CN104203244A - 包含拉米夫定、festinnvir和奈韦拉平的抗反转录病毒药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含拉米夫定(lamivudine)、festinavir和奈韦拉平(nevirapine)的抗反转录病毒药物组合物，用于制备这样的组合物的方法和这样的组合物用于治疗和/或预防由反转录病毒引起的疾病，特别是艾滋病或HIV感染的用途。

Description

包含拉米夫定、FESTINNVIR和奈韦拉平的抗反转录病毒药物组合物
发明领域
本发明涉及包含抗反转录病毒剂的组合的抗反转录病毒药物组合物(药物抗反转录病毒组合物，pharmaceutical antiretroviral composition)/其制备方法和所述组合物用于治疗或预防由反转录病毒引起的疾病，特别是艾滋病或HIV感染的用途。
背景和现有技术
人口统计方面的世界第二大国，印度还具有第三大数量的携带有HIV/AIDS的人口。如根据由NACO(国家艾滋病控制组织(National AIDSControl Organization))2008-09的临时HIV估计，在印度估计有227万携带有HIV/AIDS的人。在该国HIV感染率为0.29％。
艾滋病(AIDS)引起身体免疫系统的逐渐崩溃以及中枢和外周神经系统的逐步恶化。自从其在20世纪80年代早期初步认识后，AIDS快速传播并且现在在相对有限的人口部分内达到传染病的比例。深入的研究已导致发现负责任的因素，人T-嗜淋巴细胞反转录病毒111(HTLV-111)，现在更常被称为人免疫缺陷病毒或HIV。
人免疫缺陷病毒(HIV)是不仅在印度而且在全球产生重要的卫生保健问题的艾滋病(AIDS)的病原学因素。
HIV是一类称为反转录病毒的病毒的成员。反转录病毒基因组由RNA组成，所述RNA通过反转录转变为DNA。随后此反转录病毒DNA稳定地整合入宿主细胞的染色体中，并使用宿主细胞的复制过程，生产新的反转录病毒粒子并推进对其它细胞的感染。HIV似乎对在身体免疫系统中发挥至关重要作用的人T-4淋巴细胞具有特定的亲和力。这些白血细胞的HIV感染耗尽此白细胞群。最终，使免疫系统对各种机会性疾病不起作用和无效。
目前用于治疗HIV感染的策略为高活性抗反转录病毒治疗(HAART)。HAART通常由靶向病毒复制循环中的不同步骤的两种或更多种反转录酶(RT)抑制剂(RTI)和蛋白酶抑制剂(PI)一起的组合组成。
目前可用的用于治疗HIV的抗反转录病毒药物包括核苷反转录酶抑制剂(NRTI)或批准的单丸剂组合：齐多夫定(zidovudine)或AZT(立妥韦)，去羟肌苷(didanosine)或DDI司他夫定(stavudine)或D4T拉米夫定(lamivudine)或3TC 扎西他宾(zalcitabine)或DDC琥珀酸阿巴卡韦(abacavirsuccinate)替诺福韦disoproxil富马酸盐(tenofovirdisoproxil fumarate salt)恩曲他滨(emtricitabine)(含有3TC和AZT)，(含有阿巴卡韦(abacavir)，3TC和AZT)；非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)：奈韦拉平(nevirapine)地拉韦啶(delavirdine)和依法韦仑(efavirenz)拟肽蛋白酶抑制剂或批准的制剂：沙奎那韦(saquinavir)印地那韦(indinavir)利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)氨普那韦(amprenavir)阿扎那韦(atazanavir)呋山那韦(fosamprenavir) (含有洛皮那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir))，一种融合抑制剂恩夫韦肽(enfuvirtide)(含有替诺福韦(Tenofovir)和恩曲他滨)和(含有固定剂量的替诺福韦、恩曲他滨和依法韦仑的三重组合)。
HAART治疗的目标是最大化病毒抑制，从而限制和反转对免疫系统的损害，导致机会性感染降低。响应的持久性取决于各种因素如病毒，药物和患者相关因素。然而，抗药性HIV-1突变体的出现经常导致治疗失败。
病毒因素包括抗性发展的遗传屏障，保持潜在和正在复制的能力。药物相关因素包括方案的有效性、耐药性和便利性以及针对作为由这些药物获得的浓度的函数的抗性的药理学屏障。然而，最重要的患者相关因素是坚持，但也需要解决其它因素如毒性、生活质量和心理问题以保证治疗成功。
坚持对于HAART成功是关键的。大量研究已经记载了，需要高水平的坚持以保证病毒的最大化和持久抑制(Paterson DL.等Adherence toprotease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection Annalsof Internal Medicine(坚持蛋白酶抑制剂治疗和患有HIV感染患者结果的内科医学年鉴)，2000；133：21-30)。
各种因素影响坚持，其中之一是使用不同的药物组合，其难以坚持，由于用于分别施用各个抗反转录病毒药物的不同剂型，这在老年患者情况下尤为重要，或其也可能是由于其它因素如食物限制、治疗花费、接受护理方面的困难和边远地区药物的不可获得性。
因为利用目前可用的HAART根除HIV是不可能的并且因为用于结构化的治疗中断的证据似乎是令人失望的(Jintanat A等Swiss HIV Cohort Study(瑞士HIV群组研究).Failures of 1 week on，1 weekoff antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS(随机试验AIDS中的1周开启、1周关闭抗反转录病毒治疗失败)，2003；17：F33-F37)，HIV治疗需要终生与高水平坚持治疗关联；由于归因于该疾病的各种原因如低精神状态、社会耻辱、低免疫性所致，这对于HIV感染的患者是艰巨的任务。此外，研究已经显示，长治疗期坚持处方药通常是贫乏的。不坚持HAART可能导致病毒复制方面和在亚最佳药物浓度以及药物抗性的快速发展存在下反弹。因为第二条线方案相关的复杂性和花费以及对于群体中药物抗性病毒的传播的可能性，药物抗性的发展可能是灾难性的。
