MX2015002046A - Tris-(hetero)aril-pirazoles y su uso. - Google Patents

Tris-(hetero)aril-pirazoles y su uso.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos tris-(hetero)aril-pirazo les, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades como también a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial de enfermedades retrovirales, en humanos y/o animales.

Description

TRIS-(HETERO)ARIL-PIRAZOLES Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos tris- (hetero)aril-pirazoles, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades como también a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial de enfermedades retrovirales, en humanos y/o animales.
El virus de inmunodeficiencia humana (V1H) genera una infección progresiva, crónico-persistente. La enfermedad pasa por diferentes estadios desde la infección asintomática hasta el cuadro patológico del SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirido). El SIDA es el estadio final de la enfermedad producida por la infección. Característico para la enfermedad del V1H/SIDA es el tiempo prolongado de latencia clínica con viremia persistente que en el estadio final produce la falla de la resistencia inmunológica.
Mediante la introducción de la terapia combinada anti-VIH se logró en la década de 1990 retrasar significativamente el avance de la enfermedad y con ello prolongar sustancialmente la expectativa de vida de pacientes infectadas con el VIH (Palella et al., N. Engl.
J. Med.1998, 238, 853-860).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las sustancias anti-V1H que actualmente se encuentran en el mercado inhiben la replicación de virus 1H mediante la inhibición de sus enzimas virales esenciales de la transcriptasa inversa (RT; inhibidores de la transcriptasa inversa), la proteasa (inhibidores de proteasa) o la integrasa (inhibidores de integrasa); o del ingreso del VIH en la célula meta (los denominados inhibidores de entrada) (véase al respecto la sinopsis en Flexner, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959-966). Existen tres clases de medicamentos de inhibidores de RT: inhibidores de RT nucleósidos (NRTI) e inhibidores de RT nucleótidos (NtRTI) que actúan aquí mediante la inhibición competitiva o la interrupción de cadena en la polimerización del ADN. Contrariamente los inhibidores de RT no nucleósidos (NNRTI) se enlazan en forma alostérica con un bolsillo hidrófobo próximo al centro activo del RT y producen un cambio de conformación de la enzima. Los inhibidores de proteasa (PI) actualmente disponibles bloquean el centro activo de la proteasa viral e impiden por lo tanto la maduración de las nuevas partículas formadas a viriones infecciosos. El único inhibidor de integrasa autorizado actualmente, Raltegravir, se enlaza con el centro activo de la VIH-integrasa e impide la integración del ADN proviral en el genoma de la célula hospedante. Los inhibidores de entrada (inhibidores de fusión y antagonistas-correceptores) impiden la infección con V1H de células mediante la interacción con la proteina de la envoltura del V1H o mediante el blogueo de los correceptores celulares CCR5 o CXCR4.
Dado que la monoterapia con los medicamentos anti-VIH disponibles en la actualidad produce a corto plazo el fracaso de la terapia debido a la selección de virus resistentes, por lo general se realiza una terapia combinada con varias anti-VIH de diferentes clases en el marco de una terapia denominada highly active antiretroviral therapy (abreviado en general HAART) (véase Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390).
A pesar de los avances en la quimioterapia antiretroviral los estudios más recientes muestran que con los medicamentos disponibles no es esperable que se produzca una erradicación del VIH y, por consiguiente, una cura de la infección del VIH. El virus latente permanece en linfocitos inactivos y constituye un reservorio para una reactivación y con ello para una nueva propagación del virus (Finzi et al., Nature Med.1999, 5, 512-517; Lewin et al., J Int SIDA Soc.2011 Jan 24;14:4.). Por consiguiente, los pacientes infectados con el VIH requieren de por vida una terapia antiviral eficiente. Aunque a pesar de una terapia combinada, después de cierto tiempo puede producirse la selección de virus resistentes. Dado que para cada clase terapéutica se acumulan mutaciones de resistencia características, el fallo de una terapia frecuentemente significa una pérdida de efectividad de la toda la clase de sustancia (o bien clase de medicamentos). Esta problemática de la resistencia cruzada es más marcada en la clase de los NNRTI, dado que en este caso ya puede ser suficiente una mutación puntual individual en la RT, para producir la pérdida de efectividad de todos los NNRTI (sinopsis en Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (editor De Clercq E.), 2001, AEM Press, 279-312). La generación de resistencias mayormente es favorecida por el deficiente cumplimiento de los pacientes con el tratamiento que se debe a un perfilo de efectos adversos desfavorable y/o a un esquema de dosificación complejo de los medicamentos anti-V1H.
Existe por lo tanto una necesidad apremiante de nuevas opciones terapéuticas para combatir la infección por el V1H. Para ello es una meta primordial de la investigación de la terapia del VIH, identificar"nuevas estructuras químicas conductoras dirigidas a un nuevo objetivo en la multiplicación del VIH y/o son efectivas contra el número creciente de aislaciones clínica de VIH resistentes.
La clase de sustancias químicas de los pirazoles ya fue descrita en varias oportunidades para diferentes indicaciones: en los documentos US 5.624.941 y EP 576357 se describen pirazoles como antagonistas del receptor cannabinoide; en los documentos EP 418845, EP 554829 y WO 04/050632 entre otras para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y trombósicas; en el documento WO 03/037274 como inhibidores del canal de iones de sodio para el tratamiento del dolor; en el documento WO 06/015860 como ligandos del receptor de adenosina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vias respiratorias; en el documento EP 1762568 como inhibidores de la agregación plaquetaria; en el documento WO 07/002559 como moduladores de la actividad de los receptores nucleares; en los documentos WO 07/020388 y WO 05/080343 como modulares del receptor de cannabinoides entre otros para el tratamiento de la adiposidad y de trastornos psiquiátricos y neurológicos; en los documentos WO 07/009701 y EP 1743637 para el tratamiento de factores de riesgo cardiovascular; y del documento DE 102004 054 666 para combatir plantas dañinas o para la regulación del crecimiento de plantas.
En el documento WO 2011/058149 se describen derivados de pirazol tricíclicos como inhibidores de Pl3k para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. En el documento WO 2008/074982 se describen derivados de pirazol como moduladores del receptor de CB1 en el tratamiento de sobrepeso. Los derivados de pirazol como agentes contra la agregación plaquetaria para el tratamiento de enfermedades isquémicas se describen en los documentos WO 2004/069824 y WO 2006/004027. Los derivados de pirazol como inhibidores de COX-1 se describen en los documentos WO 2004/050632 y US 2004/0116475. En el documento WO 2008/017932 se describen diferentes arilsulfonamidas, entre ellas también un ejemplo que contiene pirazol, como inhibidores de la anhidrasa carbónica.
En los documentos DE 102008 015 033 y DE 102008 015 032 se describen pirazoles sustituidos con fenilo y su uso para el tratamiento y la profilaxis de infecciones con retrovirus.
Un objetivo de la presente invención es poner a disposición nuevos compuestos con el mismo o un mejorado efecto antiviral para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en humanos y animales que no presenten las desventajas que se han descrito anteriormente.
En particular, constituye una parte de este objetivo antes mencionado de la presente invención poner a disposición nuevos compuestos con el mismo o un mejorado efecto antiretroviral para el tratamiento de enfermedades infecciosas retrovirales, preferentemente de infecciones mediadas por el V1H-1 y V1H-2 en humanos y animales que no presenten las desventajas que se han descrito anteriormente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se ha encontrado ahora que los tris-(hetero)aril-pirazoles descritos en la presente invención tienen efecto antiviral. En particular los tris-tetero) aril-pirazoles de acuerdo con la invención tienen efecto anti-retroviral, preferentemente frente a virus IH, como por ejemplo el VIH-1 y VIH-2.
Objeto de la invención son compuestos de la fórmula : en la que A representa un grupo de la fórmula en la que U representa nitrógeno o carbono, pudiendo el nitrógeno estar sustituido con un sustituyente alquilo, pudiendo el carbono estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo que se seleccionan independientemente uno de otro, o un sustituyente oxo, V representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, W representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, X representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C1-C4) y alcoxi (Ci-C4), en la que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (Ci~C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en la que alquilo, cicloalquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (Ci~ C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, y R2 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (?1-?4), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3—C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en la que alquilo, cicloalquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (Ci-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Además son objeto de la invención compuestos de la fórmula (I) representada antes en la que A representa un grupo de la fórmula como se representó antes en la que U representa nitrógeno o carbono, pudiendo el nitrógeno estar sustituido con un sustituyente alquilo; pudiendo el carbono estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo que se seleccionan independientemente uno de otro, o un sustituyente oxo; ü preferentemente representa carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo que se seleccionan independientemente uno de otro, o un sustituyente oxo; U más preferentemente representa carbono y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Además son objeto de la invención compuestos de la fórmula (I) representada antes en la que A representa un grupo de la fórmula como se representó antes en la que V representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, etoxi, metilo y trifluorometilo; V preferentemente representa nitrógeno o carbono; V más preferentemente representa nitrógeno y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Además son objeto de la invención compuestos de la fórmula (I) representada antes en la que A representa un grupo de la fórmula como se representó antes en la que W representa nitrógeno o carbono; pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo; W preferentemente representa carbono pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente metilo y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Además son objeto de la invención compuestos de la fórmula (I) representada antes en la que A representa un grupo de la fórmula como se representó antes en la que X representa nitrógeno o carbono; pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo; X preferentemente representa nitrógeno o carbono y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Además son objeto de la invención compuestos de la fórmula (I) representada antes en la que R1 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros; en la que los referidos 1 a 2 sustituyentes preferidos, más preferentemente se seleccionan de manera independiente uno de otro del grupo que se compone de halógeno, nitro, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y dicho halógeno de manera independiente entre si se seleccionó más preferentemente de C1 y F, y dicho alquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- a trisustituidos con átomos de flúor; más preferentemente con 2 átomos de flúor, más preferentemente aún pueden estar sustituidos con 3 átomos de flúor; pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en la que alquilo, cicloalquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (Ci~ C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros; R1 preferentemente representa piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en la que alquilo, cicloalquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (Ci~ C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros; R1 más preferentemente representa 3-piridilo o 4-piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con un sustituyente halógeno, R1 con máxima preferencia representa piridilo, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Además son objeto de la invención compuestos de la fórmula (I) representada antes en la que R2 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros; en la que los referidos 1 a 2 sustituyentes preferidos, más preferentemente se seleccionan de manera independiente uno de otro del grupo que se compone de halógeno, nitro, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y dicho halógeno de manera independiente entre si se seleccionó más preferentemente de C1 y F, y dicho alquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- a trisustituidos con átomos de flúor; más preferentemente con 2 átomos de flúor, más preferentemente aún pueden estar sustituidos con 3 átomos de flúor, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en la que alquilo, cicloalquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (Ci~ C4), ddii--aallqquuiillaammiinnoo ((CC11--CC44)),, cicloalquilo (C3-C7) y heterocielilo de 4 a 7 miembros; R preferentemente representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes, en el que los referidos 1 a 2 sustituyentes, más preferentemente se seleccionan de manera independiente uno de otro del grupo que se compone de halógeno, nitro, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y dicho halógeno de manera independiente entre si se seleccionó más preferentemente de C1 y F, y dicho alquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- a trisustituidos con átomos de flúor; más preferentemente con 2 átomos de flúor, más preferentemente aún pueden estar sustituidos con 3 átomos de flúor, R2 con máxima preferencia representa 3-C1-5-CF30-fenilo y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Además los compuestos explicados en mayor detalle más debajo de las fórmulas (la), (Ib), (Ic) y (Id) y sus sales, solvatos y los solvatos de las sales forman parte de la presente invención. De ello se deduce: Compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) y (Id) y sus sales, solvatos y los solvatos de las sales, como también los compuestos comprendidos por la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) y (Id), indicados a continuación como ejemplo(s) de modalidad y sus sales, solvatos y los solvatos de las sales, en tanto los compuestos comprendidos por la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) y (Id) indicados a continuación no sean ya las sales, solvatos y los solvatos de las sales.
En tanto los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en formas tautómeras, la presente invención comprende todas las formas tautómeras.
Como tautómeros o formas tautómeras deben entenderse en el marco de la presente invención los isómeros caracterizados porque los referidos isómeros presentan la misma fórmula química aditiva que el compuesto de partida de acuerdo con la correspondiente fórmula (I), o (la), o (Ib), o (Ic) o (Id) o sus sales, solvatos o sus solvatos de Jas sales; aunque algunos átomos pueden estar dispuestos en posiciones diferentes. En el contexto de la presente invención, estos isómeros por lo tanto se denominan tautómeros o formas tautómeras porque debido al desplazamiento de algunos átomos o grupos de átomos pueden pasar rápidamente de uno a otro y, de ese modo, los isómeros respectivos pueden encontrarse entre sí en un rápido equilibrio químico. En el contexto de la presente invención, los referidos tautómeros o formas tautómeras por lo tanto frecuentemente solo se diferencian en la posición de un grupo químico y en la posición de un doble enlace y pueden considerarse en el aspecto de los componentes químicos como el mismo compuesto químico de acuerdo con la fórmula (I), o (la), o (Ib), o (Ic) o (Id) o sus sales, solvatos o los solvatos de las sales.
Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. También se incluyen las sales que no son adecuadas para los usos farmacéuticos en sí mismos, pero pueden usarse por ejemplo para aislar o purificar los compuestos de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxilicos y ácidos sulfónicos, p. ej., sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden sales de bases usuales, como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivados de amoniaco u aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de carbono, como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, U sina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se denominan en el marco de la invención aquellas formas de compuestos de acuerdo con la invención que en estado sólido o liquido forman un complejo mediante la coordinación con moléculas de disolventes. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.
En el marco de la presente invención el concepto de solvato por lo tanto también incluye siempre sus hidratos con la definición antes indicada.
En el marco de la presente invención los sustituyentes, salvo especificación en contrario, presentan el siguiente significado: Alquilo como también las partes alquilo en alcoxi y alcoxicarbonilo representan alquilo de cadena lineal o ramificada y comprenden, salvo indicación en contrario, alquilo (Ci-C6), en especial alquilo (Ci-C4), como p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo.
