JPWO2011090095A1 - アゾール基を有する複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
「式中、R1は、保護されていてもよいアミノ基、または、置換されていてもよいC1−6アルキル基を;R2およびR3は、同一または異なって、C1−2アルキル基を;Xは、水素原子またはハロゲン原子を;Z1は、C−R4「式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはC1−6アルキルスルホニル基を示す。」またはNを;Z2は、C−R5「式中、R5は、水素原子、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはC1−6アルキルスルホニル基を示す。」またはNを;Z3は、C−R6「式中、R6は、水素原子、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはC1−6アルキルスルホニル基を示す。」またはNを;Z4は、C−R7「式中、R7は、水素原子、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはC1−6アルキルスルホニル基を示す。」またはNを;Zは、CHまたはNを;Aは、メチレン基または結合手を示す。」で表される複素環化合物またはその塩は、優れた抗HIV活性を有し、抗HIV剤として有用である。
Description
HIVは、ウイルス特有の酵素(プロテアーゼ、逆転写酵素およびインテグラーゼなど)がコードされたRNA遺伝子を殻内に有し、免疫応答細胞表層に存在するCD4およびケモカインレセプターを介して標的細胞に侵入する。HIVは、脱殻後、細胞質内にRNAおよびインテグラーゼなどの複合体を放出し、自己の有する逆転写酵素を用いてその遺伝情報を二本鎖のプロウイルスDNAへと逆転写する。さらに、HIV特有のインテグラーゼにより、プロウイルスDNAを標的細胞のDNA内に組み込む。このようにして、標的細胞に組み込まれたプロウイルスDNAは、RNA鎖に転写され、TatおよびRevといったウイルスの制御性遺伝子産物により、効率的にウイルス蛋白を産生する。ウイルス蛋白は、別に形成されたウイルスRNAと組み合わされて宿主細胞の膜表面から出芽する。細胞外に遊出したウイルスは、免疫応答細胞(CD4陽性T細胞およびマクロファージなど)に感染・増殖を繰り返し、結果として宿主に免疫不全症を引き起こす。
これまで、ウイルス特有の酵素を標的とした抗HIV剤が開発されている。たとえば、核酸系逆転写酵素阻害剤であるジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、アバカビルおよびテノフォビルなど;非核酸系逆転写酵素阻害剤であるエファビレンツおよびネビラピンなど;プロテアーゼ阻害剤であるロピナビル、ホスホアンプレナビル、アタザナビルおよびダルナビルなど;インテグラーセ阻害剤であるラルテグラビル;ならびに侵入阻害剤であるマラビロックなどが市販されている。
エイズ治療においては、これらの薬剤を併用する多剤併用療法が用いられている。たとえば、非核酸系逆転写酵素阻害剤1剤および核酸系逆転写酵素阻害剤2剤の組み合わせ、および、プロテアーゼ阻害剤1剤および核酸系逆転写酵素阻害剤2剤の組み合わせ、などが推奨されている(非特許文献1)。
しかしながら、HIVは、容易に耐性化する。一旦、耐性化したウイルスは、同系統の薬剤に対して、感受性が低下する(非特許文献2)。さらに、併用療法に用いられる薬剤の数が限られており、必ずしも満足できる効果が得られていない。
また、現在使用されている薬剤の副作用として、たとえば、核酸系逆転写酵素阻害剤による乳酸アシドーシス、プロテアーゼ阻害剤による脂質代謝異常および糖尿病などの合併症が報告されている(非特許文献3、4)。
一方、抗ウイルス活性を有するナフチリドンまたはキノロン化合物が知られている(特許文献1、2)。
さらに、本発明者らは、一般式[1B]
また、別の態様では、本発明の複素環化合物またはその塩は、体内動態に優れ、副作用が少なく、かつ優れた抗HIV活性を有する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
C1−2アルキル基とは、メチル基またはエチル基を意味する。
C1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
アルC1−6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルC1−6アルキル基を意味する。
C1−6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシ基を意味する。
C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチルなどのC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基を意味する。
(α−置換)アミノアセチル基とは、アミノ酸(グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。)から誘導されるN末端が保護されていてもよい(α−置換)アミノアセチル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、C2−12アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または(α−置換)アミノアセチル基を意味する。
アルC1−6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニルなどのアルC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
C1−6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシなどのC1−6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
含ホウ素複素環式基とは、1,3,2−ジオキサボレタン−2−イル、1,3,2−ジオキサボロラン−2−イルおよび1,3,6,2−ジオキサアザボロカン−2−イルなどの該環を形成する異項原子としてホウ素原子を含む単環の含ホウ素複素環式基を意味する。
脱離基としては、ハロゲン原子、C1−6アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノールまたは2−メチル−2−プロパノールを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたは1−メチル−2−ピロリドンを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
さらに、上記、塩の中で一般式[1A]の化合物または一般式[1B]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
Z1が、C−R4「式中、R4は、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましい。
Z2が、C−R5「式中、R5は、前記と同様な意味を有する。」またはNである化合物が好ましく、C−R5「式中、R5は、前記と同様な意味を有する。」である化合物がより好ましい。
Z3が、C−R6「式中、R6は、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましい。
Z4が、C−R7「式中、R7は、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましい。
Xが、水素原子である化合物が好ましい。
R1が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいメチル基または保護されていてもよいアミノ基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
R2が、メチル基である化合物が好ましい。
R3が、メチル基である化合物が好ましい。
R4が、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物が好ましく、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物がより好ましく、フッ素原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物がさらに好ましい。
R5が、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物が好ましく、水素原子またはハロゲン原子である化合物がより好ましく、水素原子またはフッ素原子である化合物がさらに好ましい。
R6が、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物が好ましく、水素原子またはハロゲン原子である化合物がより好ましく、水素原子またはフッ素原子である化合物がさらに好ましい。
R7が、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物が好ましく、水素原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物がより好ましい。
Aが、結合手(結合手とは単結合を意味する。本発明の一般式[1A]の化合物または一般式[1B]の化合物において、Aが、結合手である場合、N−A−Cは、N−Cを意味する。)である化合物が好ましい。
1−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン、1−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン、1−(5−アミノ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジンおよび1−(2−アミノ−3,5−ジフルオロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
「式中、L1は、脱離基を;RaおよびRbは、同一または異なってヒドロキシル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基または結合するホウ素原子と一緒になって置換されていてもよい含ホウ素複素環式基を;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、ZおよびAは、前記と同様の意味を有する。」
また、一般式[3]の化合物は、たとえば、テトラヘドロン(Tetrahedron)、第58巻、第3323〜3328頁(2002年)に記載された方法に準じ、対応するハロゲノ体から製造することができる。
好ましい溶媒としては、アルコール類、芳香族炭化水素類および水の混合溶媒ならびにエーテル類が挙げられ、エタノール、トルエンおよび水の混合溶媒ならびにジオキサンが好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[2]の化合物に対して、1〜100倍量(v/w)、より好ましくは、10〜30倍量(v/w)である。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[2]の化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは0.01〜0.2倍モルであればよい。
リガンドの使用量は、一般式[2]の化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは0.02〜0.5倍モルであればよい。
塩基の使用量は、一般式[2]の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、不活性気体(たとえば、窒素および/またはアルゴン)雰囲気下、0〜160℃、好ましくは、20〜120℃で、1分間〜96時間実施すればよい。
一般式[4]の化合物は、一般式[1a]の化合物を酸化剤と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類およびアルコール類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびエーテル類が挙げられ、ジオキサンが好ましい。
この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、二酸化セレンが挙げられる。
酸化剤の使用量は、一般式[1a]の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、60〜100℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
一般式[5]の化合物は、酸の存在下または不存在下、塩基の存在下または不存在下、捕捉剤の存在下または不存在下、緩衝剤の存在下または不存在下、一般式[4]の化合物を酸化剤と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類、アルコール類および水の混合溶媒が挙げられ、テトラヒドロフラン、2−メチル−2−プロパノールおよび水の混合溶媒が好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[4]の化合物に対して1〜100倍量(v/w)、より好ましくは、2〜50倍量(v/w)である。
酸化剤の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
酸の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1〜1000倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1〜1000倍モルであればよい。
