HU228886B1 - Antiviral compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Antiviral compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU228886B1
HU228886B1 HU0100432A HUP0100432A HU228886B1 HU 228886 B1 HU228886 B1 HU 228886B1 HU 0100432 A HU0100432 A HU 0100432A HU P0100432 A HUP0100432 A HU P0100432A HU 228886 B1 HU228886 B1 HU 228886B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
urea
fluoro
compound
mmol
solution
Prior art date
Application number
HU0100432A
Other languages
English (en)
Inventor
Christer Sahlberg
Rolf Noreen
Marita Hoegberg
Per Engelhardt
Original Assignee
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9800116A external-priority patent/SE9800116D0/xx
Priority claimed from SE9800113A external-priority patent/SE9800113D0/xx
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of HUP0100432A2 publication Critical patent/HUP0100432A2/hu
Publication of HUP0100432A3 publication Critical patent/HUP0100432A3/hu
Publication of HU228886B1 publication Critical patent/HU228886B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

WöMiMPiíXiM^'
Vírusellenes hatású vegyületek, ezeket is őálhlására
A találmány tárgyát vírusellenes hatású vegyületek, közelebbről HÍV reverz transzkriptáz inhibitorok képezik. A találmány tárgyához tartoznak az új vegyületek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás e vegyületek előállítására.
A HÍV kezelésére, a HÍV reverz transzkriptáz gátlására klinikai körülmények között eredményesen alkalmazható gyógyászati készítmények legtöbbje nukleozid analóg, mint az AZT, ddl, ddC és D4T, /Azonban ezen nukleozid analógok a kívánatos mértéknél kevésbé specifikusak, így ezeket viszonylag nagy dózisban kell a kezelés során beadni. Ezen magas dőzisszintek mellett a nukleozid analógok azonban meglehetősen toxikusak, ami korlátozza ezen hatóanyagok tartós alkalmazását.
A specifikussággal és a toxicitással kapcsolatos ezen problémák kiküszöbölésére számos nem-nukleozití jellegű Inhibitort fejlesztettek ki a reverz transzkriptáz HÍV gátlására, így például a Janssen cég által forgalomba hozott TiBO egy reverz transzkriptáz, amely már nanomoláris koncentrációkban gátolja a HiV-t és kllnlkla szempontból nem mutat számottevő toxlcltásl. A TIBO és a nem-nukleotid reverz transzkriptáz inhibitortorként számontartott nevirapin, igen gyorsan eljutott a klinikai kísérletek II fázisába. Azonban igen hamar nyilvánvalóvá vált, hogy ezen nemnukleozid Inhibitorok in vivő körülmények között HÍV mutánsokat hoznak létre, amelyek η· f · ··”.*<
ellenálló képességgel rendelkeznek az inhibitorok szokásos dözisadsgjával szemben, így például a nevirapin esetében négy hetes kezelés után a betegek szérumából olyan vírust lehetett elkülöníteni, amely százszor kevésbé volt érzékeny a gyógyszerrel szemben, mint azok a vírusok, amelyeket nem kezelt betegektől vettek le [Drog Design & Díscovery, 8, 255-263. oldal {1992}]. Hasonló tapasztalatokat szereztek egyéb nemnukieozld RT Inhibitorokkal is a klinikai kísérletek során (Merck-féle 1-697661 és az Upjohn által szintetizált delavirdin {U-87201}}, vagyis a sokat Ígérő, in vitro körülmények között hatásos vegyületeket betegeknek headva Igen hamar reziszíens HÍV mutánsok képződtek. Ezen hátrányos tulajdonságok ellenére a nevírapint és a deiavírdint klinikai alkalmazásra regisztrálták; annak érdekében azonban, hogy a rezisztencia kifejlődését késleltessék e gyógyszerek alkalmazását egyéb hatóanyagokkal való együttes kezelésre korlátozták, A WO 95/06034 számú nemzetközi közrebocsátás! Iratban számos új karbamid-származékot ismertetnek, amelyek kedvező hatást mutatnak a HÍV reverz transzkriptázzal szemben in vitro körülmények között, és sejttenyészetben eredményesen gátolják a HÍV repííkáeiot. A WO 95/Ö6Ö34 nemzetközi közrebocsátás! iratban bemutatott vegyületek gyakorlati alkalmazását azonban e vegyületek nem kielégítő farmakoklnetíkai teljesítménye nagymértékben gátolja. Ahogy számos egyéb nem-nukleozid reverz transzkríptáz Inhibitor esetében tapasztalható volt, a WO 95/06034 közrebocsátás! iratban bemutatott vegyieteknél is lehetőség van arra, hogy a rezisztencia lassú kialakulásának kulcs-paramétereit javítsuk, és egyéb vírusellenes hatóanyagokkal kombinálva a HÍV mutánsok ellen eredményesen adható kezelési módot válasszunk.
öberg és munkatársai IICAR szimpózium Santa Fe (1995)] többek között olyan racém vegyületet mutatnak be, amely a WO 95/06034 közrebocsátás! Iratban körvonalazott oltalmi kör alá esik, és amely a B képlettel írható le. A bemutatás Időpontjában ezen vegyület kevésbé figyelemre méltónak mutatkozott, mint a tiokarbamld variánsok, amelyekben a feniigyürö metoxi/acetiicsoportot hordoz. Azt « **** ** φίΛ, * ♦ * * 0 * * 0 * * V >*0* 0 * * ' χ találtuk, hogy a szubsztituenseket megváltoztatva, javíthatók a vegyület. rezisztenciával kapcsolatos tulajdonságai a korábbról ismert vegyietekhez képest, egyidejűleg a vegyület kedvező farmakokínetikal viselkedést is mutat és a vírusrezisztencia kialakulásához szükséges idő meghosszabbodik. A találmány tárgyát olyan inhibitorok képezik, amelyek egyesítik a nem-nukleozid inhibitorok specifikusan kedvező adottságait a klinikai alkalmazhatóság előnyeivel, ami a korábbról ismert inhibitorok esetében hiányzott.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyüietek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, valamint prekurzorjai, ahol a képiéiben R1 halogénatom;
R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Rs jelentése cianocsoport vagy brématom.
A találmány tárgyát képezik ezen kívül az (I) általános képletű vegyüieteket, valamint gyógyászatilag megfelelő vívőanyagokat vagy hígítószereket tartalmazó gyógyászati készítmények is. A találmány szerinti hatóanyagok és gyógyászati készítmények eredményesen adhatók HÍV fertőzésben szenvedő betegnek a HÍV gátlására. Az (I) általános képletű vegyüietek eredményesen alkalmazhatók gyógyászati kezelésre, valamint a HÍV fertőzések kezelésére adható gyógyászati készítmények előállítására.
A HÍV fertőzés által kialakult állapotok kezelésére az (I) általános képletű vegyüieteket előnyösen olyan mennyiségben adjuk, hogy a plazmaszint mintegy 1G ~ 1000 nmöl/l legyen, ez az érték még előnyösebben 100 - 500 nmól/l. Ezen értékeknek megfelelő dózis, függően a készítmény biológiai hozzáférhetőségétől 0,01 ~ 10 mg/kg/nap között van, előnyösen 0,1 - 2 mg/kg/nap. Az átlagos felnőtt
Φ φ A V Φ * * v Φφ Φφ’ esetében a tipikus dózis nagysága mintegy 0,05 - 5 g/nap, előnyösen 0,1 « 2 g, így naponta 500 - 750 mg adható 1 - 4 dőzisegység formájában.
Az (l) általános képtetö vegyüietek közül különösen előnyösek farmakokinetikai szempontból az (IA) általános képlefü vegyüietek, ezek gyógyászatilag megfelelő sói és prekurzorjai, ahol a képletben R’ és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az (I) általános képletö vegyüietek egy további előnyös csoportját képezik azok, amelyek képletében Rx jelentése brómatom, különös tekintettel arra, hogy e vegyületekből könnyen képezhetők prekurzorok.
Előnyösen R1 jelentése klóratom, még előnyösebben fluoratom. Az előnyös Rz csoportokhoz tartozik a meíil-, Izopropil·, n-propil-csoport, előnyösen az etilcsoport.
Mint képletből kitűnik, a ciklopropil gyűrű císz-konfigurációjú, Így két enantiomer képződésére van lehetőség: az (1S,2Sj és (1R,2R) (amelyet nem konvencionálisán (2R.1S) és (2Ss'1Rj-ként is jelölnek a SE 980016-7 és a SE 9800113-4 vegyieteknél); a vonatkozó vegyületrészletet az (a) és a (b) képlet szemlélteti. Ezen enantiomerek egyaránt retrovírus ellenes hatásúak, noha az enantiomerek a fiziológiai tulajdonságok vonatkozásában kismértékű eltérést mutatnak. így például az (1S.2S) és (1R,2R) enantiomerek a P450 rendszerben a metabolizmus vonatkozásában eltérő viselkedést mutatnak. Az Rx helyében cianocsoportot hordozó vegyüietek (1 S.2S) enantiomerje különösen előnyös, minthogy képes a P450-es rendszer kulcskomponenseit elkerülni. Egyéb retrovírus ellenes szerek, mint a HÍV proteáz inhibitor hatású ritonavir intenzív kölcsönhatást létesít a P450~es rendszerrel, ami számos nemkívánatos fiziológiai választ vált ki, Ide értve az egyéb, egyidejűleg adott hatóanyagok metabolizmusának számottevő megváltoztatását is. Ez a körülmény gondot okozhat a krónikus fertőzések kezelésénél beadott gyógyszerek esetében, ahol a betegeket évekig vagy akár évtizedekig többféle gyógyszerrel kezelik.
* *<
Az (I) általános képletü vegyületek célszerű prekurzonalhoz tartoznak a (11) általános képletü vegyületek, és ezek gyógyászatiig megfelelő sói, ahol a képletben R\ R2 és R* jelentése a fentiekben megadottal azonos;
R5 jelentése H, (CkUjnR^R0;
R4 jelentése H, 1-3 szénatomos alklicsoport, (CHm)nNR®R®, (CH?n)nC(--ö)R'\ (CHm)„OH. OR', halogénatom, CF3 vagy CN csoport; vagy
R3 és R4 együttes jelentése 5- vagy 8~tagú kondenzált gyűrű, amelyben 0 - 2 heteroatom és/vagy 0-2 telítetlen kötés és/vagy Ö - 2 szubsztituens van jelen;
R5 jelentése H, 1-3 szénatomos alklicsoport, C{~O)R? vagy 1-4 aminosavból álló
R* jelentése H, 1-3 szénatomos alklicsoport; vagy
R5 és R* együttes jelentése 5- vagy β-tagú gyűrű, amelyben 0 vagy 1 további heteroatom és/vagy 0 - 2 telítetlen kötés és/vagy Ö - 2 szubsztituens van jelen;
R7 jelentése H, 1-12 szénatomos alklicsoport, (CHm)0NR®Rö;
X és az ezt körülvevő gyűrű jelentése S- vagy 6-tagú gyűrű, amelyben 0 - 3 telítetlen kötés és/vagy 0 - 3 heteroatom van kénatom, oxigénatom és nltrogénafom közül választva;
m értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2;
n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
Az Rx helyében klóratomot tartalmazó vegyületek megfelelő prekuzorjai a találmány egy tovább aspektusát képezik.
Az X-et körülvevő gyűrűs szerkezet, amit a továbbiakban X-gyűrünek nevezünk, tehet telített vagy 1-3 telítetlen kötést tartalmazó gyűrű, Ide értve az aromás gyűrűket Is. Az előnyös X-gyűrökhöz tartozik a ciklohexanil- vagy ciklohexeníi-györö vagy még előnyösebben a íenilgyürü. További előnyős X-gyürüként említjük meg a
'. · β .···. ;· morfolinogyöröt, még előnyösebb a pihdilgyörü. Másik tehetőségként Az X*györö képezhet fetegé gyűrűt, mint pentenil· vagy pirrolllgyöröt
Előnyösek azok az X-györök, amelyek kondenzált györörondazerböi állnak, ahol R3 és R4 együttesen adott esetben heteroatomot tartalmazó gyűrűt képeznek, ezek közöl említők meg a nafite, kínoül·, fetrahktFpIzokinoll!*, índolll* vagy benzímidazolil györörendszereket Amennyiben R4 és Rb együttes jelentése egy gyűrűs csoport, X-györöként szerepelhet előnyösen morfollno- vagy plperídloocsoport Ezen kondenzált vagy szubsziituált gyűrök adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal, halogén-metll-, aminocsoporttal, mint <CH«»}nRR*R®, C(«O)RRsRá csoport, hidroxll-, hidrosd-medK karboxll*. karboxi-metií*, 1*3 szénatomos alkil·, 1*3 szénatomos alkoxlcsoporttal ás hasonlókkal,
A szomszédos karfeonilcsoporttél az X*györö adott esetben el van választva metllén* vagy etilcsoporttal, amely csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek, így halogénatommal, halogénemet!!*, amino-, amlno-metil·, hldroxll*, hidroxi-meiih karboxk ksfhöxémeők 1*3 alkil*, 1*3 szénatomos alkoxfcsoporital ás hasonlókkal. Előnyős, ha az X*györö a karbonilcsoporthoz képest szomszédos helyzetben van.
Előnyös, ha az X-gyűröt képező rendszer, beleértve R3*mat, R«-et, és amennyiben jelen van RMt és R?-et Is, valamelyest bázikes jellegű. Ezt oly módon érhetjük el, hogy X*györökéni megfelelő bázikes heterociklusos gyűrűt, így pirídii- vagy benzoplndilosoportof választunk. Másik lehetőségként vagy az előbbi megoldás melled, az R*-R? szubszStueneek közűi egyik vagy több lúgos szobsztkuenst képezhet, így például primer, szekunder vagy tercier amint vagy aminosavai, és így tovább.
Az előnyős Rs és/vagy R* csoportokhoz tartoznak az alábbiak: RHá, H(CHgh és MH*{i*3 szénatomba aW>, mint HHCHs W RHCHjCH^ Előnyösen R3 a karPonlceoporthcz és az adott esetben jelenlévő térelválasztó csoporthoz képest meta-helyzetben van jelen, különösen ebben az esetben, he az X-győrö fenilgyiiröt képez; vagy pedig R3 pore-helyzetbon van, amennyiben az X-györO beteroaromás gyűrűt, mint például piridO-S-il-csoportot képez; p és/vagy n értéke előnyösen 0, vagyis ezen csoportok előnyös esetben nincsenek jelen,
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az alábbi származékok és ezek gyógyászatig megfelelő sói:
(iS,2S)~N~[ds2ÖA(6~fioör~2-hidíGxi<Apn3plönil4enH)~eiktopropll1~NM>ci3nö~ pirid-2-il)-karbamid, (13,23)ΝφΙδΖ2~{6~ΠυοΓ~2Ν0ΓθχΙ~3~όυ1ΙΙ~ΙβηΙΙ)~ά^ορΓορίΠ~Ν’-'(δ-'θΐ3ηο--ρΐΓΐ0~ ~2-il)~karbamid, {1S,2S)-N-[cíSZ-2“{6“íluör”2»h!drox!“3“acetíl“feníl)”Ciktopropíl}»N,“{5-cíano~p!r!d-2-in-kerbarnld, (1δ,2δ)-Ν4οΐ3Ζ-2-{2~(3-3Γη!ηο4δηΐΙ-Κ3ΓΡοηΙΙ-οχ0~6~ΑυθΓ-3-ρΓορίοηΐΙ-ίβηΙΙ}~αΚΙθ“ propil3~NX5-ciano-pirid!l~2~H}~karbamid« (1S!2S)'-N~{eisz-'2“{2-(3amino4enil-karbonll-oxl)-6~fluon3-'betinl''fenH)~eiklopropíll-N'(5”CÍano»pírid“2-!l)-karbam!d, (18,28)Ν-{ά8Ζ-·2-(2~{3··Όηιίηο4οηΙΙ~Κ3Γόοηϋ~οχΙ>δΗη<5Γ'·3~3θθΡΐ4βηΗ}-οΙΗΙθ“ pröpil]-N45~ciano~pirid~2ril)~karbamfd, {1S>2S)-N-[cisz~2~(2~{3etii-arninö4enii-k3rbönil-öxi)~6~fluor~3-pröpiöniMení!)~eiklopropilj-N>-(5-clanO“pirld»2~H>'karbarnldi {13,23}-Ν4οΐ8Ζ2·(2“{3“βΙίΙ-3Γηΐηο-ίοηίΙ-^ΓΡοηΐΙ-οχ!}“6“ΙίυοΓ-3-Ρυΐ!Πΐ-ίοηΗ)-ciklopropill-N’^S-cianO’pírid-Z-il^karbamid, (13,23}-Ν-[οΐ5ζ-2“(2“(3·-ο1ΙΙ'·θΓηίηο~ίΘηΙΙΆηΓΡοηϋ·-οχΙ)-6-ΠυοΓ“3-3θ©0Ι-ίΘηϊΊ)·~C!kloprop!Í}“N!~{5-dano-píridil“2“H)“karbamfd, (1S,2S}~N4cjsz-2-(2-(3-dímet!i“amino-fenil~karboniS-oxi}-6~fluor~3-propíoníl~ “fenlí>-clklopropírpN'-(5-clano-pindll~2“il)~karbamid! (18<28)Ν[οίδΖ2(2”(3-0ίπιβΐ!ΐ”3Γηίηο~ίθηΠ^ΓΡοηΗθχΙ)-β-ίΙυοΓ-3“Ρηί!πί“
-fenii}-cjkloprop!l3“N’”(5“eiano~pirid~2-il)-karbamid,
S ’*:· * · i ·. .’· (IS^S^N-^isz^^-fS-dimefil-amíno-fenil-karbonll-oxi^e-fluor-S-acetil-fenil)••cikiopropi!]«N’-(S“pind-2-iOkafbamtd.
Előnyösek továbbá az alábbi vegyületek és ezek gyógyászaWag megfelelő sói;
(18,28)~Ν~[α3ζ~2~(2-(8-νηδ0Ρηη7ΐηορ1π0<·3·ΊΙΚ3ΓΡοηΙΙ“θχΙ)-β4]υοΓ-3·-ρΓορ1οηΙΙ’feníl)-cfklopropil}»N'-(5~cíano-pind~2-'H)’karbamíd> (1S,2S)“N-{cisz~2~{2~C8~meiH-amino~pind-3’íl-karbonii~öxÍ}~6~fluör~3~buíiríl·
-fenll)-clklopropfl]“N’-(5-ctano-pirid-2-ll)’karbamid, (1δΙ28)''Ν·-(α5Ζ-2“(2“(6··ϊ''ηβΰ1-ί3πυηθρΙηα'“3όΙ”Κ8Γ0οηίΡοχ1)-6·'ΰυοΓ-3~3ϋθΙΙΙ“ίΘηίΙ)'-C!klopropfl]-N’-(5-clano-pirid-2-il)-karbamicl.
(1St2S)~N-[cisz-2-(2-(6“amino-pirid-3~H~karbonil-oxíp8“fkiör3~proploniEfeniOCiklopropin-N’«(5-d3no~pind-2’H)-karbamid.
(18.2δ)·'Ν4α3ζ2-(2“(6“9ηιίηο«ρίπά“3“0“Κ3ΓΡοη{|-οχΙ)-6-ίΙυορ3-Ρυ1ΐπΙ4βηΗ)“^Ιοpropil}-N’-(5~ciano-pind-2-tl)-karbamid, (1S,28)-N~[clsZ“2“(2(6»amino»pirld“3'ül-karboail«oxi)-6~fluor-'3-acetiMenil)-clklo~ prop!l]-N’»(5-cianO”pínd2~íl)-karbamid.