Alcoxi representa en el marco de la invención preferentemente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada en especial con 1 a 6, 1 a 4 o bien 1 a 3 átomos de carbono. Preferente es un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alcoxicarbonilo representa a modo de ejemplo y preferentemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Heterocielilo representa un resto monociclico, heterociclico con 4 a 8, preferentemente 5 a 6 átomos anulares y hasta 3, preferentemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos de la serie N, O, S, SO, S02, en la que un átomo de nitrógeno también puede formar un N-óxido. El heterociclo puede estar saturado o parcialmente insaturado, preferidos son heterociclos de 5 a 7 miembros, monociclicos saturados con hasta dos heteroátomos de la serie O, N y S, a modo de ejemplo y preferentemente para 1,4-oxazepanilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piranilo, 1,3-tiazolidinilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tiopiranilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, perhidroazepinilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos flúor y cloro salvo indicación en contrario.
Cicloalquilo (C3-C6) representa en el marco de la invención un carbociclo saturado, monociclico con 3 a 6 átomos anulares de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En la fórmula del grupo gue puede representar a A, el punto final de la linea al lado de la cual figura una *, no representa un átomo de carbono o bien un grupo CH2 sino que es parte componente del enlace con el átomo al que está unido A.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las definiciones generales o preferidas de restos antes indicadas rigen tanto para los productos finales de la fórmula (I) como también de manera correspondiente para las sustancias de partida o bien los productos intermedios requeridos en cada caso para la preparación.
Las definiciones generales o preferidas de restos antes indicadas rigen tanto para los productos finales de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) y (Id) como también de manera correspondiente para sus sales, solvatos y los solvatos de las sales como también de manera correspondiente para las sustancias de partida o bien los productos intermedios requeridos en cada caso para la preparación.
En el marco de la presente invención la expresión "infecciones mediadas por el V1H-1 y V1H-2" describe infecciones que por lo general tras un periodo de incubación de aproximadamente tres a seis semanas produce una infección aguda por el VIH. Esta se caracteriza por fiebre, sudor nocturno, decaimiento, erupciones cutáneas, ulceraciones orales o artralgia (dolores articulares). Después de una siguiente fase de latencia sin sintomas que por lo general es de varios años, las infecciones referidas por lo general producen el SIDA.
En adelante rige para la descripción de los restos de acuerdo con la invención de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic) y (Id): Las definiciones de restos indicadas en forma individual en las respectivas combinaciones o bien en las combinaciones preferidas de restos también se sustituyen a discreción independientemente de las respectivas combinaciones de restos indicadas en cada caso, por definiciones de restos de otras combinaciones.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (I), en la que A presenta el significado antes mencionado, es decir que representa un grupo de la fórmula en la que U representa NH, CH2 o C=0, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, metilo y trifluorometilo, y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, y R2 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en la que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (I), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH, CH2 o C=0, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, metilo y trifluorometilo, y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, y R2 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en el que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (I), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o CH2/ V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, metilo y trifluorometilo, y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, y R2 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (Ci-C4), en el que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (I), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, metilo y trifluorometilo, y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, y R2 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (I), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o C¾, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa 3-piridilo o 4-piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con un sustituyente halógeno, y R2 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluoroalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluoroalcoxi (C1-C4) y difluoroalcoxi (Ci-C4), y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (I), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa 3-piridilo o 4-piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con un sustituyente halógeno, y R2 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluoroalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluoroalcoxi (C1-C4) y difluoroalcoxi (Cx-C4), y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (I), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o CH2, preferentemente representa CH2 V representa N o CH, preferentemente representa N W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, preferentemente representa N y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (Ci—C4), cicloalquilo (C3-C6), xlquilamino (Ci-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros; en la que los referidos 1 a 2 sustituyentes preferidos, más preferentemente se seleccionan de manera independiente uno de otro del grupo que se compone de halógeno, nitro, alquilo (C;L-C4) y alcoxi (C1-C4), y dicho halógeno de manera independiente entre sí se seleccionó más preferentemente de C1 y F, y dicho alquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- a trisustituidos con átomos de flúor; más preferentemente con 2 átomos de flúor, más preferentemente aún pueden estar sustituidos con 3 átomos de flúor; y R2 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) en la que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (Ci~C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros; en la que los referidos 1 a 2 sustituyentes preferidos, más preferentemente se seleccionan de manera independiente uno de otro del grupo que se compone de halógeno, nitro, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y dicho halógeno de manera independiente entre si se seleccionó más preferentemente de C1 y F, y dicho alquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- a trisustituidos con átomos de flúor; más preferentemente con 2 átomos de flúor, más preferentemente aún pueden estar sustituidos con 3 átomos de flúor, R2con máxima preferencia representa 3-CI-5-CF3O-fenilo, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (I), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o CH2, preferentemente representa CH2 V representa N o CH, preferentemente representa N W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, preferentemente representa N y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1representa piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en el que alquilo, cicloalquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (Ci— C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros; R1 preferentemente representa 3-piridilo o 4-piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con un sustituyente halógeno, R1 con máxima preferencia representa piridilo; y R2 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros; en la que los referidos 1 a 2 sustituyentes preferidos, más preferentemente se seleccionan de manera independiente uno de otro del grupo que se compone de halógeno, nitro, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y dicho halógeno de manera independiente entre si se seleccionó más preferentemente de C1 y F, y dicho alquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- a trisustituidos con átomos de flúor; más preferentemente con 2 átomos de flúor, más preferentemente aún pueden estar sustituidos con 3 átomos de flúor R2con máxima preferencia representa 3-Cl-5-CF30-fenilo, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula da) en la que A presenta el significado antes mencionado, es decir que representa un grupo de la fórmula en la que U representa nitrógeno o carbono pudiendo el nitrógeno estar sustituido con un sustituyente alquilo, pudiendo el carbono estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo que se seleccionan independientemente uno de otro, o un sustituyente oxo, V representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, W representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, X representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, y es el punto de enlace con el átomo de carbono, R3 representa hidrógeno, halógeno, amino, trifluorometilo o alquilo (?1-?4), R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (Cx- C4) o alcoxi (C1-C4) en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o alcoxi (C1-C4), en el que R4 y R5 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (la), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R3 representa hidrógeno o metilo, R4 representa flúor, difluorometoxi o trifluorometoxi, y R5 representa flúor, cloro, bromo o metoxi, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (la), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y es el punto de enlace con el átomo de carbono, R3 representa hidrógeno o metilo, R4 representa flúor, difluorometoxi o trifluorometoxi, y R5 representa flúor, cloro, bromo o metoxi, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula en la que A presenta el significado antes mencionado, es decir que representa un grupo de la fórmula en la que U representa nitrógeno o carbono, pudiendo el nitrógeno estar sustituido con un sustituyente alquilo, pudiendo el carbono estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo que se seleccionan independientemente uno de otro, o un sustituyente oxo, V representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, W representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, X representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R6 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci- C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y R8 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o alcoxi (C1-C4), en el que R7 y R8 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (Ib), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono R6 representa cloro, trifluorometilo, metilo o metoxi R7 representa flúor, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, y R8 representa flúor, cloro, bromo o metoxi, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (Ib), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y es el punto de enlace con el átomo de carbono, R6 representa cloro, trifluorometilo, metilo o metoxi, R7 representa flúor, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, y R° representa flúor, cloro, bromo o metoxi, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (le), en la que A presenta el significado antes mencionado, es decir que representa un grupo de la fórmula en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R9 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, R10 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que R9 y R10 no pueden ser simultáneamente hidrógeno.
R11 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y R12 representa hidrógeno, alquilo (Ci C4) o halógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (Ic), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que representa NH o CH2, representa N o CH, representa CH, representa CH, y es el punto de enlace con el átomo de carbono, R9 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, R10 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que R9 y R10 no pueden ser simultáneamente hidrógeno.
R11 representa hidrógeno, halógeno, ciano alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y R12 representa hidrógeno, alquilo (Ci~ C4) o halógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (Id), en la que A presenta el significado antes mencionado, es decir que representa un grupo de la fórmula en la que representa NH o CH2, representa N o CH, representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R13 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, R14 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que R13 y R14 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y R15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Objeto de la invención también son compuestos de la fórmula (Id), en la que A presenta el significado antes mencionado, en el que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R13 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (?1-?4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, R14 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (Ci-C4), en el que R13 y R14 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y R15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
En algunos ejemplos de modalidad de la invención puede ser preferente cuando A representa un grupo seleccionado de en el que * es el punto de enlace con el átomo de carbono.
Objeto de la invención es además un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) y (Id) en el que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en la que Hal representa cloro, bromo o yodo y R1 y R2 presentan el significado indicado antes, con un compuesto de la fórmula (III) / en la que Hal representa cloro, bromo o yodo y U, V, W y X presentan el significado indicado antes.
Es decir, para el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención según la fórmula (II): los sustituyentes R1 y R2 pueden haberse seleccionado independientemente entre si de: R1 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (?1-?4), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en el que alquilo, cicloalquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (Ci— C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, y R2 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en el que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en la que alquilo, cicloalquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (Ci-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros; y los sustituyentes U, V, W y X se seleccionaron independientemente entre si de U representa nitrógeno o carbono, pudiendo el nitrógeno estar sustituido con un sustituyente alquilo, pudiendo el carbono estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo que se seleccionan independientemente uno de otro, o un sustituyente oxo; V representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo; W representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo; X representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo.
La transformación se realiza por lo general en dos pasos en disolventes inertes en primera instancia mediante la formación de un componente organometálico, seguido de la reacción en presencia de un complejo catalizador y una base, preferentemente en un intervalo de temperatura de 50°C a 150°C con presión aumentada y bajo exclusión de oxigeno.
Los compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (lc) y (Id) preparados según los procedimientos antes indicados también portan grupos de protección que pueden escindirse conforme las condiciones conocidas por el especialista, para obtener otros compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) y (Id).
Los compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) y (Id) preparados según los procedimientos antes indicados pueden transformarse mediante oxidación selectiva con agentes de oxidación conocidos por el especialista en otros compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) y (ld).
La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención puede explicarse mediante el siguiente esquema de síntesis.
Esquema de síntesis: Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un espectro de acción farmacológico valioso, no previsible.
Por lo tanto son adecuados para su uso en medicamentos en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en humanos y animales.
Los compuestos de la presente invención se caracterizan especialmente por un ventajoso espectro de acción anti-retroviral.
Otro objeto de la presente invención es por lo tanto el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, en especial por virus 1H.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial de las enfermedades antes mencionadas.
Otro objeto de la presente invención el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para ser usado en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial de las enfermedades antes mencionadas.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial de las enfermedades antes mencionadas usando una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de acuerdo con la invención.
En este contexto especialmente es otro objeto de la presente invención el uso de los compuestos de acuerdo con la invención con una cantidad terapéuticamente efectiva de los mismos, en un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades, causadas por retrovirus, en especial aquellas que son causadas por virus 1H.
Como áreas de indicación en la medicina humana pueden mencionarse a modo de ejemplo: 1.) El tratamiento y la profilaxis de infecciones causadas pro retrovirus en humanos 2.) El tratamiento y la profilaxis de las infecciones y enfermedades (SIDA) causadas por el V1H-1 (virus de inmunodeficiencia humana; denominado antes HTLV III/LAV) y V1H-2 y de los estadios asociadas con estas como ARC (complejo relacionado con el SIDA) y LAS (síndrome de linfadenopatía) como también la debilidad inmunológica causada por estos virus y la encefalopatía. 3.) El tratamiento de infecciones de VIH causadas por virus IH mono-, pluri- o multi-resistentes.
La expresión virus IH significa, por ejemplo, virus con resistencias a inhibidores RT nucleósidos (NRTI), inhibidores RT no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de integrasa (II), inhibidores de proteasa (PI) o virus con resistencias a otros principios activos, por ejemplo, T20 (inhibidores de fusión). La expresión también denomina a virus IH resistentes, virus IH con resistencias a inhibidores RT nucleótidos (NtRTI). 4.) El tratamiento o la profilaxis del estado AIDS-Carrier (estado de transmisión de SIDA). 5.) El tratamiento o la profilaxis de una infección de HTLV-I o HTLV-II.
En la medicina veterinaria se pueden indicar como ejemplos de uso: Infecciones con a) aedi-Visna (en bovinos y caprinos) b) virus de neumonía progresivo (PPV) (en bovinos caprinos) c) virus de encefalitis-artritis caprina (en bovinos caprinos) d) virus de Zwoegerziekte (en bovinos) e) virus de anemia infecciosa (del equino) f) infecciones causadas por el virus de leucemia felina g) infecciones causadas por el virus de inmunodeficiencia felina (FIV) h) infecciones causadas por el virus de inmunodeficiencia de primates (SIV).
En la medicina humana se prefieren los usos indicados previamente en los puntos 2, 3 y 4. Por lo tanto, las indicaciones mencionadas antes en los puntos 2.) a 4.) son áreas de aplicación preferidos para el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para su profilaxis y/o tratamiento.
En particular son adecuadas las sustancias de acuerdo con la invención para su uso para combatir los virus 1H, que evidencia resistencias a inhibidores no nucleósidos conocidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), como p. ej., efavirenz o nevirapina.
Por lo tanto, las enfermedades causadas por virus 1H que ya presentan resistencias a inhibidores no nucleósidos conocidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) son áreas de aplicación preferidos para el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de tales enfermedades.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémica- y/o localmente. A este fin pueden administrarse de manera adecuada, como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o bien prótesis vascular. Por lo tanto, en la presente invención se incluyen las vías de administración para los compuestos de acuerdo con la invención en formas de administración adecuadas.
Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuadas las formas de administración que funcionan según el estado de la téenica y entregan los compuestos de acuerdo con la invención en forma rápida y/o modificada, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como p. ej., comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimiento resistente a los jugos gástricos o de disolución retrasada o insolubles que controlan la liberación de un compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se disuelven rápidamente en la cavidad bucal o láminas/obleas, láminas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede efectuarse evitando un paso de resorción (p. ej., por vía intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o previendo una resorción (p. ej., intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otras preparaciones inyectables o infundibles en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las demás vías de administración son adecuadas p. ej., formas farmacéuticas inhalativas (e.o. inhaladores para polvos, nebulizadores), gotas, soluciones o aerosoles nasales, comprimidos a administrar por via lingual, sublingual o bucal, láminas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitables), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (p. ej., parches), leches, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes o prótesis vasculares.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser transformadas en las formas de administración indicadas. Esto puede llevarse a cabo de maneras en si conocidas mediante el mezclado con adyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Forman parte de estos adyuvantes e.o. los vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, anitol), disolventes (p. ej., polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (p. ej., antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (p. ej., pigmentos inorgánicos como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del gusto y/o del aroma.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, por lo general junto con uno o varios excipientes adecuados para uso farmacéutico, inerte, no tóxico, como también su uso para los fines antes mencionados.