捕捉剤の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、10〜20倍モルであればよい。
酸化剤として亜塩素酸ナトリウムを用いる場合、補足剤を用いることが好ましい。
この反応において所望により用いられる緩衝剤としては、たとえば、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムなどの無機リン酸塩が挙げられる。
緩衝剤の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、10〜20倍モルであればよい。
酸化剤として亜塩素酸ナトリウムを用いる場合、緩衝剤を用いることが好ましい。
一般式[1b]の化合物は、一般式[5]の化合物を塩基の存在下、アルコール存在下、アジド化剤とワンポット反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Journal of the American Chemical Society)、第94巻、第6203〜6205頁(1972年)に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、アルコール類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられ、2−メチル−2−プロパノールが好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[5]の化合物に対して1〜100倍量(v/w)、より好ましくは、10〜50倍量(v/w)である。
アジド化剤の使用量は、一般式[5]の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。
アルコールの使用量は、一般式[5]の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、10〜50倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、60〜100℃で実施すればよい。
一般式[1b]の化合物は、一般式[5]の化合物をシュミット反応、ホフマン転位またはロッセン転位に付すことによって製造することができる。
これらの反応は、ストラテジック・アプリケイションズ・オブ・ネイムド・リアクションズ・イン・オーガニック・シンセシス(Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis)、第210〜211頁、第266〜267頁、第396〜397頁、エルゼビア社(Elsevier, INC.)に記載されている方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、エーテル類およびアルコール類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、メタノールおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[4]の化合物に対して1〜1000倍量(v/w)、より好ましくは、10〜100倍量(v/w)である。
還元剤の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、不活性気体(たとえば、窒素および/またはアルゴン)雰囲気下、−78〜100℃、好ましくは、−78〜30℃で1分間〜24時間実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類、アミド類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アセトニトリル、アミド類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[10]の化合物に対して1〜1000倍量(v/w)、より好ましくは、1〜100倍量(v/w)である。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[10]の化合物に対して、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜140℃、好ましくは、40〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式[7]の化合物は、たとえば、コレクション・オブ・チェコスロバク・ケミカル・コミュニケイションズ(Collection of Czechoslovak Chemical Communications)、第69巻、第822〜832頁(2004年)に記載の方法に準じて、酸無水物の存在下または不存在下、一般式[6]の化合物にN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドが好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[6]の化合物に対して1〜100倍量(v/w)、より好ましくは、1〜10倍量(v/w)である。
N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを溶媒として用いてもよい。
N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの使用量は、一般式[6]の化合物に対して1〜100倍量(v/w)、より好ましくは、1〜10倍量(v/w)である。
酸無水物の使用量は一般式[6]の化合物に対して1〜100倍量(v/w)、より好ましくは、1〜10倍量(v/w)である。
Zが窒素原子の場合、酸無水物を用いることが好ましい。
この反応は、通常、0〜160℃、好ましくは、40〜110℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式[9]の化合物は、たとえば、コレクション・オブ・チェコスロバク・ケミカル・コミュニケイションズ(Collection of Czechoslovak Chemical Communications)、第69巻、第822〜832頁(2004年)に記載の方法に準じて、一般式[7]の化合物に、一般式[8]の化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、エステル類、芳香族炭化水素類ならびにぎ酸および酢酸などの有機酸が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エステル類および有機酸が挙げられ、酢酸エチルおよび酢酸が好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[7]の化合物に対して1〜1000倍量(v/w)、より好ましくは、1〜50倍量(v/w)である。
この反応は、通常、0〜110℃、好ましくは、20〜80℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式[2]の化合物はたとえば、コレクション・オブ・チェコスロバク・ケミカル・コミュニケイションズ(Collection of Czechoslovak Chemical Communications)、第69巻、第822〜832頁(2004年)に記載の方法に準じて、一般式[9]の化合物を塩基の存在下または不存在下、閉環反応に付すことにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類、アミド類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アセトニトリル、アミド類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[9]の化合物に対して1〜1000倍量(v/w)、より好ましくは、10〜100倍量(v/w)である。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[9]の化合物に対して、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜140℃、好ましくは、40〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式[11]の化合物は、製造法1に準じて、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[7]の化合物を一般式[3]の化合物と反応させることにより製造することができる。
一般式[12]の化合物として、たとえば、ベンジルアミンおよび3−(アミノメチル)ピリジンなどが挙げられる。
一般式[10]の化合物は、一般式[11]の化合物を一般式[12]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、アルコール類およびエステル類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[11]の化合物に対して1〜1000倍量(v/w)、より好ましくは、10〜100倍量(v/w)である。
この反応は、通常、0〜140℃、好ましくは、40〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
上記した製造法で使用される化合物において、アミノ基を有している化合物は、予め通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
アミノ基の保護および脱保護は、たとえば、W.グリーン(W. Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696〜926頁、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法によって行うことができる。
ジャーナル オブ クリニカル マイクロバイオロジー、2007年、第45巻、第477〜487頁を参考にして行った。
ヒトTリンパ球由来HPB-M(a)にHIV-1 LTRで発現を制御したルシフェラーゼ遺伝子ならびにCCR5遺伝子等を導入したMaRBLE細胞を用いて、抗HIV活性を評価した。
10%FCS(牛胎児血清)ならびにペニシリン/ストレプトマイシン含有RPMI1640にMaRBLE細胞を懸濁し、HIV-1(JRCSF)を感染させた後、96ウエルプレートに播種(1×105細胞/ウエル)した。対照群として、同数の非感染細胞を播種した。
本プレートを37℃、5%CO2条件下、2時間インキュベーションした後、各ウエルに新鮮培地または適宜希釈した試験化合物を含む培地を加えた。
さらに、37℃、5%CO2下、7日間培養した後、デュアルグロールシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ社製)(Dual-Glo Luciferase assay system:Promega)を用いて、細胞内のルシフェラーゼ活性を測定した。
ウイルス増殖率は、以下の式で求めた。
A=(化合物添加ウエルのファイアーフライルシフェラーゼ活性)−(非感染細胞ファイアーフライルシフェラーゼ活性)
B=(化合物非添加ウエルのファイアーフライルシフェラーゼ活性)−(非感染細胞ファイアーフライルシフェラーゼ活性)
結果を表1に示す。
ジャーナル オブ クリニカル マイクロバイオロジー、2007年、第45巻、第477〜487頁を参考にして行った。
ヒトTリンパ球由来HPB-M(a)にHIV-1 LTRで発現を制御したルシフェラーゼ遺伝子ならびにCCR5遺伝子等を導入したMaRBLE細胞を用いて、抗HIV活性を評価した。
新鮮培地または適宜希釈した試験化合物を96ウエルプレートに分注し薬液入りプレートを作成した。
10%FCS(牛胎児血清)ならびにペニシリン/ストレプトマイシン含有RPMI1640にMaRBLE細胞を懸濁し、HIV-1(JRCSF)を感染させた後、前述の薬液入りプレートに播種(1×105細胞/ウエル)した。対照群として、同数の非感染細胞を播種した。
37℃、5%CO2下、7日間培養した後、デュアルグロールシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ社製)(Dual-Glo Luciferase assay system:Promega)を用いて、細胞内のルシフェラーゼ活性を測定した。
ウイルス増殖率は、以下の式で求めた。
ウイルス増殖率(%)=(A/B)×100
A=(化合物添加ウエルのファイアーフライルシフェラーゼ活性)−(非感染細胞ファイアーフライルシフェラーゼ活性)
B=(化合物非添加ウエルのファイアーフライルシフェラーゼ活性)−(非感染細胞ファイアーフライルシフェラーゼ活性)
化合物のIC50は、濃度を対数、ウイルス増殖率を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2003のFORECAST関数(1次回帰法)を用いて算出した。
結果を表2に示す。
試験化合物として、実施例2、4、5、12および16の化合物を用いた。
0.5%メチルセルロースに懸濁した試験化合物(2.5mg/mL)を雄性ICR系マウス(6週齢、1群3匹)に10mL/kg経口投与した。投与から12時間後、マウスの血液を採取し、血清中の試験化合物の濃度をHPLCにて測定した。
その結果、実施例4の化合物の血清中の濃度は、0.5μg/mL以上であり、良好な体内動態を示した。実施例2、5、12および16の化合物の血清中の濃度も0.5μg/mL以上であり、良好な体内動態を示した。
試験化合物として、実施例2、4および12の化合物を用いた。
0.5%メチルセルロースに懸濁した試験化合物を雄性ICR系マウス(6週齢、1群1匹)に10mL/kg経口投与した。
投与終了の翌日にマウスの状態を観察した。
その結果、実施例4の化合物は、750mg/kgの投与量で良好な安全性を示した。実施例2の化合物は、2000mg/kgの投与量で良好な安全性を示した。実施例12の化合物は、1000mg/kgの投与量で良好な安全性を示した。