A talámány szerinti vegyületek közül előnyösek az alábbi származékok és ezek gyógy ászati lag megfelelő sói:
(1Γ^,2Η)“Ν-ίοΐ5Ζ-2“(8“ΠυοΓ··24ΜΡΓθχΙ-3-ρΓορ1οη1Ι·4βη11ΚίΚΙορίΌρΙΙ]-Ν'·-(5~οΐ3ηο~
-piríd-2-H)“karbamid, (1R,2R)-N-(cisZ“2-(6-fiuor-2-hidroxj-3butiril“fenH)“Ciklopropil]-N’-(5-ciano-p!nd“ ~2-il)-karbamíd, (1R!2R)N-[eisz~2-'(6-fiuor-2-hldroxi~3~aeefii--fenll)-clklopropilrN,“(5~clano-pirid” ~2~H)~karbamíd, (1RJ2R)N~[cίSz~2~(2~(3-amino-feníl·karbonüΌXí)~6-fluor-3-prop!oníi“fenil)-dklopropil]-N’“(5-ciano-plrid~2“ij)-karbamldf (1Ρ,2Η)-Ν-{οΐ8Ζ“2~(2~(3~3ίϊ!ΐηο-ίθηί!-Κ3^οπΙΙ-οχ!)~6ΠυοΓ»30υ0πΙ'·ίθηϋ)θΙΚΙοpropíl]“N'-'(5~ciano~pidd“2-ü)-karbamids <1 R,.2R)~N~[císz<2-(2-C3-aroinö~4'enii-karboni!~öxs)~6-fIuOF~3-acetií-í:eníi}-Cíkio~ propO]-N'-(5-ciano-pind“2tO’karbarníd, (1Α(2Ρ)“Ν-[οΐδζ~2-(2»(3~β1ϋ^ηηίηθίδηΙΙ-1<3ΓόοηΙΚοχΐ)-8'·ΰυθΓ-3-ρΓορ!οη{|“ί©ηΗ)-ciklopropií)-N'“(5“Ciano-pind-2-i!}’karbamid, (1Ρ,2Η)-Ν-(οΐδζ-2-(2-(3“©ίίΙ'·8ηΐ!ηο-ί0ηΐΙ-Ι<3Γάοη!ΐ-οχΙ)-8-Ί1αθΓ-3“0υϋηΙ~ίβπϋ)”αΚίοpropii]“N’“(5“Ciano-piri<1-2“iO”karbamid« (1Ρ,2Κ)-Ν·’[ϋί5Ζ-2-(2-(3-0ΐίΙ-3Γη!ηο-ίβηϋ-Κ3ώοηΐΙ”θχΐ>δ·>ΠαθΓ~3··3θβΙίΙ“ίβηΗ)-ϋίΚ!θ“ pfopilj-N'-(5-ciano-pind-2-fl)-karbamid, (1Ρ,2Κ)-Ν4α3Ζ-2-(2-(3“0ίΓη©1Η-3Γηϊηο-ίβηΗ-Κ3Γ0οηϋ-οχί)··δ”ΠυοΓ-3·>ρΓορίοηίί“ί6ηΗ)Cikk)propHpN!-.{'5»ciano-pidd~2dl)~karbamid< (1 RJ2R)~N~[C3SX“2-(2”(3”dímetiÍ-amlno-'íenU-'karbonH-oxl)S'-0uor-3“butlrHfenU)“ •'Cíktopropil]-N'~(5„ciano-'pind»2“iO‘karbamk1s (1Ρ,2^)~Ν~(€ίδζ-2-(2-(3-0!ΓηβΙΐΙ»3πτΐηο-ίΘηίΙ»Κ3Γ0οηϋ-οχ!)'·δ”ΠυθΓ-3~3€θΐΗ-ίοηί1}-ciklopropilpN’-(5“CianO“p5rid-2’il)-karbamid,
Előnyös vegyületként említjük meg az alábbi vegyületeket és ezek származékait (1R,2R)-N“[cjsz-2·’(2·’(6-metíi~amsnO'·piπd-3«il·karbonil>oxi)-6-flυor-3-propionfl-fenií)-ciklopropil]-N’-'(5-ciano-pirid-2-ii)-karbamid.
(1R,2R)-N-[cisz-2-(2(6-metil“amino-piπd“3-il·kafbonfl-ox!)”β’fluor’3”butiήl-fenii)-ciklopfopil]“N’-(S-cia.no-pirid“2-ii)-karbamid.
(1R,2R)-N-(cisz~2~(2~(δ~metil~amíno~pirid-3-il·karbönil·öxi)-6·fluör·3~acetií-fenii}-cikloprop'il]-N’-(5~ciano~pind“2-il)~karbamíd< (1Ρ12Κ)-Ν4αδζ-2-(2~(6~3Γηίηο~ρΙπζί-3”!ΐ-Κ3Φοηί1-οχ!)-6-ίΙυο^3-ρΓορϊοηϊΙίΘηίΙ)~ “Cikiopropil}-N’-(5-dano-píríd-2’Sl)”karbamid, {1Rf2R)-N-[cisZ”2-(2-(6~am!no-pirid-3-il-karbonil-oxi)”6~fluor~3-butiril-fenfl)-clklopropílj-N’-i'S-ciano-pirid^-íO-karbamid, (1Η,2Κ)-Ν”ΐ(5δΖ-2-(2·’(δ~θηόπο-ρίπ0'·3-Τ-Κ3ώοηΙΙ-οχί>δ41υθΓ-3··8θ6υ:;-'ίθηίΠ-ciklopfopilj~N’-(5-cianO“pirid-2-ii)-karbamid.
Az előnyös találmány szerinti vegyietekhez tartoznak az alábbi származékok ás ezek gyógyászatiiag megfelelő sők (15.23>Ν~(οΙ«~2-(2-(δ*0οοΓ«2^η3χί“3*ρωρΐοηΙΜοηΙΙ>οΙΜορΓορίΙ>Ν’“(δ»^0ίη·
-pídd-2~0>l<arbamid» (1β,26>ΝφΐΒΖ«2»(2»{^ηιΙηο»ΙοηΙΜ<αΓ0οηΗ«οχΙΗ«βυοΓ-3-ρ?ορΙοηϋ~ίβηίΙ)~οΙΚΙο~ proptO-NXő-brőm-plriő^ll^kafbamld, (15,28>Ν»[οΐΒΖ*2-{2-(3-δηιΙηοίβηΗ*Ι<ΒΓθοηΙΙ~οχΙ>>6*βυοΓ-3-8^ΙΜοηίΙ>αΗΙο« proptÖ~^MS«brám*plrid*2-'ii>kafbamid, (13?2δ>Νφ^ζ-2-(2·’(3-όίη1ηοίΟη1ΜΙθΓΡοηίΗοχΙ)~β~ΟυοΓ3^υύΓΐ40ηΗ>αΙΟό” prophl-H’^S-bröm-plrid^üQ-karbamld, (·18<2δ>Ν4οΐΒΖ-2~(2-(3«οΐ0-β^ιηΰ-Μη0-4«^Γ0οηΠ-0ΧΪ>6-0οοΓ-3Ρ?ορ©πΗ~^πΗ^ <iklopfopO)-Hh(5“bróm-pldd-24l>karbemldt (1β?2$>Ν«(^^»2-(2-(3«ΙΗηιΙηο»ΙοηΙΙ*Ιί3Γ0οηι^οχΙ>Ουοί«3*8θϋΙ«ίοη!ΐΗ^Ι<Ιο pr^íl]«HX5»brőm*pidő«2«íl>kerfeemiő, (15,23>Η*(οΙ^2*<2*{3<<ΙΙ-ο?ηΙηο-<οηΙΙ^Γ0οπϋ»οχΙ>0»βοοΓ»^ο00Μ«ηΙΙ>οΙΙ0ο propO^H-CS-brám-pind^MII-karfeamiá, <iWopropll]’-N45~bröm~píhő~2~il>karbamícl» (13,28>Ν»[οΙδΖ»2*(2’(3*€ΐίίηοΐΗ^?ηΙηο«ΙβηίΙ^Γ0οηΙΙ“θχ1>6«ΑοοΓ-3-θδθΟΙΊβηΟ>
-cíklopropílj«NMS»bröm*pinö«2«il>karfeamidt (13>2$}*Ν»[οΙ§ζ«2«(2-(3*0ί?ηοΙιΙ*ΒΓηΙηοίΒηίΙ»Ι^?0οηίΙ-οχΙ>0»ΙΙυο^0οΙΙηΙ«ίοηίΙ>
<íkl€^ropil>N’»(b*feróm»píml«2*4l)«karfeamíd, (1Η,2Η>Ν»|οΐΜ*2*(2*(6*ϋυθΓ«2«Ν0ΓθχΙ*3»ρ^ρΙοηϋ»ίβηΙΙ>οΙ^φΓορΙΙ|»Ν-(5*0Γ0Γη~ ^rldv24ipkptbamlC (1Β4Β>Ν·<οΐ3ζ*2*(2*(3»οηιΙηί>ΙοηΙΙ“Ι<Β?0οηΙΙ«οχΙ>β-0υοτ~3»ρ?ορΙοηΙΜοη0>αΙίΙο» propiQ*N 7(5bron>pínd-2-li)-karbamld, ·* »«··♦ ·>' * Μ * * «*“ «.»*·»,·· (1Rs2R>H4<ász-2-<2-(3-ammo4enlÍ-karisonil-oxl>S~fiuor-3-acetH4enil>dkiO“ propiO-Hb(s.brboi-pbkl-2c3ÍhkarfeóoiÍd, propilJ-N'OS-brboi-pidd-^-lil-korbemid, (1R (2Β>Η-(οΐοζ-2-(2-(3-θΟΕθίθ1ηο-^η1Ι-^Γ6οη1Ι-οχ0^^^θΓ3-ρΓορ1οηΙ1-1οηΗ>
<ÍR«2R>N*[ds^-2~(^(3'~etil~amino-fenO-lcarboniM>xí)~e*fluor-3-acefii-fenO>cikloprepiO-H’-CS-brdm-pind^-lil-kardomíd, (1R,2R.>N-(clsz~2~(^(3~e0l~amino*fenH~kartKXi0-oxí)~6-fluor»3~butinMenil>~cíRlo~ propll|*N45~bróm-pirid~2-OH^ftjamfo, (1R,2R)-N-(oiez-2-(2-(3-dkiieilb8oiioe-(eoH-kefl:xinil-oxi>6dlyoí-3-prodbnil-foni0'> ~oíktopfopH]-H’-(5-bfőm-phíd-2-íO-korbomkt (1Η,2Η>Ν-[0οζ-2«(2-(3«0ίηιοΙ1Ι^οιΙηοίοηίΙ«Ι?δΓ0οπΟ-οχΐ>δ*ΟυοΓ«3«>0ΗοηΙί>
-cíklopaipíl]-HMB-boSm-prk1-2-H>^fö^ídt (1Ι^!2Η>ΝΟοΙό;Ζ2-(2-(3<1οόο111Ρ^1ηο4οοΙΙ-Κο^οηΙΙ-οχΟ^-Ι1οθΓ-3-όιΡο04οηΗ)-cikiopropi1]-H>-(5brőoi“pldb-2-0>b^tbooikl,
Előnyösek az alábbi vegyítetek és özek gyógyászatiig megfelelő sói: (1Sf2S)-N-Íobz-2-(2(6-oiotiiaoíoK>plrkl<MI-kertxinH-oxO''ö-'fluor-3-prbpkinil-fenHHikioproplIi-N'Og-brőm-pind^-IIOkBrbamick (1Sí2S)-N-(cloz-2-(2-(6Oietllaoáncxpirkj-34kÁerbonii-bÍXiH'4luor-3-butlóÍ-fenH>cikÍopropHj-Ní-(g..bróm-ph1d-2-ii)-karbamid, (1St2S)-H-(oisz-2-(2-(S-oietil-amine-pirid-3-il-karbonil-oxl>^4or-3-eoetii-fenlli-dkiopropHi-N-jd-bróm-pldd-S-iO-karbamld, (1Sf2S)-lM-(oisz-2-(2-(6-arbino-pkid-3-8~karbbnH-oxl>B-floor-3-proplonli-feoil>dktoprepii]-Hs-(5.bróm-pdld-2-ii>kafbemld! (1S»2S>N4clsZ‘2-(2-(6-amlnopldd-3“ÍI-ka?tx>nii-oxi>^»8uor«3-butirll-feniO-oikbpreplil'W-CS-brőm-pkld^-iil-karbemid, ·*·ΧΦ-Φ (1Sí2S>H-(clss-2’’(.2-(e-emine-pidd-3el-kerbonii-oxí>e-Űoer-3-esefl
4enil>dklopn3pilF^X5»bróm»pírld~24l)4íartsamld, (1R$2R>H-(cisz-2-(2-(6“metibamínopidd-34kkerboníi-oxiH-floert3-preplanll4enil>dklopropilj“N45^óm»pirid-24l)»kart>amld4 (lR,2R}-H-|cisz-2-<2-(6-Tnebbamírx>'pibd''3ebkerbonikoxi,lS-éuert3''butidl·
-fenk)Adk1opnipilj-RI-(5-brém-pldd-2“ii)-korbemkl (1Η,2Η>Η»(α§ζ«2«(2’(6~η^ΙΙΙ»8ίηίηθ“^Η^3~ΙΙ~Κ8ίΙ>οηΟ~οχΙ>δ*5υοί-3^€«(ί1»
-íéniíKikíopropiípH-(3''brőm-pidd-2-lí>karbemid! (lRs.2R>R»{4íS42(2(e-amino-plrld-3dl-kerbonk-oxi)“S-0uor-3~propioniÍ-feoií>elktopropiO''H-(t>brőm-plnd-2k)-kerbemidj (1Rs2R)~R-(cisz-2-(2-(t>amíno»pldd»3dbkert>ooíkoxi)-ed1uoA3-botirlk
-fenli^olktopmpdj-N'-IS-brüm-pkid-Ű-iil-kerbemid, (1R,2R>N~(clsz»2*(2*(e’amino~pínd~34l-karbonil«oxi>Ő»fluor*3*aoetil·
-fenilHIklepropOj-R^Cfebrőm-gidd^dlj-kerbemid,
Az (I) általános képletű vegyüíetek gyógyászatiiag megfelelő sóihoz tartoznak a szerves karbonsavakkal képzett sók, így az ecetsav, tejsav, glükonsev, citromsav, borkősav,, maleinsev, almasav, pantoténsav, izeíionsav, oxálsav, laktobionsav és borostyánkősav segítségévet képzett sók, továbbá a szerves szulfonsavakkal, mint metánszulfensav, etánszulfonsav, benzotszuifonsav, |M<lőr»benzolszulfonsav, és p~ -toluolszulfonsav alkalmazásával készült sók; a sőképzéshez használható szervetlen savak közül említjük meg a sósavat, hidrogén-jodíbot, kénsavat, foszforáévá! és szefeninsavst
A HÍV inhibitorok szokásos alkalmazási gyakorlata szerint előnyős, ha a találmány szerinti vegyietekkel egyidejűleg 1-3 további vírusellenes hatóanyagot adunk, ily módon szinergeökus hatás érhető el és kedvezően késleltethető a rezisztencia kialakulása. Az egyidejűleg adható vírusellenes szerek közűi említjük meg a kővetkezőket: Azt, ddt ddC, O4T, 3TC, abecavlr, adefovir, adefovir dlpivoxll, blsz»
-PGOPMPA, fosoamet, hidroxPkarbamíd, Hoechst-Bayer HSY 097. efawenz, trovirdin, nevlrapin, delawídín, PF.A, H2G, Α3Ϊ ÜŐB, 0.MFM5Ö, lovírid, nionevir, saquinevlr, indínavlr, smpmnaw (Vertex VX 478), neifinavir és hasonlók, amelyek tipikusan moláris arányban fejtik ki aktivitásukat és ilyen koncentrációban kedvező a biológiai hozzáférhetőségük Általában a kedvező arány 26 :1 és 1 : 25 között van az (I) általános képletü vegyülefre számítva.
A hatóanyag ugyan adható önmagában, azonban előnyösebb, ha gyógyászati készítmények formájában adagoljuk, A gyógyászati készítmények tartalmazzák a hatóanyagot, valamint agy vagy több megfelelő vivőanyagot és adott esetben egyéb gyógyászati komponenseket A vivőanyagokat oly módon választjuk meg, hogy ezek kompatibilisek legyenek a készítményben lévő egyéb komponensekkel és a kezelt betegre ne fejtsenek ki káros hatást.
A készítményekhez tartoznak az orális, rektális, nazális, helyi alkalmazásra szánt készítmények (ide értve a szájon keresztül ás szubllngáilsan adható készítményeket), valamint a vaginális és parenterális készítményeket (idő értve a szubkután, irhmmoszkuíáris, Intravénás és íntradermális ólon adható készítményeket). A készítményeket célszerűen dózlsegységek formájában készítjük el, így például tablettákat, késleltetett hatóanyag leedásü kapszulákat készíthetünk, a készítményeket az ismert gyógyszertechnológiai módszerek bármelyikével állíthatjuk elő.
Ezen módszerekhez fertőzik e hatóanyagnak a vlvóenyagokkai való összekeverése. Általában a készítmények előállításánál a hatóanyagot folyékony vívőanyegokkal vegy finoman elborított szilárd hordozóanyagokkal, vagy mindkettővel alaposan áe egyenletesen elkeverjük, majd amennyiben ez szükséges, ebből a készítményt formázzuk.
Az orális beadásra szánt, találmány szsdnti készítményeket elkészíthetjük különálló egységek formájában, így kapszulákat, falakokat vagy tablettákat készíthetünk, ahol mindegyik előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot hsrtainw.
* »'φ φ por vagy granulátum formájában; vagy készíthetünk vizes folyadékkal vagy nemvizes folyadékkal oldatokat vagy szuszpenziókat, vagy o!aj~a~vizben típusú folyékony emulziót vagy víz-az-olajban típusú folyékony emulziót, és így tovább.
Az orális beadásra szánt készítményeknél (így például a tablettáknál és kapszuláknál) a „megfelelő vívőanyag* kifejezés az általában alkalmazott segédanyagokra vonatkozik, így például megemlítjük a megkötőanyagokat, mint például a szirup, akácia, zselatin, szerbit, tragakant, pöíl(vinil-pirroíidon) (Röviden), metií-ceílulóz, etil-cellulóz, nátrlum-karboxí-mefil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, szacharóz és keményítő; számításba jöhetnek a töltőanyagok és vivöanyagok, mint például kukorica-keményítő, zselatin, laktóz, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, kaolin, manóit, dikáloíum-foszfát, nátrium-klorid és alginsav; a csúsztatószerek, mint magnézium-sztearát és egyéb fémszfearáfok, sztearinsav, szilikon folyadék, talkum, viaszok, olajok és koiioidális szilícium-dioxid. ízanyagként alkalmazható borsosmenta, gaulteria olaj. cseresznye ízanyag és hasonlók. Némely esetben előnyős, ha színezőanyagot adunk a készítményhez a könnyebb azonosítás érdekében. A tabletták jól isméd módszerekkel bevonhatók.
Az orális beadásra szánt készítményekhez tartoznak a folyékony készítmények, ezek előállíthatok oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában, adott esetben kapszulába tölthetők vagy egyéb módon dózisegységek alakíthatók ki szokásos megoldással. Az előnyös készítmények közül megemlítjük az akácia/TWEEN/víz, TWEEN/viz elegyet, propiíénglikolt, növényolajat (mint földimogyoró olajat, pórsáfrány olajat, olívaolajat és hasonlókat), az olajat 10 - 20 % etanollal elegyítve, továbbá a növényolaj/Capmul MGM, Capmul MCM/propilén-glíkol elegyet, metil-cellulőz/víz, növényolajból/sztearinsavból glicerinnel készült monoészterek elegyet. növényolajból/monotelítetlen zsírsavból glicerinnel készült monoészterek elegyét és hasonlókat.