因此，开发固定剂量组合是用于改善患者对治疗的坚持的简化多药物组合治疗的主要步骤，因为这样的不坚持可能有助于病毒抗性的发展和治疗失败。而且，多药物组合治疗降低成本并还提供固定剂量组合的开发。另一个优点是与每天两次三个丸剂相比，患者更喜欢每天两次一个丸剂。便利性增加坚持，其最终导致治疗方面的耐久性响应。
因此，组合治疗降低患者摄取的日剂量并简化用药时间表，从而增加患者顺应性。组合治疗还增加药物效力。组合治疗的使用可以在降低毒性下产生相当的抗病毒效果。而且，其还可以降低给予错误剂量(高或低)的个别药物的风险，因为高剂量可以导致严重不良事件的发展，低剂量可以导致亚最佳的药物浓度和药物抗性的发展。
WO2007/026156公开了拉米夫定、司他夫定和奈韦拉平的药物组合物，所述组合物用于抑制人免疫缺陷病毒(HIV)。
WO92/20344、WO98/18477和WO99/55372公开了拉米夫定与其它反转录酶抑制剂(尤其是齐多夫定)的组合。
US 6,486,183涉及抗病毒领域并且尤其涉及HIV反转录酶抑制剂，并且提供新的化合物、包含这些化合物的药物组合物和使用它们抑制HIV的方法。
WO2004/087169涉及提供用于治疗或预防病毒感染的药物组合物的发明，所述药物组合物包含奈韦拉平和至少一种抗病毒活性化合物，其中基质选自由以下各项组成的组：胸腺嘧啶，胞嘧啶，腺嘌呤，鸟嘌呤，肌苷，尿嘧啶，5-乙基尿嘧啶和2，6-二氨基嘌呤，或其药用盐或前药，这样的抗病毒活性化合物的实例为阿洛夫定(alovudine)。
而且，为了满足患者接受水平，患者坚持和高价值治疗考虑前景，具体地，为了与这样的可怕的疾病/综合征斗争，这样的药物的单个完全包装对于患者一般来说仍然是不可及的。
因此，存在制备单个单位剂型的合适的抗反转录病毒药物组合物的需求，例如所述组合物包含拉米夫定，festinavir和奈韦拉平，其方便患者施用，从而实现患者坚持并呈现所需的溶出。
而且，尽管有现有技术中提示的所有可用的抗反转录病毒制剂和各种方法，将拉米夫定、festinavir和奈韦拉平整合在固定剂量组合中以提供一天一次或两次的稳定和适于施用的制剂是困难的。
发明目的
本发明的目的是提供适于经口施用的抗反转录病毒药物组合物，其任选地包含一种或多种药用赋形剂。
本发明的另一个目的是提供抗反转录病毒药物组合物，其任选地包含一种或多种药用赋形剂，用于一天一次或两次施用。
本发明的另一个目的是提供易于制造的新的抗反转录病毒药物组合物。
本发明的另一个目的是提供抗反转录病毒药物组合物，其用于治疗或预防由反转录病毒引起的疾病，特别是艾滋病或HIV感染。
发明概述
根据本发明的一个方面，提供一种抗反转录病毒药物组合物，其包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平，所述组合物任选地包含一种或多种药用赋形剂。
根据本发明的另一个方面，提供一种抗反转录病毒药物组合物其包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平，任选地包含一种或多种药用赋形剂，为单个单位剂型。
在一个优选的实施方案中，本发明的抗反转录病毒药物组合物包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平作为仅有的活性药物成分(API)。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备抗反转录病毒药物组合物的方法，所述组合物包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平，任选地与一种或多种药用赋形剂。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于治疗或预防由反转录病毒引起的疾病，特别是艾滋病或HIV感染的方法，所述方法包括施用包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平的抗反转录病毒药物组合物。
发明详述
如上文讨论的，需要开发和配制合适的抗反转录病毒药物组合物，所述组合物包含一天一次或两次的拉米夫定、festinavir和奈韦拉平的制剂，其不仅方便患者施用还会使患者保持对这样的治疗的坚持。
本发明因此提供一种抗反转录病毒药物组合物，所述组合物包含作为组合制剂的拉米夫定、festinavir和奈韦拉平，用于同时或分开施用，优选用于治疗HIV感染。
从上文将理解，所述组合制剂的各个治疗剂可以在相同或不同药物制剂中同时施用或者分开施用。如果分开施用，还将理解，相继施用的治疗剂应该在一个时间量程内施用于患者以实现，或更特别地优化所述组合制剂的协同治疗效果。
因此，本发明提供一种抗反转录病毒药物组合物，其包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平，用于一天一次或两次施用，所述组合物任选地包含一种或多种药用赋形剂。
而且，还提供一种抗反转录病毒药物组合物，其包含拉米夫定、festinavir和延长释放(extended release)奈韦拉平，用于一天一次或两次施用。根据该实施方案，所述组合物被配制为相对于立即释放奈韦拉平组合物，在施用后的延长时间期内递送奈韦拉平。
适当地，提供一种抗反转录病毒药物组合物，其包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平，用于一天一次或两次施用；然而施用的频率可以取决于某些因素，如疾病病状的严重度、活性药剂的剂量以及患者相关因素。
术语“拉米夫定”、“Festinavir”和“奈韦拉平”广义使用以不仅包括“拉米夫定”、“Festinavir”和“奈韦拉平”本身，还包括其药用盐，药用溶剂化物，药用水合物，药用对映异构体，药用酯，药用衍生物，药用多晶型物(polymorph)，药用前药，和药用复合物。
