TW201412720A - 三（雜）芳基吡唑及其應用 - Google Patents

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Burkhard Klenke
Astrid Wendt
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Abstract

本發明係關於新型三(雜)芳基吡唑、其製造方法、其在治療及/或預防疾病方面的應用以及其在製造用於治療及/或預防疾病，特別是發生在人類及/或動物上的反轉錄病毒疾病之藥物方面的應用。

Description

三(雜)芳基吡唑及其應用
本發明係關於新型三(雜)芳基吡唑、其製造方法、其在治療及/或預防疾病方面的應用以及其在製造用於治療及/或預防疾病，特別是發生在人類及/或動物上的反轉錄病毒疾病之藥物方面的應用。
人類免疫缺乏病毒(HIV)導致持久的慢性漸進性感染。此疾病始於非症候性感染，經不同階段而演變為AIDS病症(後天性免疫不全症候群，Acquired Immuno-deficiency Syndrom)。AIDS係此感染所造成之疾病的最終階段。HIV/AIDS疾病的特點是，臨床潛伏期長，病毒血症持久，並最終造成免疫防禦失效。
1990年代所引入之抗HIV綜合療法可持續地延緩了疾病惡化，從而顯著延長了HIV感染者的壽命(參閱Palella et al.,N.Engl.J.Med. 1998,238,853-860)。
目前市場上所銷售的抗HIV物質，要麼透過抑制HIV病毒之基本病毒性逆轉錄酶(RT；逆轉錄梅抑制劑)、蛋白酶(蛋白酶抑制劑)或整合酶(整合酶抑制劑)來阻止HIV病毒複製；要麼阻止HIV進入目標細胞(所謂“進入抑制劑”)(參閱Flexner,Nature Reviews Drug Discovery 2007,6,959-966一文的概述)。RT(逆轉錄酶)抑制劑共有三種藥物種類，其中，核苷RT抑制劑(NRTI)及核苷酸RT抑制劑(NtRTI)在DNA聚合過程中實施競爭性抑制或者鏈終止。而非核苷RT抑制劑(NNRTI)則 在RT之活性中心附近的疏水腔上異位結合，並改變酶的構型。當前可用之蛋白酶抑制劑(PI)阻斷病毒蛋白酶之活性中心，從而阻止新產生的粒子生長為病毒粒子。目前唯一批准使用之蛋白酶抑制劑Raltegravir係在HIV蛋白酶的活性中心結合，並阻止原病毒DNA整合到宿主細胞基因組。進入抑制劑(融合抑制劑及共受體)阻止細胞因與HIV包膜蛋白發生共同作用或者因阻斷細胞共受體CCR5或CXCR4而發生HIV感染。
用當前可用之抗HIV藥物實施單一療法時，抗性病毒的選擇會在短時間內造成治療失敗，因此，通常採用不同種類的多種抗HIV物質實施綜合療法，即所謂“highly active antiretroviral therapy”(高效抗反轉錄病毒療法，簡稱HAART)(參閱Carpenter et al.,J.Am.Med.Assoc. 2000, 283,381-390)。
儘管在抗反轉錄病毒化學療法上取得一定進步，但最新調查表明，可用藥物無法根除HIV，故無法治癒HIV感染。潛伏之病毒殘留在淋巴細胞內，成為再活化並再次擴散的溫床(參閱Finzi et al.,Nature Med.1999,5,512-517；Lewin et al.,J Int AIDS Soc.2011 Jan 24；14：4.)。因此，HIV感染者終生寄希望於有效的抗病毒療法。即便實施了綜合療法，一段時間後仍可能出現抗性病毒進行選擇的情形。特徵性抗性突變係針對每個治療種類而累積，故一項治療的失效常常意味著整個物質種類(即藥物種類)失去作用。此種交叉抗性問題在NNRTI類上尤為明顯，因為發生在RT中的單獨一次點突變通常便足以造成所有NNRTI失去作用(Kavlick & Mitsuya,Antiretroviral Chemotherapy(出版商：De Clercq E.)一文的概述部分，2001,ASM Press,279-312)。抗HIV藥物之不良副作用狀況及/或複雜的給藥方案會影響患者的順應性，此種情形通常會促進抗性的產生。
有鑒於此，急需產生一種防治HIV感染的新型治療選項。為此， 在HIV治療研究方面的緊迫任務是：找出可將HIV繁殖過程中的新靶的定址以及/或者有效防止臨床HIV分離物數目增長的新型化學主結構。
吡唑之與多種指示作用相關的化學物質種類已被多次描述：US 5,624,941及EP 576357所描述之吡唑用作大麻素受體拮抗劑；EP 419945、EP 554829及WO 04/050632中用於治療發炎性及血栓性疾病；WO 03/037274中用作止痛用鈉離子通道抑制劑；WO 06/015860中用作治療發炎性及阻塞性氣管疾病的腺苷受體；EP 1762568中用作血小板凝集抑制劑；WO 07/002559中用作核受體活動之調節劑；WO 07/020388及WO 05/080343中用作治療肥胖症以及精神障礙及神經障礙的大麻素受體調節劑；WO 07/009701及EP 1743637中用於治療心血管危險因素；及在DE 10 2004 054 666中用於防治有害植物或者對植物進行生長調節。
WO 2001/058149所描述的三環吡唑衍生物用作治療自體免疫疾病的PI3k抑制劑。WO 2008/074982所描述的吡唑衍生物用作治療超重時的CB1受體調節劑。WO 2004/069824及WO 2006/004027所描述的吡唑衍生物用作治療缺血性疾病用抗血小板凝集試劑。WO 2004/050632及US 2004/0116475所描述的吡唑衍生物用作COX-1抑制劑。WO 2008/017932描述了多種芳磺醯胺，其中一實例中亦包含一用作碳脫水酶的吡唑。
DE 10 2008 015 033及DE 10 2008 015 032描述了苯基取代吡唑及其在治療及預防反轉錄病毒感染方面之應用。
本發明之目的在於，提供新的化合物，其在治療發生在人類及動物上的病毒性感染疾病時的抗病毒效果相同或有所增強，且不具有前述之缺點。
特定言之，本發明之一部分上述目的在於，提供新的化合物，其在治療發生在人類及動物上的反轉錄病毒感染疾病(較佳HIV-1及HIV-2所致感染)時的抗反轉錄病毒效果相同或有所增強，且不具有前述之缺點。
本發明意外發現，本發明所述之三(雜)芳基吡唑具有抗病毒效果。特定言之，本發明之三(雜)芳基吡唑具有抗反轉錄病毒效果，尤其是針對HI病毒，如HIV-1及HIV-2具有抗反轉錄病毒效果。
本發明係關於下式之化合物 其中，A表示下式之基團
其中，U表示氮或碳，其中氮可經烷基取代基取代，碳可經1至2個經獨立選擇之烷基取代基取代或者經側氧基取代基取代，V表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，W表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、 羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，X表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示苯基或吡啶基，其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基、環烷基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基，及R2表示苯基或吡啶基，其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中， 烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基、環烷基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於上述式(I)之化合物，其中，A表示該式之基團，其中，U表示氮或碳，其中氮可經烷基取代基取代；碳可經1至2個經獨立選擇之烷基取代基取代或者經側氧基取代基取代；U較佳表示碳，其中碳可經1至2個經獨立選擇之烷基取代基取代或者經側氧基取代基取代；U進一步較佳表示碳