*0 #
A tabletták készülhetnek préseléssel vagy formázással egy vagy több segédanyag felhasználásával. A prések tabletták előállításánál ágy járhatunk al, hegy megfelelő készülékben a hatóanyagot könnyen gördülő formában, így például por vagy granula alakjában, adott esetben megkötő anyaggal, csusztatészerrei, közömbös hígltöszerrel, konzerválássenel, felületaktív anyaggal vagy díszpergélószerrel elegyítjük, majd préseljük. A formázott tabletták előállítása megfelelő készülékben történik, a por eleké hatóanyagot közömbös folyékony hígítószarrel történő nedvesítés után, tablettákká alakíthatjuk.. A tabletták adott esetben bevonhatók vagy felületükre télínat vihető, a tabletták oly módon formálhatók, hogy hatóanyagot késleltetve vagy szabályozottan adják le. A helyi kezelésre alkalmas készítmények közül említők meg a gyógycukorkákat, amelyek hatóanyagot tartalmaznak ízes alakban, általában szacharóz éa akáda vagy bagóként elegyhem megemlítjük itt a pirulákat, pasztillákat, amelyek közömbös közeggoi készülnek. így zselatinnal és glicerinnel vagy szacharózzal éa akácfával; Ida tartoznak a szájöbíítő szerek la, amelyek a hatóanyagot alkalmas folyékony vívöanyagban tartalmazzák,
A bőrön helyi alkalmazásra széni gyógyászati készítmények előállíthatők kenöceök, krémek, gélek és paszták formájában, ezek hatóanyagot és gyógyászatilag megfelelő vlvöanyagot tartalmaznak. A helyi kezelésre adható készítményekre példaként említjük meg a hatóanyag tartalmú transzdermálls tapaszokat. A helyi kezelésre szánt készítményekhez tartoznak ezen kívül az anhszepfikus iörlöoskék, tamponok, amelyek e hatóanyagot a bőrön leadják, mielőtt Injekcióval e bőrbe behatolnának vagy a vérerekből vért vennének le. Ezen törtök semlegesítik a beszúrások nyomán a bőrre kifolyó vérben vagy szérűmben lévő H1V4, ami meggátolja, begy a HÍV fertőzés az egészségügyi delgozökm átterjedjen ez Injekciós tövei kapcsolatos műveleteknél. Ezen tamponok tartalmazhatnak starti sebészeti gázcsomót, amely előzetesen a hatóanyagnak illő oldószerrel készült oldatába, így **** etanolos oldalba lett bemértva, majd a tamponok egyesével lezárt tasakba lesznek csomagolva.
A rákiálts vagy vaglnálls beadásra szánt készítményeket köpök vagy pesszédum formájában alakíthatjuk ki, ezek megfelelő bázissnyaggsí, így például kakaaávejjal vagy azeliellátfel készülnek. Az egyéb vaglnálls készítmények készülhetnek tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray készítmények alakéban, amelyek a hatóanyag mellett a technika állásától ismert segéd- és vivőanyagokat tartalmaznak.
Az orr kezelésére alkalmas készítményekhez használhatók szilárd vivőanyagok, igy olyan durva porok, amelyek részecskemérete például 20«500 μ között van, ezen port oly mádon adjuk, hogy ez felszippantható legyen, így például az orrhoz közel tartott tartálytól a port gyors szippantással a kezelt beteg tóléiecp' Megfelelő készítmények alakíthatók. ki folyékony vlvöonyegok alkalmazásával, Így például készíthető nazális spray vagy ormsepp, ahol a hatóanyag vizes vagy olajos oldatban van jelen,
A parenterálls beadásra alkalmas készítményekhez tartoznak a vizes és nemvizes, steril injekciós oldatok, amelyek tartalmazhatnak antioxldénsokat, pufferekeh bakteriosztatíkus szereket, valamint a vérrel való izotónlát beállító anyagokat; Ide tartoznak a vizes és nemvízes steril szuszpenzlők Is, amelyekben szuszpendáló szerek és sörltőszerek is jelen lehetnek. A készítmények kialakíthatók egy dózist vagy több dózist tartalmazó alakban, így például teforrasztotí nmpullákhoo vagy övogosékhon és tárolhatók fegyosztásns szárítással (lloflllzálva), amlkods közvetlenül a felhasználás előtt a íiofelzált anyaghoz steril folyékony vivőanyagot, például Injekciós célra alkalmas vizet kell adni. Közvetlenül a felhasználás előtt, az azonnal készített injekciós oldatok és szaszpanzlők kialakíthatók steril poroktól, granulátumokból vagy a fentiekben ismertetett tablettákból
1?
A találmány tárgyát képezi ez <l) általános képletü vegyületek, különösen a ász♦enantíomerek előállítására szolgáló eljárás Is, amelynek során CoriiosAéíe átrendeződést hajtunk végre egy (G) általános képletü vegyűleten, majd ezt (H) általános képletü vegyülettei kapcsoljuk össze, azt követi a vádőcsoportok eltávolítása; a képletekben R\ R'? és R* jelentése a fentiekben magadottal azonos, PG jelentése hidroxi vádőcsoport.
A találmány szerinti eljárás tartalmazhat egy eciíezésl lépést Is, amely művelethez (Hí) általános képletü aktívéit vegyüietet használunk, ahol a képletben RJ, R\ X és n jelentése a fentiekben megedettel azonos, a (Hl) általános képletü vegyületek adott esetben védőcsoportot hordoznak, így Rs jelentése hidrogénatom vagy szokásos aktiváló csoport. Másik lehetőségként a találmány szerinti műveletnél (lile) általános képletü vegyülettei alkllazést végzőnk, ahol a képletben R3, R* és X jelentése a fentiekben megadottal azonos, amennyiben az indokolt, a jelenlévő amin, hidroxli, stb. szubsztltoensekeí megfelelő védőcsoporttal vádhetjök.
Az (I) általános képlete enantiomer vegyületeket az 1. reekáővázlat szerint állíthatjuk elő, A reekoiévázíet az (1S,2S) találmány szerinti vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a képletben R* jelentése cianocsoport, R* jelentése fluoratom és R* jelentése eülcsepert, e megoldással azonban olyan vegyületek is előáöíthatók, ahol Rx, R/ és R2 jelentése a fentiekben megadottól eltérő.. A 4. lépésnél említett királls ilgandumkánt alkalmazható például (E) képletü vegyület Az (1R,2R) enantiomer előállításához a királls llgandum tükörképét kell alkalmazni, Amennyiben racemátot kívánunk előállítani, égy a királls llgandum alkalmazása mellőzhető.
A (H> általános képletü prekorzorok előállításánál, ahol a képlefeen p értéke 0, oly mődon járunk el, hogy (!) általános képletü vegyüietet (Ül) általános képletü aktivált vegyülettei aeilezünk, ahol a képletben R\ R\ X és n jelen lése a fentiekben megadottal azonos, és ahol a vegyület adott esetben védőcsoportot hordoz és Rtt jelentése hidrogénatom vagy szokásos aktiváló csoport.
IS wx χ.
A (10) általános képletü aktivált vegyületekhez tartoznak e savhaiogenidek, savanhidrldek, aktivált savécztarek, valamint agy kapcsoló szar (mint dleikiohexlh -kartxxBwi) jelenlétében alkalmazott sav. Az aktivált eovOZárznazékokra példaként említjük meg a savklorldot, hangyasavból és eeefaavbét képzett vegyes anhlóndeket, az aikoxékorbonibhalogenidekből, mint ΙζοόοόΡοχΙ-Ι^^ΡοηΙΡΜοΓίόόόΙ és hasonlókból kialakított anhldrídokot, ez N-hidrexészukcInamidMI szármeztafott észtereket, N''hldroxl-ttáisav-lmldbél származó észtereket, az NAxónxxeómorbomiklJ♦dlkerboxamldból származó észtereket, a 2,4,§4dkloHenó!bóí származó észtereket és hasonlókat A (01) általános képlete vegyöleteknél, kölónósen az aminezármazékoknái megfelelő véddcsoporíként adott esetben jelen lehet egy adlcsopert, mint amit az aminoeavak vagy peptldek N-végcsopoPjának a védelmére, vagy egy amlnocsoportnek e nemkívánatos rekolők elleni védelmére használnak a szintetikus műveletek alatt. Az általában alkalmazott N-vádőosoportokat Greene ismerteti munkájában („Proteotive Groups in Organlo Synthesb”, John Wlley and Sons, New York (1981)1, amely művet találmányunknál referenciaként tekintjük. Az N~ véóócsoportokhoz tartoznak az aellcaoportok, mint íermlh esetik, proplonih plvalolh terc-óutikacetiP, 2~kiér~aoeílÍ<Abrom~aeedh tnfiuor-ocetlh trlklőr-aoetik ftailk o-nltroAenoxl-aeeíih a«klór»butlrll·, benézik, 4~klór*benzolK 4-hróm-Ponzoll·, 4~nltn>benzoih -csoport és hasonlók; véóócsoportként szerepelhetnek szoifonllosopodok is, mint banzoiezolfonil·, pdoleolszulfonllmaopert és hasonlók, kerbamátképző csoportok, mint benzikoxnkarbonll·, p-klómPenzli-oxnkadzonlP, p-metOMkbenzoil-oxPkarPonll·, pmitrohenzíkoxkkaróoniP, ^-ηίίιο-ΡοηζΐΙ-οχΡ^όιοηΙΡ, p-PrőrmPenzli-oxl^keróonlk, 3,4-dlmetoxébanzll-oxl-kerhonit-, 4-metoxkbenziPoxkkerbonlk, 3-nítm-4,5-dlmotoxébenzit-oxékarbonll·, δΑ,Β^ίηοΙοχηΡοηζΙΡοχΐ-ίξο^ηΙΡ, 1 Ap-biíenill)-1 «meöhetecPkarbonll·, a,a-dimetlk3,S-dÍmetoxi-ban^PoxkkarPonlb, bsnzhldni-oxPkarfoonik, íem-byíoxé -kerbomk diízopropikmotoxPkaróonlP, ixöpropiimxskarbenlh ofoxkkarbooll-, metoxe
-karbonil-. aliil-oxi-karboní!-, 2,2,2-inkfór-efoxi-karboniI~, fenoxl-karöonil-, 4-nitro-fenoxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxi-karbonil·, ciklopentil-oxi-karbonil-, adamantü-oxi-karbonil·, cikiohexH-oxi-kafbönik fenii-tio-karbonii-csoport és hasonlók; vevőcsoportként szerepelhetnek aikilcsoportok, így benzil·, trifeníl-, metil-, benzil-oxí-metii-csoport és hasonlók; hasonlóképpen alkalmazhatók a szHilcsoportok, mint trlmetil-szilli-csoport és hasonlók. Előnyösek az N-védőcsopodok közül a íormil·, aceíH-, benzol!-, plvaloil-, íerc-bufikacetib, fenil-szuifonil-, benzil-, terc-butoxi-karbonii-csoport (BOG), valamint a benzlhoxhkarbonü-csoport (Cbz).
Az adlezést a szokásos észterezésl körülmények között végezzük, mint a DMAP és DCC esetében, a művelethez oldószerként dimetil-formamldot vagy pirídint használhatunk. Az adott esetben jelenlévő védőcsoportok szokásos művelettel távolíthatók el, ezek összefoglalását ismerteti Greene a fent említett müvében, a védőcsoport eltávolításához használható TFA, valamint HCI tartalmú (vlzes)Zdioxán oldat vagy a védőcsoport leszakítható hidrogénezéssel katalizátor jelenlétében, ily módon a (H) általános képlete vegyietekhez jutunk.
Azok a (II) általános képietű vegyületek, amelyek képletében p értéke 1, olymódon állíthatok elő, hogy (Ili) általános képíetü vegyületeket jód-metánnal vagy vegyes dlklór-jód-klór-metánnal reagáltatunk szokásos alkilezésí körülmények között, amikor (Illa) általános képlete vegyülethez jutunk, ahol a képletben n, R3, R4 és X jelentése a fentiekben megadottal azonos, azonban a jelenlévő amin-, hidroxik stb. » szubsztltuensek szokásos védőcsoportokkal lehetnek védve, Az így kapott (Illa) általános képietű vegyületeket ezután megfelelő jód-származékká alakítjuk át Mai akaímazásával, majd a vegyületet (!) általános képíetü vegyüíettel kapcsoljuk össze: a műveletet szokásos körülmények között végezzük, így nátrium-hibrid tartalmú szerves oldószerben.
részMes rsmertefése >V * X Φφ«Φ Φ* •X Φ 0 0 φ φ 0
Φ V φ X X ΦΧΧ 0Φ
00« Φ 0 Φ * 0 X φ
X 5S* 0X0 0 0
A találmány szerint! megoldást az alábbi példák mutatják be, a példák és a rajzok a korlátozás szándéka nélkül a szemléltetés célját szolgálják.
Az 1, ábra tünteti fel egy találmány szerinti vsgyületnél kialakuló rezisztencia kifejlődését az Idő függvényében, összehasonlítva a 2. biológiai példában bemutatott Ismert vegyület viselkedésével
A 2. ábra szemlélteti patkányoknál egy találmány szenntí vegyület orálisan történő beadása után kialakuló plazmaszíntet az Idő függvényében, az 5. biológiai példában bemutatott ismert vegyülettef összehasonlítva.
A 3, ábra szemlélteti egy találmány szerinti vegyüietek reverz transzkhptézhoz való kötődési kinetikáját egy Ismert vegyület viselkedéséhez viszonyítva, ahol a vizsgálatot a 10, biológiai példában bemutatott felületi plazmarezonancia módszerrel végeztük.
1. Példa
22,4 g <0,2 mól) Mluor-fenoí és 24 mi (0,3 mól) plddln 200 ml díklör-meténnal készölt oldatához szobahőmérsékleten 20 ml <0,225 möl) propionWdoridot adagolunk 5 perc alatt. Exoterm reakció indul el. Az oldatot további 30 percig keverjük Oíktőf -metán hozzáadása után a szerves fázist telített NaHCO$ oldattal és vízzel mossuk, MgSO,rgyel szántjuk, majd vákuumban betőményítjuk. 33,8 g (100 %) 34luof~1~ -propioníl-oxí~benzolt kapunk. Az így kapott vegyüietet 33,3 g <0,25 mát) AtCb-maí reagéltatjuk 15ö*C hőmérsékleten 10 perc időtartamig. A reakcióelegyet vízzel óvatosan meghígítjuk, majd dletlhéterrel háromszor exfraháljuk. Az éteres fázist MgSO«~gyel szárítjuk, őotöményltjök, így 29,5 g (0,175 mól, 88 %) terméket kapunk, Az így kapott közbenső termákat 200 ml acetonben feloldjuk, majd 42,03 mól KgCCM és 25 ml (0,4 möl) MeM adunk hozzá. A reakcióelegyet 40*C hőmérsékleten 12 óra
Λ *# * hosszal hőkezeljük. A reakcióelegyet leszűrjük, az acetont tedesztllláljuk. A maradékot dietil-áterben feloldjuk, az éteres fázist 0,5 mól/l NaOH oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist MgSCXrgyel szárítjuk, yítés után 31,2 g (0/17 mól, 86 %~os hozam a három lépésre számítva) 4-fluor~2-metoxí*pro^ofenont kapunk,
31,2 g (0,171 mól) 4-fíuor-2-metoxí~proplofenont és 10,δ mi (0/188 mól) etüénglikolt 300 ml benzolban feloldunk, az oldalhoz 1 g p-teluoíszulfőnsavat adunk. A reakcióelegyet Dean-Stark feltéttel 12 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után a szerves fázist normál NaOH oldattal többszőr mossuk, majd NajSO^-gyel és K2COrmal szárítjuk. Az oldószert betoményttve mintegy 38 g ecetéihez jutunk. Kapilláris GC vizsgálat szerint a tisztaság 68 %-os, a szennyezés lényegében el nem magáit ketonból áll,, Az ecetéit 450 mi THF-ben feloldjuk, a -85*0 hőmérsékletre lehűtött oldathoz nitrogéngáz bevezetése közben 128 mg (0,32 mól) 2,5 mól/l n-Buti-t adunk. Miközben az elegy hőmérsékletét -68X~on tartjuk, 25 ml (0,32 mól) OMF S0 ml THF•fel készölt oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, a GC vizsgálat adatai szerint 30 perc után a kiindulás! vegyűlet már nem mutatható ki. Égy további óra eltelte után a reakcióelegyet telített NF5CI oldattal meghígítjuk, majd díetlFéterret háromszor extraháljuk. A szerves fázist Na2SO4«gyel szárítjuk, a maradékot szillkagéllel töltött oszlopon tisztítjuk (szilíkagéi 80, előállító: Merck, részecskeméret 0,04 « 0,083 mm); az eluáláshoz EfOAe/hexán 1 : 8 arányú eiegyét használjuk; így 10 g cím szerinti vegyülethez jutunk (25 %)..
tH-NMR (MHz, COCb), §: 0,85 (t, 3H), 2,1 (q, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,04,15 (m, 2H), 8,9 (t, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 10,4 <s, 1H),
<1 ' ,φφφ» * « φ * * * * ’<? Jí Φ: X Φ X Φ * * Φ X **-ΦΦ φ φ φ φ φ φ χ Φ « ¢, φ φ Φ* ΦΦΦ φ*
14,3 g (40 mmél) maöRrlIemFfoezfönium-bromtö 250 ml THF-el készült szuszpenziájához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 16 ml (40 mmol) 2,5 mólé n~8uLM adunk, A csaknem oldatot képezd elegyhez 10 g (39,5 mmöl) 3-(1,1 «<e0tén-dloxt>pr£4HtH-8uer«2«metoxFbenzsídehid 30 ml THF-el készölt oldatát adjuk A raakeiöalegyel ezután szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd hexán és telheti nálnem-klood-ntdet elegyeshez adjuk A szerves fázist eéthum-ldörtö-otdattai kétszer, majd vízzel egyszer mossuk Az oldószer leőesztlllálása után a maradékot alummlum-oxktdat töltött tölcséren szögök (alumínlum-oxid 90, Brockmenn, Merck), az elcsaláshoz BÖAc és hexán 1 :9 erénye elegyét alkalmazva, a keletkezett trtíeníMbszíönlum-oxidot eltávolítjuk A szerves ötödszer ledesztíliáíása után kapott maradékot szilikagélen tisztítjuk, ehhez BÖAc és hexán 1 : 9 arányé elegyét alkalmazzuk; 6,9 g (70 %) cím szerinti vegyöletet kapunk 94,5 %~os tisztasággal (kapilláris GC-val meghatározva).