Por lo general resultó ventajoso tanto en la medicina humana como también en la veterinaria administrar el o los principios activos de la invención en cantidades totales de 0.001 a 200 mg/kg, preferentemente alrededor de 1 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias dosis individuales para alcanzar resultados efectivos. Una dosis individual contiene el o los principios activos preferentemente en cantidades de 1 a 80 mg/kg y en particular de 1 a 30 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello dado el caso puede ser necesario modificar las cantidades indicadas y ello en relación con el peso corporal, la via de administración, el comportamiento individual frente al principio activo, la forma de preparación y el momento o bien el intervalo en el que se realiza la administración. Asi, en algunos casos puede ser suficiente administrar menos de la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos se debe exceder el límite superior indicado. En el caso de la administración de cantidades más altas, puede ser recomendable distribuir estas en varias tomas individuales durante el día.
Los datos porcentuales en los siguientes ensayos y ejemplos se entienden, salvo indicación en contrario, como porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, de dilución y las indicaciones de concentraciones de soluciones líquido/liquido se refieren respectivamente al volumen. La indicación "w/v" significa "weight/volume" (peso/volumen). Asi, por ejemplo, "10 % w/v" significa que 100 mi de solución o suspensión contienen 10 g de sustancia.
Ejemplos Abreviaturas bs singulete ancho (en RMN) bd doblete ancho (en RMN) cat. catalítico CI Ionización química (en EM) CMe C-CH3 dd doblete del doblete (en RMN) DMF dimetilformamida DEMO dimetilsulfóxido dt doblete del triplete (en RMN) ESI ionización por electropulverización (en EM) Et etilo ges. Saturado h hora(s) HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento, de alta presión conc. concentrado CL-EM cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masa LHMDS hexametildisilazida de litio m multiplete (en RMN) Me metilo min minuto(s) EM espectrometría de masas RMN espectrometría de resonancia magnética Ph fenilo q cuarteto (en RMN) quint quinteto (en RMN) TA temperatura ambiente Rt tiempo de retención (en HPLC) S singulete (en RMN) TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano UV espectrometría ultravioleta ac. acuoso, solución acuosa A. Procedimientos de CL-EM- HPLC Procedimiento 1 (CL-EM): Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8m 50 mm x 1 mm; eluyente A: 11 de agua + 0.25 mi de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 11 de acetonitrilo + 0.25 mi de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A; horno: 50°C; flujo: 0.40 ml/min; detección UV: 210 -400 nm.
Procedimiento 2 (CL-EM): Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1.9 m 50 x 1 mm; eluyente A: 11 de agua + 0.5 mi de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 mi de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0.0 min 97% A 0.5 min 97% A · 3.2 min 5% A 4.0 min 5% A horno: 50°C; flujo: 0.3 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (CL-EM): Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 m 30 x 2 mm; eluyente A: 11 de agua + 0.25 mi de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 11 de acetonitrilo + 0.25 mi de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A horno: 50°C; flujo: 0.60 ml/min; detección UV: 208 -400 nm.
Procedimiento 4 (CL-EM): Instrumento de EM: Waters (Micromass) QM; instrumento de HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: Agilent ZORBAX Extend-C183.0 x 50mm 3.5 micrones; eluyente A: 11 de agua + 0.01 mol de carbonato de amonio, eluyente B: 11 de acetonitrilo; gradiente: 0.0 min 98% A 0.2 min 98% A 3.0 min 5% A 4.5 min 5% A ; horno: 40°C; flujo: 1.75 mi/min; detección UV: 210 nm.
En purificaciones de compuestos de acuerdo con la invención mediante HPLC preparativa de acuerdo con los procedimientos antes descritos en los que los agentes de elución contienen aditivos como por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco, los compuestos de acuerdo con la invención pueden producirse en forma de sal, por ejemplo como trifluoroacetato, formiato o sal de amonio, en tanto los compuestos de acuerdo con la invención presenten una funcionalidad básico o bien ácida suficiente. Una sal de este tipo puede transformarse mediante diferentes procedimientos conocidos por el especialista en la correspondiente base libre o bien en el ácido.
B. Compuestos de partida y productos intermedios: Las (hetero)arilhidrazinas y metil-(hetero) arilcetonas usadas pueden adquirirse en el mercado o se sintetizaron según procedimientos conocidos en la literatura.
A modo de ejemplo se mencionan las siguientes referencias respecto de la síntesis de las (hetero)arilhidrazinas: K. H. Pilgram, Synthetic Communications, 1985, 15 (8), 697-706; M. T. Makhija, B100rganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12 (9), 2317-2333; A. Reisinger,Organic & Biomolecular Chemistry, 2004, 2 (2), 246-256; V. S. Padalkar,Synthetic Communications, 2011, 41 (6), 925-938; H. Y. Lo, B100rganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20 (22), 6379-6383; M. G . C. Kahn, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16 (13), 3454-3458; documentos WO 2007/064872; WO 2009/068617; US 2005/0215577; WO 2008/034008; WO 2011/033018.
A modo de ejemplo se indican las siguientes referencias para la síntesis de las metil-(hetero)arilcetonas: D. B. Bolstad, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51 (21), 6839-6852; D. Xu, Tetrahedron Letters, 2008, 49 (42), 6104-6107; M. A. Chowdhury, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52 (6), 1525-1529; J. Zheng, Chemical Communications, 2007, 48, 5149-5151; documentos US 2009/0209529; WO 2007/064553; WO 2007/031440; WO 2009/077954.
Ejemplo 1A 1-(3-fluoro-5-trifluorometoxifenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-l-olato de litio Una solución de LHMDS (1 N en THF, 3.11 mi, 3.116 mmol) de se diluye con dietiléter (10 mi) y se enfría a -78°C. Una solución de 3-fluoro-5-trifluorometoxiaceto-fenona (0.60 g, 2.70 mmol) de en dietiléter (5 ml) se adiciona y la mezcla de reacción se agita 45 min a -78°C. A continuación se adiciona gota a gota dietiloxalato (0.44 ml, 3.24 mmol) de a -78°C, y la solución obtenida se calienta a TA y durante la noche se agita a TA. Después de eliminar los disolventes i. vac. se obtiene el compuesto del titulo, que se utiliza en el próximo paso sin purificación adicional.
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.19 min; EM (ESIpos): m/z = 321 [M-Li+2H]+.
Ejemplo 2A 1-(3-cloro-5-trifluorometoxifenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-l-olato de litio La preparación del compuesto del titulo se efectúa a partir de 3-cloro-5-trifluorometoxiacetofenona (1.00 g, 3.56 mmol) y dietiloxalato (0.58 ml, 4.28 mmol) análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 1A. El compuesto del título se usa sin otra purificación en el próximo paso.
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.29 min; EM (ESIpos): m/z = 337 [M-Li] .
Ejemplo 3A 1- (3-bromo-5-trifluorometoxifenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-l-olato de litio La preparación del compuesto del titulo se efectúa a partir de 3-bromo-5-trifluorometoxiacetofenona (4.9 g, 17.31 iranol) y dietiloxalato (2.84 mi, 20.77 mmol) análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 1A. Se obtienen 7.12 g (101% d. t.) del compuesto del título en 95 % de pureza, que se utiliza en el próximo paso sin purificación adicional.
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.33 min; EM (ESIpos): m/z = 381 [M-Li]-.
Ejemplo 4A 1-(3-difluorometoxi-5-fluorofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-l-en-l-olato de litio La preparación del compuesto del título se efectúa a partir de 3-difluorometoxi-5-fluoracetofenona (0.80 g, 3.93 mmol) y dietiloxalato (0.64 mi, 4.72 mrnol) análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 1A. Se obtienen 1.43 g (117% d. t.) del compuesto del título como producto en bruto, que se usa sin otra purificación en el próximo paso.
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.11 min; EM (ESIpos): m/z = 303 [M-Li].
Ejemplo 5A 1- (3-cloro-5-difluorometoxifenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-l-olato de litio La preparación del compuesto del título se efectúa a partir de 3-cloro-5-difluorometoxiacetofenona (5.00 g, 22.67 mmol) y dietiloxalato (3.69 mi, 27.20 mmol) análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 1A. Se obtienen 8.46 g (114% d. t.) del compuesto del título como producto en bruto, que se usa sin otra purificación en el próximo paso.
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.21 min; EM (ESIpos): m/z = 319 [M-Li].
Ejemplo 6A 1- (3-bromo-5-difluorometoxifenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-l-olato de litio La preparación del compuesto del titulo se efectúa a partir de 3-bromo-5-difluorometoxiacetofenona (5.00 g, 18.86 mol) y dietiloxalato (3.09 i, 21.69 mol) análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 1A. Se obtienen 6.95 g (99% d. t.) del compuesto del título como producto en bruto, que se usa sin otra purificación en el próximo paso.
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.24 min; EM (ESIpos): /z = 363 [M-Li]~.
Ejemplo 7A 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-l-en-l-olato de litio Una solución de LHMDS (1 N en THF, 14 mi, 14 mmol) de se diluye con dietiléter (7 mi) y se enfria a - 78°C. Una solución de 3-cloro-5-fluoracetofenona (2.1 g, 12.2 mmol) de en dietiléter (18 mi) se adiciona y la mezcla se agita 45 min a -78°C. A continuación se adiciona gota a gota dietiloxalato (2 mi, 14.6 mmol) de a -78°C, se calienta a TA y la mezcla de reacción se agita durante la noche a TA. Después de eliminar los disolventes i. vac. se obtienen 3.9 g con 85 % de pureza (115% d. t.) del compuesto del titulo que se usa sin otra purificación en el próximo paso.
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.19 min; EM (ESIpos): m/z = 272 [Li+2H]+.
Ejemplo 8A Ácido 1- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -5- ( 3-fluoro-5-trif luorometoxi-fenil ) -lfí-pirazol-3-carboxí lico Una solución del compuesto del ejemplo 1A (886 mg, 2.7 mmol) y 0.59 g (2.97 mmol) de clorhidrato de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina en 10 mi de etanol se agita 3 h a TA. El etanol se elimina al vacio y el residuo se disuelve en 10 mi de ácido acético glacial. La solución se agita 2 h con reflujo y el disolvente a continuación se elimina al vacio. El residuo se disuelve en una mezcla de metanol/acetonitrilo/agua y se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: metanol/illi-Q-agua/ácido trifluoroacético 15:80:5). Se obtienen 1.18 g (80% d. t., 82% de pureza) del etiléster del compuesto del titulo como producto intermedio.
El producto intermedio se disuelve en 30 mi de THF y 10 mi de agua y se adicionan 0.91 g (21.72 mmol) de hidróxido de litio onohidrato. La mezcla de reacción se agita durante la noche a TA, se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se mezcla con éter/pentano, se filtra y se seca. Se obtienen 0.73 g (78% d. t.) del compuesto del título.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.00 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 13.15 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.11 min; EM (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
Ejemplo 9A Ácido 1- (3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-cloro-5- trifluorometoxi-fenil)-ltf-pirazol-3-carboxílico El compuesto del ejemplo 2A (1.22g, 3.56 mmol) se hace reaccionar análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A con 0.77 g (3.92 mmol) de clorhidrato de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina. Después del procesamiento y la separación del producto en bruto mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) se obtienen 1.13 g (68% d. t.) del etiléster del compuesto del título como producto intermedio. 0.94 g (2.03 mmol) del producto intermedio se disponen en 21 mi de THF y se adiciona una solución de 0.85 g (20.33 mmol) de hidróxido de litio monohidrato en 7 mi de agua. La mezcla de reacción se agita durante la noche a TA, se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se diluye con acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se desecha. La fase orgánica se lava dos veces con agua y una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El residuo se mezcla con éter/pentano, se filtra y se seca. Se obtienen 0.83 g (94% d. t.) del compuesto del título.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.11 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 13.17 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.21 min; EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.
Ejemplo 10A Ácido 1- (3-cloro-4-fluorofenil)-5-( 3-brom-5-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico E1 compuesto del ejemplo 3A (2.50 g, 6.11 mmol, 95 % de pureza) se hace reaccionar análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A con 1.8 g (9.16 mmol) de clorhidrato de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina. Después del procesamiento y la separación por cromatografía en columna del producto en bruto en gel de sílice (disolventes: diclorometano diclorometano/metanol 98:2) se obtienen 2.68 g (87% d. t.) del etiléster del compuesto del título como producto intermedio.
El producto intermedio análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A se saponifica con 2.22 g (52.79 mmol) de hidróxido de litio monohidrato. Se obtienen 2.17 g (86% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN de (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.15 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.73-7.79 (m, 3H), 13.16 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.21 min; EM (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+.
Ejemplo 11? Ácido 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluoro-5-difluorometoxi-fenil)-lií-pirazol-3-carboxilico El compuesto del ejemplo 4A (0.57 g, 1.84 mmol) se hace reaccionar análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A con (0.54 g, 2.75 mmol) de clorhidrato de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina. La solución de reacción a continuación se mezcla con acetato de etilo y se lava dos veces con agua, dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de la separación del producto en bruto mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) se obtienen 0.41 g (52% d. t.) del etiléster del compuesto del título como producto intermedio.
El producto intermedio análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A se saponifica con 0.40 g (9.52 m ol) de hidróxido de litio monohidrato. Se obtienen 0.34 g (88% d. t.) del compuesto del título.