試験化合物として、実施例2、4および12の化合物を用いた。
0.5%メチルセルロースに懸濁した試験化合物を雄性ICR系マウス(8週齢、1群3匹)に24時間間隔で2回経口投与した。なお、対照群には0.5%メチルセルロースを同様に経口投与した。
マウスが全例生存した最高投与量群で、最終投与から24時間後、エーテル麻酔下でマウスを放血死させ、片側の大腿骨を採取した。採取した大腿骨の近位端を切断した後、ディスポーザブル注射筒を用いて牛胎児血清で骨髄細胞を遠沈管へ洗い出し、遠心分離(1000rpm,5分,HITACHI 05PR-22)後に上清の一部を捨て、骨髄細胞懸濁液を得た。この懸濁液をスライドグラスに塗抹し、乾燥後、メタノール固定して標本を作製した。
標本観察は、アクリジンオレンジ染色によって行った。
蛍光顕微鏡下、個体当たり1000個以上の多染性赤血球(Polychromatic erythrocyte:PCE)について小核の有無を観察し、小核を有する多染性赤血球(Micronucleated polychromatic erythrocytes:MNPCE)の出現頻度(小核出現頻度,Frequency of MNPCE)を次式を用いて算出した。なお、小核出現頻度が0.5%を越える標本は陽性と判定した。
溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、関東化学株式会社、シリカゲル60N(球状、中性、63−210μm)である。また、フラッシュカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社、中圧液体クロマトグラフ、YFLC−Wprep2XY.Nである。特に記載のない場合、シリカゲルカラムは、山善株式会社、ハイフラッシュカラム、W001、W002、W003またはW004である。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ac:アセチル、
Boc:tert−ブトキシカルボニル、
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、
DMADA:N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO:ジメチルスルホキシド、
DPPA:ジフェニルリン酸アジド、
Me:メチル、
S−Phos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、
TFA:トリフルオロ酢酸、
THF:テトラヒドロフラン、
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
s:シングレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
ABq:ABカルテット
m:マルチプレット
4−ブロモ−2−フルオロアセトフェノン12.3gのDMADA25.0g溶液を3時間15分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=6:1→1:1]で精製し、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、黄白色固体の(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン7.96gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.66(s,3H),3.07(s,6H),5.51(d,J=2.0Hz,1H),7.23(dd,J=10.0,1.8Hz,1H),7.31(ddd,J=8.2,1.8,0.5Hz,1H),7.62(dd,J=8.2,8.2Hz,1H).
参考例1に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン3.00gおよびtert−ブチル=5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニルカルバマート3.20gの酢酸10.5mL溶液を40〜50℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のDMF40mL溶液に炭酸カリウム4.35gを加え、60〜70℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の7−ブロモ−1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン3.86gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.44(s,9H),2.05(s,3H),6.29(s,1H),6.90(d,J=1.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.76(dd,J=10.0,10.0Hz,1H),7.93(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),9.36(brs,1H).
3−アセチル−2,6−ジクロロピリジン8.00gのDMADA12mL溶液を2時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:3]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体の(E)−1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン3.91gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.67(s,3H),3.08(brs,6H),5.25(s,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H).
参考例3に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン3.00gおよびtert−ブチル=5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニルカルバマート2.97gの酢酸15mL溶液を70〜80℃で4時間20分間加熱攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体3.34gを得た。得られた白色固体3.34gのDMF18mL溶液に炭酸カリウム2.01gを加え、70〜80℃で1時間30分間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン2.62gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.44(s,9H),2.11(s,3H),6.37(s,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.66(dd,J=10.1,10.1Hz,1H),7.86(dd,J=8.2,8.2Hz,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H),9.26(brs,1H).
参考例1に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン2.83gおよび2−アミノベンジルアミン1.45gの酢酸エチル50mL溶液を6時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物のDMSO100mL溶液に、炭酸カリウム2.05gを加え、70〜80℃で3時間05分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=3:1]で精製し、酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の1−(2−アミノベンジル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン2.18gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.37(s,3H),5.23(s,2H),5.26(s,2H),6.15(dd,J=7.4,0.9Hz,1H),6.22(s,1H),6.43-6.48(m,1H),6.79(dd,J=9.2,1.0Hz,1H),6.97-7.03(m,1H),7.51(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.56(d,J=1.5Hz,1H),8.09(d,J=8.5Hz,1H).
参考例1に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン2.30gおよび2,4−ジフルオロアニリン1.55gの酢酸5mL溶液を50〜60℃で25分間加熱攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のDMF16mL溶液に炭酸カリウム2.22gを加え、90℃で24分間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の7−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン2.77gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.03(s,3H),6.31(d,J=0.5Hz,1H),6.86(d,J=1.5Hz,1H),7.42-7.49(m,1H),7.57(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.74(ddd,J=11.0,8.2,2.1Hz,1H),7.83(ddd,J=8.9,8.9,6.0Hz,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H).
実施例8に記載された方法と同様にして得られた1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン6.08gのジオキサン180mL溶液に、二酸化セレン2.03gを加え、8時間加熱還流した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=100:0→5:1]で精製した。得られた固体および2−メチル−2−ブテン21mLの2−メチル−2−プロパノール61mLおよびTHF61mL溶液に、予め調製した水溶液[リン酸二水素ナトリウム・二水和物24.8gの水53mL溶液に亜塩素酸ナトリウム2.34gを加え、室温で攪拌したもの]を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を分取し、塩酸でpH3に調整した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、固体を濾取し、黄白色固体の1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−2−カルボン酸2.66gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.13(s,3H),2.33(s,3H),6.61(s,1H),6.79(brs,1H),7.30-7.37(m,1H),7.52(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.64(ddd,J=10.5,8.9,2.9Hz,1H),7.76(ddd,8.9,8.9,5.9Hz,1H),8.28(d,J=8.3Hz,1H).
参考例1に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン1.57gおよび2−アミノ−3−フルオロベンジルアミン塩酸塩1.16gの酢酸エチル5.5mL懸濁液にトリエチルアミン1mLおよびエタノール5mLを加え、60〜70℃で1時間加熱攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=3:2]で精製し、淡褐色固体1.79gを得た。
得られた固体1.79gのDMSO15mL溶液に、炭酸カリウム1.79gを加え、100〜110℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、褐色固体の1−(2−アミノ−3−フルオロベンジル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン1.00gを得た。
参考例3に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン13.8gおよびtert−ブチル=(5−アミノ−2,3,4−トリフルオロフェニル)カルバマート14.0gの酢酸70mL溶液を45〜50℃で3時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=2:1]で精製し、黄色固体14.4gを得た。
得られた黄色固体14.2gのDMF140mL溶液に炭酸カリウム4.94gを加え、50℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄褐色固体の1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−7−クロロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン11.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.45(s,9H),2.15(s,3H),6.39(s,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.73-7.81(m,1H),8.52(d,J=8.3Hz,1H),9.57(brs,1H).