WMR (260 MHz, COCb), S: 0,66 (t, 3H), 2,1 (g, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,3-3,95 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,55-5,55 (m, 1H), 5,95-3,95 (m, 1H), 9,7-5,55 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 1H),
Kitláa
IBaíteisM (IS, 2R)“Olez-2(3-(1,1-efllen~dloxi>otil“5-5uoo(£-metoxlfeniÍ>eiklopreplh -karbonsav-etii-észíert állítunk elő 19,4 g (59 mmél) S-itMeíitén-dioxIbproplO-Oaooá-metoxí-sztífoíhéí és 23 ml (275 mmél) etll-őiazo-aoefáthol kiindulva, a mövelef során aszimmetriád ciklopropánoxési reakciót végzünk Cu<tRh5áiía! katalizálva (579 mg, 1,35 mmél) és klráfls Ugandámként (794 mg, 2,7 mmol) 2,2'ezoproplIlóénbisz((4RHAeru-hu5h2-oxazollot) alkalmazva Evans és munkatémai módszere szerint [X Ára. Cham. Sec. 113, 725-728 (1991)). Szilikagélen végzett kromatográfiás művelet után 3,4 g (49,5 %) etil-észterhez jutunk. Az enantiomer felesleg 99 %~nak mutatkozott (klrélls oszlopon HPtC módszerrel meghatározva). Az észtert 150 ml dioxánöan feloldjuk, majd 30 ml 6 normál HCH adunk hozzá. A reakolóelegyei egy éjszakán át keverjük, majd dletll-étar és néidum-klodd-öldat elegyével kírázzuk. Az oldószert ledeazíljlélva 19 g nyers termékhez jutunk. A kapott anyagot 250 m metanolban feloldjuk, 75 ml vizet és 5 g (250 mmól) UÖM4 adunk hozzá, A reakcióelegyei 9G*C hómérsékleten 24 óra hosszat hőkezeljök, majd az oldószer nagy részét ledeszölláljuk. A visszamaradó eiegyet savanyítás után dlklőr-metánnal háromszor extraháljuk. Az oldószer ledesztlilálása után 11,2 g cím szedni!
vegyulethez jutunk.
Ή»ΗΜΗ (250 MHz, CDCb), S: 1,15 (t, 3H), 1,59 (t, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2S91 (q, 2H), 3,80 (st, 3H), 6,02 (t, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 11,30 (széles s.
A cím szedni! vegyületet a 3. példában leírtak szedni eljárva állítjuk ele, kllnduláss anyagként 3~[i ,1 «etilén»dtoxl)-proplll-6*8uor-2-metox!«szt!mlt alkalmazunk,
Királis llgandumkénta^’-izopropllidén-blszCKéSH^^hutil^oxazollntj használunk. HNMR (250 MHz, CDCls), 8: 7,48 (q, 1H), 6,84 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,93 (q, 2H), 2,29
32,4 g 2, példa szerint előállított S-IIJ^etlIén^díOíd^pmpllH^fluor^metel· -szőrei és 0,30 g ráz-bremld-étmeflbezylóő-kqmgtex 200 ml őlkiőNOláneal készöli oldatát nitrogéngáz bevezetése kézben 8ö*C hőmérsékleten hőkezeljök. 54 ml etil24 *Α Φ
-diazoacetát 606 ml díklór-etánnal készült oldatát 7 óra alatt a fenti elegyhez adagoljuk. Az adagolás befejezte után a hőkezelést abbahagyjuk. 16 óra eltelte után az oldószert ladasztiliáijnk, a maradékot szilikagélen tisztítjuk, ehhez aluéíó szerként etil-ecetét és hexán elegyet használunk,. így 6,5 g clsz-ösztarhez jutunk.
3.7 g <16,9 mmól) fenti dsz-észlart 20 ml etenolben feloldunk, majd 1»B g (32,7 mmól) KOK 10 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, Az egyesített oldatokat visszafolyatő hütő alkalmazásával 3 óra hosszat tornaijuk. 30 ml víz hozzáadása után az. oldatot 20 - 20 ml hexánnal kétszer mossuk, A vizes fázist jeges ferdén lehűtjük, majd híg sósavval megsavanyítjuk, Az oldatét tofuollat háromszor axtraháljuk, A toluolos fázist MgSÖ.<-gyei szárítjuk, majd betoményítjük, Így 1,9 g (t)feaz-243-(1,1-etilén“dioxhpropll)«64uor«2-metoxMeníipdkiopropikkarbonsevat kapunk,
120 mg (0j9 mmöl) fentiek szedni előállított sav vízmentes feluelíal készült oldaléhoz 59 μΙ <0,43 mmól) tnetii-amlnt és 92, pl <0,43 mmél) dífenll-feszfedi-azidot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 ára hosszai keverjük, majd 120*0 hőmérsékletre felmelegítjük, 1 ára eltelte után 51 mg (0,43 mmól) 2-amino-S-tíanofedőin! adunk hozzá, A hőkezelést további 3 éra hosszat folytatjuk, 16 óra eltelte után az oldószert Isdesziíííáijuk, e maradékot 30 ml dlklőr-metánhan feloldjuk, híg sósav-oldattal mossuk, MgSOrgyef szárítjuk, majd beiörnényííjük; 132 mg terméket kapunk. Az így kapott terméket dioxánban feloldjuk, majd 1 ml 6 normái sósav-oldatot adunk hozzá, 2 óra eltelte után az elegyet feeteményíijük, a maradékot 25 mi díklór-metánben feloldjuk» 10 s- ló ml vízzel mossuk, MgSO^-gyel szárijuk, majd tedesztilláljuk; 117 mg maradékot kapunk; az igy kapott anyagot szilikagélen tisztítjuk, eluáló szerként etil-acélát és hexán elegyét használjuk; 37 mg 2-metoxWenil közbenső terméket kopunk.
mg (0,097 mmól) 2-meioxhfeoíl közbenső termék őiklőí-meiánnal készüli oldatához ~60°C hőmérsékleten 164 pl (0,1 S4 mmöl) bóntribromídnak díkíor-rneténnaí készült 1 rnól/Ι koncentrációjú oldatát adjuk. 10 perc eltelte után a hűtéshez használt
Φ χΦΧΧ-Φ φ φΦ φφ φφΑφ. ΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
φ. X Φ ΦΦΦ ΦΦ
Φ Φ X X Φ
Φ* ΧφΧ Φ Φ fürdőt eltávolítjuk, majd a keverést 2 óra hosszat folytatjuk. Az oldatot dlklommeiánnai meghígíijuk, híg NaHCOs oldattal és vízzel mesésük, MgSO^gyel szárítjuk, majd iedaszfílléljuk, A maradékot MeCN-bdl átkdstélyosítva 17 mg cím szerinti vegyülethez ’R-NMR (250 MHz, DM5O~d§), 8: 107-1,18 (m, 4H), 1411,60 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H)t 3,06-3,19 (m, 3H), 8,86 <dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,89-7,90 (m, 1H), 7,97-8,08 (m, 2H)f 8,32 (d, ÍH), 9,83 (s, 1H), 13,2 (d, 1H).
1,47 g (5,5 mmél) 4. példa szerint előállított sav 15 ml vízmentes toluollal készült oldatához 0,35 mi (6,1 mmél) trledl-amlnt és 172 g (8,1 mmél) dífenít-foszforH-azkiot adunk. Az oldatot argongáz védelme alatt szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 120X hőmérsékletre felmelegltjük. 15 porc eltelte után 0,99 g (8,9 mmélj 2-amlno-5-danc-pÍddln 3 mi DMF-el készült oldatát adjuk hozzá, majd a hőkezelést 4 éra hosszat folytatjuk. A toluolt iedesztiiíáljuk, az elegyet 100 ml dledkéterrel és 50 mi eől-acatéttal meghígítjuk, majd normál HC1 oldattal, vízzel és náthum-klorrd-ofoatfai mossuk, A szerves fázist Ne^SO^-gyal szárítják, majd betömény kjük, A maradékot sziirkagéíen 8ash-oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk, az eluáláshoz etil-ecetéPn-hexén 1 :10 -·> 1 : 1 arányé· elegyét alkalmazzuk; 18 g (86 %) 2-mefoxi-íenit közbenső terméket kapunk.
1,40 g (3,86 mmöl) 2-metoxkfoníl közbenső termék 30 ml CH^CIg-vel készült oldatához 110 ml (110 mmöl) bér-tnklonö CH^CIrvel készült 1 mél/l koncentrációjú oldatát adagoljuk argongáz védelme alatt -72*0 hőmérsékleten. 10 pere eltelte után a hűtéshez használt fürdőt eltávozok, majd a keverést 1 óm és 16 percig folytatjuk. Az. oldatot CHíCIrvel meghíghjuk, ezután vizes NaHCOs oldattak vízzel és nátrium-klorid* “Oldattal mossuk. A szerves fázist Na^SCh-gyel szárítjuk, majd betöményít|ük. Acetonitril/H2O 1 : 1 arányú efegyéből lecsapást végezve 0,62 g tiszta, cím szerinti vegyülethe2 jutunk. A maradékot betöményítjük és kromatografáljuk, ehhez etil-acetát/ /n-hexán 1 ; 10 -» 1 : 1 arányú elegyét és etihacetátot használunk, majd a kapott anyagot acefönitriiből átkristáiyosítva 0,2 g cím szerinti vegyüietet nyerünk. Hozam: 0,82 g (61 %). Az „ee értéke 95 % (királis oszlopon HPLC módszerrel meghatározva). (al220 = “171,2° ( c = 0,50, CH2CI2).
’H-NMR (250 MHz, CDCl3), δ: 13,35 (d, 1H). 10,02 (széles s, 1H), 9,40 (széles s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,61 (t, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,01 (q, 2H). 2,03 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,29 (m, 4H).
1,64 g (4,4 mmől) 6. példa szerint előállított vegyüietet, 1,6 g (6,6 mmől) Bocal védett 3-aminö“benzoesavat és 269 mg (2,2 mmól) 4“dimetíi“aminO’piridint 20 ml dikíőr-rnetán és 10 mi DMF elegyében szobahőmérsékleten argongázatmoszférában feloldunk, az oldathoz 1,36 g (6,6 mmől) DCC-t adunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük. Az oldószert óvatosan ledesztílláijuk, a maradékot szíííkagélen tisztítjuk, ehhez hexán/etil-acetát 1 ;1 arányú elegyét használjuk; így 2,6 g, Bee csoporttal védett cím szerinti vegyülefhez jutunk. Az így kapott terméket Ö“C hőmérsékleten 75 ml trifluor-ecetsavhoz adjuk. Az eiegyet CFC-on 1 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban óvatosan eltávolítjuk, A maradékot etihacetát és telített kálium-karbonát-oldat ©legyével kirázzuk, A szerves fázist szárítjuk, majd ledesztilláljuk. A maradékot szlllkagélleí töltött oszlopon tisztítjuk, ezen művelethez etil· -acetát/hexán 4 : 1 arányú elegyét használjuk; 1,03 g cím szerinti szabad bázishoz jutunk. Az így kapott közbenső terméket dietibéterrel készült normál sósav-oldattal (3 ml) kezeljük;: 0,84 g cím szerinti vegyülefet kapunk. A HPLC vizsgálattal ellenőrzött tisztaság mintegy 97 %-os.
HNMR felszabadított amin (250 MHz, CDCI3), δ: 1,09 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 1H), 1 >1,3 (m, 1H), 1,95-2,00 (m, 1H), 2,83 (q, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 6,90 (dd, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,65-7,77 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 9,1 (széles s, 1H), 9,6 (széles s, 1H). .
1,2 g (4,5 mmól) 3. példa szerint előállított sav 10 ml vízmentes toíuollal készült oldatához nitrogéngáz bevezetése közben 670 μί (4,8 mmól) trietíl-amint és 1,05 ml (4,9 mmól) dífenil-foszforíkazidot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 120öC hőmérsékletre felmelegitjük, 15 perc eltelte után 0,80 g (6,7 mmél} 2-amino«5-ciano-piridin 1,5 mi dimetíl-formamiddal készült oldatát adjuk az eiegyhez, majd a hőkezelést 4 éra hosszat folytatjuk. Az oldatot ezután diafil-éforrei meghígítjuk és normál sósav-oldattal mossuk. A szerves fázist MgSO^gyei szárítjuk, majd betöményíijük. A maradékot szllikagéllei töltött oszlopon flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (grádiens: n-hexán/etil-acatát 1 ; 1 arányú eleggyel kezdjük, tiszte efil-aoetáttal végezzük); így 9,93 g enyhén szennyezett 2-metoxi-fenll-származékof kapunk. Ismételt kromatográfiás tisztítás után (a fentk^köen leírtak szerint eljárva) 0,70 g (41 %) tiszta 2-metoxi-fenií-származékhozjutunk.
700 mg (1,8 mmol) 2-metoxl-fenil közbenső termék metilén-ktoriddal készült oldatához -Sö*C hőmérsékleten 5,5 rni (5,5 mmól) bór-triklorid metílén-kíorlddal készült 1 rnel/í koncentrációjú oldatát adjuk, 10 perc eltelte után a hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, majd a keverést 2 óra hosszat folytatjuk. Az oldatot metllén-kloríddel meghígítjuk, majd náirium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, A szerves fázist
MgSCb-gyel szárítjuk, betöménystjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (gáradiens: n-hexán/etil-acetát 2:1.1:1,1: 2, eíil-acetát/metanol 8:1): 500 mg (74 %) cím szerinti vegyületet kapunk. [aj% + 165,0° (c = 0,5, CH2CI2).
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6), Ő: 1,10-1,16 (m, 4H, CH3, CH2-ciklopropil). 1,45 (dd, 1H, CHs-ciklopropil), 1,96 (q, 1H, CH-ciklopropil), 3,10-3,19 (m, 3H, CH-ciklopropik CH2), 6,85 (t, 1H, Ar), 7,43 (d, 1H, Ar), 7,86-8,07 (m, 3H), 8,32 (s.1H), 9,83 (s, 1H), 13,22 (s, 1H, Ar-OH).
A 6, példa szerint előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet bidrokloridsó formájában, az előállítást a 7. példában ismertetett módszer szerint végezzük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d8), 6: 0,94 (t, 3H), 0,9-1,0 (m, 1H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,91 (q, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (rn, 1H), 7,9-8,1 (m, 5H), 3,08 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).
3,0 g (11,3 mmól) (1S,2R)-cisz-2-(6-fluor-2-metoxi-3-propionil-fenil)-ciklopropil-karbonsavat, 1,53 ml (11,3 mmól) trietil-amint és 2,44 ml (11,3 mmól) difenil-foszfőrií-azidot argongáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 8 ml vízmentes toluoiban feloldunk. A reakciőeiegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, ezután 120°C hőmérsékletre felmelegítjük és 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. 2,08 g (12 mmól) 2-amino-5-bróm-piridint adunk az elegyhez, majd 2,5 óra hosszat 120°C «φ Φ 4 hőmérsékleten tovább keverjük. Benzol és normál sósav-oldat hozzáadása után a szerves fázist ledesztilláijuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/etll-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítve 5,0 g (1 S>2S>N-(cisz-2-(6«fluor-2~metoxi~3-propíonil~fenil)«ciklopropil)-N,-(5~ -brőm-pirid-2“0)~karbamídöt kapunk. Az így kapott vegyületet 100 ml díkiőr-metánban feloldjuk, az oldatot argongáz atmoszférában -S5ftC hőmérsékletre lehűtjük, 30 mi bőr-tríkioríd oldatot (30 mmol, diklór-metánnai készült 1 móí/l koncentrációjú) adunk az eiegyhez, majd hagyjuk egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, Diklér-metán és telített nátdum-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után a szerves fázist elkülönítjük, ledesztilláijuk, a maradékot szih'kagélen tisztítjuk; (eleens: etil-aceláVmetanőt 9 : 1), így 1,96 g (41 %) cím szerinti vegyülethez jutunk.
nalízis:
számított: C;51,2, N: 9,9 %;
talált: C:51,5, H: 3,7, N: 9,5 %,
Op.: 198-199X. (afs0 ~ * 149,8” (c ~ 0,50, CH2Cl2).
'H-NMR (250 MHz, CDCb), 3; 1,28 (t, 3H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,17-3,20 (m, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,76 (széles s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,67-7,72 (m,1 H), 7,83 (széles s, 1H), 8,53 (széles s, 1H), 13,32 (d, 1H).
Kiindulási anyagként 2, példa szerinti vegyületet, valamint 2}2’-izopropilidén-bisz(4S)-4-terc-bufií-2-oxazolin kiráiis iígandumot (előállító; Aldrich) alkalmazva, a 3. példában ismertetett módszer szerint aszimmetrikus ciklopropánozási reakciói végzünk. így (1R,2S)-cisz-2-(6-fluor-2-metoxi~3-propionil-fenii>cikíopropil-kart>onsavaí kapunk, amit a 10. példában leírtak szerint kezelve, a cím szerinti vegyülethez jutunk.
* ΦΦΦ» Φ * ·».$♦'$· Χφ * X φ Φ * Φ φ
X * * Φ .Φ * Φ Φ φ £ φφφφ φ φφ· φ φ <1, ·# φ φ* «Φ'·* φ*
Ή-HMR (250 MHz, DMSG-ds), 8; 1,05-1,15 (m, 1Η), 1,12 (t 3H), 1,40-1,50 (m, ÍR), 1,90 (q, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,12 (q, 2H), 0,82 (t, ÍR), M8 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,88 (széles s, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 9,41 (széles s, 1HK 13,20 (S, 1H}„ (afV 463,8* (c ~ 0,50, CRS<M
533 mg (1,5 mmól) 10. példa szerinti vegyületet» 475 mg (2 mmól) Bee-vódőcsoporttal ellátott 3-amlno-benzoe^vat és 123 mg (1 mmól) 4-dlmetll«amlno-plrldlnt dlklór-metán és DMP 1:1 arányú, 20 ml térfogatú elegyében feloldunk, az oldathoz szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában 415 mg (2 mmól) DCCrf adunk, A reakoióeiegyet 35 őrá hosszat keverjük. Az oldószert óvatosan ledesztllfáljuk, a maradékot sziííkegélen tisztítjuk, ehhez oldószerként bexán/ettPacetát 1 : 1 arányú elegyül alkalmazzuk; 311 mg, 8oc csoporttal védett cím szedni! vegyülethez jutunk. Az így kapott terméket 20 ml dfoxánfean felöleljek, az oldathoz 10 ml 6 normál HCM adunk, majd az elegye! egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban óvatosan eltávolítjuk, A maradékot etanolial és diefll-éterrel kezelve 255 mg cím szerint! vegyülethez jutunk HCI só formájában. A termék tisztasága HPLC módszerrel vizsgálva mintegy 93 %-os.
’H-HMR (250 MHz, CtROÖ), 6:1,15 (t, 3H>, 1,34,4 (m, ÍR), 1,54,6 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,04 (q, 2H), 3,234,27 (m, 1.H)e 7,15 (d, 1H), 7,34 (t, ÍR), 7,85-7,33 (m, 2H), 8,05 (dd. ÍR), 8,19 (széléé d, 1H>, 8,28 (széles s, ÍR), 8,35-8,37 (m, 1H), 3,424,48 (m, 1H),
1·«#* s
KOndulási vegyöletként Bee csoporttal védett M-alanil-amíno-benzoesavat alkalmazunk, (e vegyületet szokásos módszerrel TCE csoporttal védett 3-amino-benzoesavbő! állítjuk elő, például Bedenszky művében leírt módszer szedőt «The Practlee of Peptíde Synthesís* 2. kiadás Springer), B vegyületet a 10. példa szedőt előállított vegyüiettei reagáltalak a 12. példában leírt módszer szerint, így a cím szerinti vegyülethez futunk HCI só formáiéban.
’H-NMR (250 MHz, felszabadítod amin, CDCb), §: 1,10 (t, 3H), 1,15-1,25 (m, 1H), 1,41,5 (m, 1H), 1,42 (d, 2H), 1,78 (széles s, 2H), 1,38-1,97 (m, 1H), 2,84 (q, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,59-3,87 (m, 1H>, 6,78 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,29 (széles s, 1H), 9,05 (széles s, 1H), 9,70 (széles s, 1H).