奈韦拉平，化学上称为11-环丙基-5，1 1-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮，属于用于治疗由HIV-I(人免疫缺陷病毒，1型)引起的感染的非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)类别。奈韦拉平直接结合反转录酶(RT)并通过引起酶的催化位点的破坏而阻断RNA-依赖和DNA-依赖的DNA聚合酶活性。用于本发明的抗反转录病毒药物组合物的奈韦拉平的合适剂量范围为50至400mg，例如50，100，200或400mg。
拉米夫定(也称为3TC)是一种合成的类似物，化学伤称为(2R～顺式)-4-氨基-1-[2-(羟甲基)1，3-氧硫杂环戊-5-基]-2(1H)-嘧啶酮。拉米夫定也被称为(-)-1-[(2R，5S)2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基]胞嘧啶，(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基]胞嘧啶。已证明拉米夫定针对HIV和其它病毒如HBV的抗病毒活性。已发现，当与已知的HIV复制的抑制剂联合使用时，拉米夫定展示出出乎预料的优势。用于本发明的抗反转录病毒药物组合物的拉米夫定的合适剂量范围是150至300mg。
Festinavir(4’-Ed4T)(2’，3’-二脱氢-3’-脱氧-4’-乙炔基胸腺嘧啶；OBP-601)是具有4’-乙炔基取代的司他夫定(d4T)类似物，中并且与司他夫定(d4T)相比，表现出5-10倍改善的效力和降低的体外毒性，包括对mtDNA较小的影响。而且，活性代谢物4’-Ed4T三磷酸酯具有比齐多夫定(AZT)和司他夫定(d4T)的三磷酸酯更长的体外细胞内滞留，并且因此相应地在药物去除后，4’-Ed4T表现出比其它胸腺嘧啶类似物更持久的抗HIV活性。4’-Ed4T代谢物的延长的细胞内半衰期似乎部分是由于由胸苷磷酸化酶引起的分解代谢减少所致和由于有限的细胞流出物所致。此外，4’-Ed4T具有比司他夫定(d4T)更低的细胞和线粒体毒性，因为对司他夫定(d4T)的累积暴露具有引起损毁面容、疼痛和威胁生命的副作用(如脂肪营养不良，外周神经病变和乳酸性酸中毒)的可能。4’-乙炔基基团通过其与RT(反转录酶)的活性位点中的疏水兜的相互作用而提供另外的结合能。与d4T-三磷酸酯相比，该相互作用将4’-Ed4T-三磷酸酯对RT(反转录酶)的亲和力增加大约5-倍，并且同时减少与mtDNApoiγ的相互作用。用于本发明的抗反转录病毒药物组合物的合适剂量范围是100至600mg。
根据一个优选的实施方案，本发明提供一种抗反转录病毒药物组合物，其包含在单个单位剂型中的拉米夫定、festinavir和奈韦拉平。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供一种抗反转录病毒药物组合物，其以纳米尺寸(即亚微米)形式包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供一种抗反转录病毒药物组合物，所述组合物包含拉米夫定、festinavir和延长释放奈韦拉平，其中奈韦拉平被整合/存在于延长释放系统中。
如本文使用的，“延长释放奈韦拉平”意指与立即释放制剂相比，配制的奈韦拉平提供降低的用药频率以及提供延长持续时间的体外和/或体内药物释放曲线，尤其是相对于立即释放奈韦拉平制剂的释放曲线。
此外，如本文使用的，术语″延长释放″是指活性成分从抗反转录病毒药物组合物的释放，其中所述活性成分在延长的时间期内和/或在特定位置释放并且涵盖持续释放、受控释放，改良释放(modified release)，延长释放，延迟释放等。
合适的含奈韦拉平延长释放制剂可以包括，但不限于溶出受控释放系统(dissolution controlled release system)，扩散受控释放系统，溶出和扩散受控释放系统，离子交换树脂-药物复合物，pH依赖性制剂和渗透压控制系统以及本领域技术人员已知的任何其它释放系统。
根据上述实施方案，本发明的抗反转录病毒药物组合物可以包含延长释放形式的奈韦拉平，其中奈韦拉平与至少一种亲水和/或疏水聚合物和/或水可溶胀聚合物(water swellable polymer)一起配制。在一个实施方案中，奈韦拉平可以用一种或多种亲水和/或疏水聚合物包覆。在一个备选的实施方案中，奈韦拉平可以与一种或多种亲水和/或疏水聚合物混合。在另一个实施方案中，奈韦拉平可以作为具有合适的API与亲水和/或疏水聚合物的比例的API：聚合物复合物。
可以用于所述抗反转录病毒药物组合物的亲水聚合物在本领域是公知的，并且包括药用聚合物材料，所述聚合物材料具有足够的数量和分布的亲水取代基(如羟基和羧基基团)以对作为整体的聚合物赋予亲水性质。组合物中亲水聚合物的量取决于选择的特定聚合物，取决于活性药剂并且取决于所需的延长释放曲线。
用于本发明抗反转录病毒药物组合物的合适药用亲水聚合物的实例包括但不限于以下各项中的一种或多种：羟丙甲基纤维素(HPMC，也称为羟丙甲纤维素)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素，羧甲纤维素(羧甲基纤维素)，羟乙基纤维素(HEC)，羟甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，黄原胶，海藻酸钠，藻酸铵，聚环氧乙烷，海藻酸钾，海藻酸钙，藻酸丙二醇酯，藻酸，聚乙烯醇，聚维酮，卡波姆，瓜尔豆胶，刺槐豆胶，果胶酸钾(potassium pectate)，果胶酸钾(potassium pectinate)，聚乙烯吡咯烷酮，多糖，聚烯化氧(polyalkyleneoxides)，聚亚烷基二醇(polyalkyleneglycol)，淀粉以及丙烯酸的衍生物和交联均聚物和共聚合物，或其混合物。
根据本发明的一个方面，亲水聚合物以所述组合物的约5％至约50％重量，优选约10％至约35％重量的量被包括。
