EA009700B1

EA009700B1 - Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Info

Publication number: EA009700B1
Application number: EA200601289A
Authority: EA
Inventors: Кристьян Сунд; Натали Роуэ; Стефан Линдстрем; Дмитрий Антонов; Кристер Сальберг; Катарина Янссон
Original assignee: Медивир Аб
Priority date: 2004-01-08
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2008-02-28
Also published as: CA2550187C; JP2007519640A; EP1701942B1; BRPI0418306B8; NZ548367A; US20080070951A1; JP4762917B2; DE602004024584D1; AU2004312284A2; WO2005066131A1; AU2004312284B2; DK1701942T3; BRPI0418306B1; ES2337794T3; IL176740A; HK1101400A1; IL176740A0; SG149070A1; US7915295B2; CA2550187A1

Abstract

Предложены соединения формулы Z, где А представляет собой СН или N; Rпредставляет собой заместитель у атома углерода в кольце, содержащем А, который выбран из -S(=O)Ra, где Ra представляет собой -C-C-алкил, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NHNHC(=O)ORx, -NRxOH; -C(=O)-Rb, где Rb представляет собой -C-С-алкил, ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NHC-C-алкил-С(=O)ORx; -NRxRc, где Rc представляет собой Н, C-C-алкил, -NRxRx; -C(=O)Rd, -CN, S(=O)Rx, где Rd представляет собой C-С-алкил, -ORx, -NRxRx; -С-C-алкил-О-С-C-алкил-С(=O)ORx, -С-С-алкил-COORx; -C-C-алкил-ОН или его C-С-алкиловые простые или сложные эфиры; -(O-C-C-алкил)-O-Rx; или 5- или 6-членного атоматического кольца, содержащего 1-3 гетероатома; р принимает значения 1 или 2; Rx независимо выбран из Н, C-C-алкила или ацила; или пара Rx вместе с соседним атомом N может образовывать кольцо; L представляет собой -O-, -S(=О)- или -СН-, где r принимает значения 0, 1 или 2; R-Rпредставляют собой заместители, определенные в описании; X представляет собой -(CRR')-D-(CRR')-; D представляет собой связь, -NR-, -O-, -S-, -S(=O)- или -S(=O)-; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые находят применение в качестве ВИЧ-противовирусных средств.

Description

Ранее направленные на рассмотрение заявки РСТ АО 02/070516 и АО 03/020705 заявляют новые ΝΝΚΤΙ формулы (I)

К*

I где В₁ представляет собой О, 8;

К₂ представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл, такой как пиридил;

К₃ представляет собой Н, С₁-С₃-алкил;

Κ₄-Κ₇ независимо друг от друга выбраны из Н, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, галоген-С1-С6-алкила, С1-С6-алканоила, галоген-С1-С6-алканоила, С1-С6-алкоксигруппы, галоген-С1-С6алкокси-группы, С1-С6-алкилокси-С1-С6-алкила, галоген-С1-С6-алкилокси-С1-С6-алкила, гидрокси-С1-С6алкила, амино-С1-С6-алкила, карбокси-С1-С6-алкила, циано-С1-С6-алкила, амино-, карбоксигруппы, карбамоила, цианогруппы, галогена, гидрокси-, кетогруппы и др.;

X представляет собой (СН₂)_п-О-(СН₂)_т- или X представляет собой -(СКаКЬ)_с-;

Ό представляет собой -ΝΚ^-, -О-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂;

К₈ представляет собой Н, С₁-С₃-алкил;

К_а и К_Ь независимо друг от друга представляют собой Н, С₁-С₃-алкил, ОН, или К_а и К_Ь вместе представляют собой =О;

п и т независимо друг от друга принимают значения 0 или 1;

с равно 1, 2 или 3;

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

В примере 20 публикации АО 02/070516 раскрыто соединение

которое, как утверждается, имеет ΕΌ₅₀ 7нМ относительно естественного типа ВИЧ (ВИЧ_Шв).

Наша находящаяся на одновременном рассмотрении, но в качестве даты приоритета, неопубликованная заявка РСТ АО 04/021969, раскрывает в целом соединения общей формулы I, приведенной выше, но где Κ² представляет собой пирид-2-ил, замещенный в 5-ом положении группой формулы -(СНКц)_Р-Е(СННпЦ-Вю, где Е представляет собой -СН₂-, -СНОН-, -С=О-, -ΝΚ₉-, -О-, -8-, -8(=О)₂-;

р и с.| независимо друг от друга принимают значения 0, 1 или 2, где р+с.|<2;

Κ₁₀ представляет собой моноциклическое кольцо, которое необязательно замещено атомом галогена, циано-группой, морфолинометил- или морфолинокетогруппой; и

К_п независимо представляет собой Н, С1-С₃-алкил, галогензамещенный С1-С₃-алкил или гидроксигруппу.

Хотя мочевинные и тиомочевинные ΝΝΚΤΙ, описанные в приведенных выше документах, исключительно активны в отношении обратной транскриптазы, особенно обратной транскриптазы ВИЧ-1, природа вируса ВИЧ с его экстремальной потерей репликативной вероятности и последующей тенденции к быстрому развитию устойчивости, вызывает потребность в разработке других противовирусных агентов с усиленными противовирусными свойствами в отношении проблематичных отвергающих лекарства мутантов, особенно в положениях ΚΤ100, 102 и/или 181.

Краткое описание изобретения

В соответствии с первым аспектом изобретения предложены соединения формулы Ζ

где А представляет собой СН или Ν;

- 1 009700

Κι представляет собой заместитель у атома углерода в кольце, содержащем А, выбранным из

-8(=О)рКа, где Ка представляет собой -С1-С₄-алкил, -ОКх, -ΝΚχΚχ, -ΝΗΝΚχΚχ, -ΝΗΝΗϋ(=Ο)ΟΚχ, -ΝΚχΟΗ;

-С(=О)-КЬ, где КЬ представляет собой -С₁-С₄-алкил, ΟΚχ, -ΝΚχΚχ, -ΝΚχΝΚχΚχ, -ХИС^Сз-алкил-С^ОЮКх;

-ΝΚχΚε, где Кс представляет собой Н, С₁-С₄-алкил, -ΝΚχΚχ; -С(=О)Кб, -СЫ, 8(=Ο)_ρΚχ, где Кб представляет собой С₁-С₄-алкил, -ΟΥ, -Ν^χ, -С₁-С₃-алкил-О-С₁-С₃-алкил-С(=О)ΟΚχ;

-С₁ Д-алкил-СОО^;

-С₁-С₃-алкил-ОН или их С₁-С₄-алкиловых простых эфиров или сложных эфиров;

-(О-С₁ -С ₃-алкил), гО-^;

и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего 1-3-гетероатома;

р и с.| независимо друг от друга выбраны из 1 или 2;

Υ независимо выбран из Н, С₁-С₄-алкила или ацетила; или пара Υ вместе с соседним атомом Ν может образовывать пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо;

К2 представляет собой заместитель атома углерода в кольце, содержащем А, и представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, С₁-С₄-алкил, галоген-С₁-С₄-алкил;

Ь представляет собой -О-, -8(=О)_Г- или -СН₂-, где г представляет собой 0, 1 или 2;

К3 представляет собой Н, С1-С3-алкил;

К₄-К₇ независимо друг от друга выбраны Н, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, галогенС₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алканоила, галоген-С₁-С₆-алканоила, С₁-С₆-алкоксигруппы, галоген-С₁-С₆-алкоксигруппы, С₁-С₆-алкилокси-С₁-С₆-алкила, галоген-С₁-С₆-алкилокси-С₁-С₆-алкила, гидрокси-С₁-С₆-алкила, амино-С1-С6-алкила, карбокси-С1-С6-алкила, циано-С1-С6-алкила, аминогруппы, карбоксигруппы, карбамоила, цианогруппы, атома галогена, гидрокси-, кетогруппы;

X представляет собой -(СК₈К₈') _п-О-(СК₈К₈')_т-;

Т представляет собой О или 8;

Ό представляет собой связь, -ЯК₉-, -О-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂-_; п и т независимо друг от друга принимают значения 0, 1 или 2, при условии, что они оба не равны 0, когда Ό представляет собой связь;

К₈ и К₈' независимо друг от друга представляют собой Н, С₁-С₃-алкил, галоген-С₁-С₃-алкил, гидроксигруппу, или К8 и К8' вместе с соседним атомом С представляют собой -С(=О)-;

К₉ независимо представляет собой Н, С₁-С₃-алкил;

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, при условии, что К₁ как -С(=О)КЬ не является морфолинокетогруппой.

В настоящее время предпочтительным значением Т является О, то есть производное мочевины, хотя Т как 8 (то есть производное тиомочевины) также является высоко эффективным.

В настоящее время предпочтительным значением К₃ является Н.

Предпочтительно К·, представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-С₁-С₃-алкил или гидрокси-группу, в особенности атом фтора.

Предпочтительно К₅ представляет собой атом галогена, С_1-3-алкилкарбонил, галоген-С₁-С₃-алкил, С1-С3-алкилоксигруппу или Н, в особенности атом фтора и наиболее предпочтительно Н.

Предпочтительно К6 представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-С1-С3-алкил, С1-С3алкилоксигруппу, С1-3-алкилкарбонил, цианогруппу или этинил, в особенности метоксигруппу или атом фтора и наиболее предпочтительно Н.

Предпочтительно К₇ представляет собой атом водорода, галоген-С₁-С₃-алкил, атом галогена, С_1-3алкилоксигруппу или С1-3-алкилкарбонил, наиболее предпочтительно атом фтора.

Предпочтительно К₅ и К₆ представляют собой Н и К₄ и К₇ представляют собой атом галогена, наиболее предпочтительно оба являются атомами фтора. Другими предпочтительными конфигурациями являются конфигурации, где К5 и К6 оба представляют собой Н, К4 представляет собой атом фтора и К7 представляет собой ацетил или цианогруппу.

Приемлемым значением по меньшей мере для одного из заместителей К₄-К₇ является галоген-С₁-С₃алкил, такой как -СЕД -СЕД -СДСЕ₃ или -СЕ₂СЕ₃ и особенно -СЕ₃.

Предпочтительными -8(=О)_рКа группами для К₁ являются группы, где р принимает значение 2 или в особенности 1, и где Ка представляет собой алкил, такой как циклопропил, метилциклопропил и наиболее предпочтительно метил. Таким образом, предпочтительными группами являются метилсульфонил или метилсульфинил.

Другими предпочтительными группами -8(=Ο)ρNΚχΚχ являются группы, где Υ каждый представляют собой Н или Ме или где один представляет собой Н и другой представляет собой Ме, циклопропил или метилциклопропил, наиболее предпочтительно ΝΗ₂. Таким образом, предпочтительной группой является сульфонамид.

- 2 009700

Предпочтительными группами -С(=О)-КЬ для заместителя Я₁ являются группы, где ЯЬ представляет собой БЯхЯх или БНБЯхЯх. в особенности Ν-метилкарбоксамид, гидразинокарбонил и -ί’(=ϋ)ΝΗΝΗί'(=0)Μο. Другими предпочтительными группами -С(=О)-ЯЬ являются -ϋ(=Ο)ΝΕχ'-Νморфолин, -С(=О)ХЯх'-Н-пиперидин, -С(=О^Ях'-Л-пирролидин, -С(=О)БЯх'-Н-пиперазин. где Ях представляет собой метил, ацетил или предпочтительно Н.

Предпочтительными группами -БЯхРс для заместителя Я₁ являются группы, где Ях представляет собой Н или Ме, и группы, где Яс представляет собой -С(=О)Яб, где Яб представляет собой алкил и 8(=О)рЯх, в особенности циклопропиламид и ацетамид.

Предпочтительными группами -С1-Сз-алкил-СООЯх для Я₁ являются карбоксиэтил и его сложные С1-С₂-алкиловые эфиры.

Предпочтительными группами -С₁-С₃-алкил-ОЯх для заместителя Я₁ являются гидроксиэтил и его сложные и простые С₁-С₂-алкиловые эфиры.

Предпочтительными группами -(О-С₁-С₃-алкил)_ч-О-Ях для заместителя Я₁ являются этоксисодержащие остатки, в особенности 2-(метоксиэтокси)этоксигруппа.

Примерами гетероароматических колец для заместителя Я₁ являются фурил, тиенил, пиранил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, в особенности 5членные кольца, такие как тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, диазолил и наиболее предпочтительно тиа золил.

В настоящее время предпочтительным значением Ь является -О-.

Соединения формулы Ζ могут быть введены в виде рацемической смеси, но предпочтительно промежуточный циклопропильный остаток (тио)мочевинной функциональности, X и фенильное кольцо (ниже обозначено как Υ) имеют по меньшей мере 75%, например 90%, энантиомерной чистоты относительно конформации:

Предпочтительные оптические изомеры соединений формулы I показывают отрицательное значение оптического вращения. Такие изомеры, например, когда X представляет собой -О-СН₂-, имеют тенденцию медленнее элюировать из хиральной хроматограммы, например, хиральной колонки ЛОР 150х10 мм, 5 мкм; Сгот Тес11 ЬТО Со1отп, скорость потока 4 мл/мин, подвижная фаза 89% об. 10 мМ НОЛс/ХН₄ОЛс в ацетоне. На основе предварительного кристаллографического рентгеновского анализа особенно предпочтительной абсолютной конфигурацией, как оказывается, является:

В настоящее время предпочтительным значением для Ό является -ϋ-. Приемлемыми значениями п и т являются 1:0 и 1:1. Предпочтительными значениями для п:т являются 0:2 и в особенности 0:1, что соответствует производному хромана. Обычно каждый из заместителей Я₈ и Я₈' представляет собой Н. С другой стороны, в случае, когда п равно 0 и т равно 1, Я8 предпочтительно представляет собой Н и Я8' представляет собой ОН.

Особенно предпочтительные соединения имеют стереохимию, соответствующую (18,1аЯ,7ЬЯ)1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-1-илу. Для ясности можно показать, что структура:

Определение С₁-С_п-алкил, где п равно 3 или 4, или низший алкил, включает такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, хлора, брома, фтора и йода, в особенности к атому фтора. Определение С^С_п-алкоксигруппа относится к таким группам, как метокси-, этокси-, пропокси-, циклопропокси-, трет-бутокси- и т.д. Определение С₂-Сп-алкенил относит

- 3 009700 ся к таким группам, как винил, 1-пропен-2-ил, 1-бутен-4-ил, 1-пентен-5-ил, 1-бутен-1-ил и т.д. Определение С1-С_п-алкилтиогруппа включает метилтио-, этилтио-, трет-бутилтиогруппу и т.д. Определение С₁-С_палканоилоксигруппа включает ацетокси-, пропионокси-, формилокси-, бутирилоксигруппу и т.д. Определение С₂-С_п-алкеноксигруппа включает этенилокси-, пропенилоксигруппу, изобутоксиэтенил и т.д. Определение галоген-С1-С_п-алкил (включая комплекс заместителей, содержащих указанный остаток, например, галоген-С1 -С_п-алкокси-) включает алкилы, которые определены в данном описании, замещенные 1-3 атомами галогена, в том числе трифторметил, 2-дихлорэтил, 3,3-дифторпропил и т.д. Определение амин включает такие группы, как ΝΗ₂, ΝΗΜβ, Ы(Ме)₂, которые необязательно могут быть замещены атомом галогена, С1-С₇-ацилоксигруппой, С1-С₆-алкилом, С1-С₆-алкокси-, нитро-, карбоксигруппой, карбамоилом, карбамоилокси-, циано-, метилсульфониламиногруппой и др. Карбоксильная группа, карбоксиметил и карбамоил включают соответствующие фармацевтически приемлемые С1-С₆-алкиловые и ариловые сложные эфиры.

Пролекарства соединений формулы I представляют собой пролекарства соединений, которые после введения пациенту высвобождают соединение формулы I ίη νίνο. Типичные пролекарства представляют собой фармацевтически приемлемые простые эфиры и в особенности сложные эфиры (включая фосфаты), когда любой из заместителей Κ₄-Κ₇ или Κι или К₂ представляет собой гидроксильную функциональность; фармацевтически приемлемые амиды или карбаматы, когда любой из заместителей Κι или Κ₄-Κ₇представляет собой аминную функциональность; или фармацевтически приемлемые сложные эфиры, когда заместители Κι, Κ₂ или Κ₄-Κ₇ представляют собой карбоксильную функциональность. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают алкиловые сложные эфиры, в том числе ацетиловый, этаноиловый, бутириловый, трет-бутириловый и пивалоиловый, фосфатные сложные эфиры и сульфоновые сложные эфиры (в том числе сложные эфиры, полученные из Κ8Ο₂ΟΗ, где Κ представляет собой низший алкил или арил). Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают низшие алкиловые простые эфиры и простые эфиры, полученные в заявке XVΟ 00/47561, в особенности метоксиаминоацильный и этоксиаминоацильный.

Соединения формулы Ζ могут образовывать соли, которые составляют дополнительный аспект изобретения. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли органических кислот, в особенности карбоновых кислот, в том числе, но без ограничения, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, изэтионат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат, глицерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, никотинат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, тартрат, лактобионат, пиволат, камфорат, ундеканоат и сукцинат; соли органических сульфоновых кислот, такие как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, камфорсульфонат, 2нафталинсульфонат, бензолсульфонат, п-хлор-бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, соли фосфорной и сульфоновой кислот.

Защитная группа для гидроксигруппы, используемая в данном случае, относится к заместителю, который защищает гидроксильные группы от нежелательных реакций при проведении методик синтеза, например, такие Ο-защитные группы, которые описаны в публикации Огеепе Рго1ес1Ае Огоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з (ίο1ιπ \νίΚν & 8опз, №\ν Уогк (1981)). Защитные группы для гидроксильной группы включают замещенные простые метиловые эфиры, например метоксиметиловый, бензилоксиметиловый, 2-метоксиэтоксиметиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, трет-бутиловый и другие низшие алкиловые простые эфиры, такие как изопропиловый, этиловый и в особенности метиловый, как изопропиловый, этиловый и в особенности метиловый, бензиловый и трифенилметиловый эфиры; тетрагидропиранильные простые эфиры; замещенные этиловые эфиры, например 2, 2, 2-трихлорэтиловый эфир; силиловые простые эфиры, например триметилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый и третбутилдифенилсилиловый; и сложные эфиры, полученные при взаимодействии гидроксильной группы с карбоновой кислотой, например ацетат, пропионат, бензоат и т. д.

Аналогично защитная группа для атома Ν, используемая в данном случае, относится к таким обычным защитным группам для атома Ν, которые описаны в публикации Огеепе Рго1ес1п^ге Огоирз ш ΟΓ§απΚ 8уп1йез1з, 1ойп \νίΚ\· & 8опз, №\ν Уогк (1981).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения изобретения и фармацевтически приемлемые носители или разбавители для указанных соединений. Дополнительные аспекты изобретения предлагают способы ингибирования ВИЧ, включающие введение соединения формулы Ζ субъекту, страдающему от ВИЧ-1 или у которого обнаружен ВИЧ-1. ВИЧ-1 может включать отвергающие лекарства мутанты, такие как штаммы ВИЧ, содержащие мутации в мутациях 100, 103 и/или 181, в особенности мутанты Κ103Ν и/или Ь1001.

Изобретение также предлагает применение соединений формулы Ζ в терапии, например, для получения лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекций.

При лечении состояний, вызванных ВИЧ, соединения формулы Ζ предпочтительно вводят в таком количестве, чтобы получить уровень в плазме приблизительно от 100 до 5000 нМ, например, от 300 до 2000 нМ. Это соответствует интервалу доз в зависимости от биологической доступности композиции

- 4 009700 порядка от 0,01 до 10 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 2 мг/кг/день. Типичный интервал доз для обычного взрослого будет составлять от 0,05 до 5 г в день, предпочтительно от 0,1 до 2 г, например 500750 мг, в от одной до четырех стандартных дозированных форм в день.

При сохранении обычной практики в случае ингибиторов ВИЧ предпочтительно совместное введение от одного до трех дополнительных противовирусных агентов, чтобы обеспечить синергетические реакции и гарантировать дополнительные устойчивые схемы. Такие дополнительные противовирусные агенты могут включать ΑΖΤ, йй1, ййС, Ό4Τ, 3ТС, ΌΆΡΌ, аловудин, абакавир, адефовир, адефовирдипивоксил, бис-РОС-РМРА, С\У420 867Х, фоскарнет, гидроксимочевину, Ноесйй-Вауег ΗΒΥ 097, эфавиренз, тровирдин, М1У-150, каправирин, невирапин, делавиридин, типранавир, эмтрицитабин, ΡΕΑ, Н26 (омацикловир), М1У-606 (валомацикловир-стеарат), ТМС-126, ТМС-125, ТМС-120, эфавиренз, ΌΜΡ-450, ловирид, ритонавир (в том числе калетра), лопинавир, саквинавир, лазинавир, индинавир, ампренавир, ампренавир-фосфат, мелфинавир и т.д., обычно при мольных соотношениях, отражающих их соответствующую активность и биологическую доступность. Обычно такое соотношение будут составлять приблизительно от 25:1 до 1:25 относительно соединения формулы I, но может быть и ниже, например, в случае антагонистов цитохром-Р450, таких как ритонавир.

Соединения настоящего изобретения обычно получают следующим образом:

Схема 1

(а) ΌΡΡΑ, Εΐ₃Ν, толуол; (Ь) замещенный 2-аминопиридин; (с) водн. НС1, диоксан; (й) замещенный 2 пиридилизотиоцианат.