A 12. példában leírtak szerint eljárva a 10. példa szerint előállított vegyületet tzonikoánsawaf kondenzáltatok, így a cím szerinti vegyülethez futunk WC! só formájában, ’H-MMR (250 MHz, Cö3OD), §: 9,28 (d, 2H), 8,83 (d, 2H), 8,14 (m, 2H), 8,04 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,82 (m, 1H)t 1,38 (m, 1H), 1,13 (t, 3H),
A 12, példában teirtek szerint eljárva és kiindulási anyagként a 10. példa szerint előállított vegyületet alkalmazva, és ezt Stoimetikamine-benzeesavvel kondenzálva, állítjuk elő a cím szerinti vegyötetot, amit HCI só formájában kapunk.
Φν V*·»» Φ'
X ♦ ♦ φ * φ
Φ φ· φ ΛΦΦ «χ. XX ΦΧ * Φ φ φΦ 'H-HMR (250 MHz, CDjOD), δ: 3,31 (s, IB), 8,45 (d, 1H), 8,15-8,03 (m, 4H), 7J2 (t, ÍR), 7,34 (ts 1H), 7,18 (d, 1H), 3,48 (s, 6H), 8,2S (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,33 (m, 1 h), 1,14 (t, 3H).
3-tere-Butoxl-karbonll-omído-rnotli-bonz«s8v8t tetrabufii~ammőnium«hidroxid~ -oldattal kezelőnk (1 möl/i koncentráló,. MoöR-val készült oldat), amíg az elegy pHja a 9-os értéket el nem éri, majd az elegyet betöményitjük, A maradékot dlklör-metánban feloldjuk és egy éjszakán át klér-|Öd*metánnal kezeljük. Az oldatot ezután vízzel mossuk és betöményftjük, így nyers S-le/o-butoxi-karbonil-amldo-rnotil-bonzoií-exi-metíl-kiorldhoz jutunk, .Az így kapott anyagot a 10, példa szerint előállított nát/iumséval reagáitatjuk (amit nátdum-hidhddel állítunk elő DMF-es közegben), e művelethez katalizátorként kevés náí/lum-jodldot adunk. 2 éra eltelte után az oldathoz ecetsavat adunk, dlklör-meiánnol moghígitjuk, vízzel mossuk, majd betöményttjük. A nyers terméket szltlkagéllel töltött oszlopon krometográfláa művelettel tisztítjuk, eluáíő szerként etii-oeotát/hexéo 1 : 2 arányú elegyét használjuk; az így kapott tiszta anyagot íhiluor-eeetsavyai közöljük; besztillálás után a óim szerinti vegyület trífbor-eoetsav sójához jutunk szilérd termék formájában.
?H-NMR (CDCb), 8; 1,1 <t 3R), 1,3-1,5 (m, 2H), 2,2 (q, 1H), 2,9 (m, 2R), 3,2 (széles,
1H), 4,2 (a, 2R), 5,0 (q, 2H)S 6,8 (d, 2H), 7,0 (t, ÍR), 7,3-8,1 <m, 9H),
ÍZUÉÍlS
A 10. példa ezerint eiőáiíM (lS,2S>H-paz-2-(8-Őyo^2-hlömxi-3-proplónl-fenlOmiklobropiij-H-CS^brom-pInd^-lij-karbamídot 3-tore~butoxi-karbonll-amldo-4-metil-benzoesawaf kondenzáljuk a 12. példában leírt műveiét szedőt Az így kapod terméket trtfíuor-ecetsawal kezeljük, majd betüményítjük; így a szerinti vegyület tdfíuor-ecetsav sójához jutunk szilárd termék formájában.
WNMR <cocy, & U (t, 3«x W,5 (m, 2M), 1,9 (g, ÍR), 2,4 (s, 3R)> 2,9 (g, 2H), 3,1 (BS, 1H), 7,1 (t, 1R), 7,4 (d, 1Hj, 7,8 <m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (a, ÍR).
A W. példa szedni előállított vegyületet O'-CHréR-taro-bufoxnkorbooO-amibo)· -benzoesawal kondenzáljuk a 12. példában ismertetett módszer szerint majd a kapott terméket irtfluor-eeetsawai kezeljük; az elegy betőményítése után a cím szedeti vegyület tdOuor-acatsav sóját kapjuk szilárd termék formájában.
WNMR (CDCbXA 1,1 (t, 3H), 1,3-1,0 (m, 5R), 2,9 (g. 2H)S 3,1 (széles, 1H), 3,5 (g, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (széles, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 3,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H).
A 10. példa szednt előállított vegyületet 4~kinolinsawal kondenzáljuk, a műveletet a 12. példában leírtak szedni végezzük; a kapott terméket írlíluor-ecetsavban feloldjuk, az elegy foáeszöWésa után a cím szénné vegyület triííuor-ecetsav sóját kapjuk szilérd termék formájában,
WMR (CDCy, 8: 1,1 (t, SH), 1,2 (m, 1H>, 1,5 (ra, ÍR), 1,9 (m, ÍR), 2,8 (q, 2H), 3,2 (szálas s, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,2 (t 1R), 7,5 (m, ÍR), 7,7 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,8 (d, ÍR), 9,1 (m, 2H), 9,2 (széles, 1H),
A 10. példa szerint előállított vegyületet 3-terc-butil-oxi~karbonil-amido-2-metil-benzoesavval kondenzáljuk a 12. példában ismertetett módszer szerint. A terméket trifluor-ecetsavvai kezelve, majd az elegye! ledesztillálva, a cím szerinti vegyülethez jutunk szilárd termék formájában.
’H-NMR (CDCb), δ: ti (t, 3H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1.9 (m, 1H). 2.5 (s, 3H), 2,9 (q, 2H), 3.1 (széles, 1H), 4,2 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7.6-7,7 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 2H). 8,2 (széles, 2H).
g 4-ciano-bsnzoesav 2.00 ml MeOH-val készült oldatához 6,5 g DCC-t adunk, ily módon 4-(terc-butil-oxí-karbonll-amldo-metil)-benzoesavhoz jutunk. Az ©legyet 70 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, így a csapadék formájában leváló diciklohexsl-karbamidot eltávolítjuk; a szűrletet vákuumban betöményitve 7 g nyers termékhez jutunk. A metil-észtert 500 ml MeOH-han feloldjuk, majd 9,6 g CoCI?. 6H2O-t adunk hozzá. Az eíegyet részletekben NaBH4~vel kezeljük. 5 óra eltelte után a reakcióelegyet betöményítjök, majd a csapadékot eltávolítjuk. A szűrtetet ISO ml vizes normái HCI oldattal megsavanyítjuk és 2 x 100 ml CHjCIj-vel extraháljuk, A savas, vizes fázist 100 ml 25 %-os vizes NH3 oldattal kezeljük és 3 x 100 ml CHaCb-vel extraháljuk·, az extraktumokat Na2SO4-gyel szántva és betöményitve 2,64 g barnás színű olajhoz jutunk.
.Az olajat 30 ml dioxán/víz 2 ; 1 arányú elegyben feloldjuk, majd 2.0 óra hosszat
1,5 g NaOH-val (szilárd) kezeljük. Az oldószer eltávolítása után 40 ml terc-butanol/víz 1 : 1 arányú elegyét adjuk hozzá. 3,7 g di-terc-butii-dlkarbonát hozzáadása után az <··»♦»
oldatot 24 óra hosszat keverjük, vizet adónk hozzá, majd sz elegye! 2 x 50 mi hexánnal extraháljuk. A vizes fázist NaHSCl-gyeí megsavanyítjuk (pH - 1,5- 2,0), majd 3 x 75 ml éterrel exíraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml nátrium-kloddoldattal mossuk, Na^SOrgyel szárítjuk, majd betőményítjük, így 4-(terc-butk-oxP -karbonil»amido*metll>benzoesav közbenső terméket kapunk fehérszínű szilárd termék formájában.
4-(tnrc-8utii-oxi--karbon4-amido-metii)benzoesuvat és a 10. példa szedni eldálítöd ('15,28>Η-'(θ1ζζ-(6-ΠοαΓ-2-όίόΓ0ΧΙ-3-ρΓορ1οπ1ΐ4οη1Ι>'θΙ1<1ορίορΙΙ|-ίΜϊ-(δ-θΓ0ηι~pind~2-il)~karbamidöt kondenzáljuk, majd a Boc védteoportot a 12, példában ismertetett módszer szerint eltávolítjuk; így a cím szerinti vegyűlethez jutunk hidroklorídsé formájában.
?H-NMR (250 MHz, CQCbX §: 0,98 (t, 3H), 105-120 (m, 1H), 1,31149 (m, 1H),
1691,90 (m, 1H), 2,55 (q, 2H), 3,33-3,49 (m, 1H), 4,31 (széles s, 2H), 7,02-7,22 (m, 2H), 7,35-7,49 (m, 1H), 7,50-7,63 (m, 2H), 7,89-7,83 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 8,37 (széles s.
0,1 g indokő-kerbonsavat 2 ekvivalens mennyiségű metlMrifluor-metánszuffonát 1 ml DMF-al készölt oldatával elegyítjük szobahőmérsékleten. 5 éra eltelte után az oldószert fedeszillíáljuk.
Ή-HMR (250 MHz, QMSO~d§), é: 2,76 (a, 3H), 6,57 (széles s, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,23-8,29 (m, 2H), 1155 (széles s, 1Ή), ff) A cfrn szedő# vegyőfef eíŐéMása
N-metH-indoi-S-karbonsavat és a 10.. példa szerint előállított (1S,2S)-H-(cIsz-2-(8-fluor-2-hIdroxi~3-propíön}Meníi}-áklopmpIÍ]-H’-(5-brém-pIrId-2-II)-karbamIdot kondenzálunk, a műveletet a 12. példában Ismertetett módszer szerint végezve a cím szerinti vegyülethez jutunk hidrokloridsó formájában.
1H-NMR (250 MHz, cocy, S: 1,08 (t, 3H), 1,15-1,25 (m, 1H), 1,30-1,50 (m, IH), 1,922,08 (m, 1H), 2,80 (q, 2H), 2,90 <s, 3H>, 3,20-3,35 (m. 1H), 8,55 (széles s, 1H), 8,65 (széles d, 1H), 7,11 (t, 1Hj, 7,20-7,28 (m, 2H)f 7,41 (dd, 1H), 7,72-7,83 (m, 2H), 7,85 (ddf ÍR}, 8,51 (széles s, 1H>, 9,25 (széles s, Ih), 9,43 (széles s, 1H),
IndoM-karbonsavat és a 10. példa szerint előállított (1S,2S>N-(ász-2-<8-8uef~2-hidmxI-S-propíonlí-fanílj-clklopropHj-N’-CS-bróm-pirld^-IO-karbamldot kondenzáljuk, e műveletet a 12. példában Ismertetett módszer szerint végezzük, így a cím szerinti vegyülethez jutónk hidmkioridsó formájában.
Ή-NMR (250 MHz, COCb), §: 1,07 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 1H), 1,30-1,47 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 1H), 2,89 (q, 2R), 3,02-3,18 (m, 1H), 8,75 (széles d, 1H), 7,00-7,35 (m, 4H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,27 (széles d,
3-AmIno-4-kiór-benzeesavat és a 10, példa szerint előállítod (1S,2S>H-(clsz~2~ -'(6í1oGn2hldroxl~3''pmpióniÍ-fenllHlkIhpropiIj-lMí-(5-bróm-pirid-2-H>karbamidot kondenzálunk a 12. példában Ismertetett módszer szerint, így a cím szerinti vegyüietet kapjuk hidrokloridsó formájában.
WhiMR (250 MHz, felszabadítod amin, CDCb), δ: 1,10 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 1H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,88-2,01 (m, 1H)S 2,88 (q, 2H), 3,19-3,31 (m, 1H), 4,25 (széles s, 2H), 8,80 (széles d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,48-7,80 (m, 2R), 7,88 (d, 1H), 7,73-7,88 (m, 2H)S 8,28 (széles s, 2H).
g (0,88 mméí) 8. példa szedni előállított vegyüíetet, 0,168 g (0,81 mméi) NfNMioiklohexil-karb<xlÍímidet, 0/1 g (0,81 mmél) níkoönsevet és 0,041 g (0,34 mmől) 4-(dimetil-amíno)-pírldínt elegyítünk, az elegye! 8 ml CHsCö és 2,5 ml N,H-dimetíl-formamid (ÖMF) elegyében feloldjuk. Az elegyül ezután szobahőmérsékleten keverjük. 20 éra eltelte ötén az elegye! szögök, vákuumban szárítjuk, majd a maradékot minimális mennyiségű diklőr-metánben éjre feloldjuk és szögök. A tiszta oldatot szitfóam-díoxldta töltjük fel, majd kromatográfiás művelettel tisztítjuk (edl-acetát), Így 0,188 g cím szerinti vegyüíetet kapunk (50 %-os hozam). Az így nyert anyagból egy mintát kloroform/hexánból átkdstáiyositva analitikai minőségű vegyüíetet 'H-NMR (MHz, COCb), 6: 9,89 (széles s, 1H), 9,41 (m, 1H), 9,33 (széles s, 1H), 8,88 (dd, 1H), 8,46 (dt, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1h), 7,49 (ddd, 1H), 7,13 (t, 1HK 8,92 (d, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,88 (g, 2H)S 1,99 (m, 1H). 1,52 (m, 1H), 1,25 (m, 1H)S 1,18 (t, 3H),
0,1 g (0,27 mrnóí) 8. példa szerint előállított vegyüíetet, 0,067 g (0,33 mmói) N,N‘-diciklohexil-karbodOmidet és 0,037 g (0,3 mmél) nlkofínsavat elegyítünk, majd a « ** <
; s v« < «* száraz elegyet 2 ml diklór-metánban szuszpendéljuk. Minimális mennyiségű ÖMF-et csepegtetünk a szuszpenzióhoz, így lényegében tiszta oldathoz jutunk. Ezután 0,016 g (0,14 mmőí 4*(dlmebl»amlno>plndlnt adunk hozzá. A reakdóelegyef szobahőmérsékleten keverjük, 20 óra eltelte után az oldószert vákuemhan iedesztilléljuk, a nyers maradékot vizes sósav-oldatban feloldjuk (pH ~ 1~2), majd szüljük. A tiszta oldatot ezután nátrtum-hídrogén-karbonát oldattal gyengén meglugosítjuk, majd a csapadék formájában leváló terméket szűréssel elkülönítjük.. Kromatográfiás művelettel tisztítást végzünk (dlklór-metán/mefanol, 15 : 1).. Igy 0,072 g cím szerinti vegyöletet kapunk (56 %-os hozam).
HNMR (MHz, CDCIs), 6: 9,85 (széles s, 1H), 0,42 (s, 1H), 9,35 (széles s, 1H), 5,85 (d, !H), 5,47 (dt, ÍR), 8,18 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H). 7,71 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,13 (t, ÍR), 8,92 (d, 1H), 3,19 (m, ÍR), 2,91 (q, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,13 (f, 3H).
iZdiÉÉa
0,37 g (1,0 mmöl) 8. példa szerinti vegyöletet, 0,28 g (1,2 mmól) N,R’-dlclklohexíl-karbodilmldet, 0,08 g (0,8 mmól) 4*dlmetlFamlno*plrldínt és 0,328 g (1,2 mmól) 3«(N·etil·N»butöxl·kafbonít>sminG~benzGesavat (e vegyöletet 3-amlno-benzoesav reduktív aminezésével, majd az amlnocsoportre védőcsoport felvételével állítjuk elő) 6 ml dlklör-metán és 3 ml DMP Megyében feloldunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük. 18 óra eltelte után az.oldószert vákuumban eltávozok, az Igy kapott nyers terméket diklör-meténben öjm feloldjuk és szögök. A tiszta oldatot desztillálva szlttóum-dteldra visszük fel, majd kromatografáljuk (edFacetéVhexén 3:2); így 0,24 g (39 %) kellően tiszta, cím szerinti vegyűlethez jutunk.
Φ 0 X X S Φ ♦ 0 0*0 0 * * ' Φ X 0 0 0 *0 0 Φ Φ «0
0000 Φ * * * * χ* <. 0·> 00* V* *H«NMR (MHz, COCb), 3; 10,0 (széles s, 2H), 8,20 (d, 1R), 8,06 (d, 1H), 8,03 (m, ÍR), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (db, 1 H>, 7,48 (m, 2H), 7,10 (t, ÍR), 8,95 (d, 1H), 3,71 (q, 2H), 3,14 (m, 1H>, 2,90 (q, 2H), 1,95 (q, 1H), 1,44 (s, 10H), 1,2-109 (m, 7H),
0,120 mg (0,19 mmól) 27, példa szerint előállított vegyölet 10 mi diklöf-metánnaí készölt oldatéhoz 5 ml tdfluer*eoetsavat adunk. Az efagyet szobahőmérsékleten 1*2 éra hosszat tartjuk, majd szárazra beiöményítjuk,. A nyers terméket HPLC művelettel tisztítjuk (preparaiív C~18*as oszlop, 40 % vízíacetonitril); így 0,04-5 g (30 %> dm szerinti vegyöletet. kapunk tdiluqr«at^táteé formájában.
HrmR(MHz,CDCb),& 11,08(szétess, 2H>,9,SS (széless, 1H),9,38 (széless, 1H),
3,23-3,08 (m, 3H), 7,82-7,54 (m, 4H), 7,13 (t, 1H), 7,02 <d, ÍH), 3,42 (q, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,83 (q, 2H), 1,04 (q, ÍR), 1,46 (m, 1H), 1,34 (t, 3H), 1,24 (m, ÍR), 1,08 <1, 3R)
0,1 g (0,27 mmél) 3, példa szerint előállított vegyöletet, 0,067 g (0,33 mmél) N,NMJIsíklohex?f»karbodiímidet, 0,018 g (0,14 mmól) ^imetibamlne-pírldlnt és 0,054 g (0,39 mmól) 3~dimeöí*amínö~benzoesavat 3 ml dikl^metán és 1 ml OMF elegyében feloldunk. A reekofoelegyet 16 éra hosszat oobabőmérsékieten tartjuk. Az oldószert ezután vákuumban ettéwlí|uk, a visszamaradó szilárd anyagot dikfor-metánben éjra feloldjuk és tisztítjuk.. Kmmategréfiés tfoztkás után (ettbacetátthexán 2 ; 1) HPLC müvetetet végzőnk (C-13-as oszlop, 0,1 % TFA/acetonittii), így a dm szerinti vegyöletet kapjuk tnfluer*acetáfeő formájában (0,1 g, 58 %),
UNMR (MHz, COCbK 8: 8,38-8,23 (m, 3H), 7,92-7,89 (m, 4H), 7,1 S (t, 1H), 7,85 (m. 1H)f 3,32 (ss 6H), 3,28 {m, 1H), 2,89 (q, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,58-1,27 (m, 2H), 1,18 <i, 3H).
a) O-jW-Somt-vmOj-amMo-medf-bcnzoesav (3Óa) képMÜ wgydfet
E közbenső terméket Wlllaneuve 8 Chan módszere szerint állítjuk elő jTetrahedmo tettem 37, 6489-6492 (1997)j, 2,17 g (10 mmól) NAnrc-butoxl-karbcnil·-L-valln és 1,32 g (5 mmól) hexafluor-aceton 20 ml diklór-meiánnal készült elegyét nitmgéngáz atmoszférában keverjük és -78ÖC hőmérsékletre lehűtjük, 2,6 g (10 mmól) tdfanil-foszfln 10 ml diklór-matánnal készült oldatét csepegtetjük az eiegyhez, majd 30 percig keverjük. 1,5 g (10 mmól) 3-amino*benzoesav-metil-észter 10 ml dlkiér«metánnal készült oldatát ezután a fenti elegyhez csepegtetjük, majd 1 g <10 mmól) inetil-amin dlklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakolőelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd az oldószert vákuumban todesztlíláljyk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás művelettel tisztítjuk (hexén/etihacetát 3 ; 1); a kapott anyagot etil-acetát/hexán elegyből étkdstályosítva 0,7 g (28 %) tiszta közbenső terméket kapunk.