4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸3.00gの酢酸エチル30mL溶液にDMF0.1mLおよび塩化チオニル1.66gを加え、45分間加熱還流した。塩化チオニル0.30gを加え、更に30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、トルエン20mLを加え、あらかじめ準備しておいたN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.61gおよび水酸化ナトリウム1.77gの水17mL溶液中に8〜12℃で滴下した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のTHF25mL溶液に3.0mol/Lメチルマグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液6.3mLを水冷下20分間かけて滴下した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルおよび6mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のDMADA9mL溶液を1時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、紫色固体の(E)−1−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン1.68gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.66(s,3H),3.08(brs,6H),5.50(s,1H),7.24-7.31(m,1H),7.52(dd,J=8.9,6.2Hz,1H).
参考例10に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン1.50gおよび2−(アミノメチル)アニリン0.78gの酢酸エチル15mL溶液を50〜60℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体1.14gを得た。
得られた淡黄色固体1.00gのDMF10mL溶液に、カリウムtert−ブトキシド440mgを加え、50〜60℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の1−(2−アミノベンジル)−7−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.66gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.42(s,3H),3.73(brs,2H),5.13(s,2H),6.29(s,1H),6.43(d,J=7.6Hz,1H),6.68-6.77(m,1H),6.82-6.88(m,1H),7.13-7.21(m,1H),7.45(d,J=5.4Hz,1H),8.15(d,J=8.6Hz,1H).
3,5−ジフルオロ−2−ニトロベンゾニトリル1.50g、鉄粉2.28gおよび塩化アンモニウム261mgのエタノール15mLおよび水15mLの懸濁液を2時間20分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、不溶物を濾去し、濾滓をエタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体の2−アミノ−3,5−ジフルオロベンズアミド818mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:5.34-5.96(m,3H),6.38-6.42(br,1H),6.89-6.98(m,2H).
2−アミノ−3,5−ジフルオロベンズアミド818mgのTHF30mL溶液に窒素雰囲気下、1〜5℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(1.08mol/L)13.2mLを7分間かけて滴下し、2時間33分間加熱還流した。氷冷下、反応混合物に1mol/L塩酸30mLを加え、45分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH8〜9に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル10mLおよび参考例1に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン1.00gを加え、49〜75℃で2時間20分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体の(Z)−3−(2−アミノ−3,5−ジフルオロベンジルアミノ)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−ブテン−1−オン547mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.08(s,3H),4.50(d,J=5.7Hz,2H),5.09(brs,2H),5.55(d,J=2.0Hz,1H),6.79(d,J=9.3Hz,1H),7.02-7.14(m,1H),7.47(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.58(dd,J=10.5,1.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.2, 8.2Hz,1H),11.35(t,J=5.7Hz,1H).
参考例13に記載された方法と同様にして得られた(Z)−3−(2−アミノ−3,5−ジフルオロベンジルアミノ)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−ブテン−1−オン547mgおよび炭酸カリウム189mgのDMSO5mL懸濁液を48〜65℃で4時間15分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の1−(2−アミノ−3,5−ジフルオロベンジル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン253mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.37(s,3H),5.16(brs,2H),5.36(brs,2H),5.80-5.90(m,1H),6.23(s,1H),7.03-7.12(m,1H),7.50-7.57(m,1H),7.58(brs,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H).
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルプロパン−1−アミンのメタノール8mL溶液(20%(w/w))に1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノン1.00gを加え、40分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にヘキサンを加えた。ドライアイスで冷却し、固体を濾取し、橙色固体の(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ペンテン−1−オン1.09gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.22(t,J=7.4Hz,3H),3.00-3.25(m,8H),5.46(s,1H),7.23(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),7.30(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.64(dd,J=8.2,8.2Hz,1H).
参考例15に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ペンテン−1−オン0.50gおよびtert−ブチル=(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)カルバマート0.45gの酢酸2mL溶液を40〜50℃で1時間30分間加熱攪拌した。tert−ブチル=(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)カルバマート0.16gを加え、1時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にDMSO3.2mLおよび炭酸カリウム0.69gを加え、70〜80℃で40分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1]で精製し、黄白色固体の7−ブロモ−1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−2−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.61gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.08(t,J=7.3Hz,3H),1.44(s,9H),2.22-2.36(m,2H),6.23(s,1H),6.86(brs,1H),7.57(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.77(dd,J=10.1,10.1Hz,1H),7.95(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),9.32-9.41(br,1H).
水素化アルミニウムリチウム2.47gのTHF100mL懸濁液に窒素雰囲気下、室温で2−アミノニコチン酸3.00gのTHF50mL懸濁液を20分間かけて滴下した。反応混合物を6時間加熱還流した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン45mLを加え、5℃以下に冷却した後、DBU5.11gを加えた。5分後にDPPA9.24gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=4:1]で精製し、黄色固体の2−アミノ−3−(アジドメチル)ピリジン2.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:4.25(s,2H),4.59-4.95(br,2H),6.69(dd,J=7.2,4.9Hz,1H),7.37(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),8.10(dd,J=4.9,1.6Hz,1H).
2−アミノ−3−(アジドメチル)ピリジン2.23gのTHF39mL溶液にトリフェニルホスフィン4.31gを加え、室温で1時間45分間攪拌した。水6mLを加え、更に室温で7時間55分間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。水層を分取し、有機層を1mol/L塩酸で抽出した。水層と抽出液をあわせ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の2−アミノ−3−(アミノメチル)ピリジン塩酸塩2.50gを得た。
(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−2−ブテン−1−オンは、実施例1に記載された方法に準じて、参考例1で得られた化合物から得た。
2−アミノ−3−(アミノメチル)ピリジン塩酸塩0.88g、トリエチルアミン2.3mLおよび(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−2−ブテン−1−オン1.67gの酢酸エチル2.8mLおよびエタノール2.8mLの懸濁液を80℃で1時間加熱攪拌した。酢酸エチル6mLおよびエタノール4mLを加え、50〜75℃で4時間40分間加熱攪拌した。2−アミノ−3−(アミノメチル)ピリジン塩酸塩0.88gおよびトリエチルアミン2.3mLを加え、70℃で3時間50分間加熱攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取した。得られた固形物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の(Z)−3−((2−アミノピリジン−3−イル)メチルアミノ)−1−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−2−ブテン−1−オン1.87gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.12(s,3H),2.30(s,3H),2.44(s,3H),4.39(d,J=5.8Hz,2H),4.44-4.56(br,2H),5.81(d,J=2.0Hz,1H),6.74(dd,J=7.4,5.0Hz,1H),6.98(dd,J=11.7,1.5Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.40-7.46(m,1H),7.88(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),8.09(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),11.54-11.66(m,1H).
1−(5−アセチルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリンは、参考例2に記載された方法に準じて、N−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)アセトアミドから得た。
1−(5−アセチルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン6.20gおよび二酸化セレン2.03gの1,4−ジオキサン150mL懸濁液を7時間35分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、不溶物を濾去した。不溶物をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=4:1]で精製し、褐色固体の1−(5−アセチルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−ブロモ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−2−カルバルデヒド4.53gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.25(s,3H),6.87(s,1H),7.04(s,1H),7.18(dd,J=10.5,8.8Hz,1H),7.44-7.54(br,1H),7.53(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.29(d,J=8.6Hz,1H),8.50(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),9.60(s,1H).