RMN de (400 MHz, DEMO-d6): d = 6.94 (s, 1H), 7.05-7.14/7.17-7.27 (je m, 4H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 13.16 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.03 min; EM (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
Ejemplo 12? Ácido 1-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico El compuesto del ejemplo 5A (2.00 g, 6.12 mmol) se hace reaccionar análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A con 1.65 g (9.19 mmol) de clorhidrato de 2- cloropiridin-4-il-hidrazina. La solución de reacción a continuación se mezcla con acetato de etilo y se lava dos veces con agua, dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacio. Después de la separación del producto en bruto mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) como también por cromatografía en columna en gel de sílice (disolventes: ciclohexano/acetato de etilo 3:1) se obtienen 1.09 g (41% d. t.) del etiléster del compuesto del título como producto intermedio.
El producto intermedio 0.76 g (1.78 mmol) análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A se saponifica con 0.74 g (17.75 mmol) de hidróxido de litio monohidrato. Se obtienen 0.64 g (90% d. t.) del compuesto del título.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.18 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.44-7.47 (, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.36 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 0.96 min; EM (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
Ejemplo 13? Ácido 1-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3-brom-5-difluorometoxi- fenil)-lfl-pirazol-3-carboxílico El compuesto del ejemplo 6A (2.80 g, 7.54 mmol) se hace reaccionar análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A con 2.04 g (11.31 mmol) de clorhidrato de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina. La solución de reacción a continuación se mezcla con acetato de etilo y se lava dos veces con agua, dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de la separación del producto en bruto mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) se obtienen 2.32 g (65% d. t.) del etiléster del compuesto del título como producto intermedio.
El producto intermedio 2.28 g (4.83 mmol) análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A se saponifica con 2.03 g (48.28 mmol) de hidróxido de litio monohidrato. Se obtienen 2.03 g (94% d. t.) del compuesto del título.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.21 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 13.36 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 3): Rt = 1.02 min; EM (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+.
Ejemplo 14A Ácido 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxílico 807 mg (2.90 mmol) del compuesto del ejemplo 7A se hacen reaccionar análogamente a la sintesis del compuesto del ejemplo 8A con 464 mg (3.19 mmol) de clorhidrato de 3-piridilhidrazina. Tras la hidrólisis se obtienen 353 mg (38% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.66 (d, 1H); COOH no detectable.
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 0.81 min; EM (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
Ejemplo 15A Ácido 5-(3-fluoro-5-trifluorometoxifenil)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilico 1.82 g (4.71 mmol) del compuesto del ejemplo 1A se hacen reaccionar análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A con 1.03 g (7.07 mmol) de clorhidrato de 3-piridilhidrazina. Tras la hidrólisis se obtienen 1.12 g (65% d. t.) del compuesto del título.
RMN de 2H (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.20 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 0.87 min; EM (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
Ejemplo 16A Ácido 5- (3-cloro-5-trifluorometoxifenil)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxílico 500 mg (1.23 mmol) del compuesto del ejemplo 2A se hacen reaccionar análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A con 197 mg (1.36 mmol) de clorhidrato de 3-piridilhidrazina. Tras la hidrólisis se obtienen 203 mg (43% d. t.) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.16 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.19 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 3): Rt = 0.98 min; EM (ESIpos): /z = 384 [M+H]+.
Ejemplo 17A Ácido 5-(3-bromo-5-trifluorometoxifenil)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxílico 1.10 g (2.40 mmol) del compuesto del ejemplo 3A se hacen reaccionar análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A con 525 mg (3.61 mmol) de clorhidrato de 3-piridilhidrazina. Tras la hidrólisis se obtienen 557 mg (54% d. t.) del compuesto del título.
RMN de H (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.11 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 13.20 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.04 min; EM (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+.
Ejemplo 18? Ácido 5-(3-fluoro-5-difluorometoxifenil)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxílico 590 mg (1.01 mmol) del compuesto del ejemplo 4A se hacen reaccionar análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A con 161 mg (1.11 mmol) de clorhidrato de 3-piridilhidrazina. Tras la hidrólisis se obtienen 150 mg (43% d. t.) del compuesto del título.
RMN de (400 MHz, DEMO-d6): d = 6.96 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.21 (dt, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 13.19 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 3): Rt = 0.83 min; EM (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
Ejemplo 19A Ácido 5-(3-cloro-5-difluorometoxifenil)-1-(piridin-3-il)- 1 H-pirazol-3-carboxílico 350 mg (0.80 mmol) del compuesto del ejemplo 5A se hacen reaccionar análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8A con 128 mg (0.88 mmol) de clorhidrato de 3-piridilhidrazina. Tras la hidrólisis se obtienen 176 mg (60% d. t.) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.06-7.09 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.18 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 0.85 min; EM (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.
Ejemplo 20A Ácido 5- (3-bromo-5-difluorometoxifenil)-1-(piridin-3-il)-lH-pirazol-3-carboxílico 247 mg (0.67 itunol) del compuesto del ejemplo 6A se hacen reaccionar análogamente a la sintesis del compuesto del ejemplo 8A con 145 mg (1.00 mmol) de clorhidrato de 3-piridilhidrazina. Tras la hidrólisis se obtienen 51 mg (19% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.11 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.17 (bs, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 0.87 min; EM (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
El siguiente ácido pirazolcarboxilico se preparó de acuerdo con la literatura mencionada: Ejemplo 22? 4-cloro-2,3-dihidro-lE-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona 1.50 g (7.51 mmol) de etiléster del ácido 2-cloro-3-metil-4-piridincarboxílico, 1.74 g (9.77 inmol) de N-bromosuccinimida y 0.11 g (0.68 mmol) de 2.2'-azobis-2-metilpropanonitrilo se disuelven en tetraclorocarbono y se agita 5 h con reflujo. El sólido formado se separa por filtración y se desecha. El filtrado se lava con agua, la fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se concentraron en el evaporador rotativo. El producto en bruto se separa mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano diclorometano/metanol 99:1). Se obtienen 2.11 g (94% d. t., 93% de pureza) del intermedio bromado. 1.50 g (5.39 mmol, 93% de pureza) del intermedio bromado se disuelven en 20 mi de acetonitrilo, se mezclan con 15 mi de una solución al 20 % de amoníaco en agua y la mezcla de reacción se agita 2 h a TA. La precipitación fina se separa por filtración y se seca al alto vacío. El filtrado se concentra en el evaporador rotativo y se seca al alto vacio. Tras combinar ambas fracciones se obtienen 1.36 g del compuesto del titulo (rendimiento cuantitativo, contaminado con sal de bromuro de amonio).
RMN de JH (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.47 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 0.38 min; EM (ESIpos): m/z = 169 [M+H]+.
Ejemplo 23A 4-cloro-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4—d]pirimidin-7-ona 1.00 g (5.36 mmol) de 6-cloro-5-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo, 0.95 g (5.36 mmol) de N-bromosuccinimida y 79 mg (0.48 mmol) de 2,2'-azobis-2-metilpropanonitrilo se disuelven en 7 mi de 1,2-dicloroetano y se agita 2 h con reflujo. En el transcurso de 4 h se adicionaron otros 0.76 g (4.29 mmol) de N-bromosuccinimida con reflujo. La mezcla de reacción se mezcló con acetato de etilo y sucesivamente se lavaron con agua, dos veces con solución saturada de tiosulfato de sodio, nuevamente con agua y a continuación con solución saturada con cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y la solución se concentra en el evaporador rotativo. El producto en bruto se disolvió en poca cantidad de acetonitrilo, la solución se filtra a través de un filtro de jeringa Millipore y se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtuvieron 708 mg (48% d. t.) del intermedio bromado. 689 mg (2.60 mmol) del intermedio bromado se disuelven a 0°C en 2.2 mi de acetonitrilo, se mezclaron con 0.4 mi (2.60 mmol) de una solución al 20 % de amoniaco en agua y la mezcla de reacción se calienta a TA. A 0 °C se agitó otra vez brevemente. A continuación se separa por filtración el precipitado, se lava dos veces con acetonitrilo frió y se seca al alto vacio. Se obtuvieron 424 mg del compuesto del titulo (95 % d. t., contaminado con sal de bromuro de amonio).
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.50 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 4): Rt = 0.92 min; EM (ESIpos): m/z = 170 [M+H]+.
Ejemplo 24A 4-cloro-2-metil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4—d]pirimidin-7-ona 0.99 g (4.62 mmol) de 6-cloro-2,5-dimetilpirimidin-4-carboxilato de etilo, 0.82 g (4.62 mmol) de N-bromosuccinimida y 68 mg (0.42 mmol) de 2,2'-azobis-2-metilpropanonitrilo se disuelven en 6 mi de 1,2-dicloroetano y se agita 2 h con reflujo. En el periodo de 4 h se adicionaron otros 0.66 g (3.70 mmol) de N-bromosuccinimida con reflujo. A la mezcla de reacción se añade acetato de etilo y sucesivamente se lava con agua, dos veces con solución saturada de tiosulfato de sodio, nuevamente con agua y a continuación con solución saturada con cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y la solución se concentra en el evaporador rotativo. El producto en bruto se disolvió en poca cantidad de acetonitrilo, la solución se filtra a través de un filtro jeringa Millipore y se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtuvieron 618 mg (45% d. t.) del intermedio bromado. 600 mg (2.04 mmol) del intermedio bromado se disolvieron a 0°C en 1.75 mi de acetonitrilo, se mezcla con 0.3 mi (2.04 mmol) de una solución al 20 % de amoniaco en agua y la mezcla de reacción se calienta a TA. A 0°C se agitó otra vez brevemente. A continuación se separa por filtración el precipitado, se lava dos veces con acetonitrilo frió y se seca al alto vacio. Se obtuvieron 421 mg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo, contaminado con sal de bromuro de amonio).
RMN de CH (400 MHz, DEMO-d6): d = 2.74 (s, 3H), 4.45 ( , 2H), 9.48 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 0.39 min; EM (ESIpos): m/z = 184 [M+H]+.
C. Ejemplos de modalidad Los intermedios de ácido pirazolcarboxílico descritos se hicieron reaccionar en una secuencia de cuatro pasos para obtener los compuestos meta. En el siguiente esquema de síntesis se muestra a modo de ejemplo la reacción.
F Ejemplo 1 4- [1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il]-2,3-dihidro-lfí-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona Paso 1 Se dispone una solución de 10.00 g (27.09 mmol) del ácido pirazolcarboxílico del ejemplo 21A en 250 mi de dioxano, se mezcla con 11.7 mi (54.18 mmol) de difen-ilfosforazidato y 5.7 mi (40.63 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agita 1 h a 50°C. Tras la adición de 19.4 mi (135.44 mmol) de 2-(tri etilsilil)etanol la mezcla de reacción se agita 2 h con reflujo, se mezcla con agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a seguedad al vacio. El producto en bruto se separa mediante cromatografía en columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen 13.02 g (85% d. t., 86% de pureza) del trimetilsililetilcarbamato.
Paso 2 12.81 g (22.7 mmol, 86% de pureza) del producto del paso 1 se disuelven en 300 mi de tetrahidrofurano y se mezcla con fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 N en THF, 45.4 mi, 45.4 mmol). La mezcla de reacción se agita 3 h a 50°C, el disolvente se elimina al vacio y el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el sulfato de sodio se separa por filtración y el filtrado se concentra a sequedad al vacio. El residuo se mezcla con ciclohexano/éter/pentano. El sólido precipitado se separa por filtración y se seca al alto vacio. Se obtienen 5.83 g (76% d. t.) del aminopirazol.
Paso 3 Se dispone una solución de 1.01 g (7.06 mmol) de bromuro de cobre(I), 1.17 mi (8.82 mmol) de N-pentilnitrito y 2 mg (0.01 mmol) de bromuro de cobre(II) en 150 mi de acetonitrilo y se mezcla adicionando lentamente gota a gota una solución de 2.00 g (5.88 mmol) del compuesto del paso 2 en 50 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita 2 h a TA, se mezcla con agua, se separan las fases y la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentran a sequedad al vacio y el producto en bruto se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 0. 95 g (39% d . t . ) del bromopirazol .
Paso 4 100 mg (0.25 mmol) del producto del paso 3 se disuelven en 5 mi de dioxano y se mezclan con 75 mg (0.30 mmol) de bis-pinacolatodiborano, 73 mg (0.74 mmol) de acetato de potasio y 12 mg (0.02 mmol) del complejo de [1,1-Bis-(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladiodiclorometano. La mezcla de reacción se agita 1 h en el horno a microondas a 120°C, se enfria a TA, se mezclan con 63 mg (0.37 mmol) del compuesto del ejemplo 22A, 0.25 mi de solución de carbonato de sodio (2 N en agua, 0.50 mmol) y 10 mg (0.01 mmol) del complejo [1,1-bis-(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio-dicloro-metano y se agita 2 h a 120°C. La mezcla de reacción se filtra a través de un filtro jeringa illipore, se mezcla con DEMO y dos veces se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 42 mg (37% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN de ¾ (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.81 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1. 19 min; EM (ESIpos ) : m/z = 457 [M+H] +.
Ejemplo 2 4- [5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]-2,3-dihidro-líí-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 1.50 g (4.72 m ol) del compuesto del ejemplo 14A análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 1 con las modificaciones indicadas a continuación.
En el paso 1 se obtienen después de mezclar el producto en bruto con éter y posterior concentración al vacío a sequedad 1.55 g (75% d. t.) del trimetilsililetil-carbamato.
En el paso 2, el producto en bruto después del procesamiento por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95:5) se purifica y se obtiene 1.10 g (102% d. t.) del aminopirazol.
En el paso 3 se efectúa la transformación del compuesto del paso 2 durante 20 h a TA y otras 3 h a 50°C. De esta solución de reacción se separa el precipitado por filtración y el filtrado se mezcla con agua. Se separan las fases, la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se concentran a sequedad al vacio y el producto en bruto a continuación se purifica mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 0.59 g (45% d. t.) del bromopirazol.
En el paso 4 se obtienen 72 mg (61% d. t.) del compuesto del titulo a partir de 100 mg (0.28 mol) del compuesto del paso 3.
RMN de 1H (400 MHz, DEMO-d6): d 4.81 (s, 2H), 7.28 (dt, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.70 (d 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 3): Rt 0.95 min; EM (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
Ejemplo 3 4- [1- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -5- ( 3-cloro-5-f luorof enil ) -1 H-pirazol-3-il] -2, 3-dihidro-lfí-isoindol-l-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa partir de 100 mg (0.25 mmol) del producto del paso 3 del ejemplo 1 análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 1. En el paso 4 se usa en lugar del compuesto del ejemplo 22A 4-bromo-2,3-dihidroisoindol-1-ona (63 mg, 0.30 mmol). Se obtienen 74 mg (65% d. t.) del compuesto del título.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6) : d = 4.72 (s, 2H) , 7.21 (dt, 1H) , 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.51-7.58 (m, 2H) , 7.62 (t, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.83 (dd, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.28 min; EM (ESIpos) : m/z = 456 [M+H]+.
Ejemplo 4 4-[5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(piridin-3-il)-lJí-pirazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-l-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 36 mg (0.10 mmol) del producto del paso 3 del ejemplo 2 análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 2. En el paso 4, al cabo de 1 h de reacción a 120°C en el horno a microondas se adicionan otros 13 mg (0.05 mmol) de bis-pinacolatodiborano como también 5 g (0.01 m ol) del complejo [1,1-bis-(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano a la solución de reacción y la mezcla nuevamente se agita 1 h a 120°C en el horno a microondas. Además se usa 4-bromo-2,3-dihidroisoindol-1-ona (26 mg, 0.12 mmol) en lugar del compuesto del ejemplo 22A. Se obtienen 8 mg (19% d. t.) del compuesto del título.
RMN de CH (400 MHz , DEMO-d6) : d = 4.73 (s, 2H) , 7.22 (dt, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.50-7.59 (m, 3H) , 7.63 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.64 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H) , 8.74 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 3) : Rt = 1.02 min; EM (ESIpos) : m/z = 405 [M+H]+.
Ejemplo 5 4—{1—(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-lJi pirrolo [3,4-c]piridin-l-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 0.50 g (1.19 mmol) del compuesto del ejemplo 8D análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 1 con las modificaciones indicadas a continuación.
En el paso 1 se obtienen tras la purificación del producto en bruto mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) 0.51 g (80% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato.
En el paso 2, después de mezclar el producto en bruto con éter/pentano se aíslan 0.32 g (86% d. t.) del aminopirazol.
En el paso 3, 264 mg (0.68 mmol) del producto del paso 2 se agitan con 116 mg (0.81 mmol) de bromuro de cobre(I), 0.14 mi (1.02 mmol) de N-pentilnitrito y 1 mg (0.004 mmol) de bromuro de cobre(II) en 18 mi de acetonitrilo durante 2 h a TA. Tras otra adición de 49 mg (0.34 mmol) de bromuro de cobre (I) y 0.05 mi (0.34 mmol) de N-pentilnitrito, la mezcla de reacción se agita durante la noche a TA. El preparado de reacción se mezcla con agua, se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad al vacío. El producto en bruto se recoge en poca cantidad de acetonitrilo, se filtra a través de illipore y a continuación se purifica mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 130 g (42% d. t.) del bromopirazol. En el paso 4 se obtienen a partir de 42 mg (0.09 mmol) del compuesto del paso 3 después de la separación producto en bruto mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) como también la posterior recristalización desde acetonitrilo 4 mg (9% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN de CH (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.80 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
CL-E (Procedimiento 1): Rt = 1.26 min; EM (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+.
Ejemplo 6 4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona Paso 1 Una solución de 1.47 g (4.00 mmol) del ácido pirazolcarboxilico del ejemplo 15A en 38 mi de dioxano se mezcla con 1.72 mi (8.00 iranol) de difenilfosforazidato y 840 ml (6.00 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agita 1 h a 50°C. Tras la adición de 2.87 mi (20.00 mmol) de 2-(trimetilsilil)etanol, la mezcla de reacción se agita 2 h con reflujo, se mezcla con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad al vacio. El residuo se cristaliza con éter/pentano, el sólido se separa por filtración y se seca. Se obtienen 1.55 g (80% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato.
Paso 2 1.55 g (3.21 mmol) del producto del paso 1 se disuelven en 38 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 N en THF, 6.43 mi, 6.43 mmol). La mezcla de reacción se agita 3 h a 50°C, el disolvente se elimina al vacio y el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad al vacio. El residuo se cristaliza con éter/pentano, el sólido se separa por filtración y se seca. Se obtienen 1.03 g (95% d. t.) del aminopirazol.
En una preparación análoga se hacen reaccionar (1.20 g, 2.49 mmol) del producto del paso 1 para obtener 0.78 g (93% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato.
Paso 3 Una solución de 0.66 g (4.57 mmol) de bromuro de cobre (I), 760 ml (5.72 mmol) de N-pentilnitrito y 5 mg (0.02 mmol) de bromuro de cobre(II) en 67 mi de acetonitrilo se mezcla con una solución de 1.29 g (3.81 mmol) del compuesto del paso 2 en 33 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita durante la noche a TD, se mezcla con agua, se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentran a seguedad al vacio. El residuo se disuelve en poca cantidad de acetonitrilo, se filtra a través de Millipore y se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 0.45 g (29% d. t.) del bromopirazol.
Paso 4 En tres preparaciones paralelas se disuelven respectivamente 100 mg (0.25 mmol) del producto del paso 3 en 5 mi de dioxano y se mezclan en cada caso con 76 mg (0.30 mmol) de bis-pinacolatodiborano, 73 mg (0.75 mmol) de acetato de potasio y 12 mg (0.017 mmol) del complejo de [1,1-bis-(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano. Las mezclas de reacción se agitan durante 1 h en el horno a microondas a 120°C, se enfrian a TA, se mezclan con 50 mg (0.30 mmol) del compuesto del ejemplo 22A, 250 ml (2 N en agua, 0.50 mmol) de solución de carbonato de sodio y 10 mg (0.013 mmol) del complejo [1,1- bis-(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano y se agita 2 h a 120°C. Las preparaciones de reacción se combinan. La suspensión se diluye con acetonitrilo, se filtra a través de Millipore y se purifica mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente).
Después de la recristalización del sólido obtenido a partir de acetonitrilo se obtienen 174 mg (51% d. t.) del compuesto del título.
RMN de XH (400 MHz , DEMO-d6) : d = 4.81 (s, 2H) , 7.11 (s, 1H), 7.46-7.59 (m, 4H) , 7.70 (d, 1H) , 7.87-7.93 (m, 1H) , 8.66 (dd, 1H) , 8.70 (d, 1H) , 8.83 (d, 1H) , 9.07 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.02 min; EM (ESIpos) : m/z = 456 [M+H]+.
Ejemplo 7 4—{5—[3-fluoro-5- (trifluorometoxi)fenil]-1- (piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-lff-isoindol-1-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 100 mg (0.25 mmol) del producto del paso 3 del compuesto del ejemplo 6 análogamente al paso 4 de Ejemplo 6, utilizándose en lugar del compuesto del ejemplo 22A 4-bromo-2,3-dihidroisoindol-1-ona (63 mg, 0.30 mmol). Se obtienen 64 mg (56% d. t.) del compuesto del título.
RMN de (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.73 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.64 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85-7.91 (, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.75 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 3): Rt = 1.07 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.
Ejemplo 8 4—{5—[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il}-lH-isoindol-1,3(2H)-diona 40 mg (0.09 mmol) del compuesto del ejemplo 7 se recogen en 1 mi de acetona y se mezclan con 1 mi de agua, 74 mg (0.29 mmol) de nitrato de magnesio hexahidrato como también 32 g (0.20 mmol) de permanganato de potasio. La mezcla de reacción se agita 24 h a TA, se diluyen con 5 mi de acetonitrilo y se filtra a través de Millipore. El filtrado se extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad al vacío. El residuo se recristaliza a partir de acetonitrilo. Se obtienen 14 mg (25% d. t., 75 % de pureza) del compuesto del título.
RMN de ¾ (400 MHz, DEMO-d6): d = 7.09 (s, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.48-7.58 (, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.86-7.93 (m, 3H), 8.33 (dd, 1H), 8.63-8.68 (m, 2H), 11.49 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.12 min; EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
Ejemplo 9 4—{1—(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-cloro-5- (trifluorometoxi)-fenil]-lfí-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona La síntesis se efectúa a partir de 825 mg (1.90 mmol) del compuesto del ejemplo 9A análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 6. Se obtienen 844 mg (81% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato (Paso 1), 541 mg (87% d. t.) del aminopirazol (Paso 2) y 223 mg (37% d. t.) del bromopirazol (Paso 3). En el paso 4 se obtienen a partir de 100 mg (0.21 mmol) del compuesto del paso 3, 30 mg (27% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN de ¾ (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.80 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.28 min; EM (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+.
Ejemplo 10 4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona Paso 1 Una solución de 2.50 g (6.52 mmol) del ácido pirazolcarboxílico del ejemplo 16A en 46 mi de dioxano se mezcla con 2.81 mi (13.03 mmol) de difenilfosforazidato y 1.36 mi (9.77 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agita 1 h a 50°C. Tras la adición de 4.67 mi (32.58 mol) de 2-(trimetilsilil)etanol la mezcla de reacción se agita 2 h con reflujo, se mezcla con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentran a sequedad al vacio. El residuo se cristaliza con éter/pentano y el sólido se separa por filtración y se seca. Se obtienen 2.50 g (77% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato.
Paso 2 Se disuelven 2.55 g (5.11 mmol) del producto del paso 1 en 60 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 N en THF, 10.22 mi, 10.22 mmol). La mezcla de reacción se agita 3 h a 50°C, el disolvente se elimina al vacio, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentran a sequedad al vacio. El residuo e cristaliza con éter/pentano, el sólido se separa por filtración y se seca. Se obtienen 1.60 g (88% d. t.) del aminopirazol.
Paso 3 Una solución de 775 mg (5.40 mmol) de bromuro de cobre(I), 900 ml (6.75 mmol) de N-pentilnitrito y 7.8 mg (0.04 mmol) de bromuro de cobre(II) en 80 mi de acetonitrilo se mezclan adicionando lentamente gota a gota una solución de 1.60 g (4.50 mmol) del compuesto del paso 2 en 40 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita durante la noche a TA, se mezcla con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentran a sequedad al vacio. El residuo se disuelve en poca cantidad de acetonitrilo, se filtra a través de Millipore y se separan mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 701 mg (37% d. t.) del bromopirazol.
Paso 4 En cuatro preparaciones paralelas se disuelven respectivamente 175 mg (0.42 mmol) del producto del paso 3 en 5 mi de dioxano y se mezclan en cada caso con 128 mg (0.50 mmol) de bis-pinacolatodiborano, 123 mg (1.26 mmol) de acetato de potasio y 21 mg (0.025 mmol) del complejo de [1,1-bis-(difenil-fosfino)ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano. Las mezclas de reacción se calientan respectivamente durante 1 h en el horno a microondas a 120°C, se enfrian a TA, se mezclan con 85 mg (0.50 mmol) del compuesto del ejemplo 22A, 0.42 mi (2 N en agua, 0.84 mmol) de una solución de carbonato de sodio y 17 mg (0.02 mmol) del complejo de (1,1-bis-(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano y se agita 2 h a 120°C. Las mezclas de reacción se combinan. La suspensión se diluye con acetonitrilo, se filtra a través de Millipore y se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Tras la recristalización del sólido obtenido a partir de acetonitrilo se obtienen 286 mg (36% d. t.) del compuesto del título.
RMN de (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.80 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.03 min; EM (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
Ejemplo 11 4- { 5- [ 3-cloro-5- (trifluorometoxi ) fenil ] -1- (piridin-3-il) -lfí-pirazol-3-il } -2 , 3-dihidro-1H-isoindol-l-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 100 mg (0.24 mmol) del producto del paso 3 del compuesto del ejemplo 10 análogamente al paso 4 de la síntesis del compuesto del ejemplo 10. En lugar del compuesto del ejemplo 22A se usa 4-bromo-2,3- dihidroisoindol-1-ona (61 mg, 0.29 mmol). Se obtienen 28 mg (24% d. t., 94 % de pureza) del compuesto del título.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.73 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.61-8.71 (m, 2H), 8.75 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 3): Rt = 1.13 min; EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+.
Ejemplo 12 4-{5-[3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil]-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridin-l-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 2.17 g (4.52 mmol) del compuesto del ejemplo 10A análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 6 con las modificaciones indicadas a continuación.
En el paso 1 se obtienen tras la purificación por cromatografía en columna del producto en bruto en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1) 2.48 g (92% d. t.) del trimetilsíliletilcarbamato.
En el paso 2 se agita la mezcla de reacción 3 h a 50°C y 16 h a TA. Tras el procesamiento análogo al paso 2 del ejemplo 6 se purifica el producto en bruto por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 98:2 95:5) y se obtiene 1.87 g (100% d. t.) del aminopirazol.
En el paso 3 se adicionan 100 mg (0.22 mmol) del compuesto del paso 2 como también 234 mg (2.00 mmol) de isopentilnitrito a 1 mi de diyodometano a 100°C en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a 100°C, después se mezcla con poca cantidad de acetonitrilo, se filtra a través de Millipore y se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 55 mg (44% d. t.) del yodopirazol.
Distribuido en dos preparaciones, en el paso 4 se disuelven en total 45 mg (0.09 mmol) del compuesto del paso 3 en 1.9 mi de dioxano y se mezclan con 24 mg (0.09 mmol) de bis-pinacolatodiborano, 24 mg (0.25 mmol) de acetato de potasio y 3.9 mg (0.005 mmol) del complejo del [1,1-bis-(difenil-fosfino)ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano.
Las mezclas de reacción se agitan respectivamente 1 h en el horno a microondas a 120°C, se enfrían a TA y se mezclan con en total 23 mg (0.13 mmol) del compuesto del ejemplo 22A, 0.09 mi (2 N en agua, 0.18 mmol) de solución de carbonato de sodio y 3.6 mg (0.004 mmol) del complejo de [1,1-bis- (difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano. La mezcla de reacción se agita 4 h a 120°C y a continuación se combinan los preparados de reacción. La suspensión se diluye con acetonitrilo, se filtra a través de Millipore y se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Tras la purificación adicional de cromatografía en columna del producto en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1:3 0:100) y posterior agitación con acetonitrilo se obtienen 2.6 mg (5% d. t., 94 % de pureza) del compuesto del título.