以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於上述式(I)之化合物，其中，A表示該式之基團， 其中，V表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基；V較佳表示氮或碳；V進一步較佳表示氮
以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於上述式(I)之化合物，其中，A表示該式之基團，其中，W表示氮或碳；其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基；W較佳表示碳
其中碳可經取代基甲基取代
以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於上述式(I)之化合物，其中，A表示該式之基團，其中，X表示氮或碳；其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基；X較佳表示氮或碳
以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於上述式(I)之化合物，其中， R1表示苯基或吡啶基，其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；其中該等較佳1至2個取代基進一步較佳獨立地選自由以下構成之群：鹵素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，該鹵素進一步較佳獨立地選自Cl及F，該烷基及烷氧基可經氟原子、進一步較佳經2個氟原子、尤佳經3個氟原子單取代至三取代；其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基、環烷基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；R1較佳表示吡啶基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基、環烷基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單 取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；R1進一步較佳表示3-吡啶基及4-吡啶基，其中吡啶基可經鹵素取代基取代，R1通常較佳表示吡啶基，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於上述式(I)之化合物，其中，R2表示苯基或吡啶基，其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；其中該等較佳1至2個取代基進一步較佳獨立地選自由以下構成之群：鹵素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，該鹵素進一步較佳獨立地選自Cl及F，該烷基及烷氧基可經氟原子、進一步較佳經2個氟原子、尤佳經3個氟原子單取代至三取代，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基、環烷基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單 取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；R2較佳表示苯基，其中苯基可經1或2個取代基取代，該等1至2個取代基進一步較佳獨立地選自由以下構成之群：鹵素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，該鹵素進一步較佳獨立地選自Cl及F，該烷基及烷氧基可經氟原子、進一步較佳經2個氟原子、尤佳經3個氟原子單取代至三取代，R2通常較佳表示3-Cl-5-CF3O-苯基
以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於下文將述之式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之化合物以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。因此：本發明之化合物為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之化合物以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物，若式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)所包含之下文稱作實施例的化合物並非鹽、溶劑合物及鹽的溶劑合物，則本發明之化合物亦為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)所包含之該等下文將述的化合物及其鹽、溶劑合物及鹽的溶劑合物。
若本發明之化合物可以互變異體形式出現，則本發明包含所有互變異體形式。
本發明中的互變異構體或互變異體形式係指具以下特徵之異構體：該等異構體的化學總式與其在式(I)或(Ia)或(Ib)或(Ic)或(Id)中的初始化合物相同或者與該初始化合物的鹽，該初始化合物的溶劑合物或該初始化合物的鹽的溶劑合物相同；但個別原子可佈置於不同位置。故本發明將此等異構體稱作互變異構體或互變異構形式，因為此 等異構體可因個別原子或原子團的遷移而迅速合併，使得該等異構體迅速處於化學平衡。根據本發明，該等互變異構體或互變異體形式常常僅在化學基團之位置及雙鍵之位置上有所不同，基於化學成分出發，可將該等互變異構體或互變異體形式視為式(I)或(Ia)或(Ib)或(Ic)或(Id)中的化學化合物或者其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物。
本發明中的鹽較佳係指本發明化合物之生理上無害的鹽。亦包括本身不適合藥用但例如可應用於分離或清洗本發明之化合物的鹽。
本發明化合物之生理上無害的鹽包括無機酸、羧酸及磺酸的酸加成鹽，例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸的鹽。
本發明化合物之生理上無害的鹽亦包括常見鹼的鹽，例如且較佳為鹼金屬鹽(如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽及鎂鹽)及源於氨或具1至16個C原子之有機胺的銨鹽，例如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基乙醇胺、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎福啉、精胺酸、離銨酸、乙二胺及N-甲基哌啶。
本發明中的溶劑合物係指本發明化合物之在固體或液體狀態下透過與溶劑分子配位(coordination)而形成錯合物的形式。水合物為溶劑合物的一種特殊形式，係與水配位。
因此，本發明中“溶劑合物”此一概念總是將符合上述定義之水合物包括在內。
若非專門說明，本發明中的取代物係指：烷基以及烷氧基及烷氧羰基中的烷基部分表示直鏈或支鏈的烷基，且在未作專門說明的情況下包括(C1-C6)烷基，特別是(C1-C4)烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基。
本發明中的烷氧基較佳表示特定言之具有1至6個、1至4個或者1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。較佳採用具1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。例如且較佳為：甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、t-丁氧基、n-戊氧基及n-己氧基。
烷氧羰基例如且較佳表示甲氧羰基、乙氧羰基、n-丙氧羰基、異丙氧羰基、t-丁氧羰基、n-戊氧羰基及n-己氧羰基。
雜環基表示具有4至8個、較佳5至6個環原子及最多3個、較佳最多2個源於N、O、S、SO、SO2之雜原子及/或雜基團的單環或雜環的基團，其中氮原子可構成N-氧化物。雜環可飽和或部分飽和。較佳採用具有最多兩個源於O、N及S之雜原子的5員至7員單環飽和之雜環，例如且較佳為1,4-氧氮雜環庚烷基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啉-3-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌喃基、1,3-噻唑烷基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、硫哌喃基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-2-基、硫代嗎啉-3-基、硫代嗎啉-4-基、全氫化氮雜基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基。
鹵素表示氟、氯、溴或碘，若無專門說明，則較佳採用氟或氯。
本發明中的(C3-C6)環烷基表示具有6個環碳原子的單環飽和碳環。例如且較佳為：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在可用來表示A之基團的式中，鄰近*之線條的端點並非表示碳原子或CH2基團，而是表示連接A所鍵聯之原子的鍵的組成部分。
上述一般性或較佳之基團定義除適用於式(I)之最終產物外，亦適用於製造所需的相應初始產物或中間產物。
上述一般性或較佳之基團定義除適用於式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之最終產物外，亦適用於該等最終產物之鹽、溶劑合物及鹽的溶劑合物以及製造所需的相應初始產物或中間產物。
本發明中，“HIV-1及HIV-2所致感染”此一概念描述的是通常在三至六週左右的培養時間後會造成急性HIV感染的感染。其特點在於發燒、盜汗、疲乏、皮疹、口腔潰瘍或arthralgia(關節痛)。經過多年無症狀潛伏期後，此種感染通常會導致AIDS。
下面對式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之本發明基團進行說明。
在詳盡給出基團定義之基團的相應組合或較佳組合中，該等基團亦可以與相應之基團組合無關的方式任意地被其他組合的基團定義替代。
本發明亦有關於上述式(I)之化合物，其中，A具有前述之意義，即表示下式之基團
其中，U表示NH、CH2或C=O，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示苯基或吡啶基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、甲基及三氟甲基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，及R2表示苯基或吡啶基， 其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(I)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH、CH2或C=O，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示苯基或吡啶基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、甲基及三氟甲基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，及R2表示苯基或吡啶基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下 構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(I)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示吡啶基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、甲基及三氟甲基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，及R2表示苯基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代， 以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(I)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示吡啶基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、甲基及三氟甲基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，及R2表示苯基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(I)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及 * 為碳原子的鍵聯點，R1表示3-吡啶基或4-吡啶基，其中吡啶基可經鹵素取代基取代，及R2表示苯基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷氧基及二氟(C1-C4)烷氧基，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(I)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示3-吡啶基或4-吡啶基，其中吡啶基可經鹵素取代基取代，及R2表示苯基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷氧基及二氟(C1-C4)烷氧基，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(I)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2，較佳表示CH2
V表示N或CH，較佳表示N
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，較佳表示N，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示苯基，其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；其中該等較佳1至2個取代基進一步較佳獨立地選自由以下構成之群：鹵素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，該鹵素進一步較佳獨立地選自Cl及F，該烷基及烷氧基可經氟原子、進一步較佳經2個氟原子、尤佳經3個氟原子單取代至三取代；及R2表示苯基，其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基； 其中該等較佳1至2個取代基進一步較佳獨立地選自由以下構成之群：鹵素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，該鹵素進一步較佳獨立地選自Cl及F，該烷基及烷氧基可經氟原子、進一步較佳經2個氟原子、尤佳經3個氟原子單取代至三取代，R2通常較佳表示3-Cl-5-CF3O-苯基，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(I)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2，較佳表示CH2
V表示N或CH，較佳表示N