参考例3に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン1.5gおよび2,4−ジフルオロアニリン1.12gの酢酸7.5mL溶液を50〜60℃で3時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層と抽出液をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のアセトニトリル24mL溶液に炭酸カリウム1.20gを加え、1時間加熱還流した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡赤色固体の7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン0.89gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.14(s,3H),6.36(s,1H),7.05-7.14(m,2H),7.25-7.32(m,2H),8.60(d,J=8.3Hz,1H).
参考例3に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン500mgおよび2−(アミノメチル)アニリン353mgの酢酸エチル1mLおよびジイソプロピルエーテル1mL懸濁液を15分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加えた。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトニトリル10mLおよび炭酸カリウム1.00gを加え、30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、DMF5mLを加え、120℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の1−(2−アミノベンジル)−7−クロロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン100mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.31(s,3H),5.21(s,2H),5.45(s,2H),6.09(d,J=6.8Hz,1H),6.30(s,1H),6.38-6.45(m,1H),6.73(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),6.95-7.00(m,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),8.54(d,J=8.2Hz,1H).
tert−ブチル=5−アミノ−4−ブロモ−2−フルオロフェニルカルバマートは、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、第46巻、第1905〜1917頁、2003年に記載された方法に準じて、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から得た。
tert−ブチル=5−アミノ−4−ブロモ−2−フルオロフェニルカルバマート16.9gの酢酸エチル170mL溶液に氷冷下、トリエチルアミン15.4mLおよびアセチルクロリド3.43mLを加え、室温で2時間25分間攪拌した。アセチルクロリド0.62mLを加え、2時間50分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサンに懸濁させ、固体を濾取し、白色固体を得た。得られた白色固体のクロロホルム70mL懸濁液に氷冷下、TFA10.2mLを加え、室温で6時間50分間攪拌した。さらにTFA30mLを加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色固体のN−(5−アミノ−2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アセトアミドTFA塩15.4gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.02(s,3H),5.55-6.70(br,2H),7.00(d,J=9.3Hz,1H),7.29(d,J=10.7Hz,1H),9.22(s,1H)
(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−2−ブテン−1−オンは、実施例1に記載された方法に準じて、参考例1で得られた化合物から得た。
(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−2−ブテン−1−オン1.15gおよびN−(5−アミノ−2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アセトアミドTFA塩1.58gの酢酸10mLおよびエタノール10mL溶液を70〜80℃で1時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、黄色固体の(Z)−3−(5−アセチルアミノ−4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−2−ブテン−1−オン0.47gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.22(s,3H),2.26(s,3H),2.31(s,3H),2.45(s,3H),6.00(d,J=1.7Hz,1H),7.01(dd,J=11.8,1.7Hz,1H),7.12(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),7.48-7.58(br,1H),7.94(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),12.95(s,1H).
参考例3に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン0.72gおよびN−(5−アミノ−2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アセトアミドTFA塩1.00gの酢酸5mLおよびエタノール5mLの懸濁液を50〜75℃で3時間加熱攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体を得た。得られた黄色固体のDMF15mL溶液に炭酸カリウム0.86gを加え、70℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=1:1]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の1−(5−アセチルアミノ−4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−クロロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン388mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.08(s,3H),2.12(s,3H),6.38(s,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=9.3Hz,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H),9.74(brs,1H).
参考例3に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン0.50gの酢酸2mL溶液に4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロアニリン0.55gを加え60〜70℃で5時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体の(Z)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニルアミノ)−1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−2−ブテン−1−オン409mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.20(s,3H),5.81(s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),8.04(d,J=10.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=7.8Hz,1H),12.46(s,1H).
参考例25に記載された方法と同様にして得られた(Z)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニルアミノ)−1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−2−ブテン−1−オン0.40g、鉄粉0.22gおよび塩化アンモニウム0.03gのエタノール6mLおよび水3mLの懸濁液を20分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、不溶物を濾去した。濾液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物のDMSO4mL溶液に炭酸カリウム0.41gを加え、80℃で1時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=4:1]で精製し、黄色固体の1−(5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−クロロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン0.33gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.12(s,3H),5.55(s,2H),6.36(d,J=0.8Hz,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=9.3Hz,1H),8.50(d,J=8.2Hz,1H).
tert−ブチル=3−クロロ−2−フルオロフェニルカルバマート2.38gのTHF40mL溶液に-50℃でn−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(1.57mol/L)15.4mLを滴下した。20分間かけて15℃まで昇温した後、-40℃まで冷却し、DMF5mLを加えた。-54〜-40℃で10分間攪拌した後、室温まで昇温し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物、炭酸ナトリウム2.05gおよびヒドロキシルアミン塩酸塩0.67gのメタノール20mL懸濁液を室温で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1]で精製し、黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物および5%パラジウム炭素0.20gのメタノール20mLおよび濃塩酸3mLの懸濁液を水素雰囲気下、室温で5時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=2:1]で精製し、褐色油状物の6−(アミノメチル)−3−クロロ−2−フルオロアニリン0.21gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値:3.77(s,2H),6.67(dd,J=8.2,7.0Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,1.7Hz,1H).
参考例1に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン0.20g、6−(アミノメチル)−3−クロロ−2−フルオロアニリン0.21gおよびトリエチルアミン0.5mLの酢酸エチル5mL溶液を40〜50℃で1時間25分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にDMF5mLおよび炭酸カリウム0.20gを加え、90〜105℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=2:1]で精製し、褐色固体の1−(2−アミノ−4−クロロ−3−フルオロベンジル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン92mgを得た。
参考例2に記載された方法と同様にして得られた7−ブロモ−1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン3.80g、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール2.37g、炭酸水素ナトリウム2.06gおよびトリフェニルホスフィン0.32gのトルエン40mL、エタノール32mLおよび水20mLの懸濁液に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム92mgを加え、2時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=5:1]で精製し、黄白色固体の1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン3.73gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.43(s,9H),2.10(s,3H),2.11(s,3H),2.31(s,3H),6.29(s,1H),6.67(brs,1H),7.43(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.74(dd,J=10.1,10.1Hz,1H),7.96(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),9.36(brs,1H).
1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.50gのジオキサン5mL溶液に、3mol/L塩酸5mLを加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体の1−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.36gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.12(s,3H),2.13(s,3H),2.33(s,3H),5.44(brs,2H),6.27(s,1H),6.70(brs,1H),6.88(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.49(dd,J=10.5,10.5Hz,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H).
参考例4に記載された方法と同様にして得られた1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン2.62g、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸1.05g、トリエチルアミン4.3mLおよびS−Phos0.25gのジオキサン26mL溶液に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム70mgを加え、2時間加熱還流した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体の1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン2.70gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.42(s,9H),2.08(s,3H),2.15(s,3H),2.38(s,3H),6.34(s,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.66(dd,J=10.4,10.4Hz,1H),7.86(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),8.56(d,J=7.9Hz,1H),9.26(brs,1H).
1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン1.46gのジオキサン29mL溶液に3mol/L塩酸29mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=5:1→1:2]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の1−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン0.99gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.41(s,3H),5.30(brs,2H),6.31(s,1H),6.85(dd,J=9.0,7.8Hz,1H),7.39(dd,J=11.0,9.8Hz,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),8.55(d,J=8.2Hz,1H).
参考例5に記載された方法と同様にして得られた1−(2−アミノベンジル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン2.14g、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸1.05g、トリエチルアミン4.3mLおよびS−Phos0.51gのジオキサン21mL懸濁液に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム0.14gを加え、3時間40分間加熱還流した。3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸0.53g、トリエチルアミン2.2mL、S−Phos0.26gおよび酢酸パラジウム0.07gを加え、さらに1時間加熱還流した。反応混合物にクロロホルムおよびメタノールを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=4:1→1:2]で精製した。得られた固体のジオキサン21mL溶液に、6mol/L塩酸21mLを加え、4時間加熱還流した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の1−(2−アミノベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン1.30gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.99(s,3H),2.16(s,3H),2.46(s,3H),5.24(brs,2H),5.27(s,2H),6.22(s,1H),6.24(d,J=7.4Hz,1H),6.45(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.98(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),7.16(s,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),8.23(d,J=8.2Hz,1H).