1H-NMR (MHz, CDCbX 8; 8,30 (széles s, 1H), 8,87 (d, 1.H), 7,88-7,75 (m, 2H), 7,37 <1,
1H), 5,15 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,26 <m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,03 (dd, 5H). b) <36ő) tépMu wgyOfef
0,85 g (1,8 mmól) a) lépés szerinti közbenső terméket 8 ml metanol és 2 ml víz etegyében szuszpendáljuk. 0,11 § (3,9 mmól) lítlum-hidroxid hozzáadása után az eiegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. 10 ml vizet adunk az elegyhez, majd ennek térfogatát felére csökkentjük. A vizes oldatot 10 - 28 ml etíMmniálial mossuk, majd vizes sósav-oldattal megsavanyitjuk. Az elegyet 2 x 20 m etil-acetáttai extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, vákuumban betöményíijük, így 0,524 g (84 %} tiszta közbenső termékhez jutunk.
'H-NMR (CD3OD), δ: 8,23 (t, 1H), 7,84 (d, 1H). 7,76 (d, 1H), 7,42 (i, 1H), 6.70 (d, 1H), 400 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,00 (d, 6H).
-Va///-am/no-fen//-texőon/Aox/)-6-8aor-3pxO“
0,23 g (0,62 mmól) 8, példa szerint előállított vegyületet, 0,153 g (0,74 mmól) NX-díeikiohexíí-karhodíimidet, 0,038 g (0,3 mmól) 4-dímetil-amino-pindínt és 0,25 g (0,74 mmól) b) lépés szerint előállított közbenső terméket 8 ml diklór-metán és 3 ml DMF elegyében feloldunk. Az elegyet 19 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dlklör-metánban újra feloldjuk és szűrjük. Kromatográfiás tisztítás után (etlí-acetáí/hexán 1:1) 0,29 g (87 %) tiszta N-védöcsoportot hordozó cím szerinti vegyütethez jutunk, ’H-NMR (CD3OD), 8: 8,56 (t, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98-7,82 (m, 4H), 7,53 (t, 1H), 7,23 (t, 1H). 7,10 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,90 (g, 2H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,44 (m, 10H), 1,18-0.94 (m, 10H).
d) (fSf2SJ~AHe/sz-2
-fS-c/ano-p/m
0,16 g (0,23 mmól) c) lépés szerint előállított, N-védöcsoportot hordozó vegyületet, 0,054 g (0,46 mmól) tiofenolt 6 ml dlklör-metánban feloldunk, az oldatot 0°C hőmérsékletre lehűtjük, 6 ml trifiuor-ecetsav hozzáadása után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. Az oldatot szárazra bepárolva, majd kromatográfiás művelettel tisztítva (diklőr-metán/ /metanol 10 : 1,5). 0,150 g (90 %) óim szerinti vegyületet kapunk TFA-só formájában.
φ >· **;.« * χ * *
UhlMR <CÖ3OÖ), δ: 8,60 (s, 1Η), 6,25 (d, 1Η), 8,07-7,85 (m, 4R), 7,53 (t 1H)?7,21 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,0 (te, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,98-2,8? (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,9? (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,09-1,03 (m, 10H),
E közbenső terméket S-klör-nlkotlnsavből és etif-amínbóí kiindulva állítjuk elő a 35. példa a) tépésénél leírtak szerint, Az exkakoióhoz 1-butanolt használunk a példában említett etlkacetét helyett, Átkrfstátyosftás után (MeOH/CHCb) 0,53 g (50 %) közbenső terméket kapunk, ?H-NMR (DMSCMU & 12,1 (széles s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,7? (dd, 1H), 7,15 (t 1H),
5,45 (dd, 1H>, 3,33 (m, 2H), 1,14 <t, 3H).
-fenífJ-cB/epmpfO-H-fŐ-oíano-pW^-fO-karfeam/d (37) kép/efő vagyö/et
0,1 g (0,27 mmől) 8. példa szerinti vegyüietet, 0,084 g (0,54 mmél) 8-eiO-amíno-nikotinsavat, 0,12? g (0,62 mmél) Ν,Η’-dioíkiohexil-karbodíimidet és 0,016 g (0,13 mmől) 4-dimetÍI-amino-píhdinf 3 ml DMF-ben feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten tartjuk, 19 éra eltelte után az oldószert. vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklőr-metánban szuszpendáijuk és szűrjük. Az oldószert eltévolítva és a nyers terméket kromatográfiás művelettel tisztítva (eiíkacetét/hexán 2 ; 1) a óim szerinti vegyülefhez jutunk (0,063 g, 45 %).
%HMR (CDCb), ő; 9,85 (széles s, 1H), 9,25 (széles s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,18-8,02 (m, 3H), 7,78-7,87 (m, 2H), 7,85 (t, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,3? (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,3? (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,8 (ρ, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,49 (m, 1H),1,28 <1, 3H), 1,15 (m, IB), 1,10 (f, 3H),
A í í.* « * * ♦ * * * * *
32.
0,065 g (0,33 mmól) S-bróm-nlkotinsavat, 0,1 g (0,2? mmól) 8. példa szénné vegyüietet, 0,127 g (0,62 mmól) N,N'-diciklohexil~karbodilmldet és 0,016 g (0,13 mmól)
4-dimetil-amino-píridínt 4 ml diklőr-metánban feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten tartjuk. 19 óra eltelte után az elegyet szögük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A nyers terméket kromatográfiás művelettel tisztítjuk (etil-acetáVhexán 1 : 1); 0,.040 g (27 %) cím szerinti vegyülethez jutunk.
’H-NM R(C0CI3), ő: 9,80 (széles s, 1H), 9,30 (d, 1H). 9,17 (széles s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H). 7,12 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,25 (m, 1H). 2,87 (q, 2H), 2,00 (q, 1H, 1,50 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,12 (I, 3H).
a) S~Ammö~n/ÁOdnsaw??edAészter (33a) káp/efe vegyidet g (22 mmól) 6-arnlno-nikotlnsavat 10 ml metanol és 0,5 ml kénsav ©legyében feloldunk. Az oldatot egy éjszakán át visszafolyatő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztllláljuk. A nyers terméket viz/EtOAc elegyben feloldjuk, az oldatot vizes nátríum-hidrogén-karbonáttal meglúgosttjuk. EtOAc-vel végezd extrakcio után 2,3 g (70 %) tiszta közbenső terméket kapunk.
’H-NMR (DMSO-d6), m 8,51 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,66 (széles s, 2H), 6,45 (dd, 1H),
Ο;/·' (S,
5) S-SutoxAkaföoníAammo-n/kodnsav-mef/Aésztef f
0,75 g (4,9 mmól) a) lépés szerinti közbenső terméket 5 mi THF-ben feloldunk. 5 ml nátríum-blsz(tnmetil-szilll)-amid THF-el készült oldatát (2 mól/l koncentrációjú)
Φ «>
csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1.1 g (5 mmól) őMerc-butíi-dikarbonát 3 mi THF-ei készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át nitrogénatmoszféráhan állni hagyjuk. Áz oldatot ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot 40 ml EtOAc és 100 ml 0,1 normál sósav-oldat eiegyében feloldjuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 40 - 40 m EtOAc-vei kétszer extraháijuk, majd vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldattai gyengén megiügosítjuk és 20 ml EtOAc-vel Ismét extraháijuk. A szerves frakciókat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd kromatográfiás művelettel tisztítjuk (EtOAc/hexán 1 : 4); így 0,5 g (40 %) tiszta közbenső termékhez jutunk.
1H-NMR (CDCM, ö: 8,93 (dd. 1H), 8,62 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,80 (s. 9H), ej 6-ferc~Bufox/“karóon//-am/no-f?//foí/osav (33cj frép/efű vogyö/ef
0,4 g (1,0 mmól) o) lépés szerinti közbenső terméket 4 ml metanol és 1,25 ml víz eiegyében szuszpendálunk, 0,1 g (4 mmél) UÖH-t adunk a szuszpenzióhoz, majd szobahőmérsékleten 48 óra hosszat állni hagyjuk, A tiszta oldatot ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot vízben feloldjuk és ecetsawal megsavanyítjuk (pH ·- 4-5), Az oldatot EtOAc-vel extrahálva 0,27 g (70 %) tiszta közbenső termékhez jutunk. 'H-NMR (DMSO-ds), δ: 9,98 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 1,49 (s,
9H).
0,150 g (0,41 mmól) 8. példa szerint előállított vegyületet, 0,17 g (0,49 mmól) c) lépés szerint kapott közbenső terméket, 0,1 g (0,49 mmól) N.N’-díciklohexil-karbodiímldef és 0,06 g (0,49 mmól) 4-dimetll-amino-píridlnt 2 mi DMF-ben feloldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 50°C hőmérsékletű olajfürdön tartjuk 2 óra hosszat. Az elegye! szilíkagélre desztilláljuk, majd kromatográfiás művelettel tisztítjuk, így 0,048 g (20 %) N-védőcsoportot hordozó cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDCI3/CD3OD), δ: 9.02 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H),7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,90 (q, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,25-1,09 (m, 4H).
0,048 g (0,08 mmól) d) lépés szerint kapott közbenső terméket 2 mi diklór-metánban feloldunk. 1 mi írifluor-ecetsavat adunk hozzá, majd az elegye! 1 óra hosszat keverjük. Vákuumban végzett desztiliáíás után nyers, cím szerinti vegyülethez jutunk. Az így kapott terméket 2 ml dietil-éterben feloldjuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A képződött fehérszinű csapadékot elkülönítve 0,032 g (65 %} tiszta cím szerinti vegyületet kapunk trlfluor-acefáísó formájában.
1H-NMR (CDCÍ3/CD3OD), δ: 8,71 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,82-7,74 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,52-1,43 (m, 1H), 1,24-1,19 (m, 1H), 1,09 (t, 3H).
0,15 g (0,4 mmól) 8. példa szerint előállított vegyületet, 0,076 g (0,49 mmól) 6-klór-nikotinsavat, 0,1 g (0,49 mmól) N,N‘-diclklohexil-karbodiimidet és 0,024 g (0,2 mmól) 4-dimetll-amino-piridint 4 ml diklór-metánban feloldunk. Az elegye! egy éjszakán ét állni hagyjuk, majd vákuumban ledeszflháljuk, a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítjuk (EtOAc/hexán 1 : 2); így 0,067 g (32 %) cím szerinti vegyülethez jutunk..
Ή-NMR (CDCI3), δ: 9,77 (széles s, 1H), 9.18 (széles d, 2H>, 8,39-8,14 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,25 (ni, 1H), 2,88 (q, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,55-1,46 (m, 1H), 1,25-1,22 (m, 1H), 1,11 (t, 3H).
-a/ro/iö·
0,5 g (3,17 mmol) 6-klór-nlkotínsavat és 10 ml 40 %-os, vízzel készült dimetll-amln-oldatot elegyítünk, az elegyet nyomásálló lezárt edényben 6 óra hosszat 13ö°C hőmérsékleten hőkezeljük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel felvesszük, a pH-t 4~t5 értékre állítjuk. Dlkiőr-metánnal végzett exrtrakclö után 0,1 g (20 %) tiszta közbenső termékhez jutunk.
’H-NMR (CDCb), ö: 8,87 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,18 (s, 6H).
0,13 g (0,3 mmöl) 8, példa szerint előállított vegyületet, 0,05 g (0,3 mmol) a) lépés szerint kapott közbenső terméket, 0,09 g (0,4 mmől) N,N'-dlcfkiohexí!-karboditmídet és 0,02 g (0,18 mmől) é-dimeisl-aminö-pirídint 3 ml diklór-meián és 1 ml DMF ©legyében feloldunk. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Vákuumban desztillácsöt végzünk, kromatográfiás tisztítás után (EtOAc/hexán 2 : 1) a cím szerinti vegyülethez jutunk (0,06 g, 39 %), ’H-NMR (CDCh), δ: 10,10 (széles s, 1H), 9,29 (széles s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,76-7,60 (m, 2H), 7,06 (t, 1H). 6,95 (d. 1H), 6,62 (d, 1H), 3,18 (m, 7H), 2,83 (q, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,51 -1,42 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,09 (t, 3H).
6,9 g (50 mmól) 4-hldroxi-benzoesav 150 ml ÖMF»ei készült oldatához 12,34 g (110 mmóí) kálium*tero«butoxidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 éra hosszat keverjük, 20,5 g (120 mmél) benzikbonid hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Az eíegyet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és W0 ml 1,4«dioxánt, valamint 5,0 g <150 mmóí) náttlum^hidroxid 50 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, A reakcióelegyet vísszafolyaié hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, ezután lehűljük és csökkentett nyomáson ledeszöíáljnk. Víz hozzáadása után az elegye! eoetsawal megsavanyíijuk. A keletkezett terméket szűréssel elkülönítjük, hidegvízzel mossuk és szárítjuk. Hozam:10,2 g (80 %},
ö) 4«Ber?z/AoxAöenzoÍAkfoWd
2,28 g (10 mmól) 4»berw1«oxFbenzoesav 20 ml vízmentes dikíór*metánnal készült eíegyéhez 5 csepp ÖMF-et és 2,5 ml tionil-kloddot adunk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 3 óra hosszat forraljuk, majd csökkentett nyomáson ledeszölláijuk. Hozam: 2,45 g (100 %>,
-pMrA24f)-karfeamMJ“<>4’éeozfAoxAóeozoáf
184 mg (0,5 mmóí) (IS^ShH-I^^Ő-Ouor^hidroxí^pm^oniHenil)* -dkk^ropíipN4Mano«plrkP24l>kerbantídot 3 ml OMFben feloldunk, az oldathoz 78,5 mg (0/7 mmóí) káiíunMem-butoxidot adunk, majd az eíegyet szobahőmérsáktefen 1 óra hosszat keverjük, 185 mg <0,75 mmőí) 4-ben2áFo5ö-benzoil*kbrkl 1 ml DMF4el készült oldatát adjuk a fenti ebgybez, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. 40 mi etiFaoetát hozzáadása után a szerves fázist vízzel négyszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson ledeszölláijuk. A keletkezett terméket sziíikagéllel foltod oszlopon kromatográfiás művelettel különítjük el. Hozam; 100 mg <62 %)..
Ή-NMR (DMSCW 5: 0,92 <m, 4H)( 131 (m, 1HK 185 (m, 1H), 2,82 <m( 2H), 3,06 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 120 (m, 2H), 7,38-0,12 (m, 11H), 8,38 (®, 1H)<
-pM^24(l--ferPamrPJ-0-4-hfPmvFóeozóée
170 mg (0,20 mmől) (15,261Ν*[ο^ζ-2~(6-ίΐΜθΓ-2-0*3“ρη3ρίοηΗ*ίρηΟ>-ο^ΙορΓορίΟ-N‘-('6toiano-pind-241)j-kafbamid-O~4-ben2tl-oxFbenzoát 15 ml etil-aoetáttal és 15 mi metanollal készült oldatát 10 %-os aktívszenes palládiummal <30 mg) szobahőmérsékleten normál nyomáson háromszor hidrogénezzük, A katalizátort szűréssel eltávozok, etíl-aeeiáttal és metanollal mossuk, az oldatot ezután csökkentett nyomáson Iedesztiiíáljuk. A keletkezett terméket szihkagéhei töltött oszlopon kromatográfiás művelettel különítjük el. Hozam löög (70 %).
M-NMR (DMSOO, 3: 0,93 (m, 4H), 132 (m, 1H), 1,88 <m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 6,92 <m, 2H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (m, 4H), 8,38 (m, 1H).
6,85 g (45 mmól) é-hidroxi-benzoesav-mefil-észter 80 ml DMF-el készült oldatához 5,8 g (51 mmél) káílum-terc-butoxldot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 őrá hosszét keverjük. 0,3 g (52 mmól) é-metoxí-benzll-klorid hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, Az elegyet ezután csökkentett nyomáson betöményí^ük, a maradékhoz 200 mi etíf-aceiátot adunk. A szerves fázist vízzel négyszer mossuk, náihum-szuftáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson iedesztiiíáljuk Hozam: 21,3 g (100 %).
Φ X Á*' -«XV X*
Μ-HMR {CDCy, δ: 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,03 (s, 2ÍH)S 8,98 (m, 4H); 7,38 (d. 2H), 7,98 (d, 2H).
12,2 g (44,8 mmol) 4-(4-metoxl-benzll-oxlj-benzoesav-metll-észter SO ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 2,15 g (89,8 mmél) líöum-hidroxid-oldatct adunk, majd az elegyet 9<HC hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson ledeezWláljuk. a maradékhoz 5 %-os ecetsavat adunk, A keletkezett termákat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Hozam: 10,1 g (87 %>.
(DMSÖ-da §: 3,74 (s, 3H). 8,08 (s, 2H), 8,92 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,36 (d, 2H>, 7,90 (d, 2H), ö,18 g (29 mmőt) 4-(4-metoxi-benzil-o)d>'benzoesav 190 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 40 %-os tetrabutll-ammóníum-hidnoxid-oldatot adunk (14,27 g, 22 mmél), majd az elegyet 2 éra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson ledesztllláljuk, ezután két alkalommal 1,4-dloxánnal, majd további két alkalommal loluollal tovább desztilláljuk. A száraz terméket 80 ml dlkiörmetánban feloldjuk és 35,3 g (200 mmöl) jőd-klér-metánt adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, majd csökkented nyomáson ledesztllláljuk. Mlnegy 100 ml etií-ecetát hozzáadása után a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledeszfilláljuk. Az így kapott terméket uxllikagéfel töltött oszlopon kromategráöás művelettel különítjük el. Hozam: 4,48 g (73 %).
'H-NMR (CCM%X 5: 3,83 (s, 3H), 5,08 (a, 2H), 5,94 (s,2H), 7,00 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), <1 4^iWfoxAőanzteox(Höeozooav-fód-me<t-ö4zter *»r :
0,77 g (2,5 mmél) ^(^metoxi-benaFoxij-öenzaesav-CMór-meOlH^er 16 ml vízmentes acetonnaí készölt oldatához 1,0? g (21,5 mmél) néinum-jodidot adunk, majd az elegye! szobahömérsékteten egy éjszakén át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson íedesziliéíjuk, a maradékot etihaceiátMz slaggyei extraháfjuk. A szerves fáztál 5 %-os náthum-tleezutfáf-ek^tfel mossak, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledoszfilláljuk, Hozam: 0,86 g (OS %),
H-HMR (CÖCbX 5: 3,04 (s, 3H), 5,05 (a, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,96 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
-g/öW>kezéam/ó>ö*metí/én-4-(4-mefoxÁéon.z!hox!)-öenzoát
360 mg (1 mmél) (1S,2S>H-(elsz-2'-(6-0aor-2-hidroxi3-proponitdonll>
-elktoproplO-Hs-|2-(5-daampihdll>karbamld] 5 ml WIF-el készük oldatéhoz ásványolajjal készült 60 %-es náthum-bidnd szuszpenxBt adunk (44 mg, 1,1 mmél), majd az elegyet 1 őrá hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 0,84 g (2,1 mmöl) 4-(4-?η·ο1οχΙ4>©ηζΙΙ-θ3α>^ηχοοον-(|60-?ηοίΙΙΗ^θΓ 2 ml THF-el készölt oldatét adjuk a fenti elsgyhez, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.. 50 ml etíl-aoetát hozzáadása után a szerves fázist vízzel négyszer rnassak, náthum-szufféttal szárijuk, majd csökkentett nyomásén betöményltjök. A keletkezett terméket szlllkagéllei töltött oszlopon kromatográfiás művelettel különítjük el. Hozam: 525 mg (02 %).