Соединения общей формулы (I), где Т представляет собой О (мочевина) или 8 (тиомочевина), Ее представляет собой (замещенный) оксифенильный или оксипиридильный остаток, или тио-, сульфиновый, сульфоновый или метиленовый аналог таких простых эфиров, и Е₃ представляет собой Н, получают способами, представленными на схеме 1. Циклопропанкарбоновую кислоту 1-схема-1 превращают в ацилазид и нагревают до 120°С, вызывая перегруппировку Куртиса и получая изоцианат 2-схема-1. Мочевину 3-схема-1 получают путем сочетания изоцианата с соответствующим образом замещенным 2аминопиридином. Гидролиз изоцианата, как на стадии (с), который приводит к циклопропиламину 4схема-1, с последующей реакцией с 2-пропилизоцианатом, дает тиомочевину 5-схема-1. Тиоизоцианат может быть получен из необязательно замещенного 2-аминопиридина известными способами, такими как обработка тиофосгеном или тиокарбонилдиимидазолом. Разновидности заместителя Е₃ формулы I соответственно получают путем использования подходящим образом замещенного аминопиридина, то есть 2-(№метиламино)пиридина для Е₃=метил. Многие 2-аминопиридины являются коммерчески доступными, а другие описаны в литературе или легко получаются из них, например, аминопиридины, показанные на схеме 2. С другой стороны, соединения, где Т=8, могут быть получены из изотиоцианата, соответствующего соединению 2-схема-2А, или из амина 3, 3а-схема-2 и амино-Н₂, в сочетании с ЯС(=8)Я', которые оба описаны в публикации νΟ 9303022.

- 5 009700

(а) основание, ДМФА, нагревание; (Ь) восстановление; (с) окисление; (ά) основание, Си катализатор, нагревание.

Получение подходящих 5-0- или 5-8-замещенных -2-аминопиридинов описано на схеме 2А. Соединение 1-схема-2А с соответствующими заместителями К¹ и К² или предшественниками (синтонами) этих заместителей вводят в реакцию на стадии (а) с 5-бром-2-нитропиридином и основанием, таким как ЫаН или С82СО3, что приводит к замене брома и дает нитросоединение 2-схема-2А. Нитрогруппу затем восстанавливают до аминогруппы на стадии (Ь), обычно гидрированием при атмосферном давлении в присутствии катализаторов, таких как Ρά или никель Ренея. Превращение предшественников в необходимые заместители К¹ и К² можно осуществить на нитросоединении 2-схема-2А до стадии восстановления (Ь). В случае сульфанил-2-схема-2А различные окислители, например перекись водорода, превращают сульфидную группу в 8(=О)_Г на стадии (с), после чего следует восстановление нитрогруппы с получением соединения 5-схема-2А. Нитросоединения 3а-схема-2А также могут быть получены непосредственно, как на стадии (ά), путем сочетания 2-амино-5-бромпиридина с тиолом 1а-схема-2А в присутствии медных катализаторов, например, путем нагревания при 150°С с Си или Си1 в ДМФА с основанием, таким как К₂СОз.

(а) ΝΗ3, ЕЮН, нагревание; (Ь) ΕΪ381Η, ТФУК, Н₂8Од.

Получение соответствующих 5-замещенных метил-2-амино-пиридинов описано на схеме 2В. Метанон 1-схема-2В с подходящими заместителями К¹ и К² или предшественниками этих заместителей (синтонами) вводят в реакцию на стадии (а) с аммиаком с заменой хлора и получением амино-соединения 2схема-2В. Кетогруппу затем восстанавливают до СН2 на стадии (Ь) с получением 3-схема-2В.

Схема 3

г з

£

- 6 009700 (а) этилдиазоацетат, катализатор, СН₂С1₂; (Ь) хроматография и затем кипячение с ЫОН, Н₂О, МеОН; (с) кипячение с обратным холодильником с ЫОН, Н₂О, МеОН и затем хроматография; (б) комнатная т-ра, №1ОН. Н₂О, МеОН и затем кипячение с обратным холодильником с ЫОН, Н₂О, МеОН.

Соединения общей формулы (I), где Т представляет собой О (мочевина) или 8 (тиомочевина), К¹' и В²' представляют собой К¹ и К², защищенные, если это необходимо, обычными гидроксильными, карбоксильными защитными группами для аминогруппы, или обычные синтоны для В¹/В², В³ представляет собой Н, X представляет собой -Э-СН₂, и где циклопропильный остаток имеет относительную конфигурацию:

получают способами, представленными на схеме 3. Циклопропанирование двойной связи хромена 1-схема-3 этилдиазоацетатом катализируется солями одновалентной меди или родия (II), такими как Си1, (СиОТГ)₂-бензол и Вй₂(ОЛе)₂, в растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или хлороформ. Реакция дает диастереомерную смесь этиловых эфиров циклопропанкарбоновой кислоты 2-схема-3 со всеми цис-относительными конфигурациями и его транс-изомер 3-схема-3. Разделение колоночной хроматографией цис- и транс-диастереомеров может быть осуществлено на этой стадии, после чего следует гидролиз выделенного соединения 2-схема-3, например, путем кипячения с обратным холодильником в водном метанольном растворе ЫОН с получением рацемической смеси всех цис-циклопропанкарбоновых кислот 4-схема-3, как описано на стадии (Ь). С другой стороны, диастереомерная смесь этиловых сложных эфиров может подвергаться гидролизу, а разделение проводят на смеси циклопропанкарбоновых кислот с получением всего выделенного цис-изомера, как на стадии (с). Стадия (б) включает выделение цис-этилового эфира 2-схема-3, что также может быть выполнено путем селективного гидролиза транс-изомера 3-схема-3 при более низких температурах, например, обработкой водным метанольным раствором №ОН при комнатной температуре. Выделенный цис-этиловый эфир может быть затем гидролизован обычным способом до циклопропанкарбоновой кислоты 4-схема-3. Циклопропанкарбоновую кислоту обрабатывают способами, представленными на схеме 1, с получением мочевины или тиомочевины 5-схема-3. Хромены 1-схема-3 получают способами, представленными на схемах 4, 5 и 6.

Хотя рассмотренная схема 3 проиллюстрирована с помощью варианта Э=О, очевидно, что соответствующие манипуляции возможны для Ό=8, 8=О, 8(=О)₂ и Ό=ΝΒ_Χ. Когда В₈ представляет собой Н, атом азота защищен обычной защитной группой для вторичной амино-группы, например, защитной группой, описанной в публикации Отеепе апб ХУиК Рто!есбуе Отоирк ίη Отдашс 8упФе5Щ, 2-еб, \УПеу ΝΥ, 1991).

(а) 3-бромпропин, К₂СО₃, ацетон; (Ь) Ν,Ν-диэтиланилин или ПЭГ-200, 225°С.

Схема 4 описывает получение хроменов, в том числе многих коммерчески доступных дизамещенных фенолов, таких как фенолы, в которых модель замещения в бензольном кольце следующая: В⁴ и В⁷представляют собой атом галогена; В⁴ и В⁶ представляют собой атом галогена; В⁵ и В⁷ представляют собой атом галогена; В⁴ представляет собой атом галогена и В⁷ представляет собой С1-3-алкилкарбонил; и В⁴ представляет собой гидроксигруппу, тогда как В⁵ представляет собой С1-3-алкилкарбонил. Реакции доступного дизамещенного фенола 1-схема-4 с 3-бромпропином в присутствии основания, такого как К₂СО₃ в ацетоне или №1Н в ДМФА, приводит к нуклеофильному замещению галогенида с получением простого эфира 2-схема-4. Раскрытие кольца может быть осуществлено при нагревании простого эфира в Ν,Ν-диметиланилине или полиэтиленгликоле с получением хромена 3-схема-4.

Схема 5

(а) ΝαΒΗ, ЫОН; (Ь) п-толуолсульфоновая кислота, толуол, кипячение с обратным холодильником.

Схема 5 описывает получение хроменов, используемых в качестве исходного материала в схеме 3, из соответствующим образом замещенных хроманонов, которые легко доступны из коммерчески дос

- 7 009700 тупных хроманонов, например, хроманонов, где одно из положений в Р₄-Р- замещено атомом галогена или С1_-3-алкоксигруппой. Превращение карбонильной группы в 4-хроманоне 1а-схема-5 и до соответствующего спирта с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия в этаноле, дает соединение 2-схема-5. Кипячение спирта с обратным холодильником с небольшими количествами кислоты, такой как п-ΤδΟΗ, в толуоле вызывает дегидратацию соединения 2-схема-5 до желаемого хромена 1-схема-3. Соответствующие манипуляции могут быть доступными в случае других значений Ό. Например, соответствующий 2Н-1-бензотиопиран легко получают из коммерчески доступных, (замещенных) тиохроман-4-онов реакцией с восстановителем, таким как гидрид металла, например алюмогидрид лития, в органическом растворителе, таком как эфир, после чего следует дегидратация, например, при кипячении с обратным холодильником с кислотой, например кислым сульфатом калия или др.

Схема 6

(а) аллилбромид, К₂СО₃, ацетон; (Ь) Рй₃РСН₃Вт, ΝαΗ, ТГФ; (с) С1₂[Рсу₃]₂Ви=СНРй, СН₂С1₂; (б) Рй₃Р⁺СН=СН₂Вт^-, ΌΒυ.

Хромены для использования в качестве исходного материала в схеме 3 получают из замещенных огидроксибензальдегидов, как показано в способах, представленных на схеме 6. Реакция соединения 1схема-6 с аллилбромидом в присутствии основания, такого как К₂СО₃, в ацетоне приводит к нуклеофильному замещению галогена с получением простого эфира 2-схема-6. Реакция Виттинга превращает альдегидную группу в олефин и дает соединение 3-схема-6. Пара концевых двойных связей может подвергаться реакции внутримолекулярного диспропорционирования путем обработки катализатором, таким как рутениевый комплекс катализатора Груббса, на стадии (с) с получением хромена. С другой стороны, соединение 1-схема-6 может быть подвергнуто непосредственной циклизации, как показано на стадии (б) в приведенной выше подписи под схемой.

(а) Рб(0), СРРР. ΕΙ3Ν, (СНд+С СН; (Ь) Рб(0), бутил-виниловый эфир, ДМФА; (с) Рб(0), Ζη^ΝΕ, ДМФА; (б) №ЮН. Н₂О, МеОН.

Катализируемое Рб(0) сочетание трифталата 1-схема-7 приводит к замещению трифторметансульфоксидной группы и введению других заместителей Р₆. Таким образом, схема 7 предлагает получение промежуточных соединений для использования в схеме 3 с целью получения мочевины или тиомочевины 5-схема-3, где К.₆ представляет собой цианогруппу, этинил или С_1-3-алкилкарбонил.

- 8 009700

Схема 8

(a) ВиЫ/2пС1₂. ТГФ; Рб(ОАс)₂, ВгСН=СНСООЕк; 1)П’А1.;

(b) Т8ЦНЦ=СНСОС1; РБЫМе₂, ΝΕί₃. СН₂С1₂;

(c) Κ1ι₂(5-Κ-ΜΕΡΥ).·|. абсолютный дегазированный дихлорметан;

(б) 30% НВг. АсОН;

(е) №1ОН, Н2О;

(k) №1ОН, СО2. 1-Рг1/ДМСО;

(д) ι-РгОН. НС1, ΌΕΑΌ. РРБ₃, ТГФ;

(Б) №1ОН, МеОН:Н₂О;

(l) 1. ВВгз. СН2С12; 2. СНэСК; 3. №ОН. вода (ί) 1. ВиЫ/2пС1₂. ТГФ; Рб(ОАс); 2. соед. 9-схема-8; 3. Реагент Джонса (хромовая кислота, серная кислота в ацетоне).

Удобные пути синтеза соединений. где X представляет собой -СН₂-О-. представлены на схеме 8. где К^а и К¹’ представляют собой необязательные заместители К4-В7. которые соответствующим образом замещены обычными защитными группами. если это необходимо. и К^с представляет собой низший алкиловый сложный эфир. Необязательно замещенный фенол 1-схема-8. который имеет защищенную гидрокси-группу с защитной группой, такой как метил, МОМ и т.д., вводят в реакцию с основанием. таким как ВиЫ или др.. в растворителе. таком как ТГФ или др.. и превращают в цинковую соль путем добавления хлорида цинка или др. Катализатор. такой как Рб(ОАс)2 или др.. добавляют вместе с активированным акрилатом. таким как низший алкил-цис-3-галогенакрилат. например. ВгСН=СНСООЕк или др. Реакционную смесь охлаждают и порциями добавляют восстанавливающий агент, такой как О1ВАБ или др.. и реакцию останавливают. получают соединение 2-схема-8. Гидразон. такой как п-толуолсульфонилгидразон хлорангидрида глиоксиловой кислоты или др.. и основание. такое как Ν.Ν-диметиланилин или др.. добавляют в растворителе. таком как СН₂С1₂ или др.. после чего добавляют другое основание. такое как Εΐ₃Ν или др.. получают соединение 3-схема-8. Продукт реакции растворяют в растворителе. таком как дихлорметан или др.. который предпочтительно дегазирован. Добавляют хиральный катализатор Доуля, такой как КБ₂ (5-К-МЕРу)₄ (патент США 5175311, доступен от фирм А1бпсБ или ΙοΗπδοη МайБеу) или др.. получают соединение 4-схема-8 с высоким энантиомерным избытком. например э.и. больше чем 80%. предпочтительно больше чем 90%. Предпочтительно указанное соединение вначале вводят в реакцию с ВВг₃ в дихлорметане, после чего к реакционной смеси добавляют ацетонитрил. и. наконец, добавляют гидроксид натрия, получают соединение 6-схема-8. С другой стороны, указанный продукт (4схема-8) подвергают раскрытию кольца с помощью электрофила. предпочтительно НВг или др.. в сочетании с кислотой. такой как АсОН или др. При кислых условиях происходит самопроизвольное раскрытие кольца с образованием хроменона 5-схема-8. После обработки в основных условиях. например. №ОН или др.. хроменон подвергается перегруппировке с образованием хроменциклопропилкабоновой кислоты 6-схема-8. С другой стороны, соединение 4-схема-8. например. когда фенольная защитная груп

- 9 009700 па представляет собой МОМ, может быть подвергнуто воздействию основных условий, таких как ΝαΟΗ, диоксида углерода и низшего алкилгалогенида, такого как ί-ΡτΙ, в растворителе, таком как ДМСО, с раскрытием лактона и получением алкилового сложного эфира 7-схема-8. Замещение защитной группы гидрокси-группы и замыкание кольца с помощью свободного гидроксиметильного остатка происходит в кислых условиях, таких как 1-РгОН/НС1 или др., после чего следует обработка ΌΕΆΌ; ΡΡΗ₃ в органическом растворителе, таком как ТГФ или др. С другой стороны, в методике схождения соединение 1-схема8 вводят в реакцию с ВиЫ и превращают в цинковую соль. Указанная соль реагирует с циклопропилйодидом, 9-схема-8, в условиях катализируемой палладием реакции, после проведения реакции с реагентом Джонса получают соединение 4-схема-8. Указанную карбоновую кислоту, в свою очередь, превращают в изоцианат, как показано на схеме 1, и затем в гетероарилмочевину или гетероарилтиомочевину формулу Ζ.

Разновидности заместителя К₃ формулы Ζ соответственно получают с использованием подходящего амино-замещенного (замещенного) пиридокси- или фенилоксипиридина, то есть производных 5замещенного-2-Щ-метиламино)пиридина, для К₃, представляющего собой метил.

Соединения, где X представляет собой необязательно замещенный алкилен, удобно получать по схеме 9.

Схема 9

К7 Ж
К4 О	Р4 ОН Я4
1Й	2

(а) №1ВН₄. ЕЮН; (Ь) п-толуолсульфоновая кислота, толуол, кипячение с обратным холодильником.

Схема 9 описывает получение тетралинов, инданов и гомологов, используемых в качестве исходного материала в приведенных выше схемах, из известных монозамещенных тетралонов и т.д., где положения К₄-К₇ замещены, например, атомом галогена или С_1-3-алкоксигруппой. Превращение карбонильной группы в 1-тетралоне 1Ь-схема-9 в соответствующий спирт подходящим восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, в этаноле дает соединение 2-схема-9. Кипячение спирта с обратным холодильником с небольшими количествами кислоты, такой как п-ТЮН, в толуоле приводит к дегидратации соединения 2-схема-9 до желаемого тетралина, 1-схема-9. Соответствующие реакции применимы для п=1 или 3.

Допустимо вводить активный агент отдельно, предпочтительно, чтобы он присутствовал как часть фармацевтической композиции. Такие композиции будут включать описанный выше фармацевтический активный агент вместе с одним или несколькими более приемлемыми носителями или наполнителями и необязательно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть приемлем(ы) с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и должен(ны) не оказывать вредного воздействия на реципиента.

Композиции представляют собой композиции, приемлемые для ректального, назального, местного (в том числе буккального и подъязычного), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного и интрадермального) введения, но предпочтительно композиции представляют собой перорально вводимые композиции. Композиции обычно могут присутствовать в дозированных стандартных лекарственных формах, например в виде таблеток и капсул с постепенным высвобождением, и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики.

Такие способы включают стадию введения в контакт описанного выше активного агента с носителем. В общем случае композиции могут быть получены путем введения в контакт активного агента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с тем и другим, а затем, если это необходимо, формованием продукта. Изобретение относится к способам получения фармацевтической композиции, которые включают введение в смесь или в контакт соединения формулы Ζ или фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Если получение фармацевтических композиций включает тщательное смешение фармацевтических наполнителей и активного ингредиента в солевой форме, то часто предпочтительно использовать наполнители, которые по своей природе являются не основными, то есть или кислыми или нейтральными. Композиции для перорального введения в настоящем изобретении могут быть представлены в отдельных стандартных единицах, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного агента; таких как порошки или гранулы; раствор или суспензия активного агента в водной жидкости или в неводной жидкости; или таких как эмульсия масло-в-воде или эмульсия в масле, а также таких как болюсы и др.

Что касается композиций для перорального введения (например, таблеток и капсул), то определение «приемлемый носитель» включает, например, обычные наполнители, например связующие агенты,

- 10 009700 такие как сироп, аравийская камедь, желатин, трагакант, поливинилпирролидон (РоуИоие), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал; наполнители и носители, например кукурузный крахмал, желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, манит, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат натрия и другие стеараты металлов, стеариновая кислота, стеарат глицерина, силиконовая жидкость, масла и коллоидальный диоксид кремния. Корригирующие вкус и запах агенты, такие как перечная мята, винтергриновое масло, вишневая отдушка и др., также могут быть использованы. Может быть желательным добавление красящих агентов, чтобы сделать дозированную лекарственную форму легко идентифицируемой. Таблетки также могут быть покрыты с помощью способов, хорошо известных в данной области. Таблетки могут быть спрессованы или сформованы необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя. Таблетки необязательно могут быть покрыты или иметь насечку, и могут быть приготовлены так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента.

Другие композиции, подходящие для перорального введения, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в предпочтительной основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь; и жидкость для полоскания рта, содержащая активный агент в подходящем жидком носителе.

Подробное описание изобретения

Различные аспекты настоящего изобретения представлены с помощью приведенных ниже не ограничивающих примеров.

Пример 1. М-[(18,1аК,7ЬК)-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-М'-[5-(4(сульфонамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевина.

а) 5-(4-(Ы-трет-бутилсульфонамидо)фенокси)-2-нитропиридин

К раствору 4-гидрокси-(Я-трет-бутил)бензолсульфонамида (3,01 г, 13,2 ммоль) в ДМФА (48 мл) добавляют карбонат цезия (5,67 г, 17,4 ммоль), затем добавляют 5-бром-2-нитропиридин (2,36 г, 11,6 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 12 ч. Суспензию фильтруют, растворитель упаривают, а затем остаток экстрагируют между насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 0-1/2-1% ЕЮН/метиленхлорид), получают 3,47 г материала, в котором приблизительно 70% составляет названное соединение (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 352,4; Вычислено: 351,38) и приблизительно 30% 2-(4-Ы-трет-бутилсульфонамидо)фенокси)-5-бромпиридин (ЖХ-МС, АР1Е8⁺: 386,2; Вычислено: 385,24) в качестве побочного продукта.

’Н-ЯМР (СБС1₃): 8,37 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 4,51 (с, 1Н), 1,28 (с, 9Н).

Ь) 5-(4-Ы-трет-Бутилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинамин

Смесь продуктов, полученную в примере 1а (3,47 г), растворяют в этаноле (70 мл) и этилацетате (18 мл). Затем добавляют 10%-ный палладий на угле (680 мг) и черную суспензию гидрируют при перемешивании при нормальном давлении водорода в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 0-10% ЕЮН/метиленхлорид), получают 2,42 г названного соединения (выход 57% по двум стадиям). (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 322,0; Вычислено: 320,41).

^!Н-ЯМР (д₆-ДМСО): 7,77 (д, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,99 (д, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 5,97 (шир.с, 1Н), 1,06 (с, 9Н).

с) Х-[(18,1аК,7ЬК.)-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-Н'-[5-(4-Ы-третбутилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевина р

о

- 11 009700 (18,1аК,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновую кислоту, полученную, как показано в публикации АО 02/705163 (68 мг, 0,301 ммоль), 5-(4-Щ-трет-бутилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинамин (109 мг, 0,341 ммоль) и триэтиламин (47 мкл, 0,341 ммоль), смешивают вместе в сухом толуоле (2 мл) и вводят атмосферу аргона. Затем добавляют ΌΡΡΑ (74 мкл, 0,341 ммоль) и реакционный раствор перемешивают при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают путем экстракции между метиленхлоридом и 5%-ной лимонной кислотой, затем водным раствором NаНСОз. Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 1-2% ЕЮН/метиленхлорид) дает 143 мг материала, который дополнительно очищают препаративной ТСХ (10% МеОН/СНС1₃), получают в итоге 100 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 61%). (ЖХ-МС, ΑΡΙ-Ε8⁺: 545,0; Вычислено: 544,48).

Ή-ЯМР (СБС1₃): 9,29 (шир. с, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 6,79 (д ΪΓ, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,59 (д ΐτ, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,33 (дд, 1Н), 3,79 (кв., 1Н), 2,62 (1г, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н).

ά) №[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-Н'-[5-(4-(сульфонамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевина

Р

о

Высушенную №[(18,1аК,7ЬК)-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-И'-[5-(4№трет-бутилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевину (36 мг, 0,066 ммоль) растворяют в растворе 1% трифторметансульфоновая кислота/ацетонитрил (5,8 мл) и реакционный раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливают с помощью небольшого количества пиридина и ацетонитрил упаривают. Остаток обрабатывают путем экстракций между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором NаНСО₃. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают. Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 1-4% ЕЮН/метиленхлорид) дает 26 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 71%).