参考例5に記載された方法と同様にして得られた1−(2−アミノベンジル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン681mg、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール575mg、炭酸水素ナトリウム500mg、トリフェニルホスフィン260mgおよび酢酸パラジウム22mgのトルエン6.8mL、エタノール5.4mLおよび水3.4mLの懸濁液を窒素雰囲気下、2時間45分間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、酢酸エチルおよび水で順次洗浄した。濾液と洗液を合わせ、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物および濾取した固形物をクロロホルムおよびメタノールに懸濁させた。固形物を濾取し、酢酸エチルに懸濁させ、1時間加熱還流した。固形物を濾取し、白色固体の1−(2−アミノベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン・1/2ピナコール付加体512mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.07(s,6H),1.99(s,3H),2.17(s,3H),2.47(s,3H),3.94(s,1H),5.25(s,2H),5.27(s,2H),6.23(s,1H),6.25(d,J=7.4Hz,1H),6.45(dd,J=7.6,7.3Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.98(dd,J=7.4,7.3Hz,1H),7.16(brs,1H),7.36(d,J=8.2,1.1Hz,1H),8.23(d,J=8.2Hz,1H).
1−(2−アミノベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン512mgのクロロホルム14mLおよびメタノール14mL溶液に、氷冷下、無水酢酸0.20mLを加え、室温で3時間35分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の1−(2−アセチルアミノベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン532mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.95(s,3H),2.11(s,6H),2.43(s,3H),5.40(s,2H),6.24(s,1H),6.45(d,J=7.8Hz,1H),7.08-7.14(m,1H),7.25(brs,1H),7.28-7.33(m,2H),7.36(dd,J=8.2,0.6Hz,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H),9.87(s,1H).
1−(2−アセチルアミノベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.83gのジオキサン80mL溶液に二酸化セレン0.32gを加え、8時間加熱還流した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のメタノール30mLおよびクロロホルム10mL溶液に、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.19gを加え、室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.19gを加え、さらに3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1→5:1]で精製した。得られた固体0.40gのジオキサン12mLおよび3mol/L塩酸8mL溶液を3時間加熱還流した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1→10:1]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体の1−(2−アミノベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン102mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.99(s,3H),2.16(s,3H),4.53(s,2H),5.25(s,2H),5.28(s,2H),6.25(d,J=8.1Hz,1H),6.39(s,1H),6.43(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H).
参考例6に記載された方法と同様にして得られた7−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン2.77g、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール2.29g、炭酸水素ナトリウム1.99g、トリフェニルホスフィン0.31gおよび酢酸パラジウム89mgのトルエン28mL、エタノール20mLおよび水14mLの懸濁液を窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=10:1→7:1]で精製し、黄白色固体の1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン2.47gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.08(s,3H),2.11(s,3H),2.31(s,3H),6.30(d,J=0.5Hz,1H),6.63(s,1H),7.40-7.45(m,1H),7.44(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.72(ddd,J=10.2,8.9,2.8Hz,1H),7.84(ddd,J=9.0,8.9,5.9Hz,1H),8.25(d,J=8.2Hz,1H).
参考例7に記載された方法と同様にして得られた1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−2−カルボン酸1.54gの2−メチル−2−プロパノール30mL溶液に、窒素雰囲気下、DPPA1.67mLおよびトリエチルアミン1.08mLを加え、5時間加熱還流した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン1.02gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.29(s,9H),2.12(s,3H),2.33(s,3H),6.20(s,1H),6.72(brs,1H),7.33-7.39(m,1H),7.47(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.60-7.66(m,1H),7.69(ddd,J=8.8,8.8,6.0Hz,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),9.51(s,1H).
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン1.02gのクロロホルム5mL溶液にTFA5mLを加え、13時間30分間静置した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール:アンモニア水=100:5:1]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄白色固体の2−アミノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.63gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.08(s,3H),2.28(s,3H),5.50(s,1H),6.36(s,1H),6.44(brs,2H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.43(m,1H),7.65-7.78(m,2H),8.13(d,J=8.1Hz,1H).
参考例8に記載された方法と同様にして得られた1−(2−アミノ−3−フルオロベンジル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン1.00g、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール0.80g、炭酸水素ナトリウム0.70g、トリフェニルホスフィン0.29gおよび酢酸パラジウム62mgのトルエン10mL、エタノール8mLおよび水5mLの懸濁液を窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=2:1→3:2]で精製し、褐色固体の1−(2−アミノ−3−フルオロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.85gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.01(s,3H),2.18(s,3H),2.46(s,3H),5.30(s,2H),5.35(s,2H),6.11(d,J=7.8Hz,1H),6.23(s,1H),6.46(ddd,J=7.9,7.9,5.2Hz,1H),6.93-7.00(m,1H),7.18(d,J=1.1Hz,1H),7.37(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H).
参考例9に記載された方法と同様にして得られた1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−7−クロロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン10.1g、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸3.88g、リン酸カリウム14.6g、トリフェニルホスフィン3.01gおよび酢酸パラジウム258mgのトルエン100mL、エタノール80mLおよび水50mLの懸濁液を窒素雰囲気下、1時間15分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=6:1]で精製し、褐色油状物を得た。
得られた褐色油状物に1,4−ジオキサン100mLおよび6mol/L塩酸100mLを加え、85〜95℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、20%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=1:1]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の1−(5−アミノ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン8.50gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.13(s,3H),2.19(s,3H),2.43(s,3H),5.70(brs,2H),6.33(s,1H),6.69-6.76(m,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H).
参考例11に記載された方法と同様にして得られた1−(2−アミノベンジル)−7−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.20g、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸0.10g、炭酸水素ナトリウム0.14g、トリフェニルホスフィン73mgおよび酢酸パラジウム6mgのトルエン2mL、エタノール1.6mLおよび水1mLの懸濁液を窒素雰囲気下、1時間45分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:エタノール=9:1]で精製し、淡黄色固体の1−(2−アミノベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−フルオロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.09gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.91(s,3H),2.10(s,3H),2.47(s,3H),5.23(s,2H),5.28(s,2H),6.20-6.26(m,2H),6.43-6.49(m,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.95-7.02(m,1H),7.28(d,J=5.9Hz,1H),7.93(d,J=10.0Hz,1H).
参考例14に記載された方法と同様にして得られた1−(2−アミノ−3,5−ジフルオロベンジル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン253mg、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸113mg、炭酸水素ナトリウム168mg、トリフェニルホスフィン87mgおよび酢酸パラジウム7mgのトルエン2.5mL、エタノール2mLおよび水1.25mLの懸濁液を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=2:1]で精製し、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の1−(2−アミノ−3,5−ジフルオロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン250mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.03(s,3H),2.21(s,3H),2.46(s,3H),5.20(brs,2H),5.37(s,2H),5.92(d,J=9.3Hz,1H),6.23(s,1H),7.02-7.11(m,1H),7.18(d,J=1.1Hz,1H),7.40(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H).
参考例16に記載された方法と同様にして得られた7−ブロモ−1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−2−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン300mg、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール168mg、炭酸水素ナトリウム158mg、トリフェニルホスフィン82mgおよび酢酸パラジウム7mgのトルエン3mL、エタノール2.4mLおよび水1.5mLの懸濁液を窒素雰囲気下、1時間20分間加熱還流した。3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール42mgを加え、さらに40分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、クロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1]で精製し、白色固体の1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン270mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.21(t,J=7.4Hz,3H),1.49(s,9H),2.16(s,3H),2.32(s,3H),2.30-2.45(m,2H),6.39(s,1H),6.52(s,1H),6.81(brs,1H),7.14-7.21(m,1H),7.24(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),8.22-8.33(m,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H).