用于本发明的抗反转录病毒药物组合物的合适药用疏水聚合物的实例包括但不限于以下各项中的一种或多种：乙基纤维素，醋酸纤维素，丁酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素，偏苯三酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，聚甲基丙烯酸(烷基)酯，和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物，甲基丙烯酸铵共聚物，甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸酯中性共聚物，聚醋酸乙烯酯，蜡，如，蜂蜡，巴西棕榈蜡，微晶蜡，小烛树蜡(candelilla wax)，鲸蜡，褐煤蜡，氢化植物油，卵磷脂，氢化棉籽油，氢化动物脂(hydrogenated tallow)，石蜡，紫胶蜡，凡士林，地蜡等，以及，合成蜡，例如，聚乙烯等；脂肪酸如，硬脂酸，棕榈酸，月桂酸，桐酸等；脂肪醇，如，月桂醇，十六十八醇(cetostearylalcohol)，硬酯醇，鲸蜡醇和肉豆蔻醇；脂肪酸酯，如，单硬脂酸甘油酯，单油酸甘油酯，乙酰化甘油一酯，三硬脂酸甘油酯，三棕榈酸甘油酯，十六烷基酯蜡，硬脂酸棕榈酰甘油酯和二十二烷酸甘油酯；植物油，如，氢化蓖麻油；矿物油或其混合物。
根据本发明的一个方面，疏水聚合物以所述组合物的约5％至约50％重量，优选约10％至约35％重量的量被包括。
根据本发明，用于本发明的抗反转录病毒药物组合物的药用水可溶胀聚合物可以包括以下各项中的一种或多种：聚具有100,000至8,000,000的分子量的氧化乙烯；具有30,000至5,000,000的分子量的聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)；聚(乙烯)醇，具有低缩醛残基，其与乙二醛、甲醛或戊二醛交联并具有200至30,000的聚合度；甲基纤维素、交联琼脂和羧基甲基纤维素的混合物；通过形成马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的细分共聚物(在共聚物中具有0.001至0.5摩尔的饱和交联剂/摩尔马来酸酐)的分散体而制得的水不溶性、水可溶胀的共聚物；作为酸性羧基聚合物的卡波姆，具有450,000至4,000,000的分子量；聚丙烯酰胺；交联的水可溶胀的茚-马来酸酐聚合物；具有80,000至200,000的分子量的聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；由缩合的葡萄糖单元组成的丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交联的多葡聚糖等；离子交换树脂；乙醇酸淀粉钠；交联羧甲纤维素钠或其混合物。
如上文和下文讨论的，在一个实施方案中，本发明的抗反转录病毒药物组合物包含拉米夫定、festinavir连同一种或多种药用赋形剂一起以形成一个层，和奈韦拉平连同一种或多种延长释放聚合物和一种或多种药用赋形剂一起以形成另一个层，所述层混合和/或层叠以提供单个单位剂型。
适当地，以剂型，方便地以单位剂型提供根据本发明的抗反转录病毒药物组合物，并且包括适于经口和含服施用的剂型，如但不限于，片剂，胶囊(填充有粉剂、小丸、珠子、小片、丸剂、微丸、小片剂单位、MUPS、崩解片、分散片、颗粒剂、和微球体、多颗粒)，软明胶胶囊，小药囊(填充有粉剂、小丸、珠子、小片、丸剂、微丸、小片剂单位、MUPS，崩解片、分散片、颗粒剂、和微球体、多颗粒)，撒布物(散剂，sprinkles)、液体剂型(液体、液体分散体、混悬剂、溶液、乳剂、喷雾剂、糖浆、现场制剂等)，注射制剂，凝胶剂，气溶胶，软膏剂，霜剂，受控释放制剂，冻干制剂，延迟释放制剂，延长释放制剂，脉冲释放制剂，双释放制剂等等，也包括在本发明的范围内。
在另一个方面，本发明提供一种试剂盒形式的抗反转录病毒药物组合物，所述组合物包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平。
根据一个实施方案，试剂盒形式的抗反转录病毒药物组合物可以含有单独的包含拉米夫定和奈韦拉平的单位剂型和单独的包含festinavir的单位剂型。
根据另一个实施方案，试剂盒形式的抗反转录病毒药物组合物可以含有单独的包含拉米夫定和festinavir的单位剂型和单独的包含奈韦拉平的单位剂型。
根据另一个实施方案，试剂盒形式的抗反转录病毒药物组合物可以含有单独的包含奈韦拉平和festinavir的单位剂型和单独的包含拉米夫定的单位剂型。
根据一个进一步的实施方案，试剂盒形式的抗反转录病毒药物组合物可以含有单独的包含奈韦拉平的单位剂型、单独的包含拉米夫定的单位剂型和单独的包含festinavir的单位剂型。
本领域还公知，由于更高的稳定性、更低的不同药物之间的化学相互作用的风险、更小的体积、准确的剂量和容易生产，片剂制剂是优选的固体剂型。
根据本发明，固体单位剂型包括常规剂型如胶囊(填充有粉剂、小丸、珠子、小片、丸剂、微丸、小片剂单位、MUPS、崩解片、分散片、颗粒剂、和微球体、多颗粒等)，软明胶胶囊，小药囊(填充有粉剂、小丸、珠子、小片、丸剂、微丸、小片剂单位、MUPS、崩解片、分散片、颗粒剂、和微球体、多颗粒)和撒布物等也包括在本发明的范围内。
优选地，根据本发明的固体单位剂型为片剂的形式。
根据一个优选的实施方案，抗反转录病毒药物组合物可以是单个单位剂型，其中API和赋形剂存在于单层实体(如片剂或胶囊中的片剂)中。
根据另一个优选的实施方案，抗反转录病毒药物组合物可以是多层片剂如双层或三层片剂的形式，其中每个层单独地含有一种或多种API和药用赋形剂。
根据本发明的一个实施方案，抗反转录病毒药物组合物包含拉米夫定和奈韦拉平连同一种或多种药用赋形剂一起以形成一个层，以及festinavir连同一种或多种药用赋形剂以形成另一个层，所述层被混合和压制为单层以提供单个单位剂型。
根据一个优选的实施方案，本发明的抗反转录病毒药物组合物包含拉米夫定和奈韦拉平连同一种或多种药用赋形剂一起以形成一个层，以及festinavir连同一种或多种药用赋形剂一起以形成另一个层，所述层被混合和压制以提供双层单位剂型如双层片剂。
根据另一个优选的实施方案，本发明的抗反转录病毒药物组合物包含拉米夫定连同一种或多种药用赋形剂一起以形成一个层，以及festinavir、奈韦拉平连同一种或多种药用赋形剂一起以形成另一个层，所述层被混合和压制以提供双层单位剂型如双层片剂。