Ή-ЯМР (д₆-ДМСО): 9,41 (с, 1Н), 8,06 (шир., с 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,79 (д 1г, 1Н), 7,02 (д ΐτ, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,28 (дд, 1Н), 3,51 (кв., 1Н), 2,47 (ΪΓ, 1Н), 2,00 (м, 1Н).

Пример 2. №[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-И'-[5-(4-Щметилкарбоксиамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевина.

(а) 5-(4 -Ν-Метилкарбоксиамидо) фенокси)-2-нитропиридин

о

К раствору 4-гидрокси-Ы-метилбензамида (257 мг, 1,70 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляют третбутоксид калия (191 мг, 1,70 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь нагревают до 65°С, добавляют 5-бром-2-нитропиридин (305 мг, 1,50 ммоль) и смесь перемешивают при 65°С в течение 12 ч. Затем упаривают растворитель и остаток экстрагируют между водой и метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 0-1,5% ЕЮН/метиленхлорид), получают 358 мг материала, в котором приблизительно 60% составляет названное соединение (ЖХ-МС, ΑΡΙ-Ε8⁺: 273,9; Вычислено: 273,25) и приблизительно 40% 2-(4-Щ-метилкарбоксамидо)фенокси)-5-бромпиридин (ЖХ-МС, ΑΡΙ-Ε8⁺: 307,8, 308,8; Вычислено: 307,15) в качестве побочного продукта. Ή-НМР (д₆-ДМСО): 8,46 (шир.кв., 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,34 (ά, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,28 (д, 2Н), 2,78, 2,77 (2хс, 3Н).

Ь) 5-(4-Щ-Метилкарбоксиамидо)фенокси)-2-пиридинамин

о

Смесь продуктов, полученную на стадии а) (358 мг) растворяют в этаноле (10 мл). Затем добавляют 10%-ный палладий на угле (110 мг) и черную суспензию гидрируют при перемешивании при нормальном давлении водорода в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 2-6% ΕЮН/метиленхлорид), получают 118 мг названного соединения (выход 32% по двум стадиям). (ЖХ-МС, ΑΡΙ-Ε8⁺: 244,4; Вычислено: 243,27).

Ή-ЯМР (СБС1₃): 7,93 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,94 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,01 (шир., с 1Н), 4,41 (шир.с, 2Н), 3,01 (2хс, 3Н).

с) №[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-И'-[5-(4-Щ-метилкарбоксиамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевина

- 12 009700 методике примера 1 из 5-(4-(Ы-метилкарбо-

Названное соединение синтезируют аналогично ксиамидо)фенокси)-2-пиридинамина (37 мг, 0,15 ммоль). Хроматография на колонке с силикагелем (градиент 0-2% ΕΐΟΗ/метиленхлорид) дает 41 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 65%). (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 467,1; Вычислено: 466,45).

’Η-ЯМР (СБС1_з): 9,33 (шир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,28(дд, 1Н), 6,93 (д, 2Н), 6,78 (д ΐτ, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,57 (д ΐτ, 1Н), 6,07 (шир.кв., 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,33 (дд, 1Н), 3,78 (кв., 1Н), 3,03 (д, 3Н), 3,66 (ΐτ, 2Н), 2,61 (ΐτ, 1Н), 2,01-1,95 (м, 1Н).

Пример 3. Х-[(18,1аК,7ЬК.)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-Ы'-[5-(4-(Хметилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевина.

а) 5-(4-(Ы-метилсульфонамидо)фенокси)-2-нитропиридин

Названное соединение синтезируют по методике примера 1а) из Ы-(4-гидроксифенил) метансульфонамида (150 мг, 0,802 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 0-0,75% ΕΐΘΗ/метиленхлорид) дает 63 мг материала, в котором >90% составляет названное соединение (ЖХ-МС, АР1-Е8': 308,0; Вычислено: 307,25). В качестве побочного продукта образуется (2-(4-(Ы-метилсульфонамидо)фенокси)-5-бромпиридин (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 307,8, 308,15; Вычислено: 307,15).

¹Н-ЯМР (д₆-ДМСО): 8,52 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,48 (кв., 1Н), 7,40 (д, 2Н), 2,43, 2,42 (2хс, 3Н).

Ь) 5-(4-(Ы-Метилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинамин.

Названное соединение синтезируют по методике примера 2Ь) из (5-(4-(Ы-метилсульфонамидо)фенокси)-2-нитропиридина (63 мг, 0,204 ммоль). Фильтрование и упаривание дает 73 мг сырого продукта. (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 280,0; Вычислено: 279,34).

^!Н-ЯМР (д₆-ДМСО): 7,78 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 6,50 (дд, 1Н), 5,97 (с 1Н), 2,37, 2,36 (2хс, 3Н).

с) Х-[(18,1аК,7ЬК.)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-Ы'-[5-(4-(Х-метилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевина

Названное соединение синтезируют по методике примера 1с) из 5-(4-(Ы-метилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинамина (76 мг, 0,204 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 12,5% ΕΐΘΗ/метиленхлорида) дает чистые фракции, содержащие 36 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 40%). (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 503,0; Вычислено: 502,32).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 9,47 (шир.с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 3Η), 6,83-6,77 (м, 2Н), 6,56 (д ΐτ, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 3,81 (кв., 1Н), 3,02 (с, 3Η), 2,60 (ΐτ, 1Н), 1,99-1,93 (м, 1Н).

Пример 4. Х-[(18,1аК,7ЬК.)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-Ы'-[5-(4аминофенокси)-2-пиридинил]мочевина.

а) 5-(4-Ы-трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-2-нитропиридин

Названное соединение синтезируют по методике примера 1а) из 4-(Ы-трет-бутоксикарбониламино) фенола (581 мг, 2,78 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 0-2% ЕЮШметиленхлорид) дает 704 мг материала, в котором приблизительно 50% составляет названное соединение. (ЖХМС, АР1-Е8⁺: 332,0; Вычислено: 331,25). Другую половину составляет (2-(4-(Я-трет-бутоксикарбонил- 13 009700 амино)фенокси)-5-бромпиридин (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 364,9, 366,15; Вычислено: 363,15), который образуется в качестве побочного продукта.

^!Н-ЯМР (д₆-ДМСО): 9,47 (шир.с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 1,47 (с, 9Н).

Ь) 5-(4-Ы-трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-2-пиридинамин

Названное соединение синтезируют по методике примера 2Ь) из смеси, полученной на стадии а), содержащей (5-(4-(Ы-трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-2-нитропиридин (всего 704 мг). По окончании реакции полученный после фильтрования и упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 2-10% Е1ОН/метиленхлорид), получают 418 мг названного соединения (выход 57% по двум стадиям). (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 302,0; Вычислено: 301,35).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,69 (д, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,31 (д, 1Н), 6,90 (д, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,47 (шир., с 1Н), 4,98 (шир.с, 2Н), 1,51 (с, 9Н).

с) №[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-№-[5-(4-^-третбутоксикарбониламино)фенокси)-2-пиридинил]мочевина

Названное соединение синтезируют по методике примера 1с) из 5-(4-(Н-трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-2-пиридинамина (418 мг, 1,39 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 1-4% Е1ОН/метиленхлорид) дает 479 мг продукта в виде белого порошка (выход 74%). (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 525,1; Вычислено: 524,30).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 9,32 (шир. с, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,20 (дд, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 6,79 (д 1г, 1Н), 6,58 (д 1г, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 3,75 (кв., 1Н), 2,59 (1г, 1Н), 1,98-1,93 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н).

б) N-[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-№-[5-(4-аминофенокси)-2-пиридинил]-мочевина

Высушенную М-[(18,1аК.,7ЬК)-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-М'-[5(4-(М-трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-2-пиридинил]мочевину (242 мг, 0,46 ммоль) растворяют в метиленхлориде (2 мл) и затем добавляют 1М НС1/АсОН (4,6 мл) и реакционный раствор перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. Летучие материалы упаривают. Остаток обрабатывают путем экстракций между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором ЫаНСОз. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 1-3% Е1ОН/метиленхлорид) дает 139 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 71%).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 9,33 (шир.с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1Н), 6,79 (д, 2Н), 6,77 (д 1т, 1Н), 6,68 (д, 2Н), 6,60-6,54 (м, 2Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 3,73 (кв., 1Н), 3,61 (шир.с, 2Н), 2,57 (1г, 1Н), 1,98-1,92 (м, 1Н).

Пример 5. №[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-№-[5-(4(метилсульфон)фенокси)-2-пиридинил]-мочевина.

а) 5-(4-(Метилсульфон)фенокси)-2-нитропиридин.

Названное соединение синтезируют аналогично методике примера 1а) из 4-гидроксифенилметилсульфона (288 мг, 1,67 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 0-2% Е1ОН/метиленхлорид) дает 300 мг материала, содержащего более 90% названного соединения. (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 353,0 (т+АсО^-); Вычислено: 294,29). Присутствует небольшой процент загрязняющего 2-(4(метилсульфон)фенокси)-5-бромпиридина (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 327,9, 330,0; Вычислено: 328,0).

¹Н-ЯМР (СБС1₃): 8,41 (д, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,27 (д, 2Н), 3,10 (с, 3Н).

Ь) 5-(4-(Метилсульфон)фенокси)-2-пиридинамин

- 14 009700

Названное соединение синтезируют по методике примера 2Ь) из смеси, полученной на стадии а), содержащей 5-(4-(метилсульфон)фенокси)-2-нитропиридин (300 мг). Указанный материал растворяют при нагревании в смеси этилацетата (10 мл), изопропанола (3 мл) и метанола (3 мл). По окончании реакции, которая продолжается при комнатной температуре, полученный после фильтрования и упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 2-4% ЕЮН/метиленхлорид), получают чистую фракцию, содержащую 160 мг названного соединения. (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 265,0; Вычислено: 264,31).

с) №[(1§,1аК,7ЬЯ)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-Ы'-[5-(4-(метилсульфон)фенокси)-2-пиридинил]мочевина ρ

Названное соединение синтезируют аналогично методике примера 1с) из 5-(4-(метилсульфон) фенокси)-2-пиридинамина (31 мг, 0,118 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 1-3% ЕЮН/метиленхлорид), после которой следует препаративная ТСХ (10% МеОН/СРС1₃), дает 10,7 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 19%). (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 488,0; Вычислено: 487,48).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 9,41 (шир.с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 6,80 (д 1г, 1Н), 6,58 (д 1г 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 3,82 (кв., 1Н), 2,62 (1г, 1Н), 2,01-1,95 (м, 1Н).

Пример 6. №[(1§,1аК,7ЬЯ)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-Ы'-[5-(4-(2гидроксиэтил)фенокси)-2-пиридинил]мочевина.

а) 5-(4-(2-Гидроксиэтил)фенокси)-2-нитропиридин

Названное соединение синтезируют по методике примера 2а) из 2-(4-гидроксифенил)этилового спирта (234 мг, 1,70 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 0-2% Е1ОН/ метиленхлорид) дает 237 мг материала, содержащего более 80% названного соединения. (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 319,0 (т+АсО^-); Вычислено: 260,25). Присутствует приблизительно 10-15% загрязняющего 2-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)-5-бромпиридина (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 294,0, 296,0; Вычислено: 295,25).

Ь) 5-(4-(2-Гидроксиэтил)фенокси)-2-пиридинамин.

Названное соединение синтезируют по методике примера 2Ь) из смеси, полученной на стадии а), содержащей 5-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)-2-нитропиридин (197 мг). Полученный после фильтрования и упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 2-10% ЕЮН/метиленхлорид), получают чистую фракцию, содержащую 65 мг названного соединения. (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 231,1; Вычислено: 230,27).

с) №[(18,1аК,7ЬЯ)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-Ы'-[5-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)-2-пиридинил]мочевина.

г

о

Названное соединение синтезируют по методике примера 1с) из 5-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)-2пиридинамина (62 мг, 0,282 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 0-4% ЕЮН/ метиленхлорид) дает фракции, из которых получают 8 мг чистого продукта в виде белого порошка и дополнительно некоторое количество смешанных фракций (ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 454,2; Вычислено: 453,45).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 9,38 (шир.с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,77 (д 1г, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,56 (д 1г, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,77 (кв., 1Н), 2,86 (т, 2Н), 2,59 (1г, 1Н), 1,98-1,93 (м, 1Н), 1,51 (шир., 1Н).

Пример 7. №[(1§,1аК,7ЬЯ)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-Ы'-[5-(4-(2(2-метоксиэтокси)этокси)фенокси)-2-пиридинил]мочевина.

а) 5-(4-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)фенокси)-2-нитропиридин

- 15 009700

Названное соединение синтезируют по методике примера 2а) из 4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)фенола (300 мг, 1,42 ммоль). Колоночная хроматографии на силикагеле (градиент 0-0,5% ΕΐΘΗ/метиленхлорид) дает 173 мг материала, содержащего более 70% названного соединения. (ЖХ-МС, ΑΡΙ-Ε8⁺: 335,1; Вычислено: 334,33). Присутствует приблизительно 20-30% загрязняющего 2-(4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)фенокси)-5-бромпиридина (ЖХ-МС, ΑΡΙ-Ε8⁺: 368,0, 370,0; Вычислено: 369,33).

Ь) 5-(4-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)фенокси)-2-пиридинамин

Названное соединение синтезируют по методике примера 2Ь) из смеси, полученной в примере 2, содержащей 5-(4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)фенокси)-2-нитропиридин (173 мг). Полученный после фильтрования и упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 06% ΕΐΘΗ/метиленхлорид), получают чистую фракцию, содержащую 92 мг (выход 60%) названного соединения. (ЖХ-МС, ΑΡΙ-Ε8⁺: 305,1; Вычислено: 304,35).

Ή-ЯМР (СПС1з): 7,85 (д, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 6,90-6,85 (м, 4Н), 6,68 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 4,40 (шир., 2Н), 4,11 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,39 (с, 3Н).

с) №[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-№-[5-(4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-фенокси)-2-пиридинил]мочевина

Ή ' « Υ хго.

о

Названное соединение синтезируют по методике примера 1с) из 5-(4-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)фенокси)-2-пиридинамина (46 мг, 0,15 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 01,5% ΕΐΘΗ/метиленхлорид) дает фракции, из которых получают 14 мг чистого продукта в виде белого порошка и дополнительно некоторое количество смешанных фракций (~40 мг) (ЖХ-МС, ΑΡΙ-Ε8⁺: 528,1; Вычислено: 527,53).

Ή-ЯМР (СБС1₃): 9,35 (шир.с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,89 (м, 4Н), 6,77 (д !г, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,57 (д 1г 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 3,87 (т, 1Н), 3,75 (кв., 1Н), 3,74 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 2,58 (!г, 1Н), 1,98-1,92 (м, 1Н).

Пример 8. 5-({6-[({[(18(1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]амино}карбонил)амино]-3-пиридинил}-окси)-№метил-2-пиридинкарбоксамид.

а) №Метил-5-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]-2-пиридинкарбоксамид

о

5-[(6-Нитро-3-пиридинил)окси]-2-пиридинкарбоновую кислоту (260 мг, 1 ммоль) кипятят с обратным холодильником в тионилхлориде (10 мл) в течение ночи. Избыток тионилхлорида упаривают и сырой хлорангидрид кислоты гасят водным метиламином, получают чистый №метил-5-[(6-нитро-3пиридинил]-2-пиридинкарбоксамид (190 мг, 70%).

Ή-ЯМР (СОС1₃+МеОО): 8,4 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,42 (шир.с, 1Н), 7,55 (м, 2Н).

Ь) 5-({6-[({[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]амино}карбонил)амино]-3-пиридинил}окси)-№метил-2-пиридинкарбоксамид

№Метил-5-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]-2-пиридинкарбоксамид (190 мг, 0,7 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл). Смесь гидрируют с использованием Ка/Νί в атмосфере водорода. Когда исходный материал согласно данным ТСХ (эфир) расходуется, смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. К сырому продукту добавляют (18,1аК,7Ь8)-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту (0,170 мг, 0,76 ммоль) и смесь упаривают вместе с толуолом (10 мл) до половины объема. Добавляют дифенилфосфорилазид (179 мкл, 0,76 ммоль) и триэтиламин (106 мкл, 0,76 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере аргона.

- 16 009700

Растворитель затем удаляют при пониженном давлении и сырой продукт растворяют в этилацетате с небольшими порциями водной соляной кислоты (0,01М), насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и водой. Очистка быстрой хроматографией (1% метанола в эфире) дает желаемое соединение (158 мг, 48%).

Ίΐ-ЯМР (СОС1з): 9,27 (шир.С, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,16-8,10 (шир.с, 1Н), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,83-6,75 (м, 2Н), 6,61-6,55 (м, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 3,81 (кв., 1Н), 3,02 (д, 3Н), 2,62 (т, 1Н), 2, 02-1, 94 (м, 1Н).

Пример 9. 4-({6-[({[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]амино }карбонил)амино]-3 -пиридинил}окси)бензамид.

а) 4-[(6-Нитро-3-пиридинил)окси]бензамид

4-Гидроксибензамид (150 мг, 1,1 ммоль) и карбонат цезия (394 мг, 1,21 ммоль) растворяют в диметилформамиде (7 мл), затем добавляют 5-бром-2-нитропиридин (244 мг, 1,21 ммоль). Смесь оставляют при 50°С до тех пор, пока исходный материал согласно данным ТСХ (1% метанола в эфире) не расходуется. Очистка быстрой хроматографией дает 4-[(6-нитро-3-пиридинил)-окси]бензамид (110 мг, 38%).

’Н-ЯМР (СИС1₃): 8,37 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,18 (м, 2Н).

Ь) 4-({6-[({[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]амино}карбонил)амино]-3-пиридинил}окси)бензамид

Указанное соединение получено по существу по той же методике, которая описана в примере 8, исходя из 4-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]бензамида (100 мг, 0,38 ммоль) и (18,1аК,7Ь8)-4,7-дифтор1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновой кислоты (65 мг, 0,29 ммоль), получают чистое названное соединение (20 мг, выход 12%).

'Н-НМР (СИС1₃+МеОИ): 7,82 (м, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 6,90-6,76 (м, 2Н), 6,625,59 (м, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 2,6 (т, 1Н), 2,0-1,92 (м, 1Н).

Пример 10. 5-({6-[({[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]амино }карбонил)амино]-3 -пиридинил}окси)-2-пиридинкарбоксамид.

а) 5-[(6-Нитро-3-пиридинил)окси]-2-пиридинкарбоксамид.

1УТ1

Ο₂Ν 6Γ Ν ΟΟΝΗ,

5-[(6-Нитро-3-пиридинил)окси]-2-пиридинкарбоновую кислоту (100 мг, 1 ммоль) кипятят с обратным холодильником в тионилхлориде (5 мл) в течение ночи. Избыток тионилхлорида упаривают и сырой хлорангидрид кислоты гасят водным метиламином, получают 5-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]-2пиридинкарбоксамид (60 мг, выход 60%).

'Н-ЯМР (ДМСО): 8,60 (д, 1Н), 8,57(д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,11 (шир.с, 1Н), 7,67 (шир.с, 1Н).

Ь) 5-({6-[({[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]амино}карбонил)амино]-3-пиридинил}окси)-2-пиридинкарбоксамид

О

Указанное соединение получено по существу по той же методике, которая описана в примере 8, исходя из 5-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]-2-пиридинкарбоксамида (60 мг, 0,38 ммоль) и (18,1аК,7Ь8)-4,7дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (65 мг, 0,29 ммоль), получают чистое названное соединение (18 мг, выход 18%).

'Н-ЯМР (СИС1₃+МеОИ): 9,35 (шир.с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,75 (шир.с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,8 (м, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 3,80 (кв., 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,02-1,96 (м, 1Н).

Пример 11. И-[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-М'-{5-[4(гидразинокарбонил)фенокси]-2-пиридинил}мочевина.

- 17 009700

а) трет-Бутил-2-[4-(бензилокси)бензоил]гидразинкарбоксилат.

Смесь 4-бензилоксибензойной кислоты (0,780 г, 3,42 ммоль), трет-бутилкарбазата (0,443 г, 3,35 ммоль), Εΐ₃Ν (0,5 мл), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,05 г, 5,47 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,778 г, 5,76 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (27 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную массу концентрируют и разбавляют дихлорметаном. Органическую фазу промывают дважды водой, сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5% МеОН в СН₂С1₂) и трет-бутил-2-[4(бензилокси)бензоил]гидразинкарбоксилат (0,998 г, выход 85%) идентифицируют с помощью спектроскопии ЯМР.

¹Н-ЯМР (ΟΌΟ1₃): 8,21 (с, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,37 (м, 5Н), 6,95 (д, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 1,48 (с,

9Н).

Ь) трет-Бутил-2-(4-гидроксибензоил)гидразинкарбоксилат

Раствор трет-бутил-2-[4-(бензилокси)бензоил]гидразин-карбоксилата (975 мг, 2,85 ммоль) в присутствии каталитического количества Рб-С 10% в этаноле (40 мл) гидрируют 3 ч. После фильтрования на целлитах остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 10% МеОН в СН2С12) и трет-бутил2-(4-(гидроксибензоил)гидразинкарбоксилат (0,688 г, выход 96%) идентифицируют с помощью спектроскопии ЯМР.

'Н-ЯМР (СО₃ОО): 7,73 (д, 2Н), 6,82 (д, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н).

с) трет-Бутил-2-{4-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]бензоил}гидразинкарбоксилат

Смесь трет-бутил-2-(4-гидроксибензоил)гидразинкарбоксилата (0,688 г, 2,73 ммоль), 5-бром-2нитропиридина (0,554 мг, 2,73 ммоль) и карбоната цезия (1,33 г, 4,08 ммоль) в Ν,Ν-диметилфорамиде (7 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. Раствор концентрируют и остаток забирают в дихлорметан и воду. Органическую фазу сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5% МеОН в СН₂С1₂), получают 736 мг смеси нитропиридина и бромпиридина.