1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン270mgの1,4−ジオキサン3mLおよび水1.5mL溶液に6mol/L塩酸1.5mLを加え、60℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、クロロホルム、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1]で精製し、白色固体の1−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン199mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.12(t,J=7.4Hz,3H),2.12(s,3H),2.33(s,3H),2.34-2.42(m,2H),5.45(brs,2H),6.22(s,1H),6.67(s,1H),6.89(dd,J=8.5,8.5Hz,1H),7.43(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.50(dd,J=10.5,10.5Hz,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H).
参考例15に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ペンテン−1−オン0.58g、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール0.60g、炭酸水素ナトリウム0.49g、トリフェニルホスフィン0.25gおよび酢酸パラジウム43mgのトルエン5.8mL、エタノール4.6mLおよび水2.9mLの懸濁液を窒素雰囲気下、3時間30分間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=20:1]で精製し、黄白色固体0.15gを得た。
得られた黄白色固体75mgおよび6−(アミノメチル)−2−フルオロアニリン70mgの酢酸エチル1mLおよびエタノール2mL溶液を12時間20分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル0.5mLおよびトリエチルアミン0.5mLを加え、60℃で4時間加熱攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=3:1]で精製し、褐色油状物80mgを得た。
得られた褐色油状物80mgおよび炭酸カリウム100mgのDMSO1mL懸濁液を100℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=1:1]で精製し、淡褐色固体の1−(2−アミノ−3−フルオロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン10mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.26(t,J=7.3Hz,3H),1.99(s,3H),2.16(s,3H),2.75(q,J=7.3Hz,2H),5.32(s,2H),5.35(s,2H),6.09(d,J=7.8Hz,1H),6.20(s,1H),6.41-6.49(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.15(s,1H),7.37(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H).
参考例18に記載された方法と同様にして得られた(Z)−3−((2−アミノピリジン−3−イル)メチルアミノ)−1−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−2−ブテン−1−オン1.37gおよび炭酸カリウム0.75gのDMSO10mL懸濁液を80℃で10時間10分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで6回抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;アセトン→メタノール]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の1−((2−アミノピリジン−3−イル)メチル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.63gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.01(s,3H),2.19(s,3H),2.44(s,3H),5.26(brs,2H),6.09(brs,2H),6.23(s,1H),6.45(dd,J=7.4,5.1Hz,1H),6.52-6.58(m,1H),7.17(s,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.89(d,J=5.1Hz,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H).
参考例19に記載された方法と同様にして得られた1−(5−アセチルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−ブロモ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−2−カルバルデヒド500mgのメタノール20mL懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.26gを加え、室温で1時間10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.26gを加え、1時間5分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.26gを加え、1時間45分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。濾滓をメタノールに溶解させ、有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体683mgを得た。
得られた白色固体600mg、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)イソオキサゾール474mg、炭酸水素ナトリウム357mg、S−Phos116mgおよび酢酸パラジウム32mgのトルエン12mL、エタノール9.6mLおよび水6mLの懸濁液を窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=4:1]で精製し、黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物に1,4−ジオキサン10.3mLおよび1mol/L塩酸5.2mLを加え、3時間15分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルおよび2−プロパノールの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡緑色固体の1−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン160mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.13(s,3H),2.33(s,3H),4.01-4.24(m,2H),5.44(s,2H),5.73(t,J=5.9Hz,1H),6.43(s,1H),6.69(s,1H),6.89(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.40-7.52(m,2H),8.25(d,J=8.3Hz,1H).
1−(5−アセチルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−2−カルバルデヒドは、参考例19に記載された方法に準じて、1−(5−アセチルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリンから得た。1−(5−アセチルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリンは、実施例6に記載された方法に準じて、実施例2で得られた化合物から得た。
1−(5−アセチルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−2−カルバルデヒド0.60gおよび2−メチル−2−ブテン2.9mLの2−メチル−2−プロパノール10mLおよびTHF10mL溶液に、リン酸二水素ナトリウム・二水和物3.42gおよび亜塩素酸ナトリウム0.32gの水8.4mL溶液を加え、室温で2時間50分間攪拌した。反応混合物に0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。水層を分取し、有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で3回抽出した。水層と抽出液をあわせ、6mol/L塩酸でpH3.5に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄白色固体0.25gを得た。
得られた黄白色固体180mgの2−メチル−2−プロパノール4mL懸濁液にトリエチルアミン0.11mLおよびDPPA0.17mLを加え、3時間20分間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=2:1]で精製し、黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物に1,4−ジオキサン2mLおよび3mol/L塩酸2mLを加え、5時間加熱還流した。反応混合物に6mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=5:1]で精製し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の2−アミノ−1−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン6mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.10(s,3H),2.30(s,3H),5.37-5.45(br,2H),5.48(s,1H),6.40-6.50(m,3H),6.80(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.46(dd,J=10.5,10.5Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H).
参考例1に記載された方法と同様にして得られた(E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ブテン−1−オン2.00gおよび2,4−ジフルオロアニリン1.35gの酢酸10mL溶液を40℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取した。
得られた固体にDMSO20mLおよび炭酸カリウム0.91gを加え、70〜80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取した。
得られた固体、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール1.41g、炭酸水素ナトリウム1.22g、トリフェニルホスフィン191mgおよび酢酸パラジウム54.5mgのトルエン17mL、エタノール13.5mLおよび水8.5mLの懸濁液を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=10:1]で精製し、淡黄色固体の1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン1.47gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.08(s,3H),2.11(s,3H),2.31(s,3H),6.28-6.32(m,1H),6.63(s,1H),7.39-7.47(m,2H),7.68-7.76(m,1H),7.80-7.88(m,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H).
(1)1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン1.35gの1,4−ジオキサン40.5mL懸濁液に二酸化セレン0.45gを加え、4時間30分間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=9:1]で精製し、白色固体の1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−2−カルバルデヒド926mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.17(s,3H),2.34(s,3H),6.68(s,1H),6.92(s,1H),7.10-7.18(m,2H),7.28-7.37(m,2H),8.50(d,J=8.3Hz,1H),9.65(s,1H).
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.10(s,3H),2.31(s,3H),4.01,4.14(ABq,J=15.7Hz,2H),5.65-5.73(br,1H),6.44(s,1H),6.62(s,1H),7.36-7.43(m,1H),7.45(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.65-7.73(m,1H),7.78-7.87(m,1H),8.27(d,J=8.2Hz,1H).
1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン630mgの1,4−ジオキサン20mL溶液に二酸化セレン159mgを加え、6時間30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取した。
得られた固体のメタノール26mL懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.13gを加え、室温で45分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム565mgを加え、室温で1時間45分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム565mgを加え、室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム565mgを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=1:1]で精製し、褐色油状物の1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン330mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.42(s,9H),2.07(s,3H),2.38(s,3H),4.02-4.28(m,2H),5.74-5.80(m,1H),6.46(s,1H),7.63(dd,J=10.1,10.1Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.81-7.89(m,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),9.18-9.31(br,1H).
1−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン324mgのクロロホルム8mL懸濁液に、TFA2mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムを加えた。有機層を分取し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、不溶物を濾去した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の1−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン85mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.11(s,3H),2.41(s,3H),4.07,4.23(ABq,J=16.5Hz,2H),5.30(brs,2H),5.73-5.81(br,1H),6.46(s,1H),6.82-6.88(m,1H),7.34-7.42(m,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),8.56(d,J=8.3Hz,1H).