H-HMR. (COCy, 3: 0,91 (m, 3H), 1,32 (m, ÍR), 1,50 (m, 1H), 2,04 <m, 1H), 2,00 (m,
2H), 3,20 (m, 1H), 3,62 (s, 3H)S 5,04 <ss 2H), 5,54-6,06 <m, 2Hj, 6,91-6,13 (m, 13H).
RSRS>!9<dísz»2-(>F/uo.r-2-C>3-proörond»fend)</4/ogro^.6>Af RA-fS-o/ano-pfHW0J-ka^emfd'-O-medMm4-éfdrex7-öeozeéf
100 mg (0,156 mmél) (ÍS,2S>N-(clsz-2-(6-fluor-2-0~3-propionll-fenii>· -clklopropll}~N4246-clanf>plrldll)j'-kafbamld-0-matllérM-(4-motoxiHwnzál-oxl>benzoét 4 ml dlkiör-metánnal készült oldatához 0,5 ml TFA-t adunk, majd az oldatot
Χ·Φ X * * szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson ledesztíHáljuk, a keletkezett terméket sziíikagéilel töltött oszlopon kromatográfiás művelettel különítjük el Hozam: 45 mg (55 %).
'H-NMR (DMSO-cU}, 6: 0,84 (m 3H), 1510 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 5,85-6,02 (m, 2H), 6,34 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 3,38 (m, 1H).
A cím szerinti vegyüietet a 31, példában leírtak szerint állítjuk elő; kiindulási anyagként 0,050 g (0,33 mmól) 6~meW~aminög (0,27 mmól) 8.
példa szerint előállított vegyüietet alkalmazunk, A nyers terméket (amely a cím szerinti vegyüietet és az el nem reagált kiindulási anyagot tartalmazza) kromatográfiás művelettel tisztítjuk (etil-ecetát); így 0,030 g (22 %) cím szerinti vegyülethez jutunk.
1H-NMR (COCb), §: 9,8 (széles s, 1H), 9,25 (széles s, IH), 3,90 (d, 1H), 8,20 (d, IH), 8,10 (m, 1H), 7,72 <m, 2H), 7,08 (t, IH), 6,9 (d, 1H), 6,37 (d, IH), 3,20 (m, 1H), 2,95 (d, 3H), 2,35 <q, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,48 (m, IH), 1,10 (t, 3H),
A találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatását számos HÍV törzzsel szemben ellenőriztük, ezek között szerepel vad-típus és néhány ismert mutáns, amelyek az egyéb nem-nukleezid révére transzkriptáz inhibitorok alkalmazása nyomán lépnek fel, mint ahogy azt Schlnazi és munkatársai ismertették [International Ántivirai News, 4. kötet, 6. szám 95-107, oldal (1996)]. Az eredményeket az 1, táblázat tünteti fel
IxXiMÓJj
HÍV te 8, pöfos 8. példa 0. péia ismert vegyOfob
ved típus 0,8012 *60,8004 0,0008 *50,8804 8,0007 *58,0002 0,8058 *6 0,004
vad típus SÖ % szérum 8.81 *6 0,889 8,088 *60,003 0.887 *6 8,801 0,023 *6 0,011
K103H 0,05 *6 0,04 0,017 *50,808 0,037 *5 0,007 8,13 *6 0,080
K103R 30 % szérum 0,38 *6 0,31 8,17 *60,87 8,38 *5 8,31 0,8 *6 0,8
¥101C 0,017 *68,818 0,888 *60,002 8,088 *6 0,801 0,13 *6 0,02
¥1810 30% szérum ο,ϊο *6 8,88 Ö,Ö8 *60,03 0.08 *6 0,08 8,13 *6 0,07
yíü 0,13 *5 8,81 0. 88 *50,08 Ö,6e *60,02 0,17 *6 8,83
Y138L 50 % szérum 1,8 *5 0.0 0,8 *58,85 1,-8 *6 8,05 1,0 *61,5
L1001, YW1C RO HÖ 8,34 *6 0,08 1,0
L1801 HÖ RÖ Ö.8ÖÖ *60,001 0,828 *6 0,800
Sí »41880 02500 S78ÖÖ 5000
SÍ 30 % szérum RO 8.330 4285 880
A vizsgálat XTT»vel történő többszörös meghatározást foglal magában MT4 sejtekben (Weielow és munkatársai» d< Hat Czncer fest 81, kötet» 8, szám, 877. oldaltól (1989)], Ida értve az 50 %-os humán szérum jelenlétében végzett meghatározásokat (amivel a fehérje kötést érfeketjökX Az Eö^ értéket pg/ml-ben fejezzek ki> Bemutatjuk ezen kivöt a számított terápiás indexet (Sí), amit égy kapunk, hogy a megfelelő HIV45I mentes sítekben ez 50 %«os fextöfeat nel oszfonk. Ismert vagyöfefeént ez 1995, ICAR-feói a Santa Fe adatéit mutatjuk be.
: »*%$*** «*\ β r $**>.*% »*Γ ί v* w/
Az adatokból nyilvánvalóvá válik, hogy a találmány szerinti vegyöletek, különösen az aoarálomerek olyan SD,^ eredményeket mutatnak, amelyek lényegesen alacsonyabbak» mint az eddig ismert vegyöletek esetében márt adatok, Ide értve az ismert problematikus mutánsokkal, mint a K1Ü3N ás YldtC, valamint az L1ÜOI mutánssal és a dupla mutáns L1ÖÖ1, Y1S1C-WI szemben kapott értékeket Ezen túlmenően a terápiás jelzőszámok az enanfenerek esetében S~10~ezer nagyobbak, mint amit az ismert vegyületeknél mértünk. Ezen eredményeket a HÍV terápiás kezeléssel összefüggésben kell értékelni, ahol a betegeknél a gyógyszeres kezelés évekig, vagy akár életük végéig tarthat a közismerten rezisztenciára hajló HÍV vírus elleni küzdelemben. Igy magas 81 értékre van szükség a kumulatív toxlcítás elkerülésére, ugyanakkor megfelelő nagyságú dózisok beadására Is szükség van a terápiás nyomás fenntartására és annak megelőzésére, hogy reziezfane HÍV törzsek cepzodiem
Mikrotiter lemezen a sejteket 2 x 1Ö4 sejVIyuk koncentrációban HiV-lw-ve fertőzzük (S -10 TCID^nel). A vizsgált vegyöfetekc mindegyik koncentráció értékkel 8 ~ 8 párhuzamos vizsgá:
y Eög§ adagban adjuk be: végzünk. 8 napig tartó ínkubálás után 10 μΙ térfogatú felülüszöban mérjük az RT aktivitást.
Hetente egyszer az alábbi műveletet végezzük el a tenyészet átültetését követően; a vizsgálati vegyületek jelenlétében képződött vírusokat foss MT4 sejtekbe oltjuk ét, a vizsgálati vegyüíetet olyan kcncenfráolőfeen alkalmamik, amely a kezeletlen fertőzött sejtek RT aktivitásénak > SÖ %~ét hagyja meg (SIC, kezdeti inhibitor koncentráció). A 8 párhuzamos minta mindegyikéből IS μ| felülüszőt veszünk ki, ezt az oldatot olyan sítekhez adjuk, amelyeknél nincs jelen vizsgálati vegyüiet (kontroll), továbbá olyan sejtekhez, amelyekben azonos koncentrációban van jelen a Λ 9 «ί * · * Φ W Φ 9 * Φ
Φ Φ 9 Φ Φ Φ'*·' 9 8 «*«Φ Φ 9 Φ . *· Φ * « φ· ,·> Φ5Φ9 φΦ vizsgálati vegyület, továbbá két olyan sejtmintához adjuk, amelyekben a vizsgáit vegyület ötször nagyobb koncentrációban van jelen (lásd az alábbi 2. táblázatot), a legmagasabb nem-toxikus koncentrációnál (5 - 40 pmól/l) vírusszaporodás jelentkezik, a 2 - 4 párhuzamos lyukakban lévő oldatokat Összegyűjtjük és ezt a további vizsgálatokhoz és a keresztrezisztencia ellenőrzéséhez használjuk.
vírustermelést gátolva
125x SIC
12SxSIC 25xSIC™>
1, átoltás 2, átoltás 3. átoUás 4, átoltás 5. átoltás
Az 1. ábra tünteti fel a találmány szemben mutatott vírusrezisztenciát legközelebb álló ismert Santa Fe tz idő függvényében. Az ábrán feltüntetjük a vegyületre vonatkozó görbét is, A görbék összehasonlításából kitűnik, hogy a rezisztencia a találmány szerinti vegyületeknél lényegesen lassabban fejlődik ki.
A találmány szerinti humán ottokrörn rendszer fő
Izofermjein kérésztől végb ^nöwwsaf ,-í sKi
se! vannak
A , vizsgálati vegyöbfoket G.5, 5 és 50 ymét/1 koncentrációban inkubáljuk párhuzamos mintákban szuszperszom jelenlétében, ami különböző citokröm P450-ee ot expresszái, ide értve a YP1A2 * P450 redukíézt, a CVP1A5 * F450 ázt, a CYP2C19 * P350 mduktázt a * P450 reduktázt Az >0 van jelen (így pél » Vei 374 v dukiázt és a pmól}, az inkubéiést 1 óra hosszat végezzük, á ak a vizsgálati vegyület metaboiizmusában való részvételét UV HPLC kromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg mérve, a kiindulást vegyület et ? AJ lehet következtetni, hogy a CYP3A4, 1A2, 2019 szerinti vegyület metaboiizmusában. A percenként mérjük a koncentráció értékeket, a
VíSx >xA· zaö szerepet játszik a r, példa rmok szintén részt vesznek az ismert Santa Pe halogén-pirtdlnil vegyületek metaboiizmusában.
Meglepő mádon azt találtuk, hogy a 8. példa szerinti vegyület esetében egyik izomernél sem jelentkezett számottevő P450 metaboflzmus, ami arra utal, hegy ez a vegyület in vivő körülmények között stabil, veieminf az egyidejűleg adott gyógyszerek metabotizmusára kifejtett zavaré hatás valószínűsége is alacsony .
Patkány kísérteteket végzőnk, orálisan (0) általános képíetü prekurzort adunk he és ellenőrizzük a prekurzorbót képződő (!) általános képleté vegyület megjelenését
Φ* *χφ>· ♦ *ΦφΦ· Φ* ΦχΦν φφγ
Φ ΦΦΦΦ Φ φ
Λ Φ ΐ Φ φ *; φ.φ φφ *'♦$* Φ ·* -Φ Φ χ φ * Φ ΦΦ φ,ΦΦ ΧΦ
Α 7. példa szerinti vegyületet proplléngíikol vlvőanyaggai készítjük el és orálisan adjuk be kákáét koptaüatott hím Spregoe Dawíey patkánynak, a hatóanyag beadott dózisa: 0,027 mmöl/kg. A 3. táblázatban feltüntetett Időközökben 0,2 ml vérmintát veszünk le a fagyasztva tároljuk a későbbi vizsgálatokhoz., A keletkezet (I) általános képiéin vegyület (a 8. példa szerinti vegyület) mennyiségét HPtC vizegáiattal ellenőrizzük, 40 » 100 pl píazmamintáf tartalmazó aiikvotokat azonos térfogatú acetaníthllal agya íperc,Vibrofex), A mintákét centrifugáljuk (2 poro, 140 fordulat/pars), a felültedből 30 pht HRkC rendszerre injektálunk, a vizsgáiéi
^FMS, 7 pm, 15 x 3,2 mm oszlop;
mobil fázis:
VMC bázlkos, 3 pm, ISO x 3 mm ί*Λ í&,<
% scetonitrfi 3 mmól/ ammóníum-acetátbam pH « 6,4 áramlási *ess« , 250 nm
A 3. táblázatból kitűnik, hogy a (II) általános képlete vegyületet orálisan beadva In vívó körülmények között számottevő mennyiségű (I) általános kérető vegyölot > ***
alkalmazunk, óra
sks venabr feljegyezzük, M állatot vagy az tért helyezünk, A kísértei napján ez állatok rövid Időre anetóetlzáljuk ez orális dózis dózisnak a nyak hátsó reszt való
hosszat az
Oözfaartagoá efőkáazfféea
Az alábbi példákban ismertetett hatóanyag mennyiségeket feloldjuk vagy szusxpendáljok propi léngéngllkol-oldafban vagy 10 % akácla ás 1 % Tween vizes oldatban, az oldatot vagy szeszpenzíót orális ötön adjuk be., Intravénás beadás céljára a vegyuíeteket QMSOban oldjuk,
a) Vérmbrtáé Mazrtésa
Vérmlnfákaf veszünk le (általában Ö,S mM patkányoktól, 2 mM majmoktól} a hatóanyag beadását megelőzően, valamint a hatóanyag beadása után a megadott időpontokban, A majmuk esetében a vért a femorálís vénából vesszek le és EDTA tartalmú csövekbe engedjük, A vérmintákét centrifugáljuk, a fertőző anyagokat 1 % SDWO2Ö perc kezeléssel semlegesítjük, a ^azmét ·2δ*Ο hőmérsékleten tároljuk, fv) SMeoeWs ö»> ί>
A plazmamintákat az alábbiak szerint készítjük elő: 40 - 100 pl plazmát elegyítünk azonos térfogatú acetonitnllel (10 másodperc, Vibrofex), A mintákat centrifugáljuk (2 pered400 rpm), a felülúszóból 30 μΙ-t HPLC rendszerbe injektálunk; a vizsgálat körülményei:
eiőoszlop:
oszlop:
mobil fázis:
isi sebesség:
I, 7 pm, 15 x 3,2 mm
YMC házikus, 3 pm, 150 x 3 mm % aeetonithi 3 mmói/ ammónium-acetátban, pH ~ 8,4 0,4 ml/perc kimutatás:
Az (I) általános képletű vegyületek in vivő körülmények között mutatott stabilitását és hozzáférhetőségét a szerkezetileg legközelebb állő Santa Fe vegyülöttel, vagyis (+/-)-N«(clsz-2«(8“fluor-2’b!dfoxl-3“propionil-fen!l)-ciklopropíl]-N’-(5~klőr-píridil~2e1)karbamiddal hasonlítjuk össze, a vegyülefekből ÖSÖ24 mmől/kg dózist adunk DMSO vivőanyaggal elegyítve. A 2, ábrán tüntetjük fel a vizsgált vegyületek (n ~ 2 minden esetben) plazmaszintjének változását az idő függvényében. Az adatokból nyilvánvaló, hogy a görbék azonos lefutásúak, azonban a találmány szerinti vegyűlet AUC értéke {Ö-4b)1,5-szörös az ismert vegyűlet AUC (Ö~4h) értékéhez viszonyítva. Más szavakkal, a találmány szerinti vegyületek 50 %~kal nagyobb in vivő hozzáférhetőséget mutatnak, mint az ismert vegyületek, az azonban, hogy ez a találmány szerinti vegyűlet lassabb kiürülésének vagy a szövetekhez való jobb kötődésének tulajdonítható-e, az még nem tisztázott.
es a
VÍZ
Ji·'
Különböző (H) általános képletű vegyületeket (vagyis az (I) általános képletű vegyüietek prekurzorjait) adunk be patkányoknak, majd mérjük a találmány szerinti célvegyület (ezen példánál a 10. példa szerinti vegyület) plazmaszintjét az idő függvényében. Vivőanyagként 10 % akáciát és 1 % Tweent tartalmazó vizes oldatot, vagy propilénglikoit <*-gal jelölve) használunk, A 4. táblázatban feltüntetett
A táblázat adatiból kitűnik, hogy a (H) általános képletű prekurzorok in vivő körülmények között klinikai szempontból számottevő mennyiségű (I) általános képletű vegyüietet adnak le a palzmába. Az abszolút orális biológiai hozzáférhetőség értéke (amit az. l.v. úton beadott dózisra vonatkozóan határoztunk meg az előkészítési szakaszban leírtak szerint) a 33. példa szerinti vegyölet esetében 28-33 %, a 27. példa szerinti vegyűlet esetében pedig 27 %.
❖ * X * χ ♦ * * *
X XS
(0) általános képletü találmány szerinti prekurzort (12, példa szerinti vegyöletet) k he azonos dózisban (0,026 mmől/kg) és azonos vivóenyagban (10 % ekáoia és találmány szerinti oélvegyület (10. példa szerinti
c. Az (!) általános képlete veoyöietl otazmaszintjét az Idő
W ί X «.<
függvényében vizsgáljuk.
5. Táblázat
Az adatokból kitűnik, hogy a (lí) általános prekursorok in vivő körülmények között klinikai szempontból jelentős mennyiségű (!) általános képletü vegyöletet adnak le. Ez az átalakulás megtödénlk rágcsálóknál és főemlősöknél egyaránt; a piazmaszlni a főemlősöknél számottevően magasabb.
A 28. példa szerinti vegyüiet esetében a vonatkozó adatok (patkány: akácia/Tween, majom; propilén-glikol) az 5A, táblázatban szerepeinek.
5A. T á b I é z a t
Az (I) általános képfetü vegyületek HIV-1 ellenes hatását vad típusú Ηΐν«® és rezlsztáns mutánsok esetében vizsgáljuk 50 % humán szérum jelenlétében és enélkü az XTT4ormazán vizsgálat szerint, ahol a clíopatogén hatás gátlását MT4 sejtekben ellenőrizzük. Minden esetben az ED50 értékeket pmóí/l-ben tüntetjük fel
* s ♦,<·*· *χ *♦·** X* * * φ * ¥ X X * * XX ψ «ό
4Χ*« > X * X $ « * X ** χ«χ ψΧ di adatokból kitűnik, hogy az (I) általános képtetö vegyüietek ok a különböző HÍV törzsekkel szemben olyan koncentrációelvek in vivő körülmények között Is bea=
A találmány szánná vegyöletek hatását a technika állásából ismert, szerkezetileg kelőbb álló vegyület hatásával hasonlítjuk össze, az összehasonlításhoz ismert sti módszert használunk, ahol MT4 humán T-sejtvenaíat tenyésztőnk RPMí amely 10 % boijóembrió szárúmmal, penldllnnel ás sztrepiomieinnel van kiegészítve, a sejteket OSéyekü mlkrolemezekre oltjuk <2x10'* sejMyuk) a lyukakba lévé sejttenyészetat HíV-1o-vel fertőzzük (vad típusú vagy mutáns vírussal, ez utóbbi esetben RT He 100, Cys 161 vagy Asn 103 mutánsokkal) lyukanként 10 * 20 TCIÖ§rvel. A vizsgálati vegyietekből hlgilásl sorozatot készítőnk; az oldatokból megfelelő mennyiséget a lyukakhoz adagolunk; a tenyészetet 37*C hőmérsékleten inkubáljuk COrben gazdag atmoszférában; 5 vagy 6 nap eltelte után ellenőrizzük a sejtek életképességét XTT vitális festékkel .Az alábbi eredmények a meghatározásnál kapott adatok átlagértékeit tüntetik fel Az eredményeket ED§§ prnál/h ben fejezzük ki.