根据另一个优选的实施方案，本发明的抗反转录病毒药物组合物包含奈韦拉平连同一种或多种药用赋形剂一起以形成一个层，以及拉米夫定、festinavir连同一种或多种药用赋形剂一起以形成另一个层，所述层被混合和压制以提供双层单位剂型如双层片剂。
根据另一个优选的实施方案，本发明的抗反转录病毒药物组合物包含奈韦拉平连同一种或多种药用赋形剂一起以形成一个层、拉米夫定连同一种或多种药用赋形剂一起以形成一个层以及festinavir连同一种或多种药用赋形剂一起以形成另一个层，所述层被混合和压制以提供三层单位剂型如三层片剂。
根据另一个优选的实施方案，所述抗反转录病毒药物组合物可以以多层片剂施用。
根据本发明的一个实施方案，提供一种用于制备抗反转录病毒药物组合物的方法，所述方法包括将拉米夫定、festinavir和/或奈韦拉平与一种或多种药用赋形剂混合。
本发明的抗反转录病毒药物组合物可以通过本领域已知的各种技术或方法制备，所述技术或方法包括，但不限于，直接压制，湿法制粒，干法制粒，熔融制粒，熔体挤出(melt extrusion)，喷雾干燥，溶液蒸发或其组合。
本领域技术人员将理解，以上提到的技术可以单独利用或联合其它以上提到的技术使用以提供单层状、双层状、三层状或多层状单位剂型。
合适的药用赋形剂可以用于配制根据本发明的各种剂型。
根据本发明，用于本发明的抗反转录病毒药物组合物的药用载体、稀释剂或填充剂包括，但不限于，乳糖(例如，喷雾-干燥的乳糖，α-乳糖，β-乳糖)白糖，乳糖醇，蔗糖(sucrose)，甘蔗糖(saccharose)，可压缩糖(compressible sugars)，糖粉(sugar confectioners)，葡萄糖，碳酸钙，二水合磷酸二氢钙，磷酸氢二钙，磷酸三钙，硫酸钙，硅化微晶纤维素(silicifiedmicrocrystalline cellulose)，粉化纤维素，果糖，高岭土山梨醇，甘露醇，葡萄糖结合剂(dextrates)，糊精，右旋糖，麦芽糊精，交联羧甲纤维素钠，微晶纤维素，羟丙基纤维素，L-羟丙基纤维素(低取代的)，羟丙甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素聚合物，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧亚甲基(carboxymethylene)，羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物，淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉，玉米淀粉，玉蜀黍淀粉(maize starch)和大米淀粉)和其任意混合物或组合。
根据本发明，用于本发明的抗反转录病毒药物组合物的药用表面活性剂包括，但不限于，聚山梨醇酯，十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)，月桂基二甲基氧化胺，多库脂钠，十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，聚乙氧基醇，聚氧乙烯失水山梨醇，辛苯昔醇(octoxynol)，N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物，十六烷基三甲基溴化铵，聚烃氧基10月桂基醚(polyoxyl 10 laurylether)，胆汁盐(脱氧胆酸钠，胆酸钠)，聚烃氧基蓖麻油，壬基酚乙氧基化物，环糊精，卵磷脂，氯化甲苄乙氧铵(methylbenzethonium chloride)，羧化物，磺酸酯，石油磺酸酯，烷基苯磺酸酯，萘磺酸酯，烯烃磺酸酯，烷基硫酸酯，硫酸酯，硫酸化天然油和脂肪，硫酸化酯，硫酸链烷醇酰胺，烷基酚(乙氧基化的和硫酸化的)，乙氧基化脂肪醇，聚氧乙烯表面活性剂，羧酸酯聚乙二醇酯，脱水山梨醇酯(及其乙氧基化衍生物)，脂肪酸的乙二醇酯，羧酰胺，单链烷醇胺缩合物，聚氧乙烯脂肪酸酰胺，季胺盐，具有酰胺键的胺，聚氧乙烯烷基和脂环族胺，N，N，N，N四取代乙二胺，2-烷基1-羟乙基2-咪唑啉，N-椰油3-氨基丙酸/钠盐，N-动物脂-3-亚胺基二丙酸二钠盐，N-羧甲基n二甲基n-9十八烯基氢氧化铵，n-椰油酰胺乙基n-羟基乙基甘氨酸钠盐，和其任意混合物或组合。
根据本发明，还可以将助流剂、防粘剂和润滑剂结合到本发明的抗反转录病毒药物组合物中，其包括，但不限于，硬脂酸及其药用盐或酯(例如，硬脂酸酶，硬脂酸钙，硬脂酰富马酸钠或其它金属硬脂酸盐)，滑石，蜡(例如，微晶蜡)，甘油酯，轻矿物油，PEG，硅酸或其衍生物或盐(例如，硅酸盐，二氧化硅，胶体二氧化硅及其聚合物，交联聚维酮，硅酸铝镁和/或偏硅酸铝镁)，脂肪酸的蔗糖酯，氢化植物油(例如，氢化蓖麻油)矿物油，硬脂酸，胶体无水硅石，脂肪酸的蔗糖酯，微晶蜡，黄蜂蜡，白蜂蜡及其任意混合物或组合。
根据本发明，合适的粘合剂也可以存在于本发明的抗反转录病毒药物组合物中，其包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)，聚乙二醇，阿拉伯胶(acacia)，藻酸，琼脂，卡拉胶钙(calcium carragenan)，纤维素衍生物如乙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，糊精，明胶，阿拉伯树胶(gum arabic)，瓜尔豆胶，黄芪胶，海藻酸钠淀粉，玉米淀粉，预凝胶化淀粉，微晶纤维素(MCC)，硅化MCC，微细纤维素，乳糖，碳酸钙，硫酸钙，糖，甘露醇，山梨醇，葡萄糖结合剂，糊精，麦芽糊精，右旋糖，二水合磷酸氢二钙，磷酸三钙，碳酸镁，氧化镁，硬脂酸，树胶，羟丙甲基纤维素或羟丙甲纤维素及其任意混合物或组合。
根据本发明，合适的崩解剂也可以存在于本发明的抗反转录病毒药物组合物中，其包括，但不限于，羟丙基纤维素(HPC)，低密度HPC，羧甲基纤维素(CMC)，CMC钠，CMC钙，交联羧甲基纤维素钠；作为填充物实例的例证的淀粉和羧甲基淀粉，羟丙基淀粉，改性淀粉，预凝胶化淀粉，结晶纤维素，乙醇酸淀粉钠；藻酸或其盐，如海藻酸钠或其等价物和其混合物。
根据本发明，合适的着色剂和调味剂也可以存在于本发明的抗反转录病毒药物组合物中，所述着色剂和调味剂选自美国FDA批准的用于经口使用的颜色和味道。