参考例20に記載された方法と同様にして得られた7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン1.55g、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸812mg、トリエチルアミン3.3mL、S−Phos394mgおよび酢酸パラジウム108mgの1,4−ジオキサン15.5mL懸濁液を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=5:1]で精製し、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体の1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン1.74gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.14(s,3H),2.16(s,3H),2.36(s,3H),6.38(s,1H),7.06-7.15(m,2H),7.28-7.36(m,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),8.72(d,J=8.3Hz,1H).
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン700mgの1,4−ジオキサン20mL懸濁液に二酸化セレン233mgを加え、6時間30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、不溶物を濾去した。濾液に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体700mgを濾取した。
得られた固体600mgのメタノール30mL懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.67gを加え、室温で45分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム834mgを加え、室温で1時間45分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム834mgを加え、室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム834mgを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=1:1]で精製し、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン331mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.04(s,3H),2.37(s,3H),4.04,4.21(ABq,J=15.6Hz,2H),5.70-5.80(br,1H),6.48(s,1H),7.30-7.38(m,1H),7.57-7.65(m,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.72-7.79(m,1H),8.58(d,J=8.3Hz,1H).
(1)1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン200mgおよびDBU94μLの1,4−ジオキサン3mL懸濁液に、氷冷下、DPPA135μLを加え、室温で一晩放置した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=5:1]で精製し、黄色油状物の2−アジドメチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン53mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.14(s,3H),2.36(s,3H),4.05,4.10(ABq,J=14.8Hz,2H),6.55(s,1H),7.07-7.18(m,2H),7.36-7.45(m,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),8.73(d,J=8.2Hz,1H).
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.14(s,3H),2.36(s,3H),3.48-3.67(m,2H),6.64(s,1H),7.06-7.15(m,2H),7.31-7.39(m,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),8.73(d,J=8.3Hz,1H).
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−2−カルボン酸は、参考例7に記載された方法に準じて、実施例25で得られた化合物から得た。
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−2−カルボン酸110mgの2−メチル−2−プロパノール2mL懸濁液にトリエチルアミン77μLおよびDPPA119μLを加え、6時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=5:1]で精製し、褐色油状物を得た。
得られた油状物に1,4−ジオキサン2mL、水1mLおよび6mol/L塩酸1mLを加え、1時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム、メタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、クロロホルム、メタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、淡黄色固体の2−アミノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン20mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.04(s,3H),2.36(s,3H),6.69(s,1H),7.40-7.50(m,1H),7.69-7.85(m,3H),8.55(d,J=8.3Hz,1H).
参考例21に記載された方法と同様にして得られた1−(2−アミノベンジル)−7−クロロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン100mg、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸61mg、トリエチルアミン0.28mL、S−Phos27mgおよび酢酸パラジウム8mgの1,4−ジオキサン3.3mL懸濁液を窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=1:1]で精製し、酢酸エチルおよびエタノールの混合溶媒から再結晶し、淡褐色固体の1−(2−アミノベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン60mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.18(s,3H),2.39(s,3H),2.43(s,3H),5.19(s,2H),5.52(s,2H),6.10(d,J=7.1Hz,1H),6.28(s,1H),6.35-6.44(m,1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),6.89-6.99(m,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),8.58(d,J=8.3Hz,1H).
参考例23に記載された方法と同様にして得られた(Z)−3−(5−アセチルアミノ−4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−2−ブテン−1−オン0.47gおよび炭酸カリウム0.19gのDMSO8mL懸濁液を75〜80℃で4時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=4:1]で精製し、褐色固体の1−(5−アセチルアミノ−4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン0.48gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.14(s,6H),2.27(s,3H),2.31(s,3H),6.36(s,1H),6.54(s,1H),7.24(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.67-7.73(br,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.55(d,J=7.6Hz,1H).
1−(5−アセチルアミノ−4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン150mg、メタンスルフィン酸ナトリウム45mg、ヨウ化銅(I)6mg、DL−プロリン7mgおよび水酸化ナトリウム3mgのDMSO1mL懸濁液を窒素雰囲気下、110-120℃で8時間55分間加熱攪拌した。メタンスルフィン酸ナトリウム45mg、ヨウ化銅(I)6mg、DL−プロリン7mgおよび水酸化ナトリウム3mgを加え、110-120℃で5時間30分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水およびアンモニア水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体50mgを得た。
得られた淡黄色固体40mgの1,4−ジオキサン1.5mL懸濁液に3mol/L塩酸1.5mLを加え、40分間加熱還流した。反応混合物に6mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=1:1]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の1−(5−アミノ−2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン20mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.14(s,3H),2.16(s,3H),2.34(s,3H),3.29(s,3H),6.25(brs,2H),6.30(s,1H),6.77(brs,1H),7.07(d,J=6.3Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.68(d,J=9.3Hz,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H).
参考例24に記載された方法と同様にして得られた1−(5−アセチルアミノ−4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−クロロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン1.08g、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸0.50g、トリエチルアミン1.8mL、S−Phos0.21gおよび酢酸パラジウム57mgの1,4−ジオキサン11mL懸濁液を窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液に水および1mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=9:1]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の1−(5−アセチルアミノ−4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン285mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.06(s,6H),2.16(s,3H),2.37(s,3H),6.34(s,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H),9.72(brs,1H).
1−(5−アセチルアミノ−4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン100mg、メタンスルフィン酸ナトリウム49mg、ヨウ化銅(I)8mg、DL−プロリン7mgおよび水酸化ナトリウム2mgのDMSO1mL懸濁液を封管中、100〜120℃で9時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよびアンモニア水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=2:1]で精製し、固体を得た。
得られた固体に1,4−ジオキサン2mLおよび3mol/L塩酸2mLを加え、2時間加熱還流した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=2:1]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の1−(5−アミノ−2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン16mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.12(s,3H),2.20(s,3H),2.41(s,3H),3.27(s,3H),6.19(brs,2H),6.35(s,1H),7.06(d,J=6.1Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),8.55(d,J=8.2Hz,1H).
参考例26に記載された方法と同様にして得られた1−(5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−クロロ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン0.23g、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸0.12g、トリエチルアミン0.5mL、S−Phos58mgおよび酢酸パラジウム16mgの1,4−ジオキサン2.3mL懸濁液を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=2:1]で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄白色固体の1−(5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン121mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.10(s,3H),2.17(s,3H),2.41(s,3H),5.51(brs,2H),6.32(s,1H),6.88(d,J=7.3Hz,1H),7.53(dd,J=9.3Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H).
参考例28に記載された方法と同様にして得られた1−(2−アミノ−4−クロロ−3−フルオロベンジル)−7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン90mg、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール68mg、炭酸水素ナトリウム59mg、トリフェニルホスフィン19mgおよび酢酸パラジウム8mgのトルエン1mL、エタノール0.8mLおよび水0.5mLの懸濁液を窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:アセトン=1:1]で精製し、淡褐色固体の1−(2−アミノ−4−クロロ−3−フルオロベンジル)−7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン50mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.04(s,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),5.33(s,2H),5.66(s,2H),6.09(d,J=8.3Hz,1H),6.23(s,1H),6.54-6.64(m,1H),7.18(s,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),8.24(d,J=8.1Hz,1H).
Claims (9)
- 一般式
- R4、R5、R6およびR7が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である請求項2に記載の複素環化合物またはその塩。
- Aが、結合手である請求項3に記載の複素環化合物またはその塩。
- R2が、メチル基;R3が、メチル基である請求項3または4に記載の複素環化合物またはその塩。
- R1が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいメチル基または保護されていてもよいアミノ基である請求項3〜5のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその塩。
- R1が、メチル基である請求項3〜5のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその塩。
- R4が、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基;R5が、水素原子またはハロゲン原子;R6が、水素原子またはハロゲン原子;R7が、水素原子または保護されていてもよいアミノ基である請求項3〜7のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその塩。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその塩を含有する抗HIV剤。
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