OÁMtzaJ
példa vad tlpmö vírus vad típusú 00 % szérum 1U 106 mutáns vírus •Cys 181 mutáns vírus Asn 103 mutáns vlms
ismert Santa Fa wgyöist 0,627 nd 0,220 0,340 0,330
10, példa vsgyölete 0,0120 0,006 0,099 0,006 0,306
11, pólós vsgyötetc 0,006 0,000 6,100 0,060 0,000
6. pólós vegyőiete 0,003 0,019 0,021 0,010 0,060
A találmány szerinti vegyületek igen kedvező hatást mutattak a ved típusú vírusokkal, és különösen azon klinikai szempontból jelentős mutánsokkal szemben, lak ki.
am©
Egy NNRTI vegyületnek egy célenzimhez való kötődési és leszakadási sebességét közvetlenül határozzuk meg felületi plazmarezonencia módszerrel amelynek során reverz franszkriptázt rögzítünk egy chip felszínére, majd a feltételezett inhibitor változással val cbip tömegének vagy lálmány szerinti vegyüietet (a 8, példa terméke) az Ismert,
Santa Fe vegyülettel hasonlítjuk össze, A kísérletekhez Siacore 2000-et (Blacora AB, rszáq} alkalmazunk, as szottwe (3,0 változat) használunk. A kisméretű vizsgált vegyületnek (NNRTI) egy sokkal nagyobb méretű enzimhez való kötődése 10 - 20 Rü tartományba eső kötődési válaszokat idéz elő. Az adatokat nehéz értékelni a minta injektálása során, minthogy az áramló ouffer és minta közötti törésmutató differencia nehezen mutatható ki;
azonban a dlsszociácíós fázisban számottevő vái lén fel a törésmutató vonatkozásában, így a különböző vegyületek kötődését ebben a fázisban értékeljük.
Az enzimet és a referencia fehérjét közvetlen kapcsolással rögzítjük CMS chípen lévő primer aminokhoz [Markgren és munkatársai (1998)]; referencia fehérjeként Fc g-vei szembeni antitestet (Biacore BR~1000-57) alkalmazunk és ezt az előállító cég utasításai szerint immobliizáljuk. HÍV reverz transzkriptáz! [Unge és φ ΦΧ· ΦφΦΧ- ΦΧ φ *· * 9 φ 9 9
Φ Φ . Φ Φ Φ Φ'ΦΦ 9φ Φ9ΦΦ φ Φ » 9 9 9 * 9 99 999 ΧΦ munkatársai (1990)j viszünk ét 3 mőkl {NH.4zSCVböl 5 mmól/l HEPES-be (pH -7,61 amely tépkőzeg 4 gmől/1 MgCM tartalmaz: a művelethez Hanosapt centrifugális 10K típusú toeentrátet haaznáiunk (Fali Piton, MA» USA), 6B00 - 9700 RO-nak megfelelő RT mennyiséget Immebillzábnk a szenzor ohiphez. A szenzor felszínét 35 ml 0»5 maki 'írta oldat ír^ektéíéséval dezaktivéljuk (a Trls oldat pHga: 7,6» összetétele: 4 mmöl/l MgGIg, 0,5 roői/l KCI}> Az immobltlzétésí műveletet 33*C hőmérsékleten végezzük.
? í ιαίΜ íahlblterokből lörzsoidaiet készítőnk (1 mg/ml Oh ele: 10 mmól/l HEPES, pH « 7 A 4 mmől/l MgCh 0,25 mmól/l spermln, 40 mmől/l KCI, 0,5 % Trtoten X4Ö0, 3 % ÖMSO, 0,5 % borjüembriő szérum) 1Ö mmői/ .konbenfráclőjő hígítást készítőnk- A vizsgált vegyütetnak ez RT-hez velő kötődését 200 ml meghlgltott szubsztancia Injektáláséval vizsgáljuk, áramlási sebesség: 20 ml/percf hőmérséklet 25*C> Mindegyik szubsztancia n a rendszert 120 ml 10 % DMSO/RT púderrel Az eredményeket a 3- ébre tünteti tat A gőrbókhOI megállapítható, hogy a álmány szerinti vegyület ás az Ismert vegyület eltérő kapcsolódási kinetikát mutat; a álmány szerinti vegyület alacsony sebességgel dtaocíál, ami arra utal, hogy abban kapcsoltok jé T,, Ahola Η.» Bhlkhabhel F.,
K-s tovgren S<> Fényé
Henigmen A,, Panel A., Grenowltz M, Stendber^ B-t Expresslon, partfterthn, and crystaiiizetlon of the RIV-1 rweqftmnsodpíase (RT), AIOS Rés Hűm Refrevlruaes
6(11) 1297-303 1990- november66 : . *ζζ’ **>
»>Κ« β Φ V Φ f Α * * φ φ «> , «
Markgren Ρ-0., Hamalainen Μ., Danlelson UH., „Sereening of compounds interacting wíth HIVM proteinase uslng optical bíosensor technoíogy [Anaiyticai Biochemistry, 265-ös kötet (1998)].
A találmány megoldásait és különböző aspektusait a leírásban a fenti példákkal, összehasonlító példákkal és ábrákkal mutattuk be, azonban nyilvánvaló, hegy az oltalmi kör nem korlátozható ezen megoldásokra, a találmány szellemét és az oltalmi kört az igénypontok körvonalazzák.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK (ί »
    1. Az (I) általános képtetű vegyületek és ezek győgyászafílag megfelelő sói ahol t* jelentése cianoosoport vagy brómafom;
    í* jelentése halogénatom; és t2 jelentése 1-3 szénatomos alkiicsoport.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti vegyüiet amelynek képletében R“ jelentése fluoratom.
  3. 3, Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, amelynek képletében R2 jelentése éti lesöpört.
  4. 4. .Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, amely legalább 60 %, előnyösen legalább 90 % (1S,2S) enantiomer alakot tartalmaz,
  5. 6. Az 1. Igénypont szerinti vegyüiet, amelynek képletében R* jelentése cianoosoport.
    6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyászatiig megfelelő sói az alábbiak közül választva;
    (IS^Sj-N^cisz-Z-Ce-fluor-Z-hidroxi-S-proptenfl-femO-ciklopropill-NXS-ciano-pirid-2-il)~karbamid, (1R,2R)-N-[cisz~2-(6-fluor-2“hiciroxi-3-propioniMenfl)-ciklopFöpil]~N45-ctano-pirid~24j>karbamidt (1δ,2δ)-Ν-(οΐ5ζ-2-(δ-ΑυοΓ-2~ΙιίόΓοχρ3-ρΓοριοπίΙ“ fenil)-Oiklopropilj~N!-(6-bróm-plhd~2~i1>karbamld és (1R;2R)-N-{oisz-2-(6-fluor“2”hí roxí“3-propionil4enil)»Oiklopropiij-N’(S~brőm-pind-2-il)-karbamid,
  6. 7. A 6. igénypont szerinti vegyüiet: (1Ss2S>N-(clsz-2-(6-fíuor-2-hidroxi-3~ -propionil-fsnil)-ciklopröpÍlj-N~(5-ciano-pirid-2-il)-karbamid vagy ennek gyógyászatit
  7. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyászatiig megfelelő sói az alábbiak közül választva;
    *·* ,χ χ φ φ χ » (18ί28>Ν-(ο1δζ~2-(2-(3-8ηηΙηθ“ίΒηΗ-Κ0Η3οηΙΙ-οχί)“δ-ΑυοΓ-3-ρ^©ρΐΰι1{ί4©^1Ι):^ζ pfopiO-N’-CS-ciano-pirid^-ilHarbamid, (1δ;28>Ν«(οίδζ-2-(2-(3-β8Ι“3ηΐ{ηο-ΜηΙΡΚ
  8. 9Γ0οη5ΐ~οχι)-6-ΑυοΓ~3“ΡΓορίοηίΜ©η}Ι>
    >pH]-N’~(SCíanö“53in<
    (1β,23)»Ν-(δΐδζ-2-(2-(3-<ΐ5?ηβ1ιΙ-8πιίηο4δηΗ-Ι?8Γΐχ>ηΙΙ-οχί>δ>ίΙυθΓ“3~ρΓορ!οηΙΙ-ΐΒηϋ>
    Clkbproph}~N!-(5-dano>-pínd-2~ö>karbamidf (IS^Sj-N-fcísz^-te-fluor-S-propfonil^e-metíl-amíno-pirid-S-if-karbonil-oxí)-feniO-oiklopropOI-N-CS-ciano-ptrid-S-ii^karbamid, (IR^RFN-lcisz^^-CS-amino-fenil-karbony-oxi^e-fiuor-S-propíonil-feníl)-ciklopropHj-N!-(5“Ciano-pírid~2-il>karbamíd, (1R!2R>'H~[cisZ“2~(2-(3-etibaminO“fenH-karbonLi»oxs)-'6-fluor-3»proplonHfenH)'· jH)~N!“(5~danO (1Ρ!2Η)-Ν~(€Ϊ8Ζ~2~(2~(3~άΐΓη©ίΗ~δηιίηο4βηΠ4ίδΓΡοηπ~οχί)·'6''ίίυοΓ''3''ΡΓορ1οηΠ~ίβηΐΙ>
    -cikiopropiO-N-CS-clano-piríd^-iO-karbamid, (IR^Rl-N-Ccisz^-p-fluor-S-propiony^-ce-metil-amino-pirld-S-ibkartonÍi-oxb
    -fenilJ-cikioproplll-N’-CS-cíano-pÍrid^-ilHarbamíd, {1$,2S>N4cisz-242-{3-amino-W0~kataM}~oxí>8~fluör~3~propiöny~feni0-cjkíopropO}-N-(5-br6m~pirid-2-a>karbamid, (18,2δ>Ν~[οΐ8Ζ“2-(2-(3-©ΰΙ“8?ηΙηο~ίίΒη1Ι“Κ3Γΐχ>ηΗ-οχί)-6-ΑυθΓ“3-ρΓορΐοηΙί“ΐΒηΗ)~ «cíkÍopropiO-NXS-brőm-pMd^-H^karbamid, (1δ/23>Ή-4οϊδΖ“2“(2“(3“ΡΐηΐδΡΡΒΓη1ηο4βηΗ·Α3Γ0οηΗ“θχΙ)'·6·4ΐυοΓ·3·'ΡΓθρΐοπίί~ί©ηΗ)“
    -tíklopropiO“N‘~(5-bróm~pírid-2-H>-karfeamíd, (1δ,2δ>Ν-{οίδ2-24δ>ΑΜθΓ“3-ρΓοριοηΟ~2-(δ“Πΐ8ΐΐΙ-3Γηίηο-ρΐΓ^-3-1Ι^3Γΐ3οη{ί“θχΐ>-f6nH]-ciktoproptl)~N-(S-bróm~pirid~24l>kafbamÍd1
    Ά Λ Λ V '· Ά (1R72R>N4Ptsz-2-<2-(3-aminefenil-kerbonll-exÍ>'5-fluor-'2-0m^érÍAfenllp -dkbprc^llÍR!-(8-brám-pind-2éÍ>karbamld, (Ί^2Η>Ν^ΒΖ~2-(2“(3^0ΐ*Β?η.Ιηα4ΒηΙΙ^οΗ>οηΙΙ*οχΙ>6~11ηθΓ-3-ρη3ρΙοη04ΒηΙΙ>
    -d.MopK^IÍ]4IXS4xém«plfld-2*ii>-kart>amid5 (1Rs2tR>-tM~[cÍBZ;-S-(2~(3~cHfnetii~amíno-fenÍWcafl>onii~oxi5-e^uor~3~fMOptonlMÍBnö>
    -eikfoprepiipH!~(5~brém-pind-2-ll>karbamibs (1R,2R>hHclsz~2’{S»fiuor-3«^opfonH«2*(6«meöl«amfooi>ií1cl“3“0“karfeonH*oxí)*
    -fenll]-eiklopropliphí!'’(5-brém-pídá-2-il>karfeamíd,
    -motll~smlne-plná“3-ii-karbonÍI'OXi)-fenil]-€lklopropíllNs(bmianO'plnd-2“lilkarbamld és
  9. 10. A S., igénypont szerinti vegyölet (1S,2S>-N~(cioz-2-(2A4emíno~fenll-kar•smí.snr»3»propteníbfen3>'CíklopropO|-N!~(5'-'próm-pInd-18Aka!'foamid és ennek ény, amely ez 118. igénvpo szénné
  10. 12, A 11 Igénypont szerint készítmény, amely 1-3 további retrovímsailenes
  11. 13. A 12.
    szerként valamely alábbi szert tartalmaz; AZT, érti, édC, Ö4T, 3TC, adetbvír, adefovír díptvoxö, abacavír, blsz-PÖC-PMPA, foscamet, hldmxMcarbemld, efavírenz, trovirdin, nevirapin, delavlrdin, PFA, H2G, ABT 808, díenavir, sapulnavlr, Indinavlr,
  12. 14. Az 1-10. igénypontok bármelyike
  13. 15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás HÍV kezelésére vég^^é^lőzéWre adható gyógyászati készítmény előállításéra.
  14. 16. Eljárás az (l> általános képlete vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hegy valamely (G) általános képlete vegyület azidszármazékát Curtius-fáie átrendeződésnek vetjük alá, majd (H) általános képleté vegyülettei kapcsoljuk ésszé, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, ahol a képletekben Rx jelentése cianocsoport vagy brőmatom, R* jelentése halogénatom, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkílcsoport és PG jelentése egy hidroxi vádőcsoport
  15. 17. A16. igénypont szerinti eljárás, ezzel jellemezve, hogy (a) (Hl) általános képletü aktivált vegyülettei acliezést végzünk, ahol a képleiben Rs, R\ X és n jelentése a 28, igénypontban megadottal azonos, amelyek adott esetben védőcsoportot hordoznak és Rs jelentése hidrogénatom vagy szokásosan alkalmazod (b) valamely (illa) általános képleté R3, R4 és X jelentése a
HU0100432A 1998-01-16 1999-01-15 Antiviral compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HU228886B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9800116A SE9800116D0 (sv) 1998-01-16 1998-01-16 Antivirals I
SE9800113A SE9800113D0 (sv) 1998-01-16 1998-01-16 Antivirals II
PCT/SE1999/000053 WO1999036406A1 (en) 1998-01-16 1999-01-15 Antivirals

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100432A2 HUP0100432A2 (hu) 2001-07-30
HUP0100432A3 HUP0100432A3 (en) 2002-12-28
HU228886B1 true HU228886B1 (en) 2013-06-28

Family

ID=26663191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100432A HU228886B1 (en) 1998-01-16 1999-01-15 Antiviral compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6486183B1 (hu)
EP (1) EP1054867B1 (hu)
JP (1) JP4488621B2 (hu)
KR (1) KR100566445B1 (hu)
CN (2) CN1158261C (hu)
AR (1) AR016169A1 (hu)
AT (1) ATE264305T1 (hu)
AU (1) AU739766B2 (hu)
BR (1) BR9906933A (hu)
CA (1) CA2318694C (hu)
CZ (1) CZ299387B6 (hu)
DE (1) DE69916425T2 (hu)
DK (1) DK1054867T3 (hu)
EA (1) EA003327B1 (hu)
ES (1) ES2220039T3 (hu)
HK (1) HK1036280A1 (hu)
HU (1) HU228886B1 (hu)
IL (1) IL137196A0 (hu)
MY (1) MY129292A (hu)
NZ (1) NZ505543A (hu)
PL (1) PL191832B1 (hu)
PT (1) PT1054867E (hu)
SK (1) SK285779B6 (hu)
TR (1) TR200002058T2 (hu)
TW (1) TW470645B (hu)
WO (1) WO1999036406A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100566445B1 (ko) * 1998-01-16 2006-03-31 메디비르 아베 항바이러스제
WO1999051613A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
SE0100733D0 (sv) 2001-03-05 2001-03-05 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
SE0102867D0 (sv) * 2001-08-28 2001-08-28 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1701942B1 (en) * 2004-01-08 2009-12-09 Medivir AB Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
US20080241265A1 (en) * 2005-08-31 2008-10-02 Amar Lulla Pharmaceutical Combinations Containing Lamivudine, Stavudine and Nevirapine
US7302330B1 (en) * 2006-09-01 2007-11-27 Gm Global Technology Operations, Inc. Torque converter clutch dynamic control
GB0623258D0 (en) 2006-11-22 2007-01-03 Remynd Nv Thiadiazole derivatives for the treatment of neuro-degenerative diseases
WO2012013728A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
CN104203244A (zh) 2012-03-05 2014-12-10 希普拉有限公司 包含拉米夫定、festinnvir和奈韦拉平的抗反转录病毒药物组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100326621B1 (ko) * 1993-08-24 2002-07-27 메디비르 아베 인체면역결핍바이러스및관련바이러스를억제하는화합물및방법
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
KR100566445B1 (ko) * 1998-01-16 2006-03-31 메디비르 아베 항바이러스제

Also Published As

Publication number Publication date
TW470645B (en) 2002-01-01
CN1522698A (zh) 2004-08-25
TR200002058T2 (tr) 2001-05-21
US20030119881A1 (en) 2003-06-26
NZ505543A (en) 2002-09-27
IL137196A0 (en) 2001-07-24
DK1054867T3 (da) 2004-08-09
EA003327B1 (ru) 2003-04-24
PT1054867E (pt) 2004-09-30
CA2318694C (en) 2009-10-27
HUP0100432A3 (en) 2002-12-28
KR100566445B1 (ko) 2006-03-31
HUP0100432A2 (hu) 2001-07-30
KR20010034194A (ko) 2001-04-25
EP1054867B1 (en) 2004-04-14
US7148243B2 (en) 2006-12-12
SK285779B6 (sk) 2007-08-02
MY129292A (en) 2007-03-30
CN1292781A (zh) 2001-04-25
US6486183B1 (en) 2002-11-26
BR9906933A (pt) 2001-11-27
EA200000770A1 (ru) 2000-12-25
DE69916425D1 (de) 2004-05-19
ES2220039T3 (es) 2004-12-01
CZ299387B6 (cs) 2008-07-09
CN1158261C (zh) 2004-07-21
SK10332000A3 (sk) 2002-04-04
JP2002509137A (ja) 2002-03-26
PL191832B1 (pl) 2006-07-31
PL341819A1 (en) 2001-05-07
WO1999036406A1 (en) 1999-07-22
CZ20002604A3 (en) 2001-05-16
AU739766B2 (en) 2001-10-18
HK1036280A1 (en) 2001-12-28
AU2445099A (en) 1999-08-02
DE69916425T2 (de) 2005-05-19
EP1054867A1 (en) 2000-11-29
ATE264305T1 (de) 2004-04-15
JP4488621B2 (ja) 2010-06-23
AR016169A1 (es) 2001-06-20
CA2318694A1 (en) 1999-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0708085B1 (en) Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres
KR101866858B1 (ko) Lsd1의 아릴사이클로프로필아민 기반 디메틸라아제 억제제 및 이의 의학적 이용
JP2023011677A (ja) γ－ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）のプロドラッグ、その組成物および使用
CN111936139B (zh) 6-氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途
TW202115065A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
JP5822840B2 (ja) 眼疾患処置薬
JPH07188150A (ja) アリールおよびヘテロ環シアノグアニジン誘導体
WO1996036595A1 (en) 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
UA45351C2 (uk) Похідні заміщеного бензамідину
JPH02290841A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
HU228886B1 (en) Antiviral compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US7144881B2 (en) Arylcyclopropylcarboxylic amides as potassium channel openers
CN111757770B (zh) 作为gpr40激动剂的3-苯基-4-己炔酸衍生物
TW201212908A (en) Cyclic amide derivative
TWI733696B (zh) 用於局部藥物遞送之非類固醇糖皮質激素受體調節劑
JP2005525384A (ja) イオンチャンネル遮断治療薬及びその使用方法
JP6923112B2 (ja) フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
US20030092743A1 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2024098856A1 (zh) 一种抗流感病毒衍生物及其用途
WO2023118521A1 (en) Dihydro-oxazol derivative compounds
JP2011088889A (ja) 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体を含有する医薬
CN108368071A (zh) 具有hiv成熟抑制活性的化合物
MXPA00006973A (en) Antivirals

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees