JP2002509137A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式(Ｉ)：
【化１】
[式中、ＲXは、シアノまたはブロモ；Ｒ1は、ハロ；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである]
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】 Ｒ1がフルオロである請求項１記載の化合物。
【請求項３】 Ｒ2がエチルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】 少なくとも６０％の１Ｓ,２Ｓエナンチオマー体を含む請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】 少なくとも９０％の１Ｓ,２Ｓエナンチオマー体を含む請求項４記載の化合物。
【請求項６】 ＲXがシアノである請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】 式(Ｉ)で示される化合物を放出する、式(ＩＩ)：
【化２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲXは前記と同意義；
Ｒ3は、Ｈ、（ＣＨm）nＮＲ5Ｒ6；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（ＣＨm）nＮＲ5Ｒ6、（ＣＨm）nＣ（＝Ｏ）Ｒ5、（ＣＨm）nＯＨ、ＯＲ7、ハロ、ＣＦ3またはＣＮ；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7または１〜４個のアミノ酸からなるペプチド；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、（ＣＨm）nＮＲ5Ｒ6；
Ｘおよびその周囲の円は、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、フェニル、モルホリノ、ピリジル、ペンテニル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピリジルから選ばれる環を意味する；
ｍは、独立して１または２；
ｎは、独立して０、１または２；
ｐは、０または１である]
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】 Ｘ−含有環が、ナフチル、ピリジル、キノリルまたはフェニルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】 Ｘ−含有環が、フェニルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】 Ｘ−含有環が、ピリド−２−イルまたはピリド−３−イルである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】 Ｒ3が、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3または−Ｎ（ＣＨ3）2である請求項７〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】 Ｘ−含有環がフェニルである場合に、Ｒ3がカルボニル基に対してメタ位であるか、またはＸ−含有環がヘテロシクロである場合に、Ｒ3がカルボニル基に対してパラ位である請求項７〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】 −（ＣＨ2−Ｏ）p−および／または−（ＣＨ2）n−が存在しない、すなわちｐおよび／またはｎが０である請求項７記載の化合物。
【請求項１４】 ＲXがシアノである請求項７〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】 Ｒ1がフルオロである請求項７〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】 Ｒ2がエチルである請求項７〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】 少なくとも６０％の１Ｓ,２Ｓエナンチオマー体を含む請求項７〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】 少なくとも９０％の１Ｓ,２Ｓエナンチオマー体を含む請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；および（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアから選ばれる請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２０】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレアである請求項１９記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２１】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア
からなるグループから選ばれる請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２２】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレアである請求項２１記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２３】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアである請求項２１記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２４】 請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】 さらに１から３種の追加の抗レトロウイルス剤を含む請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】 追加の抗レトロウイルス剤が、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アバカビル、ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ、フォスカルネット、ヒドロキシウレア、エファビレンツ、トロビリジン、ネビラピン、デラビリジン、ＰＦＡ、Ｈ２Ｇ、ＡＢＴ６０６、リトナビル、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル（ベルテックスＶＸ４７８）、ミツビシＭＫＣ−４４２およびネルフィナビルからなるグループから選ばれる請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】 治療に用いる請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】 ＨＩＶの治療または予防用医薬の製造における請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１】 式(Ｉ)：
【化１】
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】 Ｒ1がフルオロである請求項１記載の化合物。
【請求項３】 Ｒ2がエチルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】 少なくとも６０％の１Ｓ,２Ｓエナンチオマー体を含む請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】 少なくとも９０％の１Ｓ,２Ｓエナンチオマー体を含む請求項４記載の化合物。
【請求項６】 ＲXがシアノである請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】 式(Ｉ)で示される化合物を放出する、式(ＩＩ)：
【化２】
Ｒ3は、Ｈ、（ＣＨm）nＮＲ5Ｒ6；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（ＣＨm）nＮＲ5Ｒ6、（ＣＨm）nＣ（＝Ｏ）Ｒ5、（ＣＨm）nＯＨ、ＯＲ7、ハロ、ＣＦ3またはＣＮ；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7または１〜４個のアミノ酸からなるペプチド；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、（ＣＨm）nＮＲ5Ｒ6；
Ｘおよびその周囲の円は、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、フェニル、モルホリノ、ピリジル、ペンテニル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピリジルから選ばれる環を意味する；
ｍは、独立して１または２；
ｎは、独立して０、１または２；
ｐは、０または１である]
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】 Ｘ−含有環が、ナフチル、ピリジル、キノリルまたはフェニルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】 Ｘ−含有環が、フェニルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】 Ｘ−含有環が、ピリド−２−イルまたはピリド−３−イルである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】 Ｒ3が、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3または−Ｎ（ＣＨ3）2である請求項７〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】 Ｘ−含有環がフェニルである場合に、Ｒ3がカルボニル基に対してメタ位であるか、またはＸ−含有環がヘテロシクロである場合に、Ｒ3がカルボニル基に対してパラ位である請求項７〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】 −（ＣＨ2−Ｏ）p−および／または−（ＣＨ2）n−が存在しない、すなわちｐおよび／またはｎが０である請求項７記載の化合物。
【請求項１４】 ＲXがシアノである請求項７〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】 Ｒ1がフルオロである請求項７〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】 Ｒ2がエチルである請求項７〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】 少なくとも６０％の１Ｓ,２Ｓエナンチオマー体を含む請求項７〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】 少なくとも９０％の１Ｓ,２Ｓエナンチオマー体を含む請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；および（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアから選ばれる請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２０】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（６−フルオロ,２−ヒドロキシ,３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレアである請求項１９記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２１】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−エチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア；
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレア
からなるグループから選ばれる請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２２】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−｛cis−２−[６−フルオロ−３−プロピオニル−２−（６−メチルアミノピリド−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]シクロプロピル｝−Ｎ'−（５−シアノピリド−２−イル）ウレアである請求項２１記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２３】 （１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−[cis−２−（２−（３−アミノフェニルカルボニルオキシ）−６−フルオロ−３−プロピオニルフェニル）シクロプロピル]−Ｎ'−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレアである請求項２１記載の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２４】 請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】 さらに１から３種の追加の抗レトロウイルス剤を含む請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】 追加の抗レトロウイルス剤が、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アバカビル、ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ、フォスカルネット、ヒドロキシウレア、エファビレンツ、トロビリジン、ネビラピン、デラビリジン、ＰＦＡ、Ｈ２Ｇ、ＡＢＴ６０６、リトナビル、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル（ベルテックスＶＸ４７８）、ミツビシＭＫＣ−４４２およびネルフィナビルからなるグループから選ばれる請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】 治療に用いる請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】 ＨＩＶの治療または予防用医薬の製造における請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
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