б) трет-Бутил-2-{4-[(6-амино-3-пиридинил)окси]бензоил}гидразинкарбоксилат

Смесь нитропиридина и бромпиридина (0,700 г) в присутствии каталитического количества Рб-С 10% в этаноле (20 мл) и ЕЮАс (20 мл) гидрируют 1 ч. После фильтрования на целлитах остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5% МеОН в СН₂С1₂) и трет-бутил-2-{4-[(6-амино-3пиридинил)окси]бензоил}гидразинкарбоксилат (0,326 г, выход 35%) идентифицируют с помощью спектроскопии ЯМР.

'Н-ЯМР (СО₃ОО): 7,73 (д, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 7,17 (дд, 1Н), 6,86 (дд, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 4,74 (с, 4Н), 1,39 (с, 9Н).

е) трет-Бутил-2-[4-({в-[({[(18,1а8,7Ь8)-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил] амино }карбонил)амино]-3 -пиридинил}окси)бензоил]гидразинкарбоксилат

Смесь хиральной кислоты (155 мг, 0,687 ммоль), трет-бутил-2-{4-[(6-амино-3-пиридинил)окси]бензоил}гидразинкарбоксилата (267 мг, 0,776 ммоль), дифенилфосфорилазида (0,162 мл, 0,756 ммоль) в Εΐ₃Ν (0,105 мл, 0,756 ммоль) в толуоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником 4 ч. Раствор уменьшают в объеме, остаток разбавляют дихлорметаном и промывают один раз НС1 (0,001н.) и рассолом. Ор

- 18 009700 ганическую фазу сушат над Мд8О₄ и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5% МеОН в СН₂С1₂), получают названное соединение (0,227 г, выход 52%).

¹Н-ЯМР (СОС1₃): 9,36 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 7,80(д, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,86 (д, 2Н), 6,78 (м, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,46 (с, 1Н).

ί) N-[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-№-{5-[4-(гидразинокарбонил)фенокси]-2-пиридинил}мочевина.

трет-Бутил-2-[4-({6-[({[(18,1а8,7Ь8)-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил] амино}карбонил)амино]-3-пиридинил}окси)бензоил]гидразинкарбоксилат (49 мг, 0,089 ммоль) в смеси дихлорметана (0,5 мл) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную массу концентрируют и очищают колоночной хроматографией (силикагель, 2% МеОН в СН₂С1₂), получают №[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]№-{5-[4-(гидразинокарбонил)фенокси]-2-пиридинил}мочевину (17,6 мг, выход 42%).

^!Н-ЯМР (С1);О1)): 7,80 (д, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 6,97(д, 3Н), 6,83 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,02 (м, 1Н).

Пример 12. 4-({6-[({[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]амино }карбонил)амино]-3 -пиридинил)окси)-№циклопропилбензамид.

а) 4-(Бензилокси)-№циклопропилбензамид

4-(Бензилокси)-№циклопропилбензамид (0,774 г, выход 83%) синтезируют по методике примера 11а) из 4-бензилоксибензойной кислоты (0,759 г).

^!Н-ЯМР (СОС1з): 7,70 (д, 2Н), 7,38 (м, 5Н), 6,97 (д, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 0,85 (м, 2Н), 0,6 (м, 2Н).

Ь) №Циклопропил-4-гидроксибензамид

№Циклопропил-4-гидроксибензамид (0,332 г, выход 68%) синтезируют по методике примера 11Ь) из 4-(бензилокси)-№циклопропилбензамида (0,774 г).

^!Н-ЯМР (С1);О1)): 8,26 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 6,80 (д, 2Н), 4,88 (с, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 0,75 (м, 2Н), 0,60 (м, 2Н).

с) №Циклопропил-4-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]бензамид

Смесь нитропиридина и бромпиридина синтезируют по методике примера 11с) из Ν-циклопропил4-гидроксибензамида (0,330 г).

^!Н-ЯМР (С1)_;О1)): 8,33 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 0,81 (м, 2Н), 0,64 (м, 2Н).

б) 4-[(6-Амино-3-пиридинил)окси]-№циклопропилбензамид

4-[(6-Амино-3-пиридинил)окси]-№циклопропилбензамид (0,128 г, выход 25%) синтезируют по методике примера 11б) из смеси нитропиридина и бромпиридина.

^!Н-ЯМР (СОС1з): 7,92 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 6,92 (д, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 2,89 (м, 1Н), 0,81 (м, 2Н), 0,64 (м, 2Н).

е) 4-({6-[({[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]амино}карбонил)амино]-3-пиридинил}-окси)-№циклопропилбензамид

- 19 009700

4-({6-[({[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]амино}карбонил) амино]-3-пиридинил}окси)-И-циклопропилбензамид (0,90 г, выход 38%) синтезируют по методике примера 11е) из 4-[(6-амино-3-пиридинил)окси]-И-циклопропилбензамида (0,128 г).

Ή-ЯМР (СБС1₃): 9,36 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 6,91 (м, 3Η), 6,78 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,33 (дд, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 0,87 (м, 2Н), 0, 63 (м, 2Н).

Пример 13. Х-[4-({6-[({[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил] амино}карбонил)амино]-3-пиридинил}-окси)фенил]ацетамид

а) Х-{4-[(6-Нитро-3-пиридинил)окси]фенил}ацетамид.

ДУОД ^г н

Названное соединение синтезируют по методике примера 11с) из Х-(4-гидроксифенил)ацетамида.

Ή-ЯМР (ДМСО-д₆): 10,05 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 2,03 (с, 3Η).

Ь) Х-{4-[(6-Амино-3-пиридинил)окси]фенил)ацетамид

Названное соединение синтезируют по методике примера 11б) из Х-{4-[(6-нитро-3пиридинил)окси]фенил}ацетамида.

Ή-ЯМР (СБС1₃): 7,87 (д, 1Н), 7,41 (д, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1Н), 6,89 (д, 2Н), 6,51 (д, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 2,14 (с, 3Η).

б) Х-[4-({6-[({[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]амино} карбонил)амино]-3-пиридинил}окси)фенил]ацетамид

Названное соединение синтезируют по методике примера 11е) из Х-{4-[(6-амино-3-пиридинил)окси] фенил} ацетамида.

Ή-ЯМР (СОС1₃): 9,39 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,54 (м, 3Η), 7,47(д, 2Н), 7,20 (дд, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 6,79 (м, 2Н), 6,55 (м, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2, 04- (м, 1Н).

Пример 14. Х-[(18,1аК,7ЬК)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-Х'-{5-[4(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенокси]-пиридин-2-ил}мочевина.

a) 2-Нитро-5- [4-(1Н-1,2,4-триаэол-1-ил)фенокси]пиридин.

Карбонат цезия (1,3 г, 4,03 ммоль) смешивают с 3 мл сухого диметилформамида, 4-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)фенолом (0,5 г, 3,1 ммоль) и 5-бром-2-нитропиридином (0,63 г, 3,1 ммоль) и реакционную массу нагревают при перемешивании при 70°С в закрытом сосуде. Реакционную смесь затем смешивают с 40 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (3χ20 мл). Органический экстракт промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют на роторном испарителе. Полученное зеленовато-коричневое твердое вещество тщательно промывают метиленхлоридом, получают 280 мг желаемого соединения (выход 32%).

Ή-ЯМР (ДМСО-д₆): 9,3 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,45 (д, 2Н).

b) 5-[4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фенокси]пиридин-2-амин.

2-Нитро-5-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенокси]пиридин (100 мг, 0,35 ммоль) смешивают с 15-20 мл этанола и пропускают через смесь аргон. К реакционной смеси добавляют приблизительно 20 мг Рб/С и подают водород при нормальном давлении и комнатной температуре в течение 3-12 ч. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. По окончании реакции через реакционную смесь пропускают аргон, фильтруют через целит и полученный раствор концентрируют на роторном испарителе, получают 42 мг

- 20 009700 желаемого аминопиридина после очистки колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАе/ЕЮН, 100:1). Выход 47%.

^!Н-ЯМР (СОС1₃): 8,4 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,85 (д, ~1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 6,48 (д,

1Н), 4,55 (шир.с, 2Н),

с) №[(18,1аВ,7ЬВ)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-№-{5-[4-(1Н-1,2,4триазол-1-ил) фенокси] пиридин-2-ил } мочевина

(18,1аВ,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту (33 мг, 0,15 ммоль, -95% э.и.) смешивают с толуолом (1,5 мл), триэтиламином (1,1 экв.), 5-(3-фторфенил)-2аминопиридином (1,1 экв.), ΌΡΡΆ (1,1 экв.) и пропускают через смесь аргон в течение приблизительно 5 мин. Реакционную смесь затем нагревают в закрытом сосуде при перемешивании при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (30 г диоксида кремния ΥΜΟ, этилацетат/гексан, 1:1). Получают желаемый продукт в виде бежевато-белого порошка (40 мг, выход 57,5%).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 9,42 (шир.с, 1Н), 9,35 (шир.с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,03 (д, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,65 (д !г, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,33 (дд, 1Н), 3,80 (кв., 1Н), 2,60 (шир. !г, 1Н), 1,94-2,00 (м, 1Н).

Дополнительные левые крылья

Приведенные ниже левые крылья соединяют с любыми приведенными выше правосторонними крыльями аналогично примерам 1-14.

Пример 15.

а) Этиловый эфир (±)-цис-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты

К смеси 2Н-хромена (4,89 г, 37 ммоль) и (СиОТГ)₂-бензола (186 мг, 0,37 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) при 20°С добавляют по каплям (3 ч) раствор этилдиазоацетата (8,44 г, 74 ммоль) в 1,2дихлорэтане (20 мл). Через 15 мин выдерживания при 20°С реакционную смесь промывают Н₂О (100 мл). Водную фазу промывают СН₂С1₂ (50 мл) и растворитель объединенных органических фаз удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии (силикагель, 20^50% ЕЮАс в гексанах), получают 1,96 г (выход 24%) этилового эфира (±) -цис-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты и 3,87 г (выход 48%) этилового эфира (±)-Транс1, 1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты в качестве побочного продукта.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,26 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 3,97 (кв., 2Н), 2,44 (дд, 1Н), 2,14 (дд, 1Н), 2,07-1,95 (м, 1Н), 1,02 (т, 3Н).

Ь) (±)-цис-1,1а,2,7Ь-Тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота

Смесь этилового эфира (±)-цис-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (1,96 г, 9,0 ммоль), ЬЮН (539 мг, 22,5 ммоль), Н₂О (10 мл) и МеОН (20 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до 10 мл, по каплям добавляют 4н. НС1, при этом образуется белый осадок. Реакционную смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3x15 мл) и растворитель объединенных органических фаз удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт кристаллизуют из смеси ЕЮАс/гексаны, получают 435 мг (выход 25%) (±)-цис-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (СОС1₃): 9,80 (шир.с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,22 (дд, 1Н), 2,45 (дд, 1Н), 2,14-1,98 (м, 2Н).

Пример 16.

а) Этиловый эфир (±)-цис-1,1а,3,7Ь-тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты

- 21 009700

Этиловый эфир (±)-цис-1,1а,3,7Ь-тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты синтезируют по методике пример 15а) из 1Н-изохромена (3,57 г, 27 ммоль), получают 910 мг (выход 15%) этилового эфира (±)-цис-1,1а,3,7Ь-тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты.

'Η-ЯМР (СБС1₃): 7,34 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 4,81 (д, 1Н), 4,51 (д, 1Н), 4,28 (дд, 1Н), 3,95 (кв., 2Н), 2,43 (дд, 1Н), 2,05 (дд, 1Н), 1,04 (т, 3Η).

Ь) (±)-цис-1,1а,3,7Ь-тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновая кислота

(±)-цис-1,1а,3,7Ь-Тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 15Ь) из этилового эфира (±)-цис-1,1а,3,7Ь-тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин1-карбоновой кислоты (436 мг, 2 ммоль), получают 86 мг (выход 22%) (±)-цис-1,1а,3,7Ь-тетрагидро-2окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии (силикагель, 1^5% МеОН в СН₂С1₂).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 8,50 (шир.с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,87 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,38 (дд, 1Н), 2,59 (дд, 1Н), 2,15 (дд, 1Н).

Продукт стадии Ь).

Пример 17.

(±)-цис-1 -(5-Цианопиридин-2-ил)-3-(7-гидрокси-6-пропионил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с] хромен-1-ил)мочевина.

а) 1-(2-Гидрокси-4-проп-2-инилоксифенил)пропан-1 -он.

Смесь 2',4'-дигидроксипропиофенона (24,9 г, 0,15 моль), 3-бромпропина (24,2 г, 0,20 моль) и Κ^Ο₃(20,7 г, 0,15 моль) в ацетоне (500 мл) кипятят с обратным холодильником 12 ч. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 0^2% МеОН в Η₂Ο), получают 26,2 г (выход 85%) 1-(2-гидрокси-4-проп-2-инилоксифенил)пропан-1-она.

^!Н-ЯМР (СОС1₃): 12,80 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 6,52 (м, 2Н), 4,72 (д, 2Н), 2,96 (кв., 2Н), 2,56 (т, 1Н), 1,23 (т, 3Η).

Ь) 1-(5-Гидрокси-2Н-хромен-6-ил)пропан-1-он.

Смесь 1-(2-Гидрокси-4-проп-2-инилоксифенил)пропан-1-она (19,8 г, 97 ммоль) и Ν,Ν-диэтиланилина (100 мл) кипятят с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5^ 10% ЕЮАс в гексане) и затем перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексан, получают 8,91 г (выход 45%) 1-(5гидрокси-2Н-хромен-6-ил)пропан-1-она.

'Η-ЯМР (СБС1₃): 13,00 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 6,75 (дт, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 5,67 (дт, 1Н), 4,86 (дд, 2Н), 2,90 (кв., 2Н), 1,19 (т, 3Η).

с) Этиловый эфир 7-гидрокси-6-пропионил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты

К смеси 1-(5-гидрокси-2Н-хромен-6-ил)пропан-1-она (511 мг, 2,5 ммоль) и (ЕН(11)Ас₂)2 (11 мг, 0,025 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) при 20°С добавляют по каплям (3 ч) раствор этилдиазоацетата (571 мг, 5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл). Через 15 мин при 20°С реакционную смесь промывают НЮ (10 мл). Водную фазу промывают СН₂С1₂ (10 мл) и растворитель из объединенных органических фаз удаляют при

- 22 009700 пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 1^5% МеОН в СН₂С1₂), получают 300 мг (выход 41%) этилового эфира 7-гидрокси-6-пропионил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (смесь 33:64 цис- и транс-изомеров).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): 13,13-13,07 (м, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 6,41-6,38 (м, 1Н), 4,65-3,92 (м, 4Н), 3,01-1,95 (м, 5Н), 1,29-1,08 (м, 6Н).

ά) (±)-цис-7-Гидрокси-6-пропионил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота.

(±)-цис-7-Гидрокси-6-пропионил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 16Ь) из этилового эфира 7-гидрокси-6-пропионил-1,1а, 2, 7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (299 мг, 1,03 ммоль, смесь 33:64 цис- и трансизомеров), получают 39,3 мг (выход 15%) (±)-цис-7-гидрокси-6-пропионил-1,1а,2,7Ь-тетрагидро циклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества и (±)-транс-7-гидрокси-6пропионил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту в качестве побочного про дукта. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 1^5% МеОН в СН₂С1₂).

Ή-ЯМР (ДМСО-д₆): 7,67 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 4,57 (дд, 1Н), 4,36 (дд, 1Н), 2,98 (кв., 2Н), 2,55-2,46 (м, 1Н), 2,18-2,00 (м, 2Н), 1,10 (т, 3Н).

Пример 18.

а) 1-(2-Гидрокси-4-проп-2-инилоксифенил)этанон

1-(2-Гидрокси-4-проп-2-инилоксифенил)этанон синтезируют по методике примера 17а) из 1-(2,4дигидроксифенил)этанона (20 г, 131 ммоль), получают 22 г (выход 88%) 1-(2-гидрокси-4-проп-2инилоксифенил)этанона.

'Н-ЯМР (СЭС1₃): 12,70 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 6,52 (м, 2Н), 4,72 (д, 2Н), 2,58-2,55 (м, 4Н).

Ь) 1-(5-Гидрокси-2Н-хромен-6-ил)этанон

1-(5-Гидрокси-2Н-хромен-6-ил)этанон синтезируют по методике примера 46Ь) из 1-(2-гидрокси-4проп-2-инилоксифенил)этанона (17 г, 89 ммоль), получают 6,0 г (выход 35%) 1-(5-гидрокси-2Н-хромен6-ил)этанона.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): 12,92 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,79 (дт, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 5,71 (дт, 1Н), 4,89 (дд, 2Н), 2,55 (с, 3Н).

с) Этиловый эфир 6-ацетил-7-гидрокси-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 6-ацетил-7-гидрокси-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (смесь 40:60 цис- и транс-изомеров) синтезируют по методике примера 17с) из 1-(5-гидрокси-2Нхромен-6-ил)этанона.

'Н-ЯМР (СЭС1₃): 13,05-12,97 (м, 1Н), 7,54-7,47 (м, 1Н), 6,43-6,33 (м, 1Н), 4,63-3,94 (м, 4Н), 3,02-1,96 (м, 6Н), 1,31-1,08 (м, 3Н).

ά) 6-Ацетил-7-гидрокси-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1 -карбоновая кислота

- 23 009700

6-Ацетил-7-гидрокси-1.1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 15Ь) из этилового эфира 6-ацетил-7-гидрокси-1.1а.2.7Ь-тетра-гидроциклопропа [с]хромен-1-карбоновой кислоты (2 г. 8.1 ммоль, смесь 40:60 цис- и транс-изомеров). получают 300 мг (выход 17%) 6-ацетил-7-гидрокси-1.1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновой кислоты (смесь 40:60 цис- и транс-изомеров). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель. 1^5% МеОН в СН₂С1₂).

Ή-ЯМР (СЭС1_з): 7.55-7.45 (м, 1Н). 6.45-6.30 (м, 1Н). 4.65-4.00 (м, 2Н), 3.05-1.95 (м, 6Н).

Пример 19.

5а) 1-(4-Фтор-2-проп-2-инилоксифенил)пропан-1-он

К смеси №1Н (95%, 278 мг, 11 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°С добавляют 1-(4-фтор-2-гидроксифенил)пропан-1-он (1,68 г, 10 ммоль) в ДМФА (5 мл). Через 15 мин выдерживания при 0°С к реакционной смеси добавляют 3-бромпропин (3,02 г, 20 ммоль). Через 1 ч выдерживания при 0°С реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагируют Н₂О (100 мл). Водную фазу промывают ЕьО (3x100 мл) и растворитель объединенных органических фаз удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель. СН₂С1₂), получают 1,40 г (выход 68%) 1-(4-фтор-2-проп-2-инилоксифенил)пропан-1-она.

Ή-ЯМР (СЭС1_з): 7,64 (дд, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,60 (ддд, 1Н), 4,68 (д, 2Н), 2,85 (кв., 2Н), 2,58 (т, 1Н), 1,03 (т, 3Н). Ь) 1-(5-Фтор-2Н-хромен-8-ил)пропан-1-он

1-(5-Фтор-2Н-хромен-8-ил)пропан-1-он синтезируют по методике примера 17Ь) из 1-(4-фтор-2проп-2-инилоксифенил)-пропан-1-она (1,34 г, 6,5 ммоль), получают 619 мг (выход 46%) 1-(5-фтор-2Нхромен-8-ил)пропан-1 -она.

Ή-ЯМР (СЭС1_з): 7,60 (дд, 1Н), 6,67-6,58 (м, 2Н), 5,86 (дт, 1Н), 4,76 (дд, 2Н), 2,93 (кв., 2Н), 1,23 (т,

3Н).

с) Этиловый эфир (±)-цис-7-фтор-4-пропионил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1карбоновой кислоты

Этиловый эфир (±)-цис-7-фтор-4-пропионил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты синтезируют по методике примера 17с) из 1-(5-фтор-2Н-хромен-8-ил)пропан-1-она (619 мг, 3 ммоль), получают 142 мг (выход 16%) этилового эфира (±)-цис-7-фтор-4-пропионил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты и в качестве побочного продукта этиловый эфир (±)транс-7-фтор-4-пропионил-1.1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (СЭС1_з): 7,59 (дд, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 4,50-4,46 (м, 2Н), 3,95 (кв., 2Н); 2,89 (кв., 2Н), 2,57 (дд, 1Н), 2,20 (дд, 1Н), 1,13-1,03 (м, 1Н), 1,12-1,01 (м, 6Н).

б) (±)-цис-7-Фтор-4-пропионил-1.1а,2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота (±)-цис-7-Фтор-4-пропионил-1,1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 15Ь) из этилового эфира (±)-цис-7-фтор-4-пропионил-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (140,3 мг, 0,48 ммоль), получают 83 мг (выход 65%) (±)-цис-7-фтор-4-пропионил-1,1а,2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель. 1^5% МеОН в СН2С12).

Ή-ЯМР (ДМСО-д₆): 12,15 (шир.с, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 4,57 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 2,932,80 (м, 2Н), 2,55 (дд, 1Н), 2,24 (дд, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,02 (т, 3Н).

Пример 20.

а) 6-Фтор-2-гидрокси-3 -метоксибензальдегид.

- 24 009700

К раствору 6-фтор-2,3-диметоксибензальдегида (Сап(гс11. А шайба 8.; ЕпдеШатб!. Рег; НоедЬегд. Матйа; баккцпак. 8. Ктскатб; бокаиккоп. N118 Сиппаг; е! а1.; б. Меб. Скега.; 39. 21. 1996; 4261-4274) (4.26 г. 23 ммоль) в дихлорметане (30 мл). поддерживая реакционную температуру при -70°С. добавляют 1М трихлорид бора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и гидролизуют водой. Органическую фазу отделяют. промывают водой и упаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии (силикагель. ЭА:гексан. 5:1). получают 3.72 г (выход 94%) 6-фтор-2-гидрокси-3метоксибензальдегида в виде желтых кристаллов.

’Н-ЯМР (СОС1₃): 11.61 (с. 1Н). 10.23 (с. 1Н). 7.02 (дд. 1Н). 6.55 (арр. т. 1Н). 3.87 (с. 3Н).

b) 5-Фтор-8-метокси-2Н-хромен.

6-Фтор-2-гидрокси-3-метоксибензальдегид (3.32 г. 19 ммоль) растворяют в ацетонитриле (20 мл) и добавляют ΌΒυ (2.97 мл. 19 ммоль). затем винилтрифенилфосфинбромид (7.2 г. 19 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 48 ч. разбавляют водой и экстрагируют эфиром (3x50 мл). Органическую фазу промывают водой. 10% раствором гидроксида натрия. водой и рассолом и упаривают в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (силикагель. ЭА:гексан. 1:20). получают 1.2 г.

5-Фтор-8-метокси-2Н-хромена (выход 34%).

Ίΐ-ЯМР (СОС1₃): 6.65 (м. 2Н). 6.54 (т. 1Н). 5.83 (дт. 1Н). 4.88 (дд. 2Н). 3.83 (с. 3Н).

c) Этиловый эфир (±)-цис-7-фтор-4-метокси-1.1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

Названное соединение синтезируют по методике примера 17с) из 5-фтор-8-метокси-2Н-хромена.

'Н-ЯМР (СОС1₃): 6.7-6.5 (м. 2Н). 4.48 (м. 2Н). 3.99 (м. 2Н). 3.80 (с. 3Н). 2.57 (арр.т. 1Н). 2.20 (арр.т. 1Н). 2.05 (м. 1Н). 1. 08 (т. 3Н).

б) (±)-цис-7-Фтор-4-метокси-1.1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота.

Названное соединение синтезируют по методике примера 15Ь) из этилового эфира (±)-цис-7-фтор4-метокси-1.1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1 -карбоновой кислоты.

'Н-ЯМР (СОС1₃): 6.7-6.5 (м. 2Н). 4.48 (м. 2Н). 3.80 (с. 3Н). 2.61 (арр.т. 1Н). 2.17 (арр.т. 1Н). 2.06 (м. 1Н).

е) (±)-цис-(5-Цианопиридин-2-ил)-3-(7-фтор-4-метокси-1.1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен1)мочевина.

Названное соединение синтезируют по методике примера 15с) из (±)-цис-7-фтор-4-метокси-1.1а.2. 7Ь-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновой кислоты (62 мг. 0.17 ммоль). Выход 38 мг (40%).

'Н-ЯМР (СБС1₃): 10.06 (шир.с. 1Н). 9.40 (шир.д. 1Н). 8.11 (д. 1Н). 7.70 (дд. 1Н). 6.91 (д. 1Н). 6.68 (м. 2Н). 4.48 (дд. 1Н). 4.28 (дд. 1Н). 3.90-3.72 (м. 4Н). 2.64 (арр.т. 1Н). 1.96 (м. 1Н).

Пример 21.

a) 1-Хлор-4-фтор-2-проп-2-инилоксибензол.

Названное соединение синтезируют по методике примера 15а) из 2-хлор-5-фторфенола (2.5 г). Выход 2.8 г (90%).

Ίΐ-ЯМР (СБС1₃): 7.32 (дд. 1Н). 6.85 (дд. 1Н). 6.68 (м. 1Н). 4.77 (д. 2Н). 2.58 (т. 1Н).

b) 5-Фтор-8-хлор-2Н-хромен.

Названное соединение синтезируют по методике примера 15Ь) из 1-хлор-4-фтор-2-проп-2-инилоксибензола (2.8 г). Выход 0.97 г (35%).

Ίΐ-ЯМР (СБС1₃): 7.09 (дд. 1Н). 6.63 (дт. 1Н). 6.56 (т. 1Н). 5.84 (дт. 1Н). 4.95 (дд. 2Н).

c) Этиловый эфир (±)-цис-7-фтор-4-хлор-1.1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

Названное соединение синтезируют по методике примера 15с) из 5-фтор-8-хлор-2Н-хромена.

'Н-ЯМР (СБС1₃): 7.14 (дд. 1Н). 6.60 (т. 1Н). 4.51 (м. 2Н). 4.01 (м. 2Н). 2.60(арр.т. 1Н). 2.23 (т. 1Н). 2.09 (м. 1Н). 1.08 (т. 3Н).

б) (±)-цис-7-Фтор-4-хлор-1.1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1 -карбоновая кислота.

Названное соединение синтезируют по методике примера 15б) из этилового эфира (±)-цис-7-фтор4-хлор-1.1а.2.7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (850 мг). Выход 43 мг (96%).

Ίΐ-ЯМР (СОС1₃): 8.86 (шир.с. 1Н). 7.13 (дд. 1Н). 6.59 (т. 1Н). 4.50 (м. 2Н). 2.63 (т. 1Н). 2.23-2.05 (м. 2Н).

Пример 22.

а) 4-Формил-3-гидроксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

Раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (1.77 мл. 10.5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют к смеси 2.4-дигидроксибензальдегида (1.38 г. 10 ммоль) и пиридина (0.85 мл. 10.5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при -70°С. Баню с сухим льдом убирают и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную массу разбавляют дихлорметаном. промывают водой. рассолом и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель. ЭА:гексан. 1:20). получают 1.55 г 4-формил-3-гидроксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (выход 57%).

- 25 009700 ^!Н-ЯМР (СБС1₃): 11,28 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 6, 95 (м, 2Н).

b) 3-Аллилокси-4-формилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

Карбонат калия (1,6 г, 11,5 ммоль) и аллилбромида (1 мл, 11,5 ммоль) добавляют к раствору 4формил-3-гидроксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,55 г, 5,1 ммоль) в ацетоне (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 2 ч, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют (силикагель, ЭА:гексан, 1:20), получают 1,3 г (выход 73%) 3-аллилокси-4формилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 10,47 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,47 (д, 1Н), 5,40 (д, 1Н), 4,69 (Д, 2Н).

c) 3-Аллилокси-4-винилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

К суспензии гидрида натрия (60% в масле) (0,25 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (35 мл) при 0°С добавляют метилтрифенилфосфонийбромид (1,95 г, 5,45 ммоль) и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К полученному выше раствору добавляют раствор 3-аллилокси-4-формилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,3 г, 4,2 ммоль) в ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют гексаном и экстрагируют водой. Органическую фазу промывают рассолом и упаривают. Колоночная хроматография на силикагеле (ЭА:гексан, 1:20) дает 3-аллилокси-4-винилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,68 г, выход 53%).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,51 (д, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,76 (дд, 1Н), 5,43 (м, 1Н), 5,32 (м, 2Н), 4,58 (дт, 2Н).

б) 2Н-Хромен-7-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

К раствору 3-аллилокси-4-винилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,68 г, 2,2 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют Ки-катализатор (катализатор Груббса) (36 мг, 2% мол.) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. За этот промежуток времени реакция заканчивается (данные ГХ) и реакционную смесь используют на следующей стадии без обработки. Аналитический образец получают после удаления растворителя с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА: гексаны, 1:20).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 6,97 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,39 (дт, 1Н), 5,81 (дт, 1Н), 4,98 (дд, 2Н).

е) Этиловый эфир (±)-цис-5-трифторметансульфонилокси-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

К полученному выше раствору (10б) добавляют Рй(ОАс)₂ (19 мг, 2% мол.) и с помощью шприцевого насоса добавляют раствор ЕЭА (0,44 мл, 4,4 ммоль) в 1 мл дихлорметана в течение 5 ч при комнатной температуре. По окончании реакции (данные ГХ) дихлорметан упаривают, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором хлористого аммония и рассолом. Органическую фазу упаривают и сырую смесь цис- и транс-изомеров (1:1,3) разделяют колоночной хроматографией (силикагель, ЭА:гексаны, 1:6), получают 0,4 г (50%) этилового эфира (±)-цис-5-трифторметансульфонилокси1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,29 (д, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 3,98 (м, 2Н),

2.45 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,03 (т, 3Н).

ί) Этиловый эфир (±)-цис-5-циано-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

Этиловый эфир (±)-цис-5-трифторметансульфонилокси-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен1-карбоновой кислоты (154 мг, 0,42 ммоль), Рб(ОАс)₂ (9 мг, 10% молю) и РР11₃ (44 мг, 40% мол.) смешивают в ДМФА (4 мл) и через реакционную смесь в течение 10 мин осторожно пропускают ток азота. Добавляют Ζη(ί.'Ν)₂ (74 мг, 0,63 ммоль), сосуд закрывают и реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют насыщенным раствором хлористого аммония. Органическую фазу упаривают и остаток подвергают хроматографии (силикагель, ЭА:гексаны, 1:5), получают 53 мг (выход 52%) этилового эфира (±)-цис-5-циано-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с] хромен-1-карбоновой кислоты.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,33 (д, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 4,50 (дд, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 3,99 (кв., 2Н),

2.46 (т, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,06 (т, 3Н).

д) (±)-цис-5-Циано-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота.

Этиловый эфир (±)-цис-5-циано-1,1а,2,7Ь-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (53 мг, 0,22 ммоль) и №ОН (35 мг, 0,88 ммоль) растворяют в смеси метанол:вода (1:1) (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин. Метанол упаривают в вакууме и добавляют 20 мл воды. Полученный раствор экстрагируют эфиром. Водную фазу концентрируют, подкисляют с помощью 1М НС1 до рН~2 и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают рассолом и упаривают, получают 42 мг (90%) (±)-цис-5-циано-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновой кислоты.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,33 (д, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), 4,31 (дд, 1Н), 2,53 (арр.т, 1Н), 2,27 (арр.т, 1Н), 2,16 (м, 1Н).

- 26 009700

Пример 23.

a) Этиловый эфир (±)-цис-5-триметилсиланилэтинил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1карбоновой кислоты.

Этиловый эфир (±)-цис-5-трифторметансульфонилокси-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен1-карбоновой кислоты (152 мг, 0,41 ммоль), ΌΡΡΡ (38 мг, 20% мол.), Рб(бЬа)₂ (24 мг, 10% мол.), Си1 (3 мг, 4% мол.) смешивают в 3 мл триэтиламина и через реакционную смесь в течение 10 мин мягко пропускают ток азота. Добавляют триметилсилилацетилен (0,088 мл, 0,62 ммоль), сосуд закрывают и реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, рассолом и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЭА:гексан, 1:15), получают 0,1 г (выход 77%) этилового эфира (±)-цис-5-триметилсиланилэтинил1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,15 (д, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,16 (дд, 1Н), 3,96 (кв., 2Н), 2,38 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,04 (т, 3Н), 0,22 (с, 9Н).

b) (±)-цис-5-Этинил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота.

Этиловый эфир (±)-цис-5-триметилсиланилэтинил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1карбоновой кислоты (0,1 г, 0,32 ммоль) и гидроксид натрия (0,076 г, 1,9 ммоль) растворяют в смеси метанол:вода (1:1) (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 5 ч, затем подкисляют 1М НС1 до рН ~2 и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают рассолом и упаривают, получают 66 мг (выход 97%) (±)-цис-5-этинил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,17 (д, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,02 (с, 1Н),

2,46 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 2,07 (м, 1Н).

Пример 24. (±)-цис-1-(5-Ацетил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил)-3-(5-цианопиридин-2-ил мочевина.

a) Этиловый эфир (±)-цис-5-ацетил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

Этиловый эфир (±)-цис-5-трифторметансульфонилокси-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен1-карбоновой кислоты (117 мг, 0,32 ммоль), ΌΡΡΡ (7,3 мг, 50% мол.), Рб(ОАс)₂ (2 мг, 25% мол.) и триэтиламин (0,09 мл, 0,64 ммоль) смешивают в ДМФА (3 мл) и через реакционную смесь в течение 10 мин мягко пропускают ток азота. Добавляют бутилвиниловый эфир (0,21 мл, 1,6 ммоль), сосуд закрывают и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Добавляют 5% НС1 (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого аммония и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЭА:гексаны, 1:5), получают 76 мг (выход 91%) этилового эфира (±)-цис-5-ацетил-1, 1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновой кислоты.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,52 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), 4,21 (дд, 1Н), 3,98 (кв., 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,47 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,05 (т, 3Н).

b) (±)-цис-5-Ацетил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота.

Названное соединение синтезируют по методике примера 22д) из этилового эфира (±)-цис-5ацетил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (76 мг, 29 ммоль). Выход 66 мг (97%).

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,52 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 4,52 (дд, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,53 (т, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 2,13 (м, 1Н).

Пример 25. (±)-цис-5-Метокси-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота.

Названное соединение синтезируют по методике примера 22 из 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида.

Пример 26.

a) ЖАцетил-1,2-дигидрохинолин.

Растворяют хинолин (19,37 г, 150 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (500 мл) и охлаждают до 0°С в инертной атмосфере. Добавляют по каплям в течение 2 ч ΌΙΒΑΌ (1,5М раствор в толуоле, 100 мл, 150 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Добавляют по каплям в течение 30 мин уксусный ангидрид (500 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Осторожно добавляют Н2О. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и концентрируют, получают Жацетил-1,2-дигидрохинолин (11,5 г, выход 44%).

b) Этиловый эфир (±)-цис-Щ-ацетил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хинолин)-1-карбоновой кислоты

Этиловый эфир (±)-цис-(Ы-ацетил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хинолин)-1-карбоновой кислоты получают по методике, описанной в примере 15а), из Жацетил-1,2-дигидрохинолина (10 г, 58 ммоль). Продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 5^50%), получают этиловый эфир (±)-цис-Щ-ацетил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]-хинолин)-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 13%).

- 27 009700

с) (±)-цис-(Ы-Ацетил-1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с ]хинолин)-1-карбоновая кислота. (±)-цис-(№Ацетил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]-хинолин)-1-карбоновую кислоту (425 мг, выход 24%) получают по методике, описанной в примере 15Ь), из этилового эфира (±)-цис-(Ы-ацетил1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хинолин)-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 7,7 ммоль).

Пример 27.

а) 2,4-Дифтор-2-пропинилоксибензол.

Коммерчески доступный 2,5-дифторфенол (20 г, 0,15 моль), К₂СО₃ (53 г, 0,38 моль) и коммерчески доступный 3-бромпропин (45 г, 0,38 мол.) растворяют в ацетоне (300 мл), кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и фильтруют. Растворитель удаляют, сырой продукт растворяют в эфире и промывают водой и рассолом. Органическую фазу упаривают и сырой продукт снова растворяют в небольшом количестве эфира и фильтруют через колонку с основным А1₂О₃. Упаривание и сушка дают 20 г (выход 80%) 2,4-дифтор-2-пропинилоксибензола.

Ь) 5,8-Дифтор-2Н-хромен

2,4-Дифтор-2-пропинилоксибензол (20 г, 0,12 моль) растворяют в Ν,Ν-диэтиланилине (100 мл) и нагревают в атмосфере аргона при 225°С с помощью масляной бани в течение 6-8 ч. Добавляют эфир (150 мл) и анилин удаляют экстракцией с использованием 2М раствора ΗΟ (водн.). Очистка хроматографией (силикагель, н-гексан) дает 5,8-дифтор-2Н-хромен (5,8 г, выход 29%).

с) Этиловый эфир (±)-цис-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты

5,8-Дифтор-2Н-хромен (5 г, 0,03 моль), (Кй(П)Ас₂)₂ (0,39 г, 0,00089 моль) растворяют в 1,2дихлорэтане (60 мл) или хлороформе, не содержащем этанол. По каплям в течение приблизительно 5 ч в атмосфере Ν₂ добавляют этилдиазоацетат (9,4 мл, 0,0089 моль) в том же растворителе. Затем растворитель удаляют в вакууме и смесь забирают в этилацетат, промывают ΝαΗί.Ό₃ (водн.), водой и рассолом и растворитель удаляют. Продукт (33% цис- и 66% транс-изомера) очищают хроматографией (0^ 10% этилацетата в н-гексане), получают 2,2 г названного соединения (30%).

б) цис-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота

Этиловый эфир цис-4,7-дифтор-1, 1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (2 г, 0,008 моль) нагревают в 1М ΕίΟΗ в смеси метанол-вода (25%) при 80°С в течение 2 ч. Объем уменьшают до половины и подкисляют. Экстракция эфиром, после которой следует хроматография (силикагель, эфир), дает чистое названное соединение (выход 35%).

Пример 28.

Дополнительные промежуточные соединения

а) 6-Фторхроман-4-ол

Е

6-Фторхроман-4-он (10 г, 61 ммоль) растворяют в этаноле (100 мл). Добавляют ΝαΒΗ.·ι (избыток) и охлаждают на ледяной бане. Затем смесь оставляют при комнатной температуре на 2 ч. После чего кипятят с обратным холодильником 4 ч. Очистка хроматографией (силикагель, эфир:гексан, 1:5) дает 8 г (выход 80%) чистого 6-фторхроман-4-ола.

Ь) 6-Фтор-2Н-хромен

- 28 009700

6-Фторхроман-4-ол (8 г, 48 ммоль) и толуол-4-сульфоновую кислоту (1 г) растворяют в толуоле и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с последующим удалением воды. Затем смесь охлаждают и промывают NаΗСΟз(водн.), очищают хроматографией (силикагель, н-гексан), получают 4,2 г (выход 52%) чистого 6-фтор-2Н-хромена.

с) Этиловый эфир (±)-цис-6-фтор-1,1а, 2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты

Названное соединение получают аналогично получению этилового эфира цис-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен)-1-карбоновой кислоты, но с использованием 6-фтор-2Н-хромена, получают 1,9 г (выход 29%) названного соединения.

ά) цис-6-Фтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота

Названное соединение получают аналогично получению цис-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты, но с использованием этилового эфира цис-6-фтор-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (1,9 г, 8 ммоль), получают 350 мг (выход 21%) чистой цис-6-фтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

е) 1-Бром-4-фтор-2-проп-2-инилоксибензол

Названное соединение получают аналогично получению 2,4-дифтор-2-пропинилоксибензола, но с использованием 2-бром-5-фторфенола (15 г, 78 ммоль), получают 1-бром-4-фтор-2-проп-2-инилоксибензол (15,6 г, выход 87%).

ί) 2-Бром-4-фтор-1 -проп-2-инилоксибензол

Названное соединение получают аналогично получению 2,4-дифтор-2-пропинилоксибензола, но с использованием 2-бром-4-фторфенола (15 г, 78 ммоль), получают 2-бром-4-фтор-1-проп-2-инилоксибензол (15 г, выход 84%).

д) 1,3-Дифтор-5-проп-2-инилоксибензол

Названное соединение получают аналогично получению 2,4-дифтор-2-пропинилоксибензола, но с использованием 3,5-дифтор-фенола (14 г, 107 ммоль), получают 1,3-дифтор-5-проп-2-инилоксибензол (12 г, выход 67%).

Б) 8-Бром-6-фтор-2Н-хромен

- 29 009700

Названное соединение получают аналогично получению 5,8-дифтор-2Н-хромена, но с использованием 2-бром-4-фтор-1-проп-2-инилоксибензола (15 г, 65 ммоль), получают названное соединение (7 г, выход 46%).

ί) 8-Бром-5-фтор-2Н-хромен

Названное соединение получают аналогично получению 5,8-дифтор-2Н-хромена, но с использованием 1-бром-4-фтор-2-проп-2-инилоксибензола (15 г, 65 ммоль), получают названное соединение (3,7 г, выход 25%).

.)) 5,7-Дифтор-2Н-хромен

Названное соединение получают аналогично получению 5,8-дифтор-2Н-хромена, но с использованием 1,3-дифтор-5-проп-2-инилоксибензола (18 г, 107 ммоль) и ПЭГ-200 в качестве растворителя, получают названное соединение (4 г, выход 23%).

к) Этиловый эфир (±)-цис-4-бром-6-фтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты

Названное соединение получают аналогично получению этилового эфира (±)-цис-4,7-дифтор1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты, но с использованием 5 г (22 ммоль) 8бром-6-фтор-2Н-хромена, получают 1,9 г (выход 30%) этилового эфира цис-4-бром-6-фтор-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

1) Этиловый эфир (±)-цис-4-бром-7-фтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты

Названное соединение получают аналогично получению этилового эфира (±)-цис-4,7-дифтор1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты, но с использованием 3,5 г (15,3 ммоль) 8-бром-5-фтор-2Н-хромена, получают 1,6 г (выход 33%) этилового эфира (±)-цис-4-бром-7-фтор1,1а,2,7Ь-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

т) Этиловый эфир (±)-цис-5,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты

Названное соединение получают аналогично получению этилового эфира (±)-цис-4,7-дифтор1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты, но с использованием 2 г (12 ммоль) 5,7-дифтор-2Н-хромена, получают 0,9 г (выход 29%) этилового эфира (±)-цис-5,7-дифтор-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

Пример 29.

а) Разделение рацемической цис-7-фтор-4-хлор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1карбоновой кислоты.

В горячем ацетонитриле (50 мл) растворяют 0,32 г (1,32 ммоль) рацемической цис-7-фтор-4-хлор1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты и добавляют (1Я,2Я)-2-бензилоксициклопентиламин (0,25 г, 1,32 ммоль). Полученный раствор оставляют для кристаллизации. Через несколько часов маточную жидкость декантируют и кристаллы промывают ацетонитрилом. Вторая кристаллизация дает 92 мг чистой диастереомерной соли. Соль обрабатывают 1М НС1, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, рассолом и упаривают, получают

- 30 009700

0,05 г энантиомерной цис-7-фтор-4-хлор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты.

Пример 30.

(±)-цис-№(5-Циано-2-пиридинил)-№-(4,7-дихлор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1ил]мочевина.

а) 1,4-Дихлор-2-(2-пропинилокси)бензол

2,5-Дихлорфенол (8 г, 49 ммоль) смешивают в ацетоне (100 мл) с карбонатом калия (13,6 г, 98 ммоль) и 80%-ным раствором пропаргилбромида в толуоле (11 мл, 98 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок удаляют фильтрованием и промывают ацетоном. Полученный ацетоновый раствор концентрируют на роторном испарителе и выдерживают в вакууме 5 ч. Продукт получают в виде желтого масла с количественным выходом. Продукт используют для дальнейших превращений без дополнительной очистки.

Ь) 5,8-Дихлор-2Н-хромен

1,4-Дихлор-2-(2-пропинилокси)бензол дегазируют и нагревают при перемешивании в атмосфере аргона при 224°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем перегоняют в приборе Кугельроха (Киде1гоЬг) (150-175°С/4, 1х10² мБар), получают 3,58 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Выход 36% из расчета на исходный дихлорфенол.

с) (±)-цис-Этил-4,7-дихлор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоксилат

5,8-Дихлор-2Н-хромен (3,15 г, 16 ммоль), (РНПОАсзЪ (30 мг, 0,1% мол.) растворяют в дегазированном сухом метиленхлориде (3 мл). Этилдиазоацетат (3 мл, 2 экв.) в том же растворителе добавляют с помощью шприца при скорости 0,4 мл/ч в течение приблизительно 5 ч в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь затем промывают ΝΗ.·|ΟΊ (водн.), водой и рассолом и растворитель удаляют. Продукт (45% цис-, 55% транс-изомера) очищают хроматографией на силикагеле (200 г, этилацетат:н-гексан, 1:15), получают 0,9 г чистого цис-продукта (рацемат). Выход 20%. М^=287.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,15 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,91 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,59 (дд, 1Н, Л=12,02, 1₂=7,03), 4,48 (дд, 1Н, ^=12,02, 1₂=4,10), 4,07-3,94 (м, 3Η), 2,62 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,27 (т, 1Н, 1=8,36 Гц), 2,20-2,12 (м, 1Н), 1,1 (т, 3Η).

б) (±)-цис-4,7-Дихлор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота

(±)-цис-Этил-4,7-дихлор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоксилат смешивают с метанолом (3 мл) и водным раствором ΝαΟΗ (1,5 экв., 3 мл) и нагревают при перемешивании 1,5 ч при 60°С. Экстракция основной реакционной смеси в гексан показывает, что исходный материал отсутствует. Реакционную смесь подкисляют избытком 3М раствора НС1 (рН=1). Образовавшийся осадок собирают отсасыванием и промывают водой. Полученное белое твердое вещество сушат под высоким вакуумом (выход 80%).

Пример 59А.

а) 5-Хлор-2-фторфенол

- 31 009700

5-Хлор-2-фторанилин (10 г, 68 ммоль) растворяют в 6М серной кислоте и охлаждают в бане лед/ рассол до -5°С. К суспензии при перемешивании и при температуре не выше чем -2°С по каплям добавляют раствор №1ΝΟ₂ (5,2 г, 76 ммоль) в минимальном количестве воды. Образовавшийся после добавления прозрачный желтый раствор перемешивают еще 30 мин при охлаждении. Растворяют в воде (80 мл) Си8О₄ и смешивают с серной кислотой (32 мл). Раствор диазониевой соли добавляют по каплям к предварительно нагретому (160°С) раствору сульфата меди и продукт удаляют из реакционной колбы отгонкой с паром. Реакция протекает приблизительно за 2 ч. Раствор вода/фенол экстрагируют в эфир, промывают рассолом и сушат над №ь8О₄. Концентрирование дает 4 г сырого фенола (выход 40%).

Ь) 4-Хлор-1-фтор-2-(2-пропинилокси)бензол

4-Хлор-1-фтор-2-(2-пропинилокси)бензол синтезируют по методике примера 33а) из 4-хлор-1фторфенола (4 г, 27 ммоль), получают 4,6 г продукта (очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, этилацетат:н-гексан, 1:15) в виде желтого масла. Выход 90%.

с) 5-Хлор-8-фтор-2Н-хромен

5-Хлор-8-фтор-2Н-хромен синтезируют по методике примера 33Ь) из 4-хлор-1-фтор-2-(2-пропинилокси)бензола (4,6 г, 25 ммоль), получают 1 г продукта (очищают колоночной хроматографией на окиси алюминия, этилацетат:н-гексан, 1:15) в виде бесцветного масла. Выход 22%.

й) Этил-(±)-цис-7-хлор-4-фтор-1,1а, 2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоксилат

Этил-(±)-цис-7-хлор-4-фтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-1-карбоксилат синтезируют по методике примера 33с) из 5-хлор-8-фтор-2Н-хромена (1 г, 5,4 ммоль), получают 360 мг (±)-циспродукта (очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, этилацетат: н-гексан, 1:20) в виде белого твердого вещества. Выход 25%.

е) (±)-цис-7-Хлор-4-фтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота

(±)-цис-7-Хлор-4-фтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 33й) из этил-(±)-цис-7-хлор-4-фтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-1-карбоксилата (360 мг, 1,3 ммоль), получают 259 мг (±)-цис-кислоты (выход 80%).

Пример 31.

№[(18,1аК,7ЬК) или (1К,1а8,7Ь8)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с][1]бензотиопиран-1-ил]-№-(5циано-2-пиридинил)мочевина.

а) 3,4-Дигидро-2Н-1-бензотиопиран-4-ол

Раствор тиохроман-4-она (9 г) в эфире (27 мл) медленно добавляют к смеси алюмогидрида лития (0,53 г) в эфире (54 мл). По окончании добавления смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют лед, затем воду и раствор 20%-ной Н28О4. Водную фазу промывают дважды эфиром. Эфирную фазу промывают дважды 2н. №1ОН и один раз водой, сушат над Мд8О₄и упаривают. Прозрачное масло (8,9 г) кристаллизуется через несколько часов. К.й1=97%.

Ь) 2Н-1-Бензотиопиран и 4Н-1-бензотиопиран

- 32 009700

4-Тиохроманол (8,9 г) и кислый сульфат калия (0,89 г) помещают в колбу и вакуумируют до 1 мм. Колбу помещают в баню, нагретую до 90°С, пока спирт не расплавится. Запускают магнитную мешалку и баню медленно доводят до 120°С. Дегидратация происходит быстро, смесь продукта и воды отгоняют и собирают в охлаждаемом льдом приемнике. Продукт забирают в эфир и сушат. Сырой продукт (7 г, Κάΐ=88%) не очищают. Данные ЯМР указывают на присутствие 10% 4Н-1-бензотиопирана.

с) Этиловый эфир 1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с][1]бензотиопиран-1-карбоновой кислоты, (18,1аК,7ЬК) или (1К,1а8,7Ь8) _чСО_гЕ1

Этилдиазоацетат медленно добавляют к 500 мг тиохромена при 140°С. Протекание реакции контролируют с помощью газовой хроматографии и реакцию останавливают, когда исходный материал расходуется (приблизительно 7 ч). Остаток очищают быстрой хроматографией (5% эфира в гексане). Цисизомер (46,5 мг, Κάΐ=6%) идентифицируют с помощью спектроскопии ЯМР.

ά) 1,1а,2,7Ь-Тетрагидроциклопропа[с][1]бензотиопиран-1-карбоновая кислота, (18,1аК,7ЬК) или (1К,1а8,7Ь8)

Смесь цис-изомера (46,5 мг), ЫОН (4 экв., 19 мг) в 5 мл смеси метанол/25% Н₂О кипятят с обратным холодильником 1 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в воде и промывают эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной НС1 и экстрагируют дважды дихлорметаном. После сушки органическую фазу упаривают и получают желаемое соединение (30 мг). Κάΐ=73%.

Пример 32. (18,1аК,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая ки слота.

а) (2Ζ)-3 -(3,6-Дифтор-2-метоксифенил)-2-пропен-1 -ол

Р

1) ВиИ/гпС1_г; ТГФ

2) Рб(ОАс)_г; /=\ ^г Вг С00Е1

Е 3) ϋΙΒΑΙ

Мол. Масса=144

Раствор ВиЫ (2,5 М) в гексане (9,6 мл; 0,024 моль) добавляют при перемешивании к раствору 2,5дифторанизола (2,88 г, 0,02 моль) в сухом ТГФ (30 мл) при -70°С, затем через 2 ч раствор хлорида цинка (3,6 г, 0,026 моль) в сухом ТГФ (50 мл). Реакционной температуре дают подняться до комнатной температуры и затем перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Добавляют Ρά^Α^₂ (8 мг, 0,2% мол.), затем этил-цис-3-бромакрилат (3,58 г, 0,02 моль). Реакционную смесь помещают в предварительно нагретую масляную баню и кипятят с обратным холодильником 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют по каплям 60 мл (0,06 моль) ΌΙΒΑΤ (1М раствор в гексанах). Перемешивание продолжают при -78°С в течение 2 ч и 1 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают водой, и все твердые вещества растворяют путем добавления НС1. Органическую фазу разбавляют эфиром, отделяют, промывают 5н. НС1, рассолом и упаривают в вакууме. Остаток перегоняют на приборе Кугельроха (1,5х10^-2 мБар, 150°С), получают 3,7 г (выход 92%) сырого (2Ζ)-3-(3,6-дифтор-3-метоксифенил)-2-пропен-1-ола, который содержит ~6% других региоизомеров. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): 7,00 (м, 1Н); 6,77 (м, 1Н); 6,31 (арр.д, 1Н); 6,12 (арр.дт, 1Н); 4,08 (шир.т, 2Н); 3,89 (д, 3Н); 1,80 (шир.т, 1Н).

Ь) ^)-3-(3,6-Дифтор-2-метоксифенил)проп-2-енилдиазоацетат.

- 33 009700

п-Толуолсульфонилгидразон хлорангидрида глиоксалевой кислоты (5,16 г, 0,02 моль) добавляют к раствору (22)-3-(3,6-дифтор-2-метоксифенил)-2-пропен-1-ола (3,6 г, 0,018 моль) в сухом СН₂С1₂ (50 мл) при -5°С и медленно добавляют Ν,Ν-диметиланилин (2,5 мл, 0,02 моль). После перемешивания 30 мин при -5°С медленно добавляют Е1Ж (12 мл, 0,09 моль). Полученную смесь перемешивают 15 мин при -5°С и затем 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют воду (~50 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой, рассолом и концентрируют в вакууме. Быстрая хроматография (силикагель, ЭА:гексан, 1:15) дает 3,86 г (80%) продукта в виде желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,00 (м, 1Н); 6,76 (м, 1Н); 6,41 (арр.д, 1=12,2 Гц; 1Н); 6,00 (арр.дт, 1=12,2; 6,10 Гц; 1Н); 4,71 (шир., с, 1Н); 4,67 (дт, 2Н); 3,89 (д, 3Н).

с) (18,5В,68)-6-(3,6-Дифтор-2-метоксифенил)-3-оксабицикло-[3.1.0]гексан-2-он.

Мол. масса=268 Мол. масса=240 (22)-3-(3,6-Дифтор-2-метоксифенил)проп-2-енилдиазоацетат (3,45 г, 0,013 моль) растворяют в 100 мл высушенного дегазированного дихлорметана и добавляют по каплям к раствору хирального катализатора Доуля (А1бпс11. также доступен от фирмы Ιοίιηδδοη МаПНсу. 10 мг, 0,1 мол.%) в 50 мл дихлорметана в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ~6 ч. В конце добавления начальная голубая окраска превращается в оливковую. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают быстрой хроматографией (силикагель, ЭА:гексан, 1:5^1:1), получают 2,72 г (выход 88%) (18,5К,68)-6-(3,6-дифтор-2-метоксифенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она в виде бесцветного твердого вещества. На этой стадии можно проверить энантиомерную чистоту с использованием колонки СЫгасе1 ОЭ, 10% изопропанола в гексане. Э.и .=94%.

^!Н-ЯМР (СОС1₃): 7,00 (м, 1Н); 6,72 (м, 1Н); 4,33 (дд, 1Н); 4,10 (д, 1Н); 4,02 (д, 3Н); 2,66 (м, 2Н); 2,37 (т, 1Н).

б) (18,1аК,7Ь8)-1-(Бромметил)-4,7-дифтор-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-2(1Н)-он.

Г Мол. масса=24О мол. _маСса=289 (18,5К,68)-6-(3,6-Дифтор-2-метоксифенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-он (130 мг, 0,55 ммоль) смешивают с 1,2 мл 30% НВг/АсОН (6 ммоль) и нагревают при перемешивании в закрытом сосуде приблизительно 4 ч при 90°С. Реакционную смесь затем охлаждают, смешивают с водой и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x20 мл). Эфирный экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Сушат над сульфатом магния. Концентрирование дает 160 мг белого твердого продукта. Выход 98%.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 7,08 (м, 1Н); 6,88 (м, 1Н); 3,44 (дд, 1Н); 3,06 (т, 1Н); 2,96 (дд, 1Н); 2,64 (дд, 1Н);

2,46 (м, 1Н).

е) (18,1аК,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа [с]хромен-2-карбоновая кислота.

(18,1аК.,7Ь8)-1-(Бромметил)-4,7-дифтор-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-2(1Н)-он (360 мг, 1,2 ммоль) смешивают с раствором №ОН (0,1 г, 2,5 ммоль) в 5 мл воды и нагревают при перемешивании 1 ч

- 34 009700 при 90°С. По окончании реакционную смесь охлаждают и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x20 мл). Водную фазу подкисляют конц. НС1. Образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 180 мг чистого продукта. Маточную жидкость экстрагируют в эфир и промывают рассолом, сушат над сульфатом магния. Концентрирование дает еще 70 мг продукта (содержащего до 15% примесей). Суммарный выход составляет приблизительно 92%.

Ή-ЯМР (СБС1₃): 6,86 (м, 1Н); 6,54 (м, 1Н); 4,48 (м, 2Н); 2,62 (т, 1Н); 2,20 (т, 1Н); 2,11 (м, 1Н). Пример 33.

а) цис-Этиловый эфир 1а, 6Ь-дигидро-1Н-бензо[Ь]циклопропа^]тиофен-1-карбоновой кислоты, (18,1а8,6ЬК) или (1К,1аК,6Ь8)

Этилдиазоацетат медленно добавляют к 10 г тиофена при 140°С. Реакцию контролируют с помощью газовой хроматографии и останавливают через 7 ч. Остаток очищают быстрой хроматографией (5% эфира в гексане). цис-Изомер (917 мг, Κά!=6%) идентифицируют с помощью спектроскопии ЯМР.

Ссылка: Ваάде^ С.М. е! а1, 1. СБет. 8ос, 1958, 1179-1184. Ваάде^ С.М. е! а1, 1. СБет. 8ос, 1958, 47774779.

Ь) цис-1а,6Ь-Дигидро-1Н-бензо[Ь]циклопропаЩтиофен-1-карбоновая кислота, (18,1а8,6ЬК) или (1К,1аК,6Ь8).

Смесь цис-изомера (443 мг), ЫОН (193 мг) в 15 мл смеси метанол/25% Н₂О кипятят с обратным холодильником 1 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в воде и промывают эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной НС1 и экстрагируют дихлорметаном. После сушки органическую фазу упаривают, получают желаемую кислоту (313,6 мг). Κά!=81%.

Пример 34. (18,5К,68)-6-(3,6-Дифтор-2-метоксифенил)-2-метокси-3-оксабицикло[3.1.0]гексан.

Р

а) Йод-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-он.

Названное соединение синтезируют в представленной стереохимии так, как описано в публикации Ооу1е, ГЛтег. СБет. 8ос., 117 (21), 5763-5775 (1993).

Ь) Йод-2-метокси-3-оксабицикло[3.1.0]гексан

Названное соединение синтезируют в представленной стереохимии так, как описано в публикации Майю е! а1., Тей. Ьей., 39, 1521-1524 (1998).

с) (18,5К,68)-6-(3,6-Дифтор-2-метоксифенил)-2-метокси-3-оксабицикло[3.1.0]гексан

1) Вии, гпС1_г

2) РсЦОАсуЛиганд

ТГФ

МеО

Е

2,4-Дифторанизол (90 мг, 0,62 ммоль) растворяют в безводном, дегазированном ТГФ (7 мл) и охлаждают до -78°С в атмосфере Ν₂. Добавляют н-ВиЫ (2,5М в гексане, 0,30 мл, 0,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Добавляют ΖπΓ'Γ (150 мг, 1,1 ммоль) в виде раствора в безводном ТГФ (7 мл) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. В безводном ТГФ (7 мл) смешивают йод-2-метокси-3-оксабициклогексан (150 мг, 0,63 ммоль), Рб(ОЛс)₂(1,5 мг, 6,2 мкмоль) и лиганд трис(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит (40 мг, 62 мкмоль) и добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3

- 35 009700 дней и останавливают реакцию с помощью Н₂О. Добавляют диэтиловый эфир и слои разделяют, органический слой промывают Н₂О и водным насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Мд§О₄, фильтруют и концентрируют, получают названное соединение, называемое также 2,4-дифтор-5-(циклопропилацеталь) анизолом. Колоночная хроматография на диоксиде кремния (ЕЮАс: гексан, 1:3) дает (4) (50 мг, выход 31%).

'Н-ЯМР (СЭС1₃): δ (ч/млн): 6,88-6,94 (м, 1Н, АгН), 6,68-6,73 (м, 1Н, АгН), 4,82 (с, 1Н, СНОСН₃), 3,97-3,98 (м, 1Н, СНОСН) 3,94 (с, 3Н, ОСН₃), 3,79-3,81 (м, 1Н, СНОСН) 3,30 (с, 3Н, ОСН₃), 2,13-2,19 (м, 2Н, 2х СН-циклопропил), 1,89 (1г, 1=7,81 Гц, 1Н, СН циклопропил).

Пример 35. цис-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота

К лактону, (18,5К,68)-6-(3,6-дифтор-2-метоксифенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-он примера 42с) (0,66 г, 2,75 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляют ВВг₃ (1М раствор в СН₂С1₂, 5,8 мл, 5,8 ммоль, 2,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Добавляют ацетонитрил (58 мл) и перемешивание продолжают 3 ч при 0°С. Реакционную смесь гасят путем добавления воды и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ и объединенные органические фазы упаривают. К полученному остатку добавляют ЫаОН (0,33 г, 8,25 ммоль, 3 экв.) в воде и перемешивают при 80°С в течение 45 мин. Реакционную смесь экстрагируют эфиром для удаления некислых примесей. Остальной эфир в водной фазе упаривают в вакууме и добавляют концентрированную НС1 до рН ~3. Через ч отфильтровывают твердое вещество, получают 0,497 г (выход 80%) сырой конечной кислоты в виде коричневатого твердого вещества. Сырую кислоту растворяют в 6 мл смеси Е1ОН:Н₂О (40:60, об./об.) и обрабатывают активированным углем. Горячий раствор фильтруют и оставляют для кристаллизации. Выход 0,4 г (64%).

Ίΐ-ЯМР (СЭС1₃): 10,32 (шир.с, ~1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,62 (дт, 1Н), 4,44 (дд, 1Н), 4,33 (дд, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 2,56 (м, ~1Н), 1,96 (м, 1Н). ЬС-МС: М⁺ 434.

Пример 36.

а) Этиловый эфир 1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновой кислоты.

Инден разбавляют в 100 мл дихлорэтана. Добавляют приблизительно 10 мг Си1 и приблизительно 10 мг Рб(ОАс)₂. К 25 мл этилдиазоацетата добавляют по каплям 25 мл полученной смеси и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Раствор фильтруют через А1₂О₃, который элюируют с градиентом смесью Е1ОАс/гексан. Элюат быстро упаривают при 100°С, 2 мм рт.ст., получают названное соединение (36 г).

1,1 а,6,6а-Тетрагидроциклопропа[а] инден-1-амин.

Продукт стадии а) кипятят приблизительно с 50 г ЫаОН в 200 мл смеси МеОН:Н₂О, 10:1, в течение

ч. Смесь разбавляют водой, промывают дихлорэтаном, упаривают с НОАс, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом, фильтруют и упаривают, получают 25 г кислоты, чистота 95%. ЭРРА (275,2 δ=1,128, 10 мл), 46,5 ммоль ТЭА (7,1 мл, 1,1 э.и.) и 7,3 г кислоты (масса 174,12, 0,9 э.и.) смешивают в 200 мл толуола и кипятят с обратным холодильником приблизительно 2 ч. Продукт упаривают и растворяют в диоксане (200 мл). Добавляют 25 мл НС1 (водн.) и 25 мл воды и смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. Раствор распределяют с помощью смеси кислота/основание в смеси вода/дихлорэтан. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают. Продукт подвергают хроматографии через диоксид кремния (колонка 60), получают 660 мг цис-амина с чистотой 85%, мол. масса 145,11.

Пример 37. (±)-цис-1-(5-Цианопиридин-2-ил)-3-(1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1ил)мочевина.

а) Этиловый эфир (+)-цис-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновой кислоты

К смеси индена (11,6 г, 100 ммоль) и Си₂Вг₂ (0,10 г, 0,35 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) при 80°С добавляют по каплям (3 ч) раствор этилдиазоацетата (17,1 г, 150 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (35 мл). Через 15 мин при 80°С реакционную смесь промывают Н2О (200 мл). Водную фазу промывают СН2С12 (50 мл) и растворитель объединенных органических фаз удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии (силикагель, 5^ 10% ЕЮАс в гексане), получают 3,63 г (выход 18%) этилового эфира (±)-цис-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновой кислоты и 6,68 г (выход 33%) этилового эфира (±)-транс-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновой кислоты в качестве побочного продукта.

Ίΐ-ЯМР (СЭС1₃): 7,30-7,05 (м, 4Н), 3,81 (кв., 2Н), 3,36 (д, 1Н), 3,18 (дд, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,99 (дд, 1Н), 0,92 (т, 3Н).

Ь) (±)-цис-1,1а,6,6а-Тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновая кислота

- 36 009700

(±)-цис-1,1а,6,6а-Тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновую кислоту синтезируют из этилового эфира (±)-цис-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновой кислоты (3,53 г, 15,5 ммоль), ΕίΟΗ (539 мг, 22,5 ммоль), Η₂Ο (10 мл) и МеОН (20 мл), которые кипятят с обратным холодильником 2 ч, концентрируют и подкисляют до образования осадка (1,62 г, выход 62%) (+)-цис-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Продукт не кристаллизуют.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): 10,95 (шир.с, 1Н), 7,35-7,02 (м, 4Н), 3,29 (д, 1Н), 3,14 (дд, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 1,91 (дд, 1Н).

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют бензол (20 мл) и реакционную смесь промывают 1н. ИС1 (30 мл), Η₂Ο (30 мл) и рассолом (30 мл). Растворитель органических фаз удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии (силикагель, 4^5% МеОН в СШС1Д, получают 25 мг (5%) (±)-цис-1 -(5-цианопиридин-2-ил)-3-(1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-ил)мочевины.

