方案中，助流剂以约0％w/w至约2.5％w/w的浓度存在于混合的物质中。在特定情况下，助流剂以约0.2％w/w至约0.9％w/w或约0.32％w/w的浓度存在。
第十三实施方案中涉及用于制备混合的组合物的方法，其包含如下步骤：a)如下制备第一混合的物质：i)通过喷雾干燥、挤出、碾磨或用于制备固体分散体制剂的其它已知的或在后发现的方法制备上述包含化合物I的第一固体分散体制剂,ii)混合第一固体分散体制剂与一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂，和iii)任选地进行粒化以生产第一混合的物质；b)如下制备第二混合的物质：i)通过喷雾干燥、挤出、碾磨或用于制备固体分散体制剂的其它已知的或在后发现的方法制备上述包含化合物II的第二固体分散体制剂，ii)混合第二固体分散体制剂与一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂，和iii)任选地进行粒化以生产第二混合的物质；c)将第一混合的物质、第二混合的物质和任选的一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂混合在一起；和d)任选地粒化步骤c)的混合物以生产混合的组合物。在实施方案的多个方面中，混合第一或第二固体分散体制剂与赋形剂可以包含单独的混合、混合之后进行粒化，或粒化之后进行与赋形剂的混合。类似地，步骤c)的混合物可以在与步骤d)中的赋形剂混合之前进行粒化，或步骤c)的混合物可以与赋形剂混合并且在混合后共同粒化。如本文所用，粒化包括创造颗粒的所有已知的和在后开发的方法。
在这些实施方案的多个方面中，稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和/或助流剂如上所述。稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和/或助流剂可以以上述浓度存在。
口服剂型
在第十四实施方案中，将混合的组合物配制成片剂或胶囊。
本发明的第十五实施方案涉及用于制备固体药物组合物的方法，其包含如下步骤：a)制备如上面在第十三实施方案中所述的混合的组合物；b)将上述混合的组合物压缩成片剂或填充进胶囊中。在第十五实施方案的多个方面中，片剂是任选的膜包衣的；在其它方面中，片剂或胶囊是任选避光的，例如通过使用泡罩包装。
本发明的第十六实施方案涉及用于制备固体药物组合物的方法，其包含如下步骤：a)制备如上面在第十三实施方案中所述的混合的组合物；b)将上述混合的组合物压缩成片剂或填充进胶囊中。在第十六实施方案的多个方面中，片剂是任选的膜包衣的；在其它方面中，片剂或胶囊是任选避光的，例如通过使用泡罩包装。
在这些实施方案的多个方面中，稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和/或助流剂如上面关于混合的组合物所述。稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和/或助流剂可以以如上面关于混合的组合物所述的浓度存在。
意图用于口服使用的药物组合物可以根据本文所述的方法和本领域已知的用于制造药物组合物的其它方法从上述固体分散体制剂和混合物质制备。这样的组合物可以进一步含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和适口的制剂。
片剂可以含有与适合用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂、制粒和崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂和抗氧化剂，例如没食子酸丙酯、丁羟茴醚和丁羟甲苯。片剂可以是未包衣的，或者它们可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供在更长的时间段内的持续作用。
用于口服使用的组合物也可以呈现为胶囊(例如，硬明胶)，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与液体或半固体，例如花生油、液体石蜡、分馏的甘油酯、表面活性剂或橄榄油混合。水性混悬液含有与适合于制造水性混悬液的赋形剂混合的活性物质。合适于通过加入水制备水性混悬液的可分散的粉末和颗粒提供与分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。在本发明的某些实施方案中，本发明的药物组合物分别以约3％w/w至约58％w/w、约0.5％w/w至约3％w/w、约0％w/w至约3.0％w/w和约1％w/w至约5％w/w的浓度，或分别以约13％w/w至约32％w/w、约1.0％w/w至约2.0％、约0.2％w/w至约0.9％w/w和约2.0％w/w至约4.0％w/w的浓度包括稀释剂系统、润滑剂、助流剂和膜包衣。在某些实施方案中，所述固体分散体制剂与稀释剂、一种或多种崩解剂、润滑剂和助流剂混合。一个示例性的混合的组合物或口服剂型包括甘露醇、交联羧甲纤维素钠、氯化钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
崩解剂可以以约5％w/w至约20％w/w或约6％w/w至约15％w/w的浓度存在。也可以存在盐，其可以是氯化钠、氯化钾或其组合。盐和崩解剂的组合以最终药物组合物的约12％w/w至约35％w/w的浓度存在。包含这些水平的崩解剂和盐(与聚合物(一种或多种)组合)的药物组合物提供快速崩解的剂型。基于固体分散体制剂的快速崩解片剂描述于U.S.专利号7,189,415。
混合的组合物可以辊压的或湿法制粒的以增稠和/或降低组分在后续处理过程(例如，压缩成片剂)中发生分离的风险。也可以使用粒化步骤来最小化原料性质的可变性(例如，赋形剂颗粒尺寸)对后续加工(例如，压片)和最终产品性能的影响。在辊压和压片之前通常进行润滑以减小物质粘附至压缩表面(例如，片剂工具)的倾向。在特定实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。这些方法可以由本领域技术人员来实施。参见，例如，Ansel,Introduction to Dosage Form,Seventh Edition,1999。
为了制备本发明的药物组合物,将所述固体分散体制剂或混合的组合物压缩成口服剂型，包括片剂或胶囊。片剂可以被制备成各种可能的形状(椭圆体、胶囊、两面凸起的圆形，等)。也可以将粉末包封至胶囊剂型中(例如，使用硬明胶胶囊)。适合用于制备本发明的固体口服剂型的技术描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,A.R.Gennaro编,1990,第89章和Remington-The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,第45章。在某些实施方案中，第一固体分散体制剂以药物组合物的约3％w/w至约45％w/w的量存在或以最终药物组合物的约12％w/w至约32％w/w的量存在，且所述第二固体分散体制剂以药物组合物的约8％w/w至约25％w/w的量存在或以最终药物组合物的约11％w/w至约21％w/w的量存在。
如实施例所证实的那样，相对于传统制剂而言，当与升高pH的药物一起施用时，化合物II的固体分散体制剂显示出稳健的药物代谢动力学性质。当含有化合物I的固体分散体制剂和化合物II的固体分散体制剂的组合制剂被制备为如本文所述的口服剂型时，发现其会维持化合物I和化合物II中的每一种的药物代谢动力学性质，并提供稳健的吸收(不受由于使用H2-受体拮抗剂和质子泵抑制剂而导致的胃pH调节的影响)。
其它组合剂型
其它实施方案中包括组合方案，其包含上述固定剂量组合和一种或多种其它药物物质(一种或多种)。对于组合方案，可以将其它药物物质(一种或多种)添加到固体溶液或片剂制剂中，其或者为晶型，或者为纯无定形形式，或为固体溶液。在特定的组合方案中，将一种或多种其它药物物质(一种或多种)配制成一种或多种固体分散体制剂，并将所述化合物I的固体分散体制剂、化合物II的固体分散体制剂和其它药物物质(一种或多种)的固体分散体制剂(一种或多种)组合到混合的组合物中并作为剂型提供，所述剂型可以是片剂或胶囊。也可以将其它组分组合到混合的组合物中，诸如上述稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂。
可以作为其它药物物质(一种或多种)包括的示例性的药物物质包括，但不限于，HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV NS4A抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV NS5b抑制剂。
HCV蛋白酶抑制剂包括，但不限于，在以下文件中公开的那些：U.S.专利号8,080,654；7,973,040；8,828,930；8,927,569；7,879,797；7,470,664；8,216,999；8,377,873；8,278,322；8,138,164；8,377,874；8,309,540；8,591,878；7,494,988；7,485,625；7,795,250；7,449,447；7,442,695；7,425,576；7,342,041；7,253,160；7,244,721；7,205,330；7,192,957；7,186,747；7,173,057；7,169,760；7,012,066；6,914,122；6,911,428；6,894,072；6,846,802；6,838,475；6,800,434；6,767,991；5,017,380；4,933,443；4,812,561和4,634,697；U.S.专利申请公开号US2014/0057836、US2013/0178413、US2010/0099695、US2014/0296136、US2002/0068702、US2002/0160962、US2005/0119168、US2005/0176648、US2005/0209164、US2005/0249702和US2007/0042968；和国际专利申请公开号WO2014/025736、WO2009/010804、WO2010/011566、WO2011/014487、WO2006/119061、WO2007/015855、WO2007/015787、WO2007/016441、WO2007/131966、WO2007/148135、WO2008/057209、WO2008/051475、WO2008/057208、WO2008/051514、WO2009/108507、WO2008/051477、WO2012/040040、Wo2013/074386、WO03/006490、WO03/087092、WO04/092161和WO08/124148。
HCV蛋白酶抑制剂也包括，但不限于，波普瑞韦、narlaprevir、vaniprevir、grazoprevir、VX-950(Telaprevir，Vertex)、VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VBY-376(Virobay)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、TMC-435(Medivir/Tibotec)、ABT-450(Abbott)、TMC-435350(Medivir)、ITMN-191/R7227(InterMune/Roche)、EA-058(Abbott/Enanta)、EA-063(Abbott/Enanta)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ACH-1095(Gilead/Achillon)、IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、ITMN-8356(InterMune)、ITMN-8347(InterMune)、ITMN-8096(InterMune)、ITMN-7587(InterMune)、BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)、VX-985(Vertex)和PHX1766(Phenomix)。
HCV蛋白酶抑制剂的其它例子包括，但不限于，在以下文件中公开的那些：Landro等人,36(31)BIOCHEMISTRY 9340-9348(1997)；Ingallinella等人,37(25)BIOCHEMISTRY8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet等人,8(13)BIOORG.MED.CHEM.LETT.1713-1718(1998)；Martin等人,37(33)BIOCHEMISTRY11459-11468(1998)；Dimasi等人,71(10)J.VIROL.7461-7469(1997)；Martin等人,10(5)PROTEIN ENG.607-614(1997)；Elzouki等人,27(1)J.HEPAT.42-48(1997)；9(217)BIOWORLD TODAY 4(1998年11月10日)；U.S.专利申请公开号US2005/0249702和US 2007/0274951；和国际专利申请公开号WO98/14181、WO98/17679、WO98/22496、WO99/07734和WO05/087731。
HCV聚合酶抑制剂包括，但不限于，在以下文件中公开的那些：U.S.专利号8,183,216；U.S.专利申请公开号US2011/0306573、US2014/0206640和US2014/0161770；和国际专利申请公开号WO09/040269、WO2013/177219、WO2014/058801、WO2014/062596和WO2012/142085。
HCV聚合酶抑制剂包括，但不限于，VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851(Pharmasset)、GS-7977(sofosbuvir，Gilead)、R7128(Roche/Pharmasset)、PF-868554/filibuvir(Pfizer)、VCH-759(ViroChem Pharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、IDX-184(Idenix)、IDX-375(Idenix)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-1626(Roche)、MK-0608(Isis/Merck)、INX-8014(Inhibitex)、INX-8018(Inhibitex)、INX-189(Inhibitex)、GS9190(Gilead)、A-848837(Abbott)、ABT-333(Abbott)、ABT-072(Abbott)、A-837093(Abbott)、BI-207127(Boehringer-Ingelheim)、BILB-1941(Boehringer-Ingelheim)、MK-3281(Merck)、VCH222(ViroChem)、VCH916(ViroChem)、VCH716(ViroChem)、GSK-71185(GlaxoSmithKline)、ANA598(Anadys)、GSK-625433(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTLBiopharmaceuticals)和在以下文件中公开的那些：Ni等人，7(4)CURRENT OPINION INDRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT 446(2004)；Tan等人，1NATURE REVIEWS 867(2002)；和Beaulieu等人，5CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS 838(2004)。
HCV NS4A抑制剂包括，但不限于，在以下文件中公开的那些：U.S.专利号7,476,686和7,273,885；U.S.专利申请公开号US2009/0022688；和国际专利申请公开号WO2006/019831和WO2006/019832。其它HCV NS4A抑制剂包括，但不限于，AZD2836(Astra Zeneca)和ACH-806(Achillon Pharmaceuticals,New Haven,CT)。
HCV NS5A抑制剂包括，但不限于，在以下文件中公开的那些：U.S.专利号8,871,759和8,609,635；U.S.专利申请公开号US2014/0371138；和国际专利申请公开号WO2014/110705和WO2014/110706。
HCV NS5B抑制剂包括，但不限于，在以下文件中公开的那些：U.S.专利申请公开号US2012/0328569；和国际专利申请公开号WO2010/111483、WO2011/106992、WO2011/106985和WO2011/106929。
本发明的另一个实施方案涉及用于制备固体药物组合物的方法，其包含如下步骤：a)如下制备第一混合的物质：i)通过喷雾干燥、挤出、碾磨或用于制备固体分散体制剂的其它已知的或在后发现的方法制备上述包含化合物I的第一固体分散体制剂,ii)混合第一固体分散体制剂与一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂，和iii)粒化，诸如通过辊压以生产第一混合的物质；b)如下制备第二混合的物质：i)通过喷雾干燥、挤出、碾磨或用于制备固体分散体制剂的其它已知的或在后发现的方法制备上述包含化合物II的第二固体分散体制剂,ii)混合第二固体分散体制剂与一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂，和iii)粒化以生产第二混合的物质；d)如下制备一种或多种混合的物质(一种或多种)：i)通过喷雾干燥、挤出、碾磨或用于制备固体分散体制剂的其它已知的或在后发现的方法制备一种或多种包含一种或多种其它API的其它固体分散体制剂(一种或多种),ii)混合一种或多种其它固体分散体制剂与一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂，和iii)粒化，诸如通过辊压以生产一种或多种其它混合的物质；d)将第一混合的物质、第二混合的物质和所述一种或多种其它混合的物质混合在一起；e)将步骤d)的混合物与润滑剂和任选的一种或多种稀释剂、崩解剂、盐和助流剂混合在一起；和f)任选地粒化步骤e)的混合物以生产混合的组合物；g)将颗粒压缩成片剂或填充进胶囊中。此外，片剂是任选的膜包衣的；在其它方面中，片剂或胶囊是任选避光的，例如通过使用泡罩包装。
以下实施例仅用于举例说明本发明及其实践。所述实施例不应被理解为作为对本发明的范围或精神的限制。
此外，以下缩写在本说明书和实施例中通篇使用。这些术语中的每一种具有下面列出的含义。
缩写
AUC0-∞ 从时间0至无穷大的浓度时间曲线下面积
bar 压力的米制单位,1bar＝100,000帕
CI 置信区间
Cmax 最大浓度(特别是对于药物而言)
g 克
GM 几何平均值
GMR 几何均值比
HPMC 羟丙基甲基纤维素
hr 小时
kg 千克
kp,kpf 千磅，力的非标准引力单位，也称为千克力；1kp＝9.80665牛顿
L 升
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
mm 毫米
nM 纳摩尔
PSI,psi 每平方英寸的磅数[标准度量],1帕＝0.000145037738007psi
RPM 每分钟转数
SLS 月桂基硫酸钠
TPGS 维生素E聚乙二醇琥珀酸酯
w/w,％ 按重量计的百分比(即，100g溶液中的溶质的克数)w/w
μM 微摩尔
实施例
实施例1:化合物I的共聚维酮月桂基硫酸钠制剂
制剂1是一种基于化合物I分散至共聚维酮和SLS中的喷雾干燥的中间体的片剂组合物(表1)。图1说明了制备喷雾干燥的中间体的方法，且图2说明了用于生产制剂1的方法。为了生产制剂1,将化合物I、共聚维酮和SLS溶解至90/10(w/w)丙酮/水溶液中。配制这样的喷雾-干燥溶液，使得其在溶液中含有20％w/w固体。然后将喷雾干燥溶液通过喷雾干燥喷嘴(例如，压力喷嘴)泵送以生产雾化微滴的羽流。这些微滴在可含有惰性加热气体(例如，氮气)的腔室中干燥。收集由此产生的颗粒(例如，使用旋流器)。通常，二次干燥操作用于充分干燥喷雾干燥的中间体。潮湿的氮气或空气可以用于促进干燥。托盘式干燥器或搅动干燥器可以用于进行该二次干燥操作。将干燥的喷雾-干燥的中间体添加到表1中列出的“下游片剂”组分(除了硬脂酸镁以外)，其中将胶体二氧化硅和一部分的甘露醇用以2000RPM运行的配有圆形叶轮和32R筛的QUADRO COMILL共同过筛，且剩余组分可以通过30号筛目过筛并使用600-L BOHLE BLENDER以6RPM混合21分钟。将三分之一的硬脂酸镁(通过60号筛目过筛)添加到混合器，并将所述混合物以10RPM润滑6分钟。然后使用具有40mm有凸边的辊(以29-39bar的辊压力运行，具有2.0mm的辊缝)的ALEXANDERWERK WP 120ROLLER COMPACTOR将混合物粒化成带状物。随后使用配有2.0mm和1.0mm尺寸筛的旋转式细颗粒机碾磨带状物。然后用剩余的硬脂酸镁(通过60号筛目过筛)在60L BOHLE混合器中以10RPM润滑颗粒6分钟。然后将润滑的颗粒在旋转式压片机上压缩成1000mg image片剂(使用16-24个具有尺寸7.94mm x 19.05mm小胶囊工具的片剂操作台)。片剂的硬度被测量为在15和25千磅(kp＝1kgf)之间。
表1:制剂1的组合物
实施例2:化合物I的共聚维酮-TPGS制剂