RMN de CH (400 MHz , DEMO-d6) : d = 4.80 (s, 2H) , 7.22 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H) , 7.54-7.60 (m, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.81-7.86 (m, 2H) , 8.83 (d, 1H) , 9.06 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.30 min; EM (ESIpos) : m/z = 567 [M+H]+.
Ejemplo 13 4-{5-[3-bromo-5-(triflúorometoxi)fenil]-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona Paso 1 Una solución de 2.75 g (6.42 mmol) del ácido pirazolcarboxilico del ejemplo 17D en 50 mi de dioxano se mezcla con 2.77 mi (12.85 mmol) de difenilfosforazidato y 1.34 mi (9.63 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agita 1 h a 50°C. Tras la adición de 4.60 mi (32.11 mmol) de 2-(trimetilsilil)etanol la mezcla de reacción se agita 2 h con reflujo, se mezcla con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad al vacio. El residuo se mezclan con éter, el sólido se separa por filtración y se seca. Se obtienen 1.98 g (57% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato. La lejía madre se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) y se obtienen otros 0.61 g (13% d. t.) del bromopirazol.
Paso 2 El producto del paso 1 (2.58 g, 4.75 mmol) se disuelve en 40 mi de tetrahidrofurano y se mezcla con fluoruro de tetra-n-butilamonio (li\7 en THF, 9.5 mi, 9.50 mmol). La mezcla de reacción se agita 3 h a 50°C, el disolvente se elimina al vacío, el residuo se recoge en diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad al vacío. El residuo se separa mediante cromatografía en columna en gel de sílice (disolventes: diclorometano/metanol 95:5) y se obtiene 1.91 g (97% d. t.) del aminopirazol.
Paso 3 500 mg (1.25 mmol) del compuesto del paso 2 como también 1.32 g (11.27 mmol) de isopentilnitrito se adicionan en el plazo de 10 min a 100°C en porciones a 5 mi de diyodometano. La mezcla de reacción se agita 1 h a 100°C, a continuación se mezcla con poca cantidad de acetonitrilo y se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 482 mg (75% d. t.) del yodopirazol.
Paso 4 Se disuelven 100 mg (0.20 mmol) del producto del paso 3 en 5 mi de dioxano y se mezclan con 60 mg (0.24 mmol) de bis-pinacolatodiborano, 58 mg (0.59 mmol) de acetato de potasio y 7 mg (0.01 mmol) del complejo de [1,1-bis- (difenil-fosfino)ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano. La mezcla de reacción se agita 1 h en el horno a microondas a 120°C, se enfria a TA, se mezclan con 50 mg (0.29 mmol) del compuesto del ejemplo 22A, 0.20 mi (2 N en agua, 0.39 mmol) de solución de carbonato de sodio y 8 mg (0.01 mmol) del complejo de [1,1-bis-(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano y se agita durante 2 h a 120°C. La suspensión se separa directamente mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 10 mg (9% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6) : d = 4.81 (s, 2H) , 7.28 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 7.75-7.81 (m, 2H) , 7.90 (d, 1H) , 8.66 (d, 1H) , 8.71 (d, 1H) , 8.84 (d, 1H) , 9.08 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 3) : Rt = 1.10 min; EM (ESIpos) : m/z = 516 [M+H]+.
Ejemplo 14 4—{5—[3-(Difluorometoxi)-5-fluorofenil]-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-ltf-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 402 mg (1.15 iranol) del compuesto del ejemplo 18A análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 6 con las modificaciones indicadas a continuación.
En el paso 1 se obtienen 402 mg (73% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato.
En el paso 2, el producto en bruto después del procesamiento análogo al ejemplo 6 se purifica mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) y se obtiene 241 mg (88% d. t.) del aminopirazol.
En el paso 3 se hace reaccionar el producto del paso 2 para obtener 119 mg (44% d. t., 0.31 mmol) de bromopirazol.
Del paso 4 resulta partiendo de 106 mg (0.28 mmol) del compuesto del paso 3 después de la recristalización final de acetonitrilo 35 mg (29% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN de XH (400 Hz, DEMO-d6): d = 4.81 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 2.11 min; EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
Ejemplo 15 4—{1—(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-(difluorometoxi)-5- fluorofenil]-lfl-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-ltf-pirrolo[3,4-c]-piridin-1-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 332 mg (0.83 mmol) del compuesto del ejemplo 11A análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 6 con las modificaciones indicadas a continuación.
En el paso 1 se obtienen 333 mg (78% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato.
En el paso 2, el producto en bruto después del procesamiento análogo al ejemplo 6 se purifica mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) y se obtiene 207 mg (87% d. t.) del aminopirazol.
En el paso 3 se hacen reaccionar 191 mg (0.51 mmol) del producto del paso 2 para obtener 96 mg (43% d. t.) de bromopirazol.
En el paso 4 se obtienen partiendo de 85 mg (0.20 mmol) del compuesto del paso 3 tras la recristalización final a partir de acetonitrilo 17 mg (18% d. t.) del compuesto del título.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.80 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 2.52 min; EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.
Ejemplo 16 4-{5-[3-cloro-5-(difluorometoxi)fenil]-1-(piridin-3-il)-1Ji pirazol-3-il} -2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 2.70 g (7.38 mmol) del compuesto del ejemplo 19A análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 6 con las modificaciones indicadas a continuación.
En el paso 1 se obtienen 2.56 g (72% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato y en el paso 2 1.45 g (81% d. t.) del aminopirazol. En el paso 3 se transforman 0.80 g (2.38 mmol) del producto del paso 2 en 0.29 g (31% d. t.) de bromopirazol. En el paso 4 se obtienen partiendo de 100 mg (0.25 mmol) del compuesto del paso 3 tras la recristalización final a partir de acetonitrilo 35 mg (31% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN de 2H (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.81 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 3): Rt = 0.98 min; EM (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
Ejemplo 17 4—{5—[3-cloro-5-(difluorometoxi)fenil]-1-(2-cloropiridin-4-il)-lü-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin- 1-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 629 mg (1.57 mmol) del compuesto del ejemplo 12A análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 6 con las modificaciones indicadas a continuación.
En el paso 1 se obtienen 643 mg (79% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato y en el paso 2 432 mg (94% d. t.) del aminopirazol. En el paso 3 se adicionan 410 mg (1.11 mmol) del compuesto del paso 2 como también 1164 mg (9.94 mmol) de isopentilnitrito en porciones en el plazo de 30 min a 100°C a 4.5 mi de diyodometano. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a 100°C, a continuación se mezclan con poca cantidad de acetonitrilo, se filtra a través de un filtro Millipore y finalmente se separa dos veces mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 303 mg (57% d. t.) del yodopirazol. En el paso 4 se obtienen partiendo de 100 mg (0.21 mmol) del yodopirazol del paso 3 tras separar dos veces mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) como también la recristalización final a partir de acetonitrilo 2.7 mg (3% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.88 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.13 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.06 min; EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
Ejemplo 18 4-{5-[3-cloro-5-(difluorometoxi)fenil]-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-lfí-isoindol-1-ona La sintesis del compuesto del titulo se efectúa análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 16 partiendo de 358 mg (0.89 ol) del producto del paso 3 del compuesto del ejemplo 16. En el paso 4 se usa en lugar del compuesto del ejemplo 22A 4-bromo-2,3-dihidroisoindol-1-ona (181 mg, 1.07 mmol). Tras la agitación final con dietiléter se obtienen 206 mg (51% d. t.) del compuesto del título.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.73 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).
CL-EM ( Procedimiento 3 ) : Rt = 1. 04 min; EM (ESIpos ) : m/z = 453 [M+H] + .
Ejemplo 19 4-{5-[3-bromo-5-(difluorometoxi)fenil]-l-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridin-l-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 2.00 g (4.88 nunol) del compuesto del ejemplo 20A análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 6 con las modificaciones indicadas a continuación.
En el paso 1 se obtienen 1.95 g (76% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato y en el paso 2 1.21 g (86% d. t.) del aminopirazol. En el paso 3 se adicionan 1.00 g (2.62 mmol) del compuesto del paso 2 como también 2.77 g (23.61 mmol) de isopentilnitrito en porciones en el plazo de 30 min a 100°C a 6 mi de diyodometano. La mezcla de reacción se agita 2 h a 100°C, a continuación se mezcla con poca cantidad de acetonitrilo, se filtra a través de un filtro Millipore y finalmente se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 0.85 g (66% d. t.) del yodopirazol. En el paso 4 se obtienen partiendo de 100 mg (0.20 mmol) del yodopirazol del paso 3 tras la separación mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) como también la recristalización final a partir de acetonitrilo 3.1 mg (3% d. t., 89% de pureza) del compuesto del titulo.
RMN de aH (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.81 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.00 min; EM (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
Ejemplo 20 4—{5—[3-bromo-5-(difluorometoxi)fenil]-1-(2-cloropiridin-4-il)-ltf-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona La síntesis del compuesto del título se efectúa a partir de 1.50 g (3.37 mmol) del compuesto del ejemplo 13A análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 6 con las modificaciones indicadas a continuación.
En el paso 1 se obtienen 1.56 g (83% d. t.) del trimetilsililetilcarbamato y en el paso 2 1.11 g (92% d. t.) del aminopirazol. En el paso 3 se adicionan 0.80 g (1.93 mmol) del compuesto del paso 2 como también 2.03 g (17.32 mmol) de isopentilnitrito en porciones en el plazo de 30 min a 100°C a 6 mi de diyodometano. La mezcla de reacción se agita 2 h a 100°C, a continuación se mezcla con poca cantidad de acetonitrilo, se filtra a través de un filtro Millipore y finalmente se separa mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente). Se obtienen 0.40 g (40% d. t.) del yodopirazol. En el paso 4 se obtienen partiendo de 100 mg (0.19 mmol) del yodopirazol del paso 3 tras la separación mediante HPLC preparativa (disolventes: acetonitrilo-agua gradiente) como también recristalización final a partir de acetonitrilo 2.1 mg (2% d. t.) del compuesto del titulo.
RMN de XH (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.88 (s, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.12 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.11 min; EM (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+.
Ejemplo 21 4-{5-[3-bromo-5-(difluorometoxi)fenil]-1-(piridin-3-il)-lfí-pirazol-3-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona La sintesis del compuesto del titulo se realiza de manera análoga al ejemplo 19 partiendo de 100 mg (0.20 mmol) del producto del paso 3 de la síntesis del compuesto del ejemplo 19. En el paso 4 en lugar del compuesto del ejemplo 22A se usa 4-bromo-2,3-dihidroisoindol-1-ona (52 mg, 0.24 mmol). Se obtienen 2.7 mg (2% d. t., 79% de pureza) del compuesto del título.
RMN de 2H (400 MHz, DEMO-d6): d = 4.73 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.47-7.60 (m, 4H), 7.63 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.06 min; EM (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga a los ejemplos gue se han descrito antes: , I I l l . l l l , l Los correspondientes datos de CL-EM y RMN de 1H se indican a continuación: ( , ) [pp ] (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.94-7.01 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.50-7.56 (t, 1H), 7.66-7.70 (d, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.03 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.27 min; EM Ejemplo 23 (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+.
RMN de CH (400MHz, DEM0-d6): d [ppm]= 2.31 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.11 min; EM Ejemplo 24 (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
RMN de ½ (400MHz, DEMO-d6): d [ppm]= 4.82 (s, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.17 min; EM Ejemplo 25 (ESIpos) : m/ z = 447 [M+H]+.
RMN de 1H (400MHz, DEMO-d6) : d [ppm]= 4.73 ( s , 2H) , 7.21 (d, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.51 ( s , 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.59-7.68 (m, 2H) , 7.69-7.74 (d, 1H) , 7.74-7.80 (m, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.19 (dd, 1H) , 8.72 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 2) : Rt = 2.56 min; EM Ejemplo 26 (ESIpos) : m/z = 439 [M+H]+.
RMN de CH (400MHz, DEM0-d6) : d [ppm]= 4.81 (s, 2H) , 7.22-7.28 (m, 1H) , 7.28-7.37 (m, 2H) , 7.48 - 7.51 (m, 2H) , 7.51-7.57 (m, 2H) , 7.64-7.67 (m, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 8.82 (d, 1H) , 9.03 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.21 min; EM Ejemplo 27 (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.
RMN de 1H (400MHz, DEM0-d6): d [ppm]= 3.82 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.02 (s 1H), 7.15 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.24 min; EM Ejemplo 28 (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.
RMN de 1H (400MHz, DEMO-d6): d [ppm]= 2.39 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.20 min; EM Ejemplo 29 (ESIpos) : m/z = 457 [M+H]+.
RMN de 1ti (400MHz, DEM0-d6) : d [ppm]= 7 .07- 7.17 (t, 1H) , 7.18-7.27 (m, 1H) , 7.30-7.42 (m, 2H) , 7.44-7.52 (m, 2H) , 7.52-7.60 (m, 1H) , 7.66-7.73 (m, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 8.17 (dd, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.29 min ; EM Ejemplo 30 (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+.
RMN de 1H (400MHz, DEMO-d6): d [ppm]= 4.80 (s, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.59-7.63 (t, 2H), 7.68-7.72 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.04 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.04 min ; EM Ejemplo 31 (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
RMN de 1H (400MHz, DEMO-d6): d [ppm]= 4.81 (s, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.47-8.51 (m, 1H), 8.66-8.70 (m 1H), 8.83 (d, 1H), 9.04 (s, 1H).
CL-EM ( Procedimiento 1 ) : Rt = 1. 11 min EM Ejemplo 32 (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.
RMN de XH (400MHz, DEM0-d6): d [ppm]= 4.72 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.60-7.66 (t, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.12- 8.16 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.71 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1. 13 min ; E Ejemplo 33 (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+.
RMN de CH (400MHz, DEMO-d6): d [ppm]= 4.85 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 7 .68- 7.72 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.19 min ; EM Ejemplo 34 (ESIpos): m/z = 440 [+H]+.
RMN de 1H (400MHz, DEMO-d6): d [ppm]= 4.75 (s, 2H), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 0.98 min; EM Ejemplo 35 (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.
RMN de (400MHz, DEMO-d6): d [ppm]= 4.79 (s, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.66-7.69 (d, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.80-8.84 (d, 1H), 9.04 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.04 min ; EM Ejemplo 36 (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+.