Ή-ЯМР (ДМСО-д₆): 9,58 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,40-7,25 (м, 3Η), 7,17-7,05 (м, 3Η), 3,273,13 (м, 2Н), 2,80-2,73 (м, 2Н), 2,05 (дд, 1Н),

Пример 38. (±)-цис-1-(5-Цианопиридин-2-ил)-3-(1а,2,3,7Ь-тетрагидроциклопропа[а]нафталин-1ил)мочевина.

а) Этиловый эфир 1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты синтезируют по методике примера 37 из 1,2-дигидронафталина (3,91 г, 30 ммоль), получают 688 мг (выход 11%) этилового эфира 1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]-нафталин-1-карбоновой кислоты (смесь цис- и транс-изомеров, 56:39).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): 7,35-6,95 (м, 4Н), 4,30-3,85 (м, 2Н), 2, 90-1, 00 (м, 10Н).

Ь) 1а,2,3,7Ь-Тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновая кислота

1а,2,3,7Ь-Тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 37Ь) из этилового эфира 1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты (688 мг, 3,18 ммоль, смесь цис- и транс-изомеров, 56:39), получают 540 мг (выход 90%) 1а, 2,3,7Ьтетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты (смесь цис- и трансизомеров, 56:39). Продукт не кристаллизуют.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): 11,36 (шир.с, 1Н), 7,30-6,95 (м, 4Н), 2, 80-1, 65 (м, 7Н).

Пример 39.

а) Этиловый эфир 1,1а,2,3,4,8Ь-гексагидробензо[а]циклопропа[с]циклогептен-1-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 1, 1а,2,3,4,8Ь-гексагидробензо[а]циклопропа[с]циклогептен-1-карбоновой кислоты синтезируют по методике примера 37а) из 6,7-дигидро-5Н-бензоциклогептана (4,40 г, 30,5 ммоль), получают 3,43 г (выход 49%) этилового эфира 1,1а,2,3,4,8Ь-гексагидробензо[а]циклопропа[с]циклогептен-1карбоновой кислоты (смесь цис- и транс-изомеров, 1:10).

Ή-ЯМР (СЭС1₃): 7,40-6,90 (м, 4Н), 4,30-4,00 (м, 2Н), 3,30-0,50 (м, 12Н).

Ь) 1,1а,2,3,4,8Ь-Гексагидробензо[а]циклопропа[с]циклогептен-1-карбоновая кислота

1,1а,2,3,4,8Ь-Гексагидробензо[а]циклопропа[с]циклогептен-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 37 из этилового эфира 1,1а,2,3,4,8Ь-гексагидробензо[а]циклопропа[с]циклогептен-1карбоновой кислоты (3,43 г, 14,9 ммоль, смесь цис- и транс-изомеров, 1:10), получают 2,81 г (выход 93%) 1,1а,2,3,4,8Ь-гексагидробензо[а]циклопропа[с]циклогептен-1-карбоновой кислоты (смесь цис- и трансизомеров, 1:10). Продукт не кристаллизуют.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): 10,76 (шир.с, 1Н), 7,40-7,00 (м, 4Н), 3,30-0,50 (м, 9Н).

- 37 009700

6-Метокситетралон (10 г, 0,057 моль) смешивают со 150 мл сухого этанола и добавляют при перемешивании порциями боргидрид натрия (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Реакционную смесь затем концентрируют на роторном испарителе, смешивают со 100 мл воды и нагревают при 45°С в течение 1 ч. Полученную смесь экстрагируют в диэтиловый эфир (3x80 мл). Объединенный органический экстракт сушат над №1₂8О₄ и концентрируют с помощью роторного испарения, получают 10,39 г желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ь) 7-Метокси-1,2-дигидронафталин

Сырой 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (10,3 г, 0,058 моль) растворяют в 100 мл толуола и нагревают на масляной бане (115°С). К реакционной смеси добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (20 мг) и кипятят с обратным холодильником приблизительно 1 ч. Протекание реакции контролируют с помощью ГХ. Реакционную смесь затем охлаждают и промывают насыщенным раствором NаНСОз, водой и рассолом, органический слой сушат над №₂8О₄. Концентрирование дает 8,87 г светло-коричневого масла. Выход 96%.

с) Этил-5-метокси-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]-нафталин-1 -карбоксилат

7-Метокси-1,2-дигидронафталин (8,8 г, 0,055 моль) смешивают с 10 мл дегазированного абсолютного метиленхлорида и 20 мг ацетата родия (приблизительно 0,1% мол.). Через реакционную смесь пропускают азот и к раствору при перемешивании и при комнатной температуре медленно через шприц (скорость потока приблизительно 1 мл/ч) добавляют этилдиазоацетат (2 экв., 50%-ный раствор в дегазированном абс. метиленхлориде). При добавлении начинается выделение газа. Реакцию контролируют с помощью ГХ. В ходе реакции добавляют дополнительное количество катализатора (приблизительно 20 мг). По данным ГХ соотношение цис/транс-изомеров составляет 21:48.

По окончании реакции согласно данным ГХ реакционную смесь промывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο и рассолом. Раствор в метиленхлориде сушат над №1₂8О₄. Концентрирование дает 13 г сырого продукта в виде желтого масла. Масло очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (200 г, этилацетат:гексан, 1:20). В чистой форме получают только транс-изомер. Требуемая цис-форма не может быть очищена с помощью используемой методики. Фракции, которые обогащены требуемым продуктом в большей степени, смешивают (200 мг, отношение цис/транс 70:30, данные ГХ) и используют для последующих превращений.

б) 5-Метокси-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновая кислота

Этил-5-метокси-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилат (0,2 г, 0,8 ммоль) растворяют в 2 мл метанола, к реакционной смеси добавляют раствор гидроксида натрия (0,2 г, 50 ммоль) в 2 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Экстракция основной смеси в гексан показывает, что исходный материал не присутствует. Реакционную смесь подкисляют избытком 3М раствора НС1 (рН=1) и экстрагируют в этилацетат (3x5 мл). Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №1₂8О₄ и концентрируют на роторном испарителе, получают 0,15 г смеси цис- и транс-кислот в виде белого твердого вещества.

Пример 41.

а) 7-Метокси-3,4-гидро-1 (2Н)-нафталинол

- 38 009700

7-Метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинол синтезируют по методике примера 69а) из 7-метокси-

1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинона (5 г, 28 ммоль), получают приблизительно 5 г сырого продукта (количественный выход), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ь) 6-Метокси-1,2-дигидронафталин

6-Метокси-1,2-дигидронафталин синтезируют по методике примера 40Ь) из 7-метокси-1,2,3,4тетрагидро-1-нафталинола, получают 4,4 г продукта в виде коричнево-желтого масла (выход 96% из расчета на 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинон).

с) Этил-6-метокси-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1 -карбоксилат

Этил-6-метокси-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]-нафталин-1-карбоксилат синтезируют по методике примера 38 из 6-метокси-1,2-дигидронафталина (4,4 г, 28 ммоль) при скорости добавления 0,7 мл/час, получают 9,68 г сырого продукта в виде оранжево-коричневого масла. Очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (200 г, этилацетат:гексан, 1:10). Собирают три фракции: фракция, обогащенная цис-изомером, (75%, данные ГХ) - 0,16 г; смешанная фракция - 1,76 г; и фракция, содержащая чистый транс-изомер, - 1 г.) Суммарный выход 45%.

б) 6-Метокси-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновая кислота

6-Метокси-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 69б) из этил-6-метокси-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилата (0,16 г, 0,65 ммоль), получают 0,1 г продукта в виде белых кристаллов. Выход 71%.

Пример 42.

а) 7,8-Дигидро-2-нафталинол

7-Метокси-1,2-дигидронафталин (6,4 г, 40 ммоль) растворяют в абс. ДМФА и пропускают через смесь аргон, добавляют этилтиолат натрия (2,5 экв.) и реакционную смесь нагревают при перемешивании при 160°С в течение приблизительно 4 ч. Реакцию контролируют с помощью ГХ. Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют 3М НС1 и экстрагируют в этилацетат. Органический экстракт промывают водой и рассолом, сушат над №ь8О₄ и концентрируют на роторном испарителе. Очистка колоночной хроматографией на диоксиде кремния (200 г, этилацетат/гексан) дает 5,36 г желаемого фенола. Выход 92%.

Ь) 7,8-Дигидро-2-нафталинилтрифторметансульфонат

7,8-Дигидро-2-нафталинол (5,3 г, 37 ммоль) смешивают с триэтиламином (6,2 мл, 44 ммоль) в абс. метиленхлориде и охлаждают в атмосфере азота на бане лед/рассол. К раствору при перемешивании в течение 10 мин через шприц добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (7,4 мл, 44 ммоль). Температуре дают медленно подняться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем промывают водой и рассолом и сушат над №ь8О₄. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния. Получают 9 г коричневой жидкости. Выход 88%.

с) Этил-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1карбоксилат

Этил-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилат синтезируют по методике примера 40 из 7,8-дигидро-2-нафталинилтрифторметансульфоната (9 г, 32 ммоль) при скорости добавления 1 мл/ч, получают 13 г сырого продукта в виде оранжево- 39 009700 коричневого масла. Очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (200 г, этилацетат:гексан, 1:15). Фракцию, обогащенную цис-изомером (80%, данные ГХ) - 0,64 г, собирают и используют для последующих превращений.

6) Этил-5-циано-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилат

СООЕ1

Этил-5-{[(триформетил)сульфонил]окси}-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилат (0,2 г, 0,5 ммоль) смешивают с Ζη(СN)₂ (0,82 ммоль) и Рб(Рй₃Р)₄ (56 мг, 10% мол.) в ДМФА (4 мл), в течение 5 мин пропускают через смесь аргон и нагревают при перемешивании в закрытом сосуде 14 ч при 100°С. Реакцию контролируют с помощью ГХ. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, смешивают с насыщенным раствором БН₄С1 и экстрагируют этилацетатом (3х15 мл).

Органический экстракт промывают водой и рассолом, сушат над №ь8О₄. Концентрирование дает 0,12 г продукта в виде масла (выход 90%).

е) 5-Циано-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновая кислота

5-Циано-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 696) из этил-5-циано-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,5 ммоль), получают 0,1 г продукта в виде белых кристаллов. Выход 94%.

^!Н-ЯМР (ДМСО-д_б): 9,70 (шир.с, 1Н), 8,32 (шир.с, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,46-7,63 (м, 4Н), 7,32 (шир.с, 1Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 2,76-2,65(м, 1Н), 2,62-2,51 (м, 1Н), 2,34 (т, 1Н), 2,01-1,80 (шир.м, 2Н), 1,78-1,69 (шир.м, 1Н).

Пример 42А.

а) Этил-5-[(триметилсилил)этинил]-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилат

Этил-5-{[(триформетил)сульфонил]окси}-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1карбоксилат (0,2 г, 0,5 ммоль) смешивают с триметилсилилацетиленом (0,2 мл, 1,37 ммоль), ЭРР (35 мг, 10% мол.), Рб(бЬа)₂ (30 мг, 10% мол.) и Си1 (3 мл) в Е!^ (2,5 мл), пропускают через смесь аргон в течение 5 мин и нагревают при перемешивании в закрытом сосуде 14 часов при 95°С. Реакцию контролируют с помощью ГХ. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, смешивают с насыщенным раствором БН₄С1 и экстрагируют этилацетатом (3х15 мл). Органический экстракт промывают водой и рассолом, сушат над №ь8О₄. Концентрирование дает 0,15 г продукта в виде масла (выход 87%).

Ь) 5-Этинил-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновая кислота

Этил-5-[(триметилсилил)этинил]-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилат (0,2 г, 0,64 ммоль) растворяют в 4 мл метанола и к реакционной смеси добавляют раствор гидроксида натрия (0,05 г, 1,2 ммоль) в 2 мл воды, перемешивают при нагревании при 65°С в течение 6 ч. Экстракция основной реакционной смеси в гексан показывает, что исходный материал отсутствует. Реакционную смесь подкисляют избытком 3М раствора НС1 (рН=1) и экстрагируют этилацетатом (3х15 мл). Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №₂8О₄ и концентрируют на роторном испарителе, получают 0,12 г смеси цис- и транс-кислот (85:15) в виде белого твердого вещества. Выход 88%.

Пример 43.

а) 5,8-Дифтор-4-метил-3,4-дигидро-1 (2Н)-нафталинон

- 40 009700

1,4-Дифторбензол (22 мл, 210 ммоль) смешивают с γ-валероиллактоном (4 мл, 42 ммоль) и к смеси при перемешивании порциями добавляют А1С113 (28 г, 210 ммоль). Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником при перемешивании 16 ч (масляная баня, 110°С). Реакционную смесь охлаждают (баня лед/рассол), добавляют смесь лед/конц.ИО и перемешивают до получения гомогенной смеси. Реакционную смесь затем экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой (4x10 мл) раствором бикарбоната натрия (3x100 мл). Органический экстракт сушат над №1₂8О₄. Концентрирования на роторном испарителе дает 6,7 г продукта в виде желтого порошка. Выход 81%.

Ь) 5,8-Дифтор-4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинол

5,8-Дифтор-4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинол синтезируют по методике примера 69а) из

5,8-дифтор-4-метил-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона, получают 1,8 г сырого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

с) 5,8-Дифтор-1 -метил-1,2-дигидронафталин

5,8-Дифтор-1-метил-1,2-дигидронафталин синтезируют по методике примера 40Ь) из 5,8-дифтор-4метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинола (1,8 г, 9,1 ммоль), получают 1,5 г продукта в виде коричневатожелтого масла (выход 90% из расчета на 5,8-дифтор-4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинон).

б) Этил-4,7-дифтор-3 -метил-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилат

Этил-4,7-дифтор-3 -метил-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилат синтезируют по методике примера 40с) из 5,8-дифтор-1-метил-1,2-дигидронафталина (3,5 г, 19 ммоль) при скорости добавления 0,5 мл/ч, получают сырой продукт в виде желтовато-коричневого масла. Очистка колоночной хроматографией на диоксиде кремния (200 г, этилацетат:гексан, 1:15) дает 5,2 г смеси диастереомерных сложных эфиров вместе с димерами ЕЭА в виде бесцветного масла (соотношение по данным ГХ: анти-45%; 40%/транс:цис/син-11%; 2,3%/транс:цис).

е) (±)-анги-цис-4(7-Дифтор-3 -метил-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновая кислота.

Этил-4,7-дифтор-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилат (5,25 г, 20 ммоль, смесь ~50:50 цис- и транс-изомеров) растворяют в 2,5 мл метанола, к реакционной смеси добавляют раствор гидроксида натрия (0,4 г, 10 ммоль) в 2,5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют гексаном (3x30 мл). Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №₂8О₄ и концентрируют на роторном испарителе, получают 1,12 г цис-эфиров в виде бесцветного масла (смесь этилового и метилового эфиров - 94%, согласно данным ГХ). Полученную смесь растворяют в 1,5 мл метанола, к реакционной смеси добавляют раствор гидроксида натрия (0,2 г, 5 ммоль) в 1,5 мл воды и перемешивают при 95°С в течение 40 мин. Реакционную смесь подкисляют избытком 3М раствора Ηί,Ί (рН=1), экстрагируют этилацетатом (3x15 мл). Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №1₂8О₄ и концентрируют на роторном испарителе, получают 0, 93 г анти-(±)-цис-кислоты в виде слегка оранжевых кристаллов. Выход 20% (приблизительно количественный выход, если исходить из исходного цис-изомера).

Пример 44.

а) 4,7-Дифтор-3-метил-1-инданон

- 41 009700

4,7-Дифтор-3-метил-1-инданон синтезируют по методике примера 43а) из бутиролактона (4 мл, 52 ммоль), получают 7,19 г желтого порошка (смесь 85:15 соответствующих инданона и тетралона, согласно данным ГХ). Продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (200 г, этилацетат/гексан), получают 3,7 г (выход 40%) чистого продукта вместе со смешанной фракцией и фракцией, содержащей чистый тетралон.

Ь) 4,7-Дифтор-3-метил-1-инданол

4,7-Дифтор-3-метил-1-инданол синтезируют по методике примера 40 из 4,7-дифтор-3-метил-1инданона (3,7 г, 20 ммоль), получают 3,75 г сырого продукта (количественный выход), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

с) 4,7-Дифтор-1-метил-1Н-инден

4,7-Дифтор-1-метил-1Н-инден синтезируют по методике примера 37 из 4,7-дифтор-3-метил-1инданола (3,75 г, 9,1 ммоль), получают 2,36 г продукта в виде бежевой жидкости (выход 70%). б) Этил-2,5-дифтор-6-метил-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилат

Этил-2,5-дифтор-6-метил-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилат синтезируют по методике примера 40с) из 4,7-дифтор-1-метил-1Н-индена (1,32 г, 7,9 ммоль) при скорости добавления 0,4 мл/ч, получают сырой продукт в виде желтовато-коричневого масла. Очистка колоночной хроматографией на диоксиде кремния (100 г, этилацетат:гексан, 1:15) дает 0,61 г смеси диастереомерных сложных цис- и транс-эфиров в виде бесцветного масла (цис: транс отношение, 84:16, согласно данным ЯМР). Выход 30%.

е) анти-(±)-цис-2,5-Дифтор-6-метил-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновая кислота

анти-(±)-цис-2,5-Дифтор-6-метил-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновую кислоту синтезируют по описанной выше методике из этил-2,5-дифтор-6-метил-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа [а]инден-1-карбоксилата (0,61 г, 2,4 ммоль) ступенчатым гидролизом вначале с помощью 20% (мол.) №ОН и затем избытком №ОН при нагревании, получают 380 мг продукта в виде белых кристаллов. Выход 70% (приблизительно количественный из расчета на исходный цис-изомер).

Пример 45.

а) 5,8-Дифтор-3,4-дигидро-1 (2Н)-нафталинон

Р

- 42 009700

5,8-Дифтор-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон синтезируют вместе с 4,7-дифтор-3-метил-1-инданоном по методике, описанной в примере 44а). Разделяют колоночной хроматографией на диоксиде кремния. Получают 0,77 г чистого продукта. Выход 8%.

5,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинол синтезируют по методике примера 40а) из 5,8-дифтор-

3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона (0,77 г, 4,2 ммоль), получают сырой продукт (количественный выход), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

с) 5,8-Дифтор-1,2 -дигидронафталин

5,8-Дифтор-1,2-дигидронафталин синтезируют по методике примера 40Ь) из 5,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидро-1-нафталинола, получают 0,67 г сырого продукта в виде коричневатой жидкости (выход 90% из расчета на 5,8-дифтор-3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинон).

Дополнительное количество продукта также получают из смеси 5,8-дифтор-3,4-дигидро-1(2Н)нафталинона и 4,7-дифтор-3-метил-1-инданона восстановлением с последующей дегидратацией. Смесь соответствующего индена и нафталина легко разделяется колоночной хроматографией на диоксиде кремния (этилацетат:гексан, 1:20).

й) Этил-4,7-дифтор-1а, 2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоксилат

Этил-4,7-дифтор-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1 -карбоксилат синтезируют по методике примера 40с) из 5,8-дифтор-1,2-дигидронафталина (0,7 г, 4,2 ммоль) при скорости добавления 0,4 мл/час, получают сырой продукт в виде желтовато-коричневого масла. Очистка колоночной хроматографией на диоксиде кремния (100 г, этилацетат:гексан, 1:15) дает 0,45 г смеси цис- и транс-эфиров (соотношение цис/транс 33:67, данные ГХ) 4,7-дифтор-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

е) 4,7-Дифтор-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновая кислота

Р

4,7-Дифтор-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 43е) из этил-4,7-дифтор-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а] нафталин-1-карбоксилата (0,45 г, 1,8 ммоль) ступенчатым гидролизом вначале избытком №ОН при комнатной температуре, а затем избытком №1ОН при нагревании (60°С, 1,5 ч), получают 80 мг продукта в виде белых кристаллов (отношение цис/транс 78:22, данные ВЭЖХ).

Пример 46.

а) 6-Броминден

Названное соединение получают по методике примеров 40а) и 40Ь) из 5-бром-1-инданона (4,0 г, 18,8 ммоль), получают 2,4 г (выход 65%) 6-броминдена.

Ь) (±)-цис-Этил-4-бром-1а,2,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилат

- 43 009700

Названное соединение получают по методике примера 40с) из 6-броминдена (1,95 г, 10 ммоль). Очистка на силикагеле, начиная с гексанов, а затем гексанами с 2% этилового эфира и в конце гексанами с 5% этилового эфира, дает 670 мг (выход 24%) цис-эфира.

с) (±)-цис-4-Бром-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1 -карбоновая кислота

Названное соединение синтезируют по методике примера 406), исходя из 330 мг (1,77 ммоль) соединения примера 75Ь), получают 232 мг (выход 79%) (±)-цис-4-бром-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа [а] инден-1-карбоновую кислоту.

Пример 47.

а) (±)-цис-Этил-4-циано-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилат

Названное соединение получают по методике примера 426) из (±)-цис-4-бром-1,1а,6,6атетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилата (200 мг, 0,7 ммоль). После очистки на диоксиде кремния с использованием гексанов с 10% этилацетата в качестве элюента получают 73 мг (выход 46%) (±)-цисэтил-4-циано-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилата.

Ь) (±)-цис-4-Циано-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновая кислота

Названную кислоту синтезируют по методике примера 406) из 73 мг (0,32 ммоль) соединения примера 47а). Получают 59 мг (выход 95%) (±)-цис-4-циано-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1карбоновой кислоты.

Пример 48.

а) 4,7-Дифтор-1-инданон

2,5-Дифторкоричную кислоту (5,0 г, 27,2 ммоль) растворяют в 25 мл этанола и добавляют каталитическое количество 10% Р6 на угле. Реакционную смесь гидрируют при нормальном давлении в течение

ч. Фильтрование через целит и упаривание растворителя дает сырую 3-(2,5-дифторфенил)пропионовую кислоту. Полученную кислоту растворяют в 75 мл толуола и добавляют 5 мл тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 2 ч. Упаривание растворителя дает сырой 3-(2,5-дифторфенил) пропионилхлорид, который растворяют в 25 мл дисульфида углерода и добавляют по каплям к суспензии г хлористого алюминия в 100 мл дисульфида углерода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч и получают после обработки и перекристаллизации из этанола 975 мг (выход 22%) 4,7дифтор-1-инданона.

Ь) 4,7-Дифторинден

Названное соединение получают по методике примеров 40а) и 40Ь) из 4,7-дифтор-1-инданона (975 мг, 5,8 ммоль). Получают 475 мг (выход 54%) 4,7-дифториндена.

с) (±)-цис-Этил-2,5-дифтор-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилат г

Названное соединение получают по методике примера 40с) из 4,7-дифториндена (475 мг, 3,13 ммоль). Очистка на силикагеле, начиная с гексанов, а затем гексанами с 2% диэтилового эфира и в конце гексанами с 5% диэтилового эфира, дает 205 мг цис-эфира, загрязненного 22% транс-эфира.

- 44 009700

б) (±)-цис-2,5-Дифтор-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновая кислота

Названную кислоту синтезируют по методике примера 40б) из 205 мг цис-эфира примера 77с), получают 120 мг (±)-цис-2,5-дифтор-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновой кислоты, содержащей незначительное количество соответствующей транс-кислоты.

Пример 49. 4-[[6-[[[[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с][1]бензопиран-1ил] амино]карбонил]амино]-3-пиридинил] окс^-Ν-(4-морфолинил)бензамид.

а) №(4-Морфолинил)4-(фенилметокси)бензамид

Смесь 4-бензилоксибензойной кислоты (0,5 г, 2,19 ммоль), 4-аминоморфолина (0,2 мл, 2,13 ммоль), Е1^ (0,316 мл), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,671 г, 3,5 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,5 г, 3,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (17 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 дня. Реакционную массу концентрируют и разбавляют дихлорметаном. Органическую фазу промывают дважды водой, сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5% МеОН в СН₂С1₂) и №(4-морфолинил)-4-(фенилметокси)бензамид (0,615 г, выход 90%) идентифицируют с помощью спектроскопии ЯМР.

^!Н-ЯМР (СО₃ОП): 7,99 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,07 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 3,82 (м, 4Н), 2,91 (м, 4Н).

1Ь) 4-Гидрокси-№(4-морфолинил)бензамид

4-Гидрокси-№(4-морфолинил)бензамид (0,288 г, 66%) синтезируют по методике примера 11Ь) из Ν(4-морфолинил)-4-(фенилметокси)бензамида (0,615 г).

^!Н-ЯМР (СО₃ОП): 7,67 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,80 (м, 4Н), 2,8 (м, 4Н).

1с) №(4-Морфолинил)-4-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]бензамид

Смесь нитропиридина и бромпиридина (0,328 г) синтезируют по методике примера 11с) из 4гидрокси-№(4-морфолинил)бензамида (0,288 г).

1б) 4-[(6-Амино-3-пиридинил)окси]-№(4-морфолинил)бензамид.

-[(6-Амино-3-пиридинил)окси]-№(4-морфолинил)бензамид (0,234 г, 57%) синтезируют по методике примера 11б) из смеси нитропиридина и бромпиридина (0,328 г).

^!Н-ЯМР (СО₃ОЭ): 7,77 (д, 1=8,2, 2Н), 7,73 (д, 1=2,73 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,65 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,80 (м, 4Н), 2,89 (м, 4Н).

1е) 4-[[6-[[[[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с][1]бензопиран-1-ил]амино] карбонил]амино]-3-пиридинил]окси]-№(4-морфолинил)бензамид.

4-[[6-[[[[(18,1а8,7Ь8)-4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с][1]бензопиран-1-ил]амино]карбонил]амино]-3-пиридинил]окси]-№(4-морфолинил)бензамид (0,015 г, 21%) синтезируют по методике примера 11е) из 4-[(6-амино-3-пиридинил)окси]-№(4-морфолинил)бензамида (0,041 г).

- 45 009700 'Н-ЯМР (СО₃ОЭ): 7,82 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=2,73 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=8,6 Гц, 3Н), 6,84 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,42 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,29 (дд, 1=11,7, 2,73 Гц, 1Н), 3,80 (м, 4Н), 3,62 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,91 (м, 4Н), 2,6 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,03 (м, 1Н).

(ЖХ-МС, АР1-Е8⁺: 538,2; Вычислено: 537,5).

Пример 50. 1-(4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1 -ил)-3-[5-(4-метансульфинилфенокси)пиридин-2-ил] мочевина.

а) 4-Метансульфинилфенол

В Н₂О (10 мл) перемешивают Н₂УО₄ (0,029 г, 0,114 ммоль). Вначале добавляют 50% №1ОН (0,040 мл) (рН>12), а затем АсОН (0,040 мл) до рН 5. Добавляют 4-метилсульфанилфенол (4 г, 0,029 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 65°С. Порциями в течение 10 мин добавляют 30% Н2О2 в Н2О (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Добавляют 50% NаН8О₃ для остановки реакции. Добавляют метиленхлорид и соединение промывают рассолом и очищают хроматографией (0^ 10% ЕЮН в метиленхлориде), получают 1,9 г 4-метансульфинилфенола (1) (выход 42%) и 1,5 г 4-метансульфонилфенола (2) (выход 30%).

Ь) 5-(4-Метансульфинилфенокси)-2-нитропиридин

О’

К раствору 4-метансульфинилфенола (1,52 г, 9,7 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют карбонат цезия (4,2 г, 12,9 ммоль), затем добавляют 5-бром-2-нитропиридин (1,75 г, 8,6 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Суспензию фильтруют и упаривают, затем упаривают вместе с толуолом. Соединение очищают хроматографией (0^10% ЕЮН в метиленхлориде), получают 1,5 г (выход 56%) 5-(4метансульфинилфенокси)-2-нитропиридина.

с) 5-(4-Метансульфинилфенокси)-2-нитропиридин

5-(4-Метансульфинилфенокси)-2-нитропиридин (1,27 г, 4,56 ммоль) растворяют в ЕЮН (30 мл) и ЕЮАс (8 мл). Добавляют Рб/С (10%) (400 мг) и нитрогруппу восстанавливают до амино-группы гидрированием при атмосферном давлении в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получают 0,6 г 5-(4-метансульфинилфенокси)пиридин-2-иламина.

б) 1 -(4,7-Дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1 -ил)-3-[5-(4-метансульфинилфенокси) пиридин-2 -ил] мочевина

5-(4-Метансульфинилфенокси)пиридин-2-иламин (0,049 г, 0,197 ммоль) растворяют в толуоле (2 мл). Добавляют (18,1аВ,7Ь8)-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту, полученную в соответствии с публикацией XVО 02/705163, (0,041 г, 0,179 ммоль), ΌΡΡΛ (0,04 мл, 0,189 ммоль) и ТЭА (0,025 мл, 0,180 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С и перемешивают при той же температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают, экстрагируя между метиленхлоридом и 5%-ной лимонной кислотой, затем насыщенным водным раствором NаНСО₃. Колоночная хроматография на силикагеле (5% МеОН в хлороформе) дает 25 мг (выход 30%) 1-(4,7-дифтор-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил)-3-[5-(4-метансульфинилфенокси)пиридин-2-ил]-мочевины.

'Н-ЯМР (СИС1₃): 9,30 (шир.с, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 6,80-6,70 (м, 2Н), 6,60 (д 1г, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 3,80 (кв., 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,60 (1г, 1Н), 1,99 (м, 1Н).

Биологические данные

Исчерпывающее руководство по оценке испытуемых соединений на ферментном уровне и в культуре клеток, в том числе выделение и/или селекция мутантных линий ВИЧ и мутантных ВТ, приведено в публикации ПАГО8 Упо1оду Мапиа1 Гог Н1У ЬаЬогаФпек, представленной Όίνίδίοη о£ АГО8, МАЮ И8А 1997. Изучение устойчивости, в том числе для различных отвергающих лекарство мутантов, описано в публикации Н1У Веыйапсе Со11аЬога!Ке Сгоир Эа1е Апа1у818 Р1ап £ог Ве8181апсе 8!иб1е5, пересмотренной 31 августа 1999.

- 46 009700

Соединения настоящего изобретения оценивают на ВИЧ активность, например, с использованием многократных определений с помощью ХТТ в МТ-4 клетках ^е181о\у е! а1., 1. №1. Сопсег Гпк!., 1989, уо1. 81, № 8, 577 и след.), предпочтительно с включением определений в присутствии 40-50% человеческой сыворотки для определения вклада в связывание белка. Говоря кратко, в ХТТ анализе используют Т клетки человека линии клеток МТ4, выращенные в среде КРМГ 1640, дополненной 10% сыворотки плода крупного рогатого скота (или 40-50% человеческой сыворотки соответственно), пенициллином и стрептомицином, которые введены в 96-луночные микропланшеты (2х10⁴ клеток/лунка), инфицированные из расчета 10-20 ТСГО5₀ на лунку ВИЧ-1_ШВ (естественный тип) или мутантным вирусом, таким как вирус, который несет мутации КТ 11е 100, Сук 181 или Лкп 103. Серийно разбавленные испытуемые соединения добавляют к соответствующим лункам и культуру выдерживают при 37°С в атмосфере, обогащенной СО2, жизнеспособность клеток определяют на пятый или шестой день с помощью ХТТ витального красителя. Результаты обычно представляют в виде ΕΌ₅₀ в мкМ.

Соединения предпочтительно эффективны против естественного типа вируса и мутантного вируса ВИЧ, в особенности вируса, содержащего отвергающие лекарство мутации. Отвергающие лекарство мутации представляют собой мутации, которые развиваются у пациента вследствие селективного воздействия противовирусных средств предшествующего уровня и которые создают повышенную устойчивость к таким противовирусным средствам. Упоминавшаяся выше публикация Эа1е Лпа1ук15 Р1ап описывает важные отвергающие лекарство мутанты для каждого класса противовирусных средств, находящихся сегодня на рынке. Отвергающие лекарство клоны легко выделяют из ВИЧ-пациентов, которые не поддаются противовирусному лечению. С другой стороны, препараты мутаций КТ известного генетического происхождения представлены в публикациях XVО 97/27319, XVО 99/61658 и XVО 00/73511, в которых также описано применение таких мутантов при определении профиля чувствительности.

К103 N является особенно важным отвергающим лекарство мутантом в контексте NNКТI-терапии, и соединения настоящего изобретения преимущественно имеют низкое значение ΕΌ₅₀ против такого мутанта и даже более предпочтительно двойного мутанта Ь1001, К103, в особенности при оценках, имитирующих присутствие человеческого белка.

Обычные анализы обратной транскриптазы используют обратные транскриптазы, несущие ключевые отвергающие лекарство мутации, полученные так, как описано в публикации Ипде е! а1., Еиг. 1. ВюсБет., 269, 1670-1677 (2002).

Например, мутант Κ103Ν получают с использованием указанной методологии и праймеров:

САТСССССАСОСТТААААААОААСАААТСАСТААСАСТАСТССАТС

САТССА6ТАСТ0ТТАСТ0АТТТСТ1СТТТТТТАСССТСССССАТС

Мутант Ε100Ι/Κ103Ν получают мутацией Ь100 в ферменте Κ103Ν:

ССАСАТСССССАСОСАТТАААААСААСАААТСАСТААС

ОТТАСТСАТТТСТТСТТТТТААТСССТСС6ССАТСТСС

Мутации осуществляют в клоне кДНК НГУКТ ОН 10, клонированной в рЕТ11ά экспрессирующем векторе. Мутации генерируют путем амплификации мутантной ДНК с помощью фермента Р£и. Затем проводят клонирование в клетках Е. сой ТОР10 и экспрессию мутантного фермента осуществляют в Е. Сой ВЬ21(ЭЕ3) после индукции с помощью 1РТС.

При оценке обратной транскриптазы ВИЧ-1 используют систему 8ΡΑ (оценка сцинтилляционного сходства), базирующуюся на флуомикросферах, покрытых рецептором молекулы стрептавидина (Е1акБр1а!ек, РегкшЕ1тег Ь1£е 8с1епсе), который способен связывать меченые лиганды в реакционном растворе. При оценке биотинилированный праймер (5'-СТС АТА ОСТ СТТ ТСС ТО-3') предварительно отжигают с помощью гетерогенной матрицы ДНК (синтезированной с помощью ОЕ№Е), получая последовательность 5'-со иСи оос Аии осо аос ооа иаа саа иии сас аса ооа аас аос аос иАи ОАС-3' в среде, свободной от К№ке. Активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 (такой как Ε100Ι+Κ103Ν), катализируемой РНК-зависимой ДНК, измеряют в присутствии 50 мМ Тйк-НС1 рН=8,0, 80 мМ КС1, 10 мМ МдС1₂, 10 мМ дитиотреита, 5 мг/мл В8А и 0,05% Nоπ^άе! Ρ40, где включение меченного тритием άОТΡ (АтегкБат, 35 Ки/ммоль) и 11 мкМ άΝΊΡ ШАТР, άСТΡ и άТТΡ) контролируют при комнатной температуре. Используют концентрацию άΟΊΡ при значении Кт 0,25 мкМ, используют 10 нМ РНК-матрицы и используют мутант КТ (такой как Ε100Ι+Κ103Ν) при 180 нг/мл в реакционном объеме 100 мкл в течение 120 мин реакции.

Соединения настоящего изобретения оценивают на ВИЧ-активность против проблемного мутанта Ь100Г, Κ103Ν при оценке ш уйго, как описано ниже. Для сравнения в той же системе проверено наиболее близкое соединение предшествующего уровня техники цис-1-(4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил)-3-(5-феноксипиридин-2-ил)мочевина, например 20 публикации XV О 02/070516, представленной выше.

- 47 009700

Пример	Заместители на фениле (или пиридиле)	1С₅₀ нМ
1	Сульфонамидо-группа	29
2	Ν-метилкарбоксамидо-группа	26
3	N-ме тил сульфон амидо-группа	60
4	Амино-группа	70
5	Метилсульфонил	40
В	Ν-Метилкарбоксамид (на пиридиле)	70
9	Амид	28
10	Карбоксамид (на пиридиле)	80
11	Гидразинокарбонил	10
12	Ци клопр опил амид	27
13	Ацетамид	40
14	Триазолил	60
Прототип	Отсутствует	600

Таким образом, очевидно, что добавление заместителя на правостороннем крыле в соответствии с настоящим изобретением резко повышает активность против проблемного двойного отвергающего лекарство мутанта Ь1001 и Κ103Ν.

Claims

где А представляет собой СН или Ν;

Κι представляет собой заместитель у атома углерода в кольце, содержащем А, выбранном из

-8(=О)рКа, где Ка представляет собой -С1-С₄-алкил, -ОКх, -ΝΚχΚχ, -NΗNΚxΚx, -NΗNΗС(=Ο)ΟΚx, -NΚxΟΗ;

-С(=О)-КЬ, где КЬ представляет собой -С1-С₄-алкил, ОКх, -ΝΚχΚχ, -NΗNΚχΚχ, -NΗС1-Сз-алкил-С(=Ο)ΟΚχ;

-ΝΚχΚ^ где Кс представляет собой Н, С1-С₄-алкил, -ΝΚχΚχ; -С(=О)Кб, -ΟΝ, 8(=О)_р^, где Кб представляет собой С1-С₄-алкил, ΌΚχ, -ΝΚχΚχ, -С1-Сз-алкил-О-С1-Сз-алкил-С(=О)ΟΚχ;

-С₁ -Сз-алкил-СОО^;

-С₁ -С₃-алкил-ΟΚχ;

-(О-С1 -С ₃-алкил р-О-Κχ;

5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего 1-3-гетероатома;

р и с.| независимо друг от друга выбраны из 1 или 2;

Κχ независимо выбран из Н, С1-С₄-алкила или ацетила; или пара Κχ вместе с соседним атомом Ν может образовывать пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо;

Κ2 представляет собой заместитель атома углерода в кольце, содержащем А, и представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, С1-С₄-алкил, галоген-С1-С₄-алкил;

Ь представляет собой -О-, -8(=О)_Г- или -СН₂-, где г представляет собой 0, 1 или 2;

К₃ представляет собой Н, С1-С₃-алкил;

К₄-К₇ независимо друг от друга выбраны из Н, С1-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, галоген-С1-С₆-алкила, С1-С₆-алканоила, галоген-С1-С₆-алканоила, С1-С₆-алкоксигруппы, галоген-С1-С₆алкоксигруппы, С1-С₆-алкилокси-С1-С₆-алкила, галоген-С1-С₆-алкилокси-С1-С₆-алкила, гидрокси-С1-С₆алкила, амино-С1-С6-алкила, карбокси-С1-С6-алкила, циано-С1-С6-алкила, аминогруппы, карбоксигруппы, карбамоила, цианогруппы, атома галогена, гидрокси-, кетогруппы;

X представляет собой -(СК₈К₈')_п-О-(СК₈К₈')_т-;

Т представляет собой О или 8;

Ό представляет собой связь, -ΝΚ₉-, -О-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂-;

- 48 009700 η и т независимо друг от друга принимают значения 0, 1 или 2, при условии, что они оба не равны 0, когда Ό представляет собой связь;

К₈ и К₈' независимо друг от друга представляют собой Н, С1-С₃-алкил, галоген-С1-С₃-алкил, гидроксигруппу или К₈ и К₈' вместе с соседним атомом С представляют собой -С(=О)-;

К_э независимо представляет собой Н, С1-С₃-алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, при условии, что Кд как -С(=О)КЬ не является морфолинокетогруппой.
2. Соединение по п.1, где Т представляет собой О.
3. Соединение по п.1, где К3 представляет собой Н.
4. Соединение по п.1, где циклопропильный остаток имеет энантиомерный избыток конформации, представленной неполными формулами:

или где X имеет указанные значения, Υ представляет собой мостик к (замещенному) фенильному кольцу в формуле I и Ζ представляет собой связь к (тио)мочевина-пиридильному остатку в формуле Ζ.
5. Соединение по п.1, где соединение формулы Ζ содержит энантиомерный избыток изомера, проявляющего отрицательную оптическую активность.
6. Соединение по п.1, где Ό представляет собой -О-.
7. Соединение по п.6, где η равно 0 и т равно 1.
8. Соединение по п.1, где Кд представляет собой атом водорода, фтора или гидроксигруппу.
9. Соединение по п.1, где К₅ представляет собой атом водорода, атом фтора, С1_-3-алкилкарбонил или С1-3-алкилоксигруппу.
10. Соединение по п.1, где К₆ представляет собой атом водорода, атом галогена, С1_-3-алкилоксигруппу, С1-3-алкилкарбонил, цианогруппу или этинил.
11. Соединение по п.10, где К6 представляет собой атом водорода, метоксигруппу или атом фтора.
12. Соединение по п.1, где К₇ представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, С₁.₃алкилоксигруппу или С1-3-алкилкарбонил.
13. Соединение по п.12, где К7 представляет собой цианогруппу, атом фтора или ацетил.
14. Соединение по п.1, где К₅ и К₆ представляют собой Н и К₄ и К₇ представляют собой атом фтора.
15. Соединение по п.1, где Кд представляют собой атом фтора, К₅ и К₆ представляют собой Н и К₇представляет собой цианогруппу или ацетил.
16. Соединение по п.1, где Ь представляет собой -О-.
17. Соединение по п.1, где Κι представляет собой -§(=О)₂ХКхКх, §(=О)₂С1-С₄-алкил или 8(=О)С1С4-алкил.
18. Соединение по п.17, где Κι представляет собой -§(=О)₂ХН₂, -8(=О)₂НМс₂ или -8(=О)₂ННциклопропил.
19. Соединение по п.17, где Κι представляет собой -§(=О)₂Ме или -8(=О)Ме.
20. Соединение по п.1, где Κι представляет собой -С(=О)ОКх, -С(=О)ХКхКх, -С(=О)NНNΚxΚx или -С(=О)ХНСН₂СООКх.
21. Соединение по п.20, где К! представляет собой -С(=О)ОН, -С(=О)ОМе, -С(=О)ХН₂, -С(=О)ХНМе, -С(=О)ХНХН₂, -С(=О)МНСН₂СООН.
22. Соединение по п.20, где К! представляет собой -С(=О^Кх'-Ы-морфолин, -С(=О)ХКх'-Ыпиперидин, -С(=О)ХКх'-Ы-пирролидин или -С(=О)ХКх'-Ы-пиперазин, где Кх представляет собой метил, ацетил или предпочтительно Н.
23. Соединение по п.1, где К1 представляет собой -ЫКхКх, -Ы(С=О) С1-С₄-алкил или -МНС(=О)СН2ОС1-С₃-алкил-СООКх.
24. Соединение по п.23, где К1 представляет собой -ΝΉ₂, -ХНС(=О)Ме или

МНС(=О)СН2ОСН2С(=О)ОН.
25. Соединение по п.1, где К₁ представляет собой -С1-С₃-алкил-СООКх; -С1-С₃-алкил-ОКх, -(О-С1С₃-алкил)_ч-О-Кх или 5-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома.
26. Соединение по п.25, где К! представляет собой карбоксиэтил или его метиловый эфир, 2метоксиэтоксиэтокигруппу или триазолил.
27. Соединение по п.1, где К! находится в пара-положении к эфирному мостику.
28. Соединение по п.1, где кольцо, содержащее А, представляет собой фенил или пирид-3-ил.
29. Соединение по п.1, где К₂ представляет собой атом водорода или фтора.
30. Соединение по п.1, где К2 находится в мета-положении к эфирному мостику.
31. Соединение по п.1, означающее Ж[(18,1аК,7ЬК)-4,7-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа [с]хромен-1-ил]-Ы'-[5-(4-(сульфонамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевину.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

- 49 009700
33. Композиция по п.32. дополнительно содержащая 1-3 дополнительных противовирусных средств против ВИЧ.
34. Композиция по п.32. дополнительно содержащая модулятор цитохром-Р450. такой как ритонавир.
35. Применение соединения по любому из пп.1-31 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-1 инфекций.
36. Применение по п.35. где ВИЧ-1 инфекция представляет собой отвергающий лекарство мутант.
37. Применение по п.36. где отвергающий лекарство мутант включает мутации Ь100! и Κ103Ν.