如表2所述制备化合物I、维生素E TPGS和共聚维酮的制剂(制剂2),使用丙酮作为喷雾干燥溶剂。图3说明了用于制备喷雾干燥的中间体的方法，并且图4说明了用于生产制剂2的方法。与制剂1中使用的30％w/w喷雾-干燥的中间体相比，化合物I在制剂2的干燥的喷雾-干燥的中间体中的浓度为30％w/w。以20％w/w将喷雾干燥溶液的三种固体组分混合进溶液中。具有压力喷嘴的NIRO PSD-1喷雾干燥器用于生产喷雾干燥的颗粒。以足以维持30℃出口温度的入口温度和1850g/min的气体流速将加热的氮气供给至喷雾干燥器。喷雾干燥溶液流速为140-170g/min，其需要大约200-400PSI的喷嘴压力。
以25RPM使用旋转式混合器将干燥的喷雾-干燥的中间体(通过30号筛目过筛)与表3中列出的“下游片剂”组分(通过30号筛目过筛，除了交联羧甲纤维素钠之外)混合(除了硬脂酸镁以外)10分钟。将三分之一的硬脂酸镁(通过过筛60号筛目)添加到混合器，并将所述混合物以25RPM润滑5分钟。然后使用具有25mm有凸边的辊(以19bar的辊压力运行，具有2.0mm的辊缝)的ALEXANDERWERK WP 120ROLLER COMPACTOR将混合物粒化成带状物。随后使用配有2.0mm和1.0mm尺寸筛的旋转式细颗粒机碾磨带状物。然后用剩余的硬脂酸镁(通过60号筛目过筛)在旋转式混合器中以25RPM混合颗粒5分钟。然后将润滑的颗粒在旋转式压片机(PICCOLA)上压缩成1000mg image片剂(使用2个具有尺寸9.74mm x 19.05mm小胶囊工具的片剂操作台)。片剂的硬度被测量为在14和24千磅(kp＝1kgf)之间。
表2:制剂2的组合物
表3:在口服施用至雄性比格犬后化合物I的药物代谢动力学数据(禁食状态；100mg化合物I；在施用之前30±5分钟时，将以6μg/kg,0.05mL/kg的目标剂量水平肌内施用五肽胃泌素)
参数 制剂1 制剂2 制剂2/制剂1
AUC0-24hr(μM*hr) 80.7±16.9 87.4±10.7 1.08
Cmax(μM) 11.6±1.99 11.5±0.742 1.01
该实施例说明了在动物模型中化合物I从口服施用的基于包含化合物I、共聚维酮和维生素E TPGS的固体溶液中间体的制剂中的成功吸收。
实施例3:化合物II的常规辊压缩制剂
化合物II的常规辊压缩制剂在表4中给出。描述于U.S.专利号8,871,759，特别是实施例223中的化合物II的无定形形式是经辊压缩的并且填充至胶囊中以生产制剂3。图5概述了用于制备制剂3的方法。
表4:制剂3的组合物
评价了获自制剂3(具有和不具有改变pH的药物(20mg法莫替丁))的口服吸收，作为人临床研究的一部分。对于用法莫替丁治疗，在前一晚上和在单次口服剂量的制剂3以前2小时施用单次口服剂量的20mg法莫替丁(1x20mg片剂)。结果显示于表5中。
表5:具有和不具有20mg法莫替丁的制剂3(100mg剂量；健康对象)的人药物代谢动力学的比较
该实施例说明了，在与升高pH的药物共同施用以后，使用化合物II的常规制剂(而不是基于固体溶液的制剂)获得了差的吸收。
实施例4:化合物II的HPMC-TPGS制剂
制剂4是一种含有如表6所示的化合物II的固体分散体制剂的片剂组合物。图6说明了用于制备喷雾干燥的中间体的方法,且图7说明了用于生产制剂4的方法。固体分散体是通过从丙酮/水溶剂系统喷雾干燥从包含化合物II、TPGS和HPMC的固体溶液制备的，如图4所示。
表6:片剂制剂4的组合物
具有压力喷嘴的NIRO PSD-2喷雾干燥器用于生产喷雾干燥的颗粒。喷雾干燥的颗粒在可含有惰性加热气体(例如，氮气)的腔室中干燥。收集由此产生的颗粒(例如，使用旋流器)。通常，二次干燥操作用于充分干燥喷雾干燥的中间体。潮湿的氮气或空气可以用于促进干燥。托盘式干燥器或搅动干燥器可以用于进行该二次干燥操作。
以足以维持50℃出口温度的入口温度和1856g/min的气体流速将加热的氮气供给至喷雾干燥器。喷雾干燥溶液流速为7.14kg/hr，其需要大约221psi的喷嘴压力(使用STEINEN A75喷嘴)。
将喷雾干燥的中间体与微晶纤维素、乳糖、50mg交联羧甲纤维素钠、氯化钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁一起混合和辊压。在辊压之前，仅添加一半的硬脂酸镁。在辊压之后添加第二半的硬脂酸镁和剩余的交联羧甲纤维素钠，并进一步混合所得粉末混合物。旋转式压片机用于生产50mg效力的片剂。
针对健康对象临床研究了升高pH的药物(法莫替丁)对100mg化合物I(制剂1)和50mg化合物II(制剂4)的共同施用方案的影响。对于用法莫替丁治疗，在口服施用制剂1和制剂4之前10小时和2小时施用单次口服剂量的20mg法莫替丁(1x 20mg片剂)。表7中所示的结果指示在施用法莫替丁(一种升高pH的药物)以后，化合物II的暴露与无法莫替丁时相当。
表7:当与制剂1共同施用时，具有和不具有法莫替丁的制剂4的人药物代谢动力学的比较。(100mg化合物I/50mg化合物II)
实施例5:化合物I和化合物II的固定剂量组合-制剂5
固定剂量组合片剂制剂5是通过组合化合物I的颗粒中间体(其精确地描述于实施例1(以及2014年2月5日提交的U.S.临时专利申请号61/936,019的实施例2)中)与化合物II的颗粒中间体(其描述于实施例4中)获得的。图8说明了用于制备化合物I的颗粒中间体的方法，且图9说明了用于生产化合物II的颗粒中间体的方法。所得混合物用硬脂酸镁润滑并压缩成片剂。图10说明了用于生产制剂5的方法。旋转压缩机用于生产具有100mg效能的化合物I的片剂和具有50mg效能的化合物II的片剂。片剂在膜包衣锅中进行膜包衣和上蜡。固定剂量组合片剂的组成显示于表8中。