本领域技术人员将理解，根据本发明，抗反转录病毒药物组合物可以任选地具有一个或多个包覆层(包衣，coating)，所述包覆层可以是功能性的或非功能性的。功能性包覆层包括延长释放包覆层并且非功能性包覆层包括密封包覆层和装饰包覆层。另外的赋形剂如成膜聚合物，溶剂，增塑剂，防粘剂，遮光剂，着色剂，颜料，消泡剂和抛光剂可以用于包覆层。
合适的成膜剂包括，但不限于，纤维素衍生物，如，可溶的烷基-或加氢烷基(hydroalkyl)-纤维素衍生物如甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟甲基乙基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，不溶纤维素衍生物如乙基纤维素等，糊精，淀粉和淀粉衍生物，基于碳水化合物的聚合物和其衍生物，天然树胶如阿拉伯树胶，黄原胶，藻酸盐，聚丙烯酸，聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚甲基丙烯酸酯和其衍生物，壳聚糖和其衍生物，虫胶和其衍生物，蜡，脂肪物质及其任意混合物或组合。
合适的肠溶衣材料，包括，但不限于，纤维质聚合物如邻苯二甲酸醋酸纤维素，偏苯三酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯，甲基丙烯酸聚合物和共聚物及其任意混合物或组合。
一些赋形剂用作包覆工艺的佐剂，包括赋形剂如增塑剂剂，遮光剂，防粘剂，抛光剂等。
合适的增塑剂包括，但不限于，蓖麻油，二乙酰基化甘油一酯，癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，甘油，聚乙二醇，丙二醇，三醋精，柠檬酸三乙酯，及其混合物。
合适的遮光剂包括，但不限于，二氧化钛。
合适的防粘剂，包括，但不限于，滑石。
合适的光滑剂包括，但不限于，各种分子量的聚乙二醇或其混合物，滑石，表面活性剂(单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆(poloxamers))，脂肪醇(硬脂醇，鲸蜡醇，月桂醇和肉豆蔻醇)和蜡(巴西棕榈蜡，小烛树蜡和白蜡)及其混合物。
用于制备本发明的抗反转录病毒药物组合物的方法中的合适溶剂，包括，但不限于，水，甲醇，乙醇，酸化乙醇，丙酮，二丙酮，多元醇，聚醚，油，酯，烷基酮，二氯甲烷，异丙醇，丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，蓖麻油，乙二醇单乙醚，二乙二醇单丁醚，二乙二醇单乙醚，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，及其混合物。
根据一个优选的实施方案，本发明的抗反转录病毒药物组合物通过API的湿法制粒加工，其中将稀释剂、崩解剂连同API一起筛分和干燥。然后，通过首先将粘合剂溶解于净化水中来制备粘合剂溶液。通过将粘合剂溶液喷雾到上述成分的干燥混合物而进行制粒，之后将形成的颗粒干燥，通过规定网筛筛分。卸载后，优选将所述颗粒润滑。
根据另一个优选的实施方案，本发明的抗反转录病毒药物组合物通过API的干法制粒加工，其中将活性成分、稀释剂、崩解剂筛分和辊压制以形成颗粒，将所述颗粒通过规定网筛筛分。卸载后，优选将所述颗粒润滑。
典型地，将所得的颗粒压制以提供单层片剂或单独地压制以提供双层片剂、三层片剂或多层片剂。经由该工艺由此获得的片剂接着可以任选地用由备用颜色混合系统制成的包衣混悬剂喷涂。备选地，压制为片剂之后，可以进一步将它们密封包覆，接着用膜或有色包衣混悬剂或溶液喷涂。备选地，在压制为片剂之后，可以进一步将它们密封包覆和随后用膜或有色包衣混悬剂或溶液喷涂。
在本发明的一个实施方案中，抗反转录病毒药物组合物包含“纳米尺寸(nanosize)”(即亚微米)形式的拉米夫定、festinavir和/或奈韦拉平中的一种或更多种。优选地，API中的一种或更多种具有小于2000nm，优选小于1000nm，更优选小于500nm，如小于100nm，小于200nm，小于300nm，小于400nm，或小于500nm的D50数均粒度(D50 number averageparticle size)。可以使用本领域已知的合适粒子尺寸筛选技术如激光光衍射来测量数均粒度。
疏水或较差水溶性药物的纳米化通常包括通过化学沉淀(自底向上技术)或分解(自上而下技术)生产药物纳米晶体。可以利用不同方法降低疏水或较水溶性药物的粒度。[Huabing Chen等在“Nanonization strategies forpoorly water-soluble drugs(较差水溶性药物的纳米化策略)，”DrugDiscovery Today，第00卷，第00期，2010年3月中讨论了开发纳米制剂的各种方法]。
纳米尺寸化导致粒子表面积暴露增加，导致溶出速率增加。可以通过任何方法如但不限于研磨、沉淀、匀浆、高压匀浆、喷雾冷冻干燥、超临界流体技术、双乳液/溶剂蒸发、PRINT、热浓缩、超声处理和喷雾干燥而获得本发明的纳米粒子。
相应地，研磨包括通过使用研磨机器以固体形式减小粒子本身的尺寸的过程，所述研磨器如但不限于球磨机，喷射磨机，行星式磨机等。也可以通过将药物粒子分散在其中所述药物溶解较差的液体介质中，然后在研磨介质的存在下施加机械手段以将药物的粒度减小至所需的有效平均粒度而实现粒径减小。
相应地，沉淀过程包括通过药物晶体的成核和生长而形成结晶或半结晶药物纳米粒子。在一个典型的程序中，首先将药物分子溶解在过饱和浓度下的合适有机溶剂如丙酮、四氢呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮以允许药物晶种的成核。随后通过在稳定剂如表面活性剂存在下将有机混合物加入到抗溶剂如水中来形成药物纳米晶体。溶剂和稳定剂的选择以及混合过程是控制药物纳米晶体尺寸和稳定性的关键因子。
相应地，匀浆过程包括使结晶药物和稳定剂的混悬液在高压力(500-2000bar)下通过匀浆器的窄缝。压力产生强大的破坏力如成穴形成、碰撞和剪切，其将粗粒子破裂为纳米粒子。
相应地，高压匀浆的过程包含通过在表面活性剂水溶液存在下将药物进行空气喷射研磨而获得药物预混悬液(含有微米范围的药物)。然后将预混悬液进行高压匀浆，其中它通过非常小的～25μm的匀浆器缝隙，导致高的流动速率。高压匀浆基于空穴形成的原理(即，液体中蒸汽气泡的形成、生长和内爆崩溃)。