RMN de (400MHz, DEM0-d6) : d [ppm] = 4.71 ( s , 2H) , 7.30-7.37 (m, 2H) , 7.43-7.50 (m, 3H) , 7.52-7.57 (d, 1H) , 7.57-7.65 (m, 2H), 7.68-7.73 (d, 1H) , 7.85-7.90 (d, 1H) , 7.92 ( s , 1H) , 8.10-8.17 (d, 1H) , 8.71 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.21 min, ; EM Ejemplo 37 (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.
RMN de 1H (400MHz, DEM0-d6): d [ppm]= 4.83 (s, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.68-7.71 (d, 1H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.79-7.84 ( , 1H), 8 .81- 8.85 (d, 1H), 9.04 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.28 min ; EM Ejemplo 38 (ESIpos) : /z = 454 [M+H]+.
RMN de XH (400MHz, DEMO-d6) : d [ppm] = 4.74 ( s , 2H) , 7.22-7.27 (m, 1H) , 7.43-7.47 (m, 2H) , 7.48-7.53 (m, 2H) , 7.60-7.65 (t, 1H) , 7.69-7.75 (m, 4H) , 7.76-7.82 (m, 1H) , 8.15- 8.19 (m, 1H) , 8.71 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 0.98 min ; EM Ejemplo 39 (ESIpos) : m/z = 418 [M+H]+.
RMN de 1H (400MHz, DEMO-d6) : d [ppm] = 3.77 ( s , 3H) , 4.80 ( s , 2H) , 6.94-6.99 (m, 1H) , 7.06-7.10 (m, 1H) , 7.11-7.14 (m, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.65 ( s , 1H) , 7.69 (d, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.82 (d, 1H) , 9.03 ( s , 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.04 min ; EM Ejemplo 40 (ESIpos) : m/z = 417 [M+H]+.
RMN de (400MHz, DEMO-d6) : d [ppm] = 3.77 ( s , 3H), 4.71 ( s, 2H) , 6.95 (d, 1H) , 7.04- 7.11 (m, 2H) , 7.23 (d, 1H) , 7.40 (t, 1H) , 7.55 ( s , 1H) , 7.59-7.66 (m, 2H), 7.71 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.70 (s 1H) - CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.28 min EM Ejemplo 41 (ESIpos) : m/z = 438 [M+H]+.
RMN de 1H (500MHz, DEM0-d6) : d [ppm] = 4.72 (s, 2H) , 7.20 (d, 1H) , 7.29-7.34 (m, 2H), 7.46-7.56 (m, 4H) , 7.59-7.65 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 8.68 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.13 min ; EM Ejemplo 42 (ESIpos) : m/z = 471 [ +H]+.
RMN de CH (500MHz, DEM0-d6) : d [ppm] = 4.81 (s, 2H) , 7.19-7.26 (m, 4H) , 7.36-7.41 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.45-7.56 (m, 2H) , 7.69 (d, 1H) , 7.78-7.82 (m, 1H) , 8.82 (d, 1H), 9.01 (s, 1H) .
CL-EM (Procedimiento 1) : Rt = 1.24 min ; EM Ejemplo 43 (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.
RMN de 1H (500MHz, DEMO-d6): d [ppm]= 4.81 (s, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.01 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt 1.30 min; EM Ejemplo 44 (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
RMN de XH (500MHz, DEM0-d6): d [ppm]= 4.72 (s, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.42-7.45 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.59- 7.67 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.67 (s, 1H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.02 min; EM Ejemplo 45 (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DEM0-d6): d = 4.80 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.6 - 7.72 (m, 3H), 7.91 (d, 1H), 8.68-8.73 (m, 2H), 9.45 (s, 2H).
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1.07 min; EM Ejemplo 46 (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DEMO-d6): d = 2.81 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.50-7.61 (m, 1H), 7.61-7.75 (m, 3H), 7.91 (d, 1H), 8.60-8.78 (m, 2H), 9.38 (s, 1H).
D. Evaluación de la efectividad fisiológica Abreviaturas: CC50 Concentración citotóxica media DEMO dimetilsulfóxido EC50 concentración efectiva media SFB suero fetal bovino (Biochrom AG, Berlín, Alemania) IC50 concentración inhibitoria media PBS tampón de fosfato salino Pen/Strep penicilina/estreptomicina RPMI Roswell Park Memorial Institute MOI multiplicidad de infección PMT placa de microtitulación ELISA ensayo de inmunosorbencia unidos a enzimas La adecuación de los compuestos de acuerdo con la invención para usarlo en procedimientos para el tratamiento de enfermedades causados por retrovirus puede mostrarse en los siguientes sistemas de ensayos: Los sistemas de ensayos mencionados a continuación deben considerarse como ejemplos y pueden variarse mediante modificaciones del especialista o sustituirse por otros sistemas de ensayo adecuados que conozca el especialista para estudiar los compuestos de acuerdo con la invención ante el trasfondo de enfermedades retrovirales.
Ensayos in vitro Ensayo bioquímico de transcriptasa inversa Se emplea el ensayo de transcriptasa inversa "Reverse Transcriptase Assay, colorimetrie" (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las sustancias de ensayo se disuelven en DEMO y se usan en el ensayo diluidas en cinco pasos (concentración final de DEMO 1%). Los valores IC50 de las sustancias de ensayo se determinan con ayuda del software Prism4 (GraphPad, San Diego, California) a partir de las curvas de respuesta a dosis como la concentración de la dilución de la sustancia de ensayo, en las que la densidad óptica medida asciende a 50 % del control positivo.
Se determina como resultado que los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la actividad de la transcriptasa inversa. Los valores IC50 en ese caso se ubican en el intervalo de 0.05 - 0.85 mM.
Ensayo de reducción de luminiscencia Para este ensayo se usan virus reporteros de V1H-1NL4-3 que en lugar del gen nef portan el gen luziferasel 64 (lul64). Los virus se generan mediante transfección de células 293T con el correspondiente plásmido proviral pNL4-3 (Lipofectamina Reagent, Invitrogen, Karlsruhe, Alemania). A partir del plásmido de ADN proviral se preparan con el "QuikChange II XL Site-directedMutagenesis Kit" (Stratagene, Cedar Creek, Tejas, EE.UU.) virus con mutaciones definidas de resistencia (en forma individual o combinada) en el gen de transcriptasa inversa. Las mutaciones de resistencias son entre otras: L74V, A98G, A98S, LlOOi, K101E, K103N, V106A, V106Í, V106M, V108Í, V108A, E138K, V179Í, V179D, V179E, Y181C, Y181Í, Y188L, G190A, G190S, H221Y, P225H, F227C, F227L, F227V, M230Í, M230L, L234i, P236L, N348i, T369A, T369Í, T369V. Las células MT4 infectadas con estos virus reporteros (N1H SIDA Research and Reference Reagent Program) secretan luciferasa al medio lo que posibilita la cuantificación luminométrica de la replicación del virus.
Para la preparación de una PMT de 96 cavidades se pelletizan 3 millones de células MT4 que se suspenden en 1 mi de medio RPMI 1640 sin rojo fenol (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania)/10% SFB/2mM L-Glutamina/1% Pen/Strep (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania) y se incuba junto con una cantidad adecuada del correspondiente virus reportero V1H-1NL4-3 durante 2 horas a 37 °C (infección de pellets). Los virus no absorbidos a continuación se lavan con PBS, las células infectadas se pelletizan nuevamente y se suspenden en 8 mi de medio RPMI 1640 sin rojo fenol/2% o 10% SFB/L-glutamina 2 mM/1% Pen/Strep. De ello se pipetean 90 ml por cavidad en una PMT de 96 cavidades blanca junto con 10 ml de sustancia de ensayo en la dilución adecuada. A fin de evitar efectos de bordes, las cavidades del borde de la PMT no se usan para diluciones de sustancias. La segunda fila vertical de la PMT solo contiene células infectadas (control del virus) y la onceava fila vertical solo células no infectadas (control celular) respectivamente en medio RPMI 1640 sin rojo fenol/2% o 10% SFB/L-glutamina 2 mM/1% Pen/Strep. Las demás cavidades de la PMT contienen los compuestos de acuerdo con la invención en diferentes concentraciones comenzando de la tercera fila vertical desde la cual las sustancias de ensayo se diluyen en tres pasos 37-veces hasta la décima fila vertical. Las sustancias de ensayo están disueltas en DEMO, siendo la concentración final de DEMO en el preparado de ensayo finalmente de 1 %. Las preparaciones de ensayo se incuban 5 dias a 37°C/5% CO2 y tras la adición de 15 ml de tampón Lul64 (NaCl 65 mM, MES 300 mM pH 5.8, glutatión 5 mM y 1:200 coelenterazina (5 mg/ l en 30 mM de glutatión/DEMO) (P.J.K. GmbH, Kleinblittersdorf, Alemania) se evalúa en forma luminométrica. Los valores EC50 de las sustancias de ensayo se determinan con soporte del software quattroWorkflow (Quattroresearch, Martinsried, Alemania) a partir de las curvas de respuesta a dosis como la concentración de las células infectadas tratadas, en la que la replicación del virus medida en RLUs (unidades luminiscentes relativas) es del 50 % de las células infectadas no sometidas a tratamiento.
Se determina que los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la replicación del V1H. En la Tabla A se resumen los datos experimentales.
Ensayo de viabilidad de PBL y alamarBlue Se aislan linfocitos primarios de sangre humana (PBL) por medio de tubitos Ficoll-Paque Leucosep (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania) de la sangre se estimulan en medio RPMI 1640 (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania)/10% SFB/L-glutamina 2 mM/1% Pen/Strep con fitohemoaglutinina (90 mg/ml) e interleucina-2 (40 U/ml) durante 3 dias.
Para la preparación de una PMT de 96 cavidades se pelletizaron 3 millones de PBL, se suspendieron en 1 mi de medio RPMI 1640/10% SFB/L-glutamina 2 mM/1% Pen/Strep se incubaron junto con una cantidad adecuada de V1H-1L¾I (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program, Germantown, EE.UU.) durante 2 horas a 37°C (infección de pellets). Los virus no adsorbidos después se lavan con PBS, las células infectadas se pelletizan nuevamente y se suspenden en 18 mi de medio RPMI 1640/10% SFB/2mM L-Glutamina/1% Pen/Strep/interleucina-2 (40U/ml) t. De esto se pipetean 180 ml por cavidad en una PMT de 96 cavidades junto con 20 ml de sustancia de ensayo en dilución adecuada. De manera alternativa, se adiciona mediante pipeta el VIH después de preparadas las diluciones de sustancia en la PMT junto con las células y no se lava más (infección del sobrenadante). A los efectos de evitar los efectos de borde, las cavidades del borde de la PMT no se usan para diluciones de sustancias. La segunda fila vertical de la PMT solo contiene células infectadas (control del virus) y la onceava fila vertical solo células no infectadas (control celular) respectivamente en medio RPMI 1640 sin rojo fenol/10% SFB/L-glutamina 2 mM/1% Pen/Strep/interleucina-2 (40 U/ml). Las demás cavidades de la PMT contienen los compuestos de acuerdo con la invención en diferentes concentraciones comenzando de la tercera fila vertical desde la cual las sustancias de ensayo se diluyen en tres pasos 37-veces hasta la décima fila vertical. Die sustancias de ensayo están disueltas en DMSO, siendo la concentración final de DMSO en el preparado de ensayo finalmente de 1 %. Las preparaciones de ensayo se incuban a 37°C/5% CO2. Al cabo de 5 a 7 dias se realiza la extracción de 50 ml de sobrenadante sin células respectivamente de cada cavidad para determinar la cantidad p24 obtenida mediante p24 ELISA (V1H-1 p24CA Antigen Capture Assay Kit, NCI-Frederick Cáncer Research and Development Center, Frederick, EE.UU.). De los valores resultantes de la evaluación fotométrica (450/620 nm) se determinan los valores EC50 de las sustancias de ensayo con el soporte del software Prism4 (GraphPad, San Diego, California) a partir de las curvas de respuesta a dosis como la concentración de las células infectadas tratadas, en la que la cantidad p24 es del 50 % de las células infectadas no sometidas a tratamiento.
De manera alternativa se usan células MT4 en lugar de PBL para el estudio de las sustancias de ensayo. Las células MT4 infectadas con V1H-1LAI (MOI 0.01, infección del sobrenadante) se incuban según el patrón antes descrito en el medio RPMI 1640 con 2% o 10% SFB/L-glutamina 2 mM/1% Pen/Strep en presencia de sustancias de ensayo durante 5 dias a 37°C/5% CO2 (10 ml de dilución de sustancia y 90 ml de células/virus por cavidad). A continuación se adiciona por cavidad 10 m? de AlamarBlue (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania) y los PMT se incuban durante 3 horas a 37°C, antes de realizar la evaluación fluorimétrica (544/590 nm). Los valores EC50 de las sustancias de ensayo se determinan con soporte del software quattroWorkflow (Quattroresearch, Martinsried, Alemania) a partir de las curvas de respuesta a dosis como la concentración de las células infectadas tratadas, en la que la fluorescencia es de 50% de las células infectadas no sometidas a tratamiento.
Se determina que los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la replicación del V1H. En la Tabla A se resumen los datos experimentales.
Ensayo para determinar el efecto citotóxico de las sustancias de ensayo Para determinar el efecto citotóxico de las sustancias de ensayo en células no infectadas se pipetean las sustancias en las concentraciones correspondientes en las PMT de 96 cavidades y se incuban con células no infectadas (p. ej., H9, PBLs, THP-1, MT4, CEM, Jurkat) (de manera análoga a los ensayos que se han descrito antes). Al cabo de 5 dias se adiciona a los preparados de ensayo por cada cavidad 1/10 en volumen de Alamar Blue y se incuban las PMT durante 3 horas a 37°C. A continuación se realiza la evaluación fluori étrica (544/590 nm). Los valores CC50 de las sustancias de ensayo se determinan con soporte del software quattroWorkflow (Quattroresearch, Martinsried, Alemania) a partir de las curvas de respuesta a dosis como la concentración de las células infectadas tratadas, en la que la fluorescencia es de 50% de las células infectadas no sometidas a tratamiento. Los valores CC50 no experimentales para todos los compuestos indicados en la tabla A se ubican en >3.3 m .