表8:固定剂量组合片剂制剂5的组成(100mg化合物I/50mg化合物II)
将固定剂量组合制剂5(100mg效能的化合物I和50mg效能的化合物II)的药物代谢动力学与制剂1(化合物I，100mg效能)和制剂4(化合物II，50mg效能)的共同施用进行比较。这些比较总结在表9和10中。
表9:相对于共同施用，化合物I(100mg)在制剂5中的人药物代谢动力学的比较(100mg剂量，健康对象)
表10:相对于共同施用，化合物II(50mg)在制剂5中的人药物代谢动力学的比较(50mg剂量，健康对象)
这一结果显示固定剂量组合制剂5的药物代谢动力学响应与制剂1和制剂4的共同施用统计学相似(在90％CI内)。
还研究了具有和不具有升高pH的药物(法莫替丁或泮托拉唑)的制剂5的药物代谢动力学。对于用法莫替丁治疗，在单次口服剂量的固定剂量组合之前10小时和2小时施用单次口服剂量的20mg法莫替丁(1x 20mg片剂)；表11和12综述了这些结果。对于用泮托拉唑治疗，在第1天至第5天QD施用多个口服剂量的40mg泮托拉唑(1x 40mg片剂)，并且在第5天施用泮托拉唑之后2小时施用制剂5的固定剂量组合的单次口服剂量。与泮托拉唑相关的结果显示于表13和14中。这些结果显示固定剂量组合制剂5的药物代谢动力学响应在具有或不具有升高pH的药物时统计学相似(在90％CI内)。
表11:具有和不具有法莫替丁(20mg)的制剂5中的化合物I(100mg)的人药物代谢动力学的比较
表12:具有和不具有法莫替丁(20mg)的制剂5中的化合物II(50mg)的人药物代谢动力学的比较
表13:具有和不具有泮托拉唑(40mg)的制剂5中的化合物I(100mg)的人药物代谢动力学的比较
表14:具有和不具有泮托拉唑(40mg)的制剂5中的化合物II(50mg)的人药物代谢动力学的比较
实施例6:固定剂量组合片剂制剂6
通过将化合物I(根据实施例1制备的)、化合物II(根据实施例4制备的)的固体分散体制剂、甘露醇、交联羧甲纤维素钠、氯化钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合在一起并辊压所述混合物，制备固定剂量组合制剂6。然后将辊压的粒化中间体用硬脂酸镁润滑、压片并膜包衣。片剂组合物提供在表15中。图11说明了用于制备制剂6的方法。
表15:制剂6的固定剂量组合的组成
将理解，上面讨论的各种特征及功能和其它特征以及功能，或其替代物，可以合乎需要地组合进许多其它不同的系统或申请中。并且，各种目前未预见到的或未预期到的替代物、修饰、变化或改进可以随后由本领技术人员作出，也意图将这些包括进下面的权利要求中。

Claims (15)

1.混合的组合物，其包含：
(a)第一固体分散体制剂，其包含：
(i)(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰氨基)羰基]-2-乙烯基环丙基]-14-甲氧基-5-(2-甲基丙-2-基)-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙烷并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九碳九烯并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺水合物(化合物I)或其药学上可接受的盐：
(ii)一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物；和
(iii)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；
其中如果存在一种或多种表面活性剂的话化合物I和所述一种或多种表面活性剂分散于由一种或多种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；
(b)第二固体分散体制剂，其包含：
(i)N,N′-([(6S)-6-苯基吲哚并[1,2-c][1,3]苯并噁嗪-3,10-二基]双{1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲酯(化合物II)或其药学上可接受的盐:
(ii)一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物；和
(iii)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；和其中如果存在一种或多种表面活性剂的话化合物II和所述一种或多种表面活性剂分散于由一种或多种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；和
(c)任选的一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂。
2.根据权利要求1所述的混合的组合物，其中化合物I和化合物II是基本上无定形的。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的混合的组合物，其中
a)在所述第一固体分散体制剂中，
i)相对于第一固体分散体制剂的总的组合的重量而言，化合物I以约0.1％w/w至约40％w/w的浓度存在，
ii)相对于第一固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物以约0.01％w/w至约90％w/w的浓度存在，和