相应地，喷雾-冷冻干燥的过程包括将药物水溶液在装填有低温冷却液(液氮)或卤碳制冷剂如氯氟碳或氟碳的喷雾室中雾化。在液体小滴凝固后通过升华去除水。
相应地，超临界流体技术的过程包括在超临界流体二氧化碳中将药物从分散液中控制结晶。
相应地，双乳液/溶剂蒸发技术的方法包括制备油/水(o/w)乳液，随后通过蒸发去除油相。通过将含有药物、聚合物和有机溶剂的有机相在含有乳化剂的水溶液中乳化而制备乳液。有机溶剂扩散出聚合物相并扩散入水相，然后被蒸发，形成装载药物的聚合纳米粒子。
相应地，PRINT(在非湿润模板中的粒子复制)过程包括利用能够实现高分辨率压印光刻的低表面能含氟聚合物模具，以制造各种有机粒子。PRINT可以精确操控范围为20nm至大于100nm的药物的粒度。
相应地，热浓缩过程包括使用毛细管气溶胶发生器(CAG)以从药物溶液产生高浓度浓缩亚微米到微米尺寸的气溶胶。
相应地，超声处理过程包括在粒子合成或沉淀期间施加超声，其导致更小的药物粒子和增加的尺寸均一性。
相应地，喷雾干燥过程包括在室温提供进料溶液并通过喷嘴(在那里它通过喷嘴气体被雾化)将其泵出。随后通过预热的干燥气体在特别小室中从系统中除去水汽而将雾化的溶液干燥，从而形成干燥药物粒子。
本发明的抗反转录病毒药物组合物包含可以由如上所述的任何类型的方法制造的API。然而，如上所述的方法不限制本发明的范围。
根据本发明一个优选的实施方案，在至少一种表面稳定剂和至少一种聚合物存在下通过湿法研磨来制备所述纳米尺寸API。
本发明提供一种包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平抗反转录病毒药物组合物，其用于治疗或预防由反转录病毒引起的疾病，特别是艾滋病或HIV感染。
本发明进一步提供一种用于同时、分开或相继施用的包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平的抗反转录病毒药物组合物，其用于治疗或预防由反转录病毒引起的疾病，特别是艾滋病或HIV感染。
以下实施例仅是为了举例说明本发明的目的，并不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
I)Festinavir+奈韦拉平层
II)拉米夫定层
工艺过程：
1)Festinavir+拉米夫定层：
1)使用合适的筛网将Festinavir、拉米夫定、微晶纤维素、日落黄色淀和乙醇酸淀粉钠进行筛分。
2)将步骤(1)中获得的预筛分的材料装载到混合制粒机中并干式混合。
3)使用淀粉糊将步骤(2)中获得的混合物制粒以形成湿团块(wetmass)，
4)将步骤(3)中获得的湿团块尺寸化(sizing)并干燥。
5)将步骤(4)中获得的干燥颗粒与润滑剂混合。
II)奈韦拉平层：
6)使用合适的筛网将奈韦拉平、乳糖一水合物和羟丙甲基纤维素进行筛分。
7)将步骤(6)中获得的预筛分的材料装载到混合器中并混合。
8)将步骤(7)中获得的混合物通过辊碾压压紧并尺寸化以获得颗粒。
9)将步骤(8)中获得的尺寸化的颗粒与润滑剂混合。
III)压制(compression)
10)使用双层压制机器来压制步骤(9)中获得的润滑后的颗粒。
实施例2
I)拉米夫定+奈韦拉平层
II)Festinavir层
工艺过程：
1)拉米夫定+奈韦拉平层：
1)使用合适的筛网将Festinavir、奈韦拉平、微晶纤维素、日落黄色淀和乙醇酸淀粉钠进行筛分。
2)将步骤(1)中获得的预筛分的材料装载到混合制粒机中并干式混合。
3)使用淀粉糊将步骤(2)中获得的混合物制粒以形成湿团块。
4)将步骤(3)中获得的湿团块尺寸化并干燥。
5)将步骤(4)中获得的干燥颗粒与润滑剂混合。
II)Festinavir层：
6)使用合适的筛网将Festinavir、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠和胶体无水二氧化硅进行筛分.
7)将步骤(6)中获得的预筛分材料装载到混合器中并混合。
8)将步骤(7)中获得的混合物通过辊碾压压紧并尺寸化以获得颗粒。
9)将获得的颗粒与润滑剂混合。
III)压制
10)使用双层压制机器压制步骤(9)中获得的润滑后的颗粒。
实施例3
I)Fenistavir+奈韦拉平层
II)拉米夫定层
工艺过程：
1)Fenistavir+奈韦拉平层：
1)使用合适的筛网将Festinavir、奈韦拉平、微晶纤维素、日落黄色淀和乙醇酸淀粉钠进行筛分。
2)将步骤(1)中获得的预筛分的材料装载到混合制粒机上并干式混合。
3)使用淀粉糊将步骤(2)中获得的混合物制粒以形成湿团块，
4)将步骤(3)中获得的颗粒尺寸化并干燥。
5)将步骤(4)中获得的干燥颗粒与润滑剂混合。
II)拉米夫定层：
6)使用合适的筛网将拉米夫定、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠和胶体无水二氧化硅进行筛分。
7)将步骤(6)中获得的预筛分的材料装载到混合器中并混合。
8)将步骤(7)中获得的混合物通过辊碾压压紧并尺寸化以获得颗粒。
9)将获得的颗粒与润滑剂混合。
III)压制
10)使用双层压制机器压制步骤(9)中获得的润滑后的颗粒。
实施例4
I)Fenistavir+拉米夫定层
II)奈韦拉平层
工艺过程：
1)Fenistavir+拉米夫定层：
1)使用合适的筛网将Festinavir、拉米夫定、微晶纤维素、日落黄色淀和乙醇酸淀粉钠进行筛分。
2)将步骤(1)中获得的预筛分的材料装载到混合制粒机中并干式混合。
3)将步骤(2)中获得的混合物使用淀粉糊制粒以形成湿团块。
4)将步骤(3)中获得的颗粒尺寸化并干燥。
5)将步骤(4)中获得的干燥颗粒与润滑剂混合。
II)奈韦拉平层：
6)使用合适的筛网将奈韦拉平、乳糖一水合物和羟丙甲基纤维素筛分。
7)将步骤(6)中获得的预筛分的材料装载到八角形混合器中并混合。
8)将步骤(7)中获得的混合物通过辊碾压压紧并尺寸化以获得颗粒。
9)将获得的颗粒与润滑剂混合。
III)压制
10)使用双层压制机器压制所获得的润滑后的颗粒。