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，較佳表示N，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示吡啶基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基、環烷基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；R1較佳表示3-吡啶基或4-吡啶基，其中吡啶基可經鹵素取代基取代，R1通常較佳表示吡啶基；及 R2表示苯基，其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；其中該等較佳1至2個取代基進一步較佳獨立地選自由以下構成之群：鹵素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，該鹵素進一步較佳獨立地選自Cl及F，該烷基及烷氧基可經氟原子、進一步較佳經2個氟原子、尤佳經3個氟原子單取代至三取代，R2通常較佳表示3-Cl-5-CF3O-苯基，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於下式之化合物
其中，A具有前述之意義，即表示下式之基團
其中，U表示氮或碳，其中氮可經烷基取代基取代，碳可經1至2個經獨立選擇之烷基取代基取代或者經側氧基取代基取代，V表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，W表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，X表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及* 為碳原子的鍵聯點，R3表示氫、鹵素、胺基、三氟甲基或(C1-C4)烷基，R4表示氫、鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，及R5表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R4及R5不得同時為氫，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(Ia)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2， V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R3表示氫或甲基，R4表示氟、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及R5表示氟、氯、溴或甲氧基，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(Ia)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R3表示氫或甲基，R4表示氟、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及R5表示氟、氯、溴或甲氧基，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於下式之化合物 其中，A具有前述之意義，即表示下式之基團
其中，U表示氮或碳，其中氮可經烷基取代基取代，碳可經1至2個經獨立選擇之烷基取代基取代或者經側氧基取代基取代，V表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，W表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，X表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及* 為碳原子的鍵聯點，R6表示氫、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R7表示氫、鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，及 R8表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R7及R8不得同時為氫，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(Ib)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R6表示氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，R7表示氟、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及R8表示氟、氯、溴或甲氧基，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於式(Ib)之化合物，其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R6表示氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，R7表示氟、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及 R8表示氟、氯、溴或甲氧基，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於下式之化合物 其中，A具有前述之意義，即表示下式之基團
其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R9表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，R10表示氫、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R9及R10不得同時為氫。
R11表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，及R12表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素， 以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於下式之化合物 其中，A具有前述之意義
其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R9表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，R10表示氫、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R9及R10不得同時為氫。
R11表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，及R12表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於下式之化合物 其中，A具有前述之意義，即表示下式之基團
其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R13表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，R14表示氫、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R13及R14不得同時為氫，及R15表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
本發明亦有關於下式之化合物 其中，A具有前述之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R13表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，R14表示氫、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R13及R14不得同時為氫，及R15表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該等化合物的鹽，該等化合物的溶劑合物及該等化合物的鹽的溶劑合物。
在本發明的一些實施例中，A較佳可表示以下基團
其中，* 為碳原子的鍵聯點。
本發明亦有關於一種製造式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之化合物的方法，其中使下式之化合物 其中，Hal表示氯、溴或碘，及R1及R2具有前述之意義，與下式之化合物發生反應 其中，Hal表示氯、溴或碘，及U、V、W及X具有前述之意義。
亦即，本發明之製造方法可依照式(II)：獨立地選自以下的取代基R1及R2：R1表示苯基或吡啶基，其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷 基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基、環烷基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基，及R2表示苯基或吡啶基，其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中， 烷基、環烷基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；以及獨立地選自以下的取代基U、V、W及X
U表示氮或碳，其中氮可經烷基取代基取代，碳可經1至2個經獨立選擇之烷基取代基取代或者經側氧基取代基取代；V表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基；W表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基；X表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基。
通常以二級的方式在惰性溶劑中進行反應，首先係產生有機金屬成分，再藉由催化劑錯合物及鹼基進行反應，該反應較佳在50℃至150℃溫度水平上之高壓條件下進行且排除了氧。
根據上述方法所製成之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的化合物視情況亦攜帶可依照專家所熟知之條件而分裂出的保護基，以便獲得式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的其他化合物。
根據上述方法所製成之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的化合物可透過與專家所熟知之氧化劑發生選擇性氧化而轉化為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的其他化合物。
本發明之化合物的製造過程參閱以下之合成圖：
合成圖：
本發明之化合物具有不可預見且價值很高的藥理學效果。
因此，本發明之化合物適於應用為治療及/或預防發生在人類及/或動物上之疾病的方法的藥物。
本發明之化合物的特點尤其在於良好的抗反轉錄病毒效果。
有鑒於此，本發明亦有關於本發明之化合物在治療及/或預防反轉錄病毒，特別是HI病毒所致疾病的方法方面的應用。
本發明亦有關於本發明之化合物在治療及/或預防疾病，特別是前述之疾病的方法方面的應用。
本發明亦有關於本發明之化合物在製造藥物方面的應用，該藥物應用於治療及/或預防疾病，特別是前述之疾病。
本發明亦有關於一種治療及/或預防疾病，特別是前述之疾病的方法，且應用本發明之化合物的有效治療量。
故特定言之，本發明亦有關於採用有效治療量之本發明化合物在治療及/或預防反轉錄病毒所致疾病，特別是HI病毒所致疾病的方法方面的應用。
在人類醫學方面的指示領域例如為：
1.)治療及預防人類反轉錄病毒感染
2.)治療及預防HIV-1(人類免疫缺乏病毒；過去稱作HTLV III/LAV)及HIV-2所造成的感染及疾病(AIDS)、ARC(AIDS相關綜合徵)及LAS(淋巴腺病)等相關階段，以及此等病毒所造成的免疫缺陷及腦病。
3.)治療單重、多重或多藥抗性之HI病毒所造成的HIV感染。
抗性HI病毒此一概念例如表示對核苷RT抑制劑(NRTI)、非核苷RT抑制劑(NNRTI)、整合酶抑制劑(II)、蛋白酶抑制劑(PI)具有抗性的HI病毒，或者對其他作用原理，如T20(融合抑制劑)具有抗性的病毒。同樣，抗性HI病毒此一概念亦表示對核苷酸RT抑制劑(NtRTI)具有抗性的HI病毒。
4.)治療或預防AIDS-Carrier-狀態(AIDS攜帶者狀態)。
5.)治療或預防HTLV-I或HTLV-II感染。
在動物醫學方面的指示領域例如為：感染了
a)Maedi Visna病毒(梅迪維斯納病毒，發生在綿羊及山羊上)
b)進行性肺炎病毒(發生在綿羊及山羊上)
c)關節性腦炎病毒(發生在綿羊及山羊上)
d)綿羊慢性進行性肺炎病毒
e)馬傳染性貧血病毒
f)貓白血病病毒所致感染
g)貓免疫缺乏病毒(FIV)所致感染
h)猴免疫缺乏病毒(SIV)所致感染。
較佳自人類醫學之指示領域中選用點2、3及4。亦即，2.)至4.)項所列指示係本發明之化合物在應用於預防及/或治療之方法時的較佳 應用領域。
特定言之，本發明之物質適於應用於防治對習知之非核苷RT抑制劑(NNRTI)，如Efavirenz或Nevirapine具有抗性的HI病毒。
因此，對習知之非核苷RT抑制劑已具抗性的HI病毒所造成的疾病，係本發明之化合物在應用於預防及/或治療此類疾病之方法時的較佳應用領域。
本發明之化合物可系統地及/或局部地發揮療效。為此，可採用相應方式加以施用，例如，口服、非經腸施用、肺部施用、鼻飼、舌下施用、舌部施用、頰部施用、直腸施用、皮膚施用、經皮施用、結膜施用、耳部施用或者以植入物或支架的形式施用。因此，本發明亦將本發明之化合物之上述施用渠道包括在內。
就該等施用渠道而言，可透過相應之施用形式提供本發明之化合物。
就口服而言，可採用先前技術中迅速作用以及/或者經本發明之化合物有所改良的施用形式，其將本發明之化合物以結晶及/或非晶及/或溶解的形式包含在內，例如，錠劑(不包衣或包衣的錠劑，如具有對本發明之化合物的釋放進行控制的抗胃液或延遲溶解或不可溶之包衣)、在口腔內迅速裂解的錠劑或薄膜/扁球、薄膜/凍乾粉、膠囊(如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒、團塊、粉末、乳劑、懸浮液、氣膠或溶液。
非經腸施用可在吸收步驟之環境下(靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或者在實施吸收的情況下(肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)進行。非經腸施用之施用形式例如為，形式為溶液、懸浮液、乳劑、凍乾粉或無菌粉末的注射或輸液用品。
其他施用渠道例如採用吸入藥物形式(吸入粉、噴霧器)、點鼻藥水、點鼻液、點鼻噴霧器；舌部、舌下或頰部施用的錠劑、薄膜/扁 球或膠囊、栓劑、耳部製備或眼部製備、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、攪拌混合物)、親脂懸浮液、軟膏、乳油、經皮治療系統(如膏藥)、乳品、糊、泡沫、鬆粉、植入物或支架。
可將本發明之化合物轉化為該等施用渠道。可採用習知方式為其混入惰性、非毒性且適用於製藥學的輔料來實現此點。該等輔料包括載體材料(如微晶之纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)、黏接劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、合成及天然聚合物(如白蛋白)、穩定劑(如抗壞血酸等抗氧劑)、染料(如氧化鐵等無機色素)以及矯味劑及/或增香劑。
本發明亦有關於含有至少一本發明之化合物，且通常含有一或多種惰性、非毒性且適用於製藥學之輔料的藥物，本發明亦有關於該等藥物在前述用途上的應用。
一般而言，無論在人類醫學還是在獸醫領域，較佳將本發明之有效物質以0.1至200mg/kg體重，較佳1至100mg/kg體重的總量每24小時一次，視需要以多次施用的形式來達到期望之結果。單次施用較佳包含1至80mg/kg體重，較佳1至30mg/kg體重之量的該或該等有效物質。
採用不同於上述數值的用量亦可能為必要之舉，具體視體重、施用渠道、針對該有效物質的個體表現、配製方式以及施用的時間點及週期而定。因此，可能在某些場合下施用少於前述最小量之量即可，而在另外的場合下必須超過該上限。施用之量較大時，建議一天內分多次施用。
若無專門說明，則以下實驗及實例中的百分比皆指重量百分比；份數指重量份。液態/液態溶液之溶劑比、稀釋比及濃度值皆針對體積而言。“w/v”此一名稱表示“weight/volume”(重量/體積)。舉例而言，“10%w/v”表示：100ml溶液或懸浮液含有10g物質。
實例 縮略語
bs 寬單線(NMR)
bd 寬雙線(NMR)
cat. 催化
CI 化學電離(MS)
CMe C-CH3
dd 雙線的雙線(NMR)
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dt 三線的雙線(NMR)
d.Th. 理論(產量)
EI 電子碰撞-電離(MS)
eq. 當量
ESI 電噴射-電離(MS)
Et 乙基
ges. 飽和
h 小時
HPLC 高壓液相層析，高功率液相層析
konz. 集中
LC-MS 液相層析耦合之質譜分析
LHMDS 雙三甲基矽烷胺基鋰
m 多線(NMR)
Me 甲基
min 分鐘
MS 質譜分析
NMR 核磁共振光譜分析
Ph 苯基
q 四線(NMR)
quint 五線(NMR)
RT 環境溫度
Rt 滯留時間(HPLC)
s 單線(NMR)
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
UV 紫外光譜分析
wässr. 水性，水性溶液
A. LC-MS法及HPLC法： 方法1(LC-MS)：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；層析柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm；溶離劑A：1 l水+0.25ml 99%的甲酸，溶離劑B：1 l乙腈+0.25ml 99%的甲酸；梯度：0.0min 90% A → 1.2min 5% A → 2.0min 5% A；爐子：50℃；流動：0.40ml/min；紫外監測：210-400nm。
方法2(LC-MS)：
儀器：Micromass Quattro Premier，帶Waters UPLC裝置；層析柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1mm；溶離劑A：1 l水+0.5ml 50%的甲酸，溶離劑B：1 l乙腈+0.5ml 50%的甲酸；梯度：0.0min 97% A → 0.5min 97% A → 3.2min 5% A → 4.0min 5% A爐子：50℃；流動：0.3ml/min；紫外監測：210nm。
方法3(LC-MS)：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；層析柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30 x 2mm；溶離劑A：1 l水+0.5ml 99%的甲酸，溶離劑B：1 l乙腈+0.25ml 99%的甲酸；梯度：0.0min 90% A →1.2min 5% A → 2.0min 5% A爐子：50℃；流動：0.60ml/min；紫外監測：208-400nm。
方法4(LC-MS)：
MS儀器：Waters(Micromass)QM；HPLC儀器：Agilent 1100 Serie；層析柱：Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron；溶離劑A：1 l水+0.01mol碳酸銨，溶離劑B：1 l乙腈；梯度：0.0min 98% A →0.2min 98% A → 3.0min 5% A→4.5min 5% A爐子：40℃；流動：1.75ml/min；紫外監測：210nm。
本發明之化合物含有三氟乙酸、甲酸或氨等溶離劑添加劑，用 製備HPLC根據上述方法純化本發明之化合物時，若本發明之化合物包含足夠的鹼性或酸性官能，則本發明之化合物可以鹽的形式，如作為三氟醋酸鹽、甲酸鹽或銨鹽出現。可採用專家所熟知的多種方法將此種鹽轉化為游離鹼或游離酸。
B.主導化合物及中間體：
所用(雜)芳肼及甲基(雜)芳基酮係自市場購得或者依照相關文獻所公開之方法合成而成。
合成(雜)芳肼之方法可參閱以下文獻：K. H. Pilgram, Synthetic Communications, 1985, 15 (8), 697-706 ; M. T. Makhija,Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12 (9), 2317-2333 ; A. Reisinger,Organic & Biomolecular Chemistry, 2004, 2 (2), 246-256 ; V. S. Padalkar,Synthetic Communications, 2011, 41 (6), 925-938 ; H. Y. Lo,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20 (22), 6379-6383 ; M. G. C. Kahn,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16 (13), 3454-3458 ; WO 2007/064872 ; WO 2009/068617 ; US 2005/0215577 ; WO 2008/034008 ; WO 2011/033018。
合成甲基(雜)芳基酮之方法可參閱以下文獻：D. B. Bolstad, Journal ofMedicinal Chemistry, 2008, 51 (21), 6839-6852; D. Xu,Tetrahedron Letters, 2008, 49 (42), 6104-6107; M. A. Chowdhury, Journal ofMedicinal Chemistry, 2009, 52 (6), 1525-1529; J. Zheng, Chemical Communications, 2007, 48, 5149-5151; US 2009/0209529; WO 2007/064553; WO 2007/031440; WO 2009/077954。
實例1A 1-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基)-4-乙氧基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-酸鋰
用二乙醚(10ml)對LHMDS溶液(1N於THF中，3.11ml，3.116mmol)加以稀釋，並冷卻至-78℃。將3-氟-5-三氟甲氧基苯乙酮之溶液(0.60g，2.70mmol)加入二乙醚(5ml)，在-78℃條件下將反應混合物攪拌45分鐘。再在-78℃條件滴入草酸二乙酯(0.44ml，3.24mmol)，將所獲得的溶液加熱至RT，並於RT條件下攪拌一夜。真空條件下取出溶劑後獲得標題化合物，毋需進一步清洗便將其應用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=272[M-Li+2H]+。
實例2A 1-(3-氯-5-三氟甲氧基苯基)-4-乙氧基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-酸鋰
以3-氯-5-三氟甲氧基苯乙酮(1.00g，3,56mmol)及草酸二乙酯(0.58ml，4.28mmol)為出發點製造標題化合物，具體方案與實例1A中的化合物合成方案類似。毋需進一步清洗便將其應用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=337[M-Li]-。
實例3A 1-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4-乙氧基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-酸鋰
以3-溴-5-三氟甲氧基苯乙酮(4.9g，17.31mmol)及草酸二乙酯(2.84ml，20.77mmol)為出發點製造標題化合物，具體方案與實例1A 中的化合物合成方案類似。獲得7.12g(d.Th.的101%)純度為95%的標題化合物，毋需進一步清洗便將其應用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=381[M-Li]-。
實例4A 1-(3-二氟甲氧基-5-氟苯基)-4-乙氧基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-酸鋰
以3-二氟甲氧基-5-氟苯乙酮(0.80g，3.93mmol)及草酸二乙酯(0.64ml，4.72mmol)為出發點製造標題化合物，具體方案與實例1A中的化合物合成方案類似。獲得1.43g(d.Th.的117%)作為初級產物的標題化合物，毋需進一步清洗便將其應用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=303[M-Li]-。
實例5A 1-(3-氯-5-二氟甲氧基苯基1)-4-乙氧基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-酸鋰
以3-氯-5-二氟甲氧基苯乙酮(5.00g，22.67mmol)及草酸二乙酯(3.69ml，27.20mmol)為出發點製造標題化合物，具體方案與實例1A中的化合物合成方案類似。獲得8.46g(d.Th.的114%)作為初級產物的標題化合物，毋需進一步清洗便將其應用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=319[M-Li]-。
實例6A 1-(3-溴-5-二氟甲氧基苯基)-4-乙氧基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-酸鋰
以3-溴-5-二氟甲氧基苯乙酮(5.00g，18.86mmol)及草酸二乙酯(3.09ml，21.69mmol)為出發點製造標題化合物，具體方案與實例1A中的化合物合成方案類似。獲得6.95g(d.Th.的99%)作為初級產物的標題化合物，毋需進一步清洗便將其應用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=363[M-Li]-。
實例7A 1-(3-氯-5-氟苯基)-4-乙氧基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-酸鋰
用二乙醚(7ml)對LHMDS溶液(1N於THF中，14ml，14mmol)加以稀釋，並冷卻至-78℃。將3-氟-5-氟苯乙酮之溶液(2.1g，12.2mmol)加入二乙醚(18ml)，在-78℃條件下將混合物攪拌45分鐘。再在-78℃條件滴入草酸二乙酯(2ml，14.6mmol)，加熱至RT，並於RT條件下攪拌該反應混合物一夜。真空條件下取出溶劑後獲得3.9g純度為85%(d.Th.的115%)的標題化合物，毋需進一步清洗便將其應用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=272[MLi+2H]+。
實例8A 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
在RT條件下將實例1A中的化合物溶液(886mg，2.7mmol)及0.59g(2.97mmol)3-氯-4-氟苯肼氫氯化物在10ml乙醇中攪拌3小時。真空條件下取出乙醇，將剩餘物溶入10ml冰醋酸。邊回流邊攪拌該溶液2小時，再在真空條件下取出溶劑。將剩餘物溶於一由甲醇/乙腈/水所構成的混合物，並用製備HPLC(溶離劑：甲醇/超純水/三氟乙酸15：80：5)加以清洗。獲得1.18g(d.Th.的80%，82%的純度)作為中間產物的標題化合物乙酯。
將該中間產物溶於30ml THF及10ml水，加入0.91g(21.72mmol)氫氧化鋰單水化物。於RT條件下攪拌該反應混合物一夜，用1N鹽酸加以酸化，並用二氯甲烷萃取。用水清洗有機相，透過硫酸鈉實施乾燥、過濾並在真空條件下濃縮。用醚/戊烷對剩餘物進行攪拌、過濾及乾燥化。獲得0.73g(d.Th.的78%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.00(s,1H),7.29(s,1H),7.37-7.50(m,3H),7.55(t,1H),7.76(dd,1H),13.15(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+。
實例9A 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例2A中的化合物(1.22g，3.56mmol)與0.77g(3.92mmol)3-氯-4-氟苯肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)處理及分離初級產物後，獲得1.13g(d.Th.的68%)作為中間產物的標題化合物乙酯。
將0.94g(2.03mmol)的該中間產物放入21ml的THF，將0.85g(20.33mmol)氫氧化鋰單水化物之溶液放入7ml水。於RT條件下攪拌該反應混合物一夜，用1N鹽酸加以酸化，並用乙酸乙酯稀釋。分離並丟棄水相。用水沖洗有機相兩次，用飽和之氯化鈉溶液沖洗一次，透過硫酸鈉實施乾燥並在真空條件下濃縮。用醚/戊烷對剩餘物進行攪拌、過濾及乾燥化。獲得0.83g(d.Th.的94%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.11(s,1H),7.31(s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.56(t,1H),7.61-7.66(m,2H),7.77(dd,1H),13.17(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+。
實例10A 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例3A中的化合物(2.50g，6.11mmol，純度95%)與1.8g(9.16mmol)3-氯-4-氟苯肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。對矽膠上的初級產物進行處理及柱層析分離後(溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇98：2)，獲得2.68g(d.Th.的87%)作為中間產物的標題化合物乙酯。
用2.22g(52.79mmol)氫氧化鋰單水化物將該中間產物皂化，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。獲得2.17g(d.Th.的86%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.15(s,1H),7.31(s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.56(t,1H),7.73-7.79(m,3H),13.16(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=479[M+H]+。