iii)相对于第一固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的表面活性剂以约2％w/w至约20％w/w的浓度存在；和b)在所述第二固体分散体制剂中，
i)相对于第二固体分散体制剂的总的组合的重量而言，化合物II以约5％w/w至约50％w/w的浓度存在，
ii)相对于第二固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物以约50％w/w至约95％w/w的浓度存在，和
iii)相对于第二固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的表面活性剂以约2％w/w至约20％w/w的浓度存在。
4.根据权利要求3所述的混合的组合物，其中
a)在所述第一固体分散体制剂中，
i)相对于第一固体分散体制剂的总的组合的重量而言，化合物I以约5％w/w至约35％w/w的浓度存在，
ii)相对于第一固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物以约10％w/w至约70％w/w的浓度存在，和
iii)相对于第一固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的表面活性剂以约3％w/w至约10％w/w的浓度存在；和
b)在所述第二固体分散体制剂中，
i)相对于第二固体分散体制剂的总的组合的重量而言，化合物II以约10％w/w至约40％w/w的浓度存在，
ii)相对于第二固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物以约50％w/w至约90％w/w的浓度存在，和
iii)相对于第二固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的表面活性剂以约5％w/w至约15％w/w的浓度存在。
5.根据权利要求4所述的混合的组合物，其中
a)在所述第一固体分散体制剂中，
i)相对于第一固体分散体制剂的总的组合的重量而言，化合物I以约10％w/w至约30％w/w的浓度存在，
ii)相对于第一固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物以约65％w/w的浓度存在，和
iii)相对于第一固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的表面活性剂以约5％w/w的浓度存在；和
b)在所述第二固体分散体制剂中，
i)相对于第二固体分散体制剂的总的组合的重量而言，化合物II以约20％w/w的浓度存在，
ii)相对于第二固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物以约70％w/w的浓度存在，和
iii)相对于第二固体分散体制剂的总的组合的重量而言，所述一种或多种药学上可接受的表面活性剂以约10％w/w的浓度存在。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的混合的组合物，其中
a)在所述第一固体分散体制剂中，所述一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物选自纤维质聚合物和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，及其混合物；和
b)在所述第二固体分散体制剂中，所述一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物选自纤维质聚合物。
7.根据权利要求6所述的混合的组合物，其中
a)在所述第一固体分散体制剂中，所述一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物是共聚维酮；和
b)在所述第二固体分散体制剂中，所述一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物是HPMC。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的混合的组合物，其中
a)在所述第一固体分散体制剂中，所述一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物存在并且选自月桂基硫酸钠和维生素E TPGS及其混合物；和
b)在所述第二固体分散体制剂中，所述一种或多种药学上可接受的表面活性剂存在并且是维生素E TPGS。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的混合的组合物，其还包含一种或多种选自稀释剂、制粒剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、粘合剂和抗氧化剂的赋形剂。
10.口服剂型，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的混合的组合物。
11.根据权利要求10所述的口服剂型，其中所述口服剂型是片剂或胶囊。
12.根据权利要求11所述的口服剂型，其中所述口服剂型是片剂，并且其中片剂是膜包衣的。
13.用于制备混合的组合物的方法，包含：
1)如下制备第一混合的物质
a)通过喷雾干燥、挤出或碾磨以形成颗粒，制备第一固体分散体制剂，所述第一固体分散体制剂包含：