对于本领域技术人员来说显而易见的的是：可以在不偏离本发明精神的情况下，对本文中公开的发明进行各种替代和改进。因此，应该理解，尽管通过优选的实施方案和人选的特征具体公开了本发明，但是本文公开的构思的更改和变形可以由本领域技术人员找到，并且这样的更改和变形被认为落在本发明的范围内。
将理解，本文使用的措辞和术语用于描述的目的而不应认为是限制性的。本文使用“包括(including)，”“包含(comprising)，”或“具有(having)”及其变形意为涵盖之后列出的项目及其等同替换以及另外的项目。
必须注意的是，除非上下文另有明确指示，如在本说明书和所附的权利要求中使用的，单数形式″一个″、″一种″和″该″包括复数指代。

Claims (30)

1.一种抗反转录病毒药物组合物，所述抗反转录病毒药物组合物包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平，或其药用盐、溶剂化物、酯、水合物、对映异构体、衍生物、多晶型物、前药、复合物，以及任选的一种或多种药用赋形剂。
2.根据权利要求1的抗反转录病毒药物组合物，其为单位剂型。
3.根据权利要求1或2的抗反转录病毒药物组合物，其用于每天施用一次或两次。
4.根据权利要求1至3中任一项的抗反转录病毒药物组合物，其中奈韦拉平以延长释放组合物的形式存在。
5.根据权利要求4的抗反转录病毒药物组合物，其中奈韦拉平与至少一种亲水和/或疏水聚合物和/或水可溶胀聚合物配制。
6.根据权利要求5的抗反转录病毒药物组合物，其中奈韦拉平用一种或多种亲水和/或疏水和/或水可溶胀聚合物包覆、混合或复合。
7.根据权利要求6的抗反转录病毒药物组合物，其中所述亲水聚合物、疏水聚合物、水可溶胀聚合物或其混合物以所述组合物的约5％至约50％重量的量存在。
8.根据任一前述权利要求的抗反转录病毒药物组合物，其为固体剂型的形式。
9.根据权利要求8的抗反转录病毒药物组合物，其为单层或多层片剂的形式。
10.根据权利要求9的抗反转录病毒药物组合物，其为双层或三层片剂的形式。
11.根据权利要求9的抗反转录病毒药物组合物，其包含：
(i)拉米夫定和festinavir以及一种或多种药用赋形剂以形成第一层；和
(ii)在延长释放组合物中的奈韦拉平与一种或多种药用赋形剂以形成第二层；
所述第一和第二层被混合并且压制为单个层以提供单个单位剂型。
12.根据权利要求9和10的抗反转录病毒药物组合物，其包含：
(i)拉米夫定和festinavir以及一种或多种药用赋形剂以形成第一层；和
(ii)在延长释放组合物中的奈韦拉平与一种或多种药用赋形剂以形成第二层；
所述第一和第二层被混合并且压制以提供双层单位剂型。
13.根据权利要求9和10的抗反转录病毒药物组合物，其包含：
(i)拉米夫定与一种或多种药用赋形剂以形成第一层；和
(ii)festinavir连同一种或多种药用赋形剂以形成第二层；和
(iii)在延长释放组合物中的奈韦拉平与一种或多种药用赋形剂以形成第三层；
所述第一、第二和第三层被混合并且压制以提供三层单位剂型。
14.根据任一前述权利要求的抗反转录病毒药物组合物，其中一种或多种所述活性药物成分以纳米尺寸形式存在，优选地其中一种或多种所述活性药物成分具有小于2000nm的D50数均粒度。
15.一种用于制备根据任一前述权利要求的抗反转录病毒药物组合物的方法，所述方法包括将拉米夫定、festinavir和/或奈韦拉平，任选地与一种或多种药用赋形剂混合的步骤。
16.一种试剂盒形式的包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平的抗反转录病毒药物组合物。
17.根据权利要求16的药物组合物，其包含单独的拉米夫定和奈韦拉平或延长释放奈韦拉平的单位剂型以及单独的festinavir的单位剂型。
18.根据权利要求16的药物组合物，其包含单独的拉米夫定和festinavir的单位剂型以及单独的奈韦拉平或延长释放奈韦拉平的单位剂型。
19.根据权利要求16的药物组合物，所述组合物包含单独的奈韦拉平或延长释放奈韦拉平和festinavir的单位剂型以及单独的拉米夫定的单位剂型。
20.根据权利要求16的药物组合物，其包含单独的奈韦拉平或延长释放奈韦拉平的单位剂型、单独的拉米夫定的单位剂型和单独的festinavir的单位剂型。
21.根据权利要求8的抗反转录病毒药物组合物，其为胶囊(填充有粉剂，小丸，珠子，小片，丸剂，微丸，小片剂单位，MUPS，崩解片，分散片，颗粒剂，和微球体，多颗粒等)、软明胶胶囊、小药囊(填充有粉剂，小丸，珠子，小片，丸剂，微丸，小片剂单位，MUPS，崩解片，分散片，颗粒剂，和微球体，多颗粒)的形式或为撒布物形式。
22.根据权利要求1的抗反转录病毒药物组合物，其为液体剂型。
23.根据权利要求22的药物组合物，其为液体分散体、混悬剂、溶液、乳剂、喷雾剂、糖浆、现场制剂、注射制剂、凝胶剂、气溶胶、软膏剂、霜剂、受控释放制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂或双释放制剂的形式。
24.根据任一前述权利要求的抗反转录病毒药物组合物，所述抗反转录病毒药物组合物包含作为组合制剂的拉米夫定、festinavir和奈韦拉平，其用于同时、分开或相继施用。
25.根据权利要求24的药物组合物，其用于治疗或预防由反转录病毒引起的疾病。
26.根据权利要求25的药物组合物，其用于治疗或预防艾滋病或HIV感染。
27.一种用于治疗或预防由反转录病毒引起的疾病，特别是艾滋病或HIV感染的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含拉米夫定、festinavir和奈韦拉平的抗反转录病毒药物组合物。
28.拉米夫定、festinavir和奈韦拉平在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由反转录病毒引起的疾病，特别是艾滋病或HIV感染。
29.一种基本上如本文关于实施例所描述的抗反转录病毒药物组合物。
30.一种用于制备基本上如本文关于实施例所描述的抗反转录病毒药物组合物的方法。
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