Tabla A: . 1 0. 0015 0.0040 0 . 0097 2 0. 0013 0. 0132 0 . 0063 3 0.0060 0.0289 0.0586 4 0.0055 0.0420 0.0155 5 0.0110 0.0117 0.1500 6 0.0024 0.0083 0.0137 7 0.0107 0.0206 0.0512 8 0.6430 > 3.3 > 3.3 9 0.0128 0.0176 0.0768 10 0.0012 0.0027 0.0080 11 0.0091 0.0240 0.0663 12 0.0089 0.0120 0.0974 13 0.0011 0.0025 0.0086 14 0.0010 0.0097 0.0053 15 0.0044 0.0085 0.0171 16 0.0005 0.0026 0.0023 17 0.0011 0.0049 0.0086 18 0.0056 0.0130 0.0177 19 0.0003 0.0019 0.0028 20 0.0010 0.0040 0.0118 21 0.0063 0.0283 0.0325 22 0.0009 0.0077 0.0245 23 0.0150 0.0565 0.0983 24 0.0002 0.0003 0.0006 25 0.0009 0.0112 0.0107 26 0.0017 0.0208 0.0153 27 0.0384 0.0219 0.1480 28 0.0172 0.0291 0.0876 29 0.3900 1.2160 2.0640 30 0.0075 0.0110 0.0881 31 0.0008 0.0024 0.0041 32 0.0069 0.0383 0.0273 33 0.0227 0.0610 0.0641 34 0.1310 0.4580 0.7500 35 0.0593 0.0317 0.1500 36 0.0848 0.0675 0.4490 37 0.0288 0.1480 0.0835 38 0.1800 1.1790 0.9480 39 0.0075 0.0692 0.0486 40 0.0517 0.4990 0.2220 41 0.0112 0.1520 0.0807 42 0.0098 0.0194 0.0717 43 0.0568 0.2000 0.6740 44 0.5330 0.4580 1.9080 45 0.0005 0.0007 0.0045 46 0.0004 0.0004 0.0023 Ensayo in vivo Modelo animal: Se adquieren ratones NOD Scid, por lo general de 5 - 6 semanas de edad, de criadores comerciales (p. ej., Taconic o Jackson Laboratory). Los animales se mantienen en condiciones estériles (inclusive las piedras sanitarias y la comida) en recipientes aislados.
Una cantidad definida de células (p. ej., 5 x 106 células T (p. ej., C8166)) se infecta con V1H mediante una MOI adecuada (p. ej., 0.01 TCID50). Las células infectadas se incorporan en esponjas de colágeno. Las esponjas con ese tratamiento previo se implantan debajo de la piel del lomo de los ratones. Los ratones se tratan una o varias veces al dia en forma oral, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, pudiendo el primer tratamiento efectuarse antes del implante. Los grupos de tratamiento por lo general comprenden 10 ratones. Al menos un grupo se trata con placebo, al menos un grupo con una sustancia activa conocida (= control positivo) y por lo general varios grupos con la sustancia de la invención. La dosis diaria de la sustancia de acuerdo con la invención oscila entre 0.01 mg y 100 mg por Kg de peso corporal. La formulación de las sustancias se efectúa en 2% DEMO/98% Tilosa (solución al 0.5 % en PBS) u otra mezcla adecuada que ayuda a la solubilidad de las sustancias. La duración del tratamiento por lo general es de 4 ½ dias. Después de la última aplicación de la sustancia, se sacrifican los animales y se extraen las esponjas. Las células infectadas con el virus se obtienen de la esponja mediante digestión de colagenasa.
De las células se obtiene el ARN total que se analiza mediante PCR cuantitativa respecto del contenido de ARN del virus. La cantidad de ARN de virus se normaliza por medio de la cantidad de un gen house-keeping (p. ej., GAPDH). Se determina la cantidad de ARN del V1H tras el tratamiento con la sustancia en comparación con el grupo de control tratado con placebo. Si se utilizó un V1H que porta una luciferasa, puede en forma adicional o sustitutiva una medición de la luciferasa. En ese caso la cantidad de VIH se determina según la altura de la señal de luciferasa, dado que en ese caso sirve como medida de la replicación del virus. La evaluación estadística se efectúa mediante programas de computación adecuados, p. ej., Graph Pad Prism.
E. Evaluación_ de_ las_ propiedades farmacocinéticas Estudios in vivo Para determinar la farmacocinética in vivo se administran las sustancias de ensayo en forma intravenosa u oral a ratones, ratas, conejos o perros. En las casos de administración intravenosa se usa una dosis de 0.5-1 mg/kg y para uso oral una dosis de 1-10 mg/kg. Las sustancias de ensayo se formulan para la administración intravenosa en 1% DEMO/99% plasma, para la administración oral en 2% DEMO/98% tilosa (solución al 0.5% en PBS), Labrafil M1944 CS o PEG 400 con etanol y agua en proporciones variables.
La determinación cuantitativa de las sustancias se efectúa en el plasma animal obtenido de muestras de calibración que se colocan en el plasma. Las proteínas plasmáticas se eliminan mediante precipitación con acetonitrilo (ACN). Después las muestras se separan mediante HPLC usando diferentes columnas y se analizan por espectrometría de masa. La evaluación de la concentración plasmática a lo largo del tiempo se efectúa aplicando un estándar interno y usando un programa de evaluación cinética validado.
Estabilidad plasmática El plasma utilizado de las diferentes especies (ratón CD-I, rata Wistar y humano) se obtiene fresco mediante extracción de sangre en Monovettes recubiertos con Li-heparina y posterior centrifugación, o se adquiere en el mercado. Para determinar la estabilidad en plasma de las sustancias de ensayo se incuba en cada caso una solución 1 mM a 37°C. En diferentes momentos durante un intervalo de hasta 90 min se extraen muestras del recipiente de incubación. Las muestras obtenidas se hacen precipitar con ACN, para detener la reacción y escindir las proteínas plasmáticas. Las muestras se analizan de manera equivalente a las de estudios in vivo.
Incubaciones microsomales y de hepatocitos Las incubaciones con microsomas hepáticos de diferentes especies (ratón CD-I, rata Wistar y humanos) se lleva a cabo a 37°C. Las mezclas de incubación contienen en cada caso 1 mM de sustancia de ensayo como también 0.5 mg/ml de proteina microsomal. Adicionalmente se adiciona tampón de fosfato 0.05 M (pH = 7.4), EDTA 1 mM, glucosa-6-fosfato 5 mM y 1.5 U/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa de Leuconostoc Mesenteroides. La incubación microsomal se inicia mediante la adición de NADPH (concentración final: 1 mM).
Para determinar la estabilidad metabólica de las sustancias de ensayo en hepatocitos de ratón CD-I se usan 3*105 células/ml. Para determinar la estabilidad metabólica de las sustancias de ensayo en hepatocitos de ratas Wistar y de humanos se usan 1><106 células/ml. De manera equivalente al ensayo microsomal se adiciona en cada caso 1 mM de la sustancia de ensayo a los hepatocitos.
En intervalos de tiempo que oscilan entre 0 y 90 min se extraen 100 ml de el preparado de incubación respectiva y se mezclan con ACN, para detener las reacciones enzimáticas. Tras la centrifugación se analizan las muestras mediante CL-EM/EM; se informa del CL1intrinsic [mi/(min·kg)] y el tiempo de vida media [min].
F. Ejemplos de modalidad para composiciones farmaceuticas Los compuestos de acuerdo con la invención pueden transformarse del siguiente modo en preparaciones farmacéuticas: Solución de aplicación oral: Composición y preparación: Ejemplo 1 2% DEMO/98% tilosa (solución al 0.5 % en PBS) El compuesto de acuerdo con la invención se disuelve completamente en el volumen de DEMO calculado y después se suspende la solución en tilosa. La suspensión se mezcla, p. ej., mediante agitación, baño de ultrasonido o Ultra-Turax hasta que se formó una suspensión o solución homogénea.
Ejemplo 2 100% Labrafil M 1944 CS El compuesto de acuerdo con la invención se suspende en el volumen calculado de Labrafil M 1944 CS. La suspensión se mezcla, p. ej., mediante agitación, baño de ultrasonido o Ultra-Turax hasta que se formó una suspensión o solución homogénea.
Solución i.v.: Composición y preparación: Ejemplo 3 1% DEMO/99% Plasma El compuesto de acuerdo con la invención se disuelve completamente en el volumen de DMSO calculado y después se suspende la solución en plasma. La suspensión se mezcla hasta que se haya formado una solución.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque A representa un grupo de la fórmula en la que U representa nitrógeno o carbono, pudiendo el nitrógeno estar sustituido con un sustituyente alquilo, pudiendo el carbono estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo que se seleccionan independientemente uno de otro, o un sustituyente oxo, V representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, etoxi, metilo y trifluorometilo, W representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, X representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (?1-?4), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en el que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y alcoxi (?1-?4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en el que alquilo, cicloalquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (Ci~ C4), di-alquilamino (Ci-C4), cicloalquilo (C3~C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, y R2 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo {C ~C&) , alquilamino (Ci~C4) y alcoxi (Ci-C4), en el que alquilo, cicloalquilo, alquilamino y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (Ci-C4), amino, mono-alquilamino (Ci-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterocielilo de 4 a 7 miembros, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido en el que alquilo, cicloalquilo y alcoxi a su vez pueden estar mono- hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (Ci-C4), di-alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH, CH2 o C=0, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, metilo y trifluorometilo, y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, y R2 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (Ci-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en la que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
3. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 162, caracterizado porque A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH, CH2 o C=0, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, metilo y trifluorometilo, y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, y R2 representa fenilo o piridilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, en la que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
4. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones que anteceden, caracterizado porque A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo que se compone de halógeno, metilo y trifluorometilo, y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, y R2 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
5. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones que anteceden, caracterizado porque A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o C¾, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, metilo y trifluorometilo, y en el que el átomo de nitrógeno del piridilo puede formar un N-óxido, y R2 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (Ci-C4) y alcoxi (Ci-C4), en la que alquilo y alcoxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
6. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones que anteceden, caracterizado porque A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa 3-piridilo o 4-piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con un sustituyente halógeno, y R2 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluoroalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluoroalcoxi (C1-C4) y difluoroalcoxi (Ci~ C4), y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
7. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones que anteceden, caracterizado porque A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R1 representa 3-piridilo o 4-piridilo, pudiendo piridilo estar sustituido con un sustituyente halógeno, y R2 representa fenilo, estando fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre si del grupo que se compone de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluoroalquilo (Ci-C4), alcoxi (Ci~C4), trifluoroalcoxi (Ci~C) y difluoroalcoxi (Ci~ C4), y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque este equivale a la fórmula (la), en la que A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa nitrógeno o carbono, pudiendo el nitrógeno estar sustituido con un sustituyente alquilo, pudiendo el carbono estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo que se seleccionan independientemente uno de otro, o un sustituyente oxo, V representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, W representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, X representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, y es el punto de enlace con el átomo de carbono, R3 representa hidrógeno, halógeno, amino, trifluorometilo o alquilo (C1-C4), R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (Oc- C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o alcoxi (C1-C4), en el que R4 y R5 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R3 representa hidrógeno o metilo, R4 representa flúor, difluorometoxi o trifluorometoxi, y R5 representa flúor, cloro, bromo o metoxi, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque A presenta el significado definido reivindicación 1, en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R3 representa hidrógeno o metilo, R4 representa flúor, difluorometoxi o trifluorometoxi, y R5 representa flúor, cloro, bromo o metoxi y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque este equivale a la fórmula en la que A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa nitrógeno o carbono, pudiendo el nitrógeno estar sustituido con un sustituyente alquilo, pudiendo el carbono estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo que se seleccionan independientemente uno de otro, o un sustituyente oxo, V representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, W representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, X representa nitrógeno o carbono, pudiendo el carbono estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que se compone de halógeno, amino, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo, y es el punto de enlace con el átomo de carbono, R6 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci- C4) o alcoxi (C1-C4) en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y R8 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o alcoxi (C1-C4), en el que R7 y R8 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3 X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono R6 representa cloro, trifluorometilo, metilo o metoxi R7 representa flúor, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi y R8 representa flúor, cloro, bromo o metoxi, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono, R6 representa cloro, trifluorometilo, metilo o metoxi, R7 representa flúor, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi y R8 representa flúor, cloro, bromo o metoxi, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque este equivale a la fórmula (le) en la que A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y * es el punto de enlace con el átomo de carbono R9 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, R10 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que R9 y R10 no pueden ser simultáneamente hidrógeno. R11 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y R12 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o halógeno r y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque este equivale a la fórmula (Ic), en la que A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o C¾, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y es el punto de enlace con el átomo de carbono, R9 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (Ci~C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, R10 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (Ci-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que R9 y R10 no pueden ser simultáneamente hidrógeno. R11 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y R12 representa hidrógeno, alquilo (Ci~ C4) o halógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque este equivale a la fórmula (Id) en la que A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, representa CH o CMe, siendo que CMe representa C-CH3, X representa N o CH, y es el punto de enlace con el átomo de carbono, R13 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, R14 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que R13 y R14 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y R15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque este equivale a la fórmula (Id), A presenta el significado definido en la reivindicación 1, en la que U representa NH o CH2, V representa N o CH, W representa CH, X representa CH, y es el punto de enlace con el átomo de carbono, R13 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, R14 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que R13 y R14 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y R15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), en el que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
18. El procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula , (II) en la que R1 y R2 presentan el significado definido en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III), en la que U, V, y X presentan el significado definido en la reivindicación 1.
19. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17 para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
20. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17 para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones con retrovirus, en especial con el virus 1H.
21. El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un medicamento para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
22. El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un medicamento para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones con retrovirus, en especial con el virus 1H.
23. El medicamento que contiene como mínimo un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17, en combinación con el menos un adyuvante adecuado para uso farmacéutico, no tóxico, inerte.
24. El medicamento de conformidad con la reivindicación 23, para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones con retrovirus, en especial con el virus 1H.
25. Un procedimiento para combatir enfermedades virales en humanos y en animales que incluye la administración de una cantidad de acción antiviral de al menos un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17 o de un medicamento de conformidad con la reivindicación 23 a un ser humano o un animal que tenga la necesidad de ello.
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