(i)(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰氨基)羰基]-2-乙烯基环丙基]-14-甲氧基-5-(2-甲基丙-2-基)-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙烷并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九碳九烯并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺水合物(化合物I)或其药学上可接受的盐:
(ii)一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物，和
(iii)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物，
其中化合物I和所述一种或多种表面活性剂分散于由一种或多种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；
b)任选地混合第一固体分散体制剂与一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂，并任选地粒化以形成第一混合的物质；
2)如下制备第二混合的物质
a)通过喷雾干燥、挤出或碾磨以形成颗粒，制备第二固体分散体制剂，所述第二固体分散体制剂包含：
(i)N,N′-([(6S)-6-苯基吲哚并[1,2-c][1,3]苯并噁嗪-3,10-二基]双{1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲酯(化合物II)或其药学上可接受的盐:
(ii)一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物；和
(iii)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；和
其中化合物II和所述一种或多种表面活性剂分散于由一种或多种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；和
b)任选地混合第二固体分散体制剂与一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂，并任选地粒化以形成第二混合的物质；
3)混合第一混合的物质、第二混合的物质和任选的一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂以提供混合的组合物。
14.用于制备口服剂型的方法，其包含：
1)如下制备第一混合的物质
a)通过喷雾干燥、挤出或碾磨以形成颗粒，制备第一固体分散体制剂，所述第一固体分散体制剂包含：
(i)(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰氨基)羰基]-2-乙烯基环丙基]-14-甲氧基-5-(2-甲基丙-2-基)-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙烷并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九碳九烯并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺水合物(化合物I)或其药学上可接受的盐:
(ii)一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物，和
(iii)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物，
其中化合物I和所述一种或多种表面活性剂分散于由一种或多种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；
b)任选地混合第一固体分散体制剂与一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂，并任选地粒化以形成第一混合的物质；
2)如下制备第二混合的物质
a)通过喷雾干燥、挤出或碾磨以形成颗粒，制备第二固体分散体制剂，所述第二固体分散体制剂包含
(i)N,N′-([(6S)-6-苯基吲哚并[1,2-c][1,3]苯并噁嗪-3,10-二基]双{1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲酯(化合物II)或其药学上可接受的盐:
(ii)一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物；和
(iii)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；和
其中化合物II和所述一种或多种表面活性剂分散于由一种或多种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；和
b)任选地混合第二固体分散体制剂与一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂，并任选地粒化以形成第二混合的物质；
3)混合第一混合的物质、第二混合的物质和任选的一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂并任选地粒化以提供混合的组合物；
4)将颗粒压缩成片剂或填充进胶囊中。
15.根据权利要求14所述的方法，其进一步包含对片剂进行膜包衣。
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