實例11A 1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氟-5-二氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例4A中的化合物(0.57g，1.84mmol)與(0.54g，2.75mmol)3-氯-4-氟苯肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。再將乙酸乙酯混入該反應溶液，用水沖洗兩次，用飽和之碳酸氫鈉溶液沖洗兩次，用飽和之氯化鈉溶液沖洗一次，透過硫酸鈉實施乾燥並在真空條件下濃縮。用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)分離初級產物後，獲得0.41g(d.Th.的52%)作為中間產物的標題化合物乙酯。
用0.40g(9.52mmol)氫氧化鋰單水化物將該中間產物皂化，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。獲得0.34g(d.Th.的88%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=6.94(s,1H),7.05-7.14/7.17-7.27(jem,4H),7.33-7.40(m,1H),7.54(t,1H),7.77(dd,1H),13.16(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+。
實例12A 1-(2-氯吡啶-4-基)-5-(3-氯-5-二氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例5A中的化合物(2.00g，6.12mmol)與1.65g(9.19mmol)2-氯吡啶-4-基-肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。再將乙酸乙酯混入該反應溶液，用水沖洗兩次，用飽和之碳酸氫鈉溶液沖洗兩次，用飽和之氯化鈉溶液沖洗一次，透過硫酸鈉實施乾燥並在真空條件下濃縮。用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)對矽膠(溶劑：環己烷/乙酸乙酯3：1)上的初級產物進行柱層析分離後，獲得1.09g(d.Th.的41%)作為中間產物的標題化合物乙酯。
用0.74g(17.75mmol)氫氧化鋰單水化物將0.76g(1.78mmol)的該中間產物皂化，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。獲得0.64g(d.Th.的90%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.18(s,1H),7.28(s,1H),7.29(t,1H),7.32(dd,1H),7.42(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.57(d,1H),8.48(d,1H),13.36(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+。
實例13A 1-(2-氯吡啶-4-基)-5-(3-溴-5-二氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例6A中的化合物(2.80g，7.54mmol)與2.04g(11.31mmol)3-氯-4-氟苯肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。再將乙酸乙酯混入該反應溶液，用水沖洗兩次，用飽和之碳酸氫鈉溶液沖洗兩次，用飽和之氯化鈉溶液沖洗一次，透過硫酸鈉實施乾燥並在真空條件下濃縮。用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)分離初級產物後，獲得2.32g(d.Th.的65%)作為中間產物的標題化合物乙酯。
用2.03g(48.28mmol)氫氧化鋰單水化物將2.28g(4.83mmol)的該中間產物皂化，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。獲得2.03g(d.Th.的94%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.21(s,1H),7.29(s,1H),7.29(t,1H),7.33(dd,1H),7.51-7.60(m,3H),8.48(d,1H),13.36(bs,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=444[M+H]+。
實例14A 5-(3-氯-5-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例7A中的化合物807mg(2.90mmol)與464mg(3.19mmol)3-吡啶肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。水解後獲得353mg(d.Th.的38%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.19(d,1H),7.25(d,2H),7.48-7.59(m,2H),7.85(d,1H),8.58(d,1H),8.66(d,1H)；無法測出COOH。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+。
實例15A 5-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例1A中的化合物1.82g(4.71mmol)與1.03g(7.07mmol)3-吡啶肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。水解後獲得1.12g(d.Th.的65%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.03(s,1H),7.32(s,1H),7.41(d,1H),7.48(d,1H),7.55(dd,1H),7.83-7.89(m,1H),8.58(d,1H),8.67(dd,1H),13.20(bs,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=368[M+H]+。
實例16A 5-(3-氯-5-三氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例2A中的化合物500mg(1.23mmol)與197mg(1.36mmol)3-吡 啶肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。水解後獲得203mg(d.Th.的43%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.16(s,1H),7.34(s,1H),7.55(dd,1H),7.58-7.61(m,2H),7.64(s,1H),7.86(dt,1H),8.67(dd,1H),13.19(bs,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+。
實例17A 5-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例3A中的化合物1.10g(2.40mmol)與525mg(3.61mmol)3-吡啶肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。水解後獲得557mg(d.Th.的54%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.19(s,1H),7.29(s,1H),7.51(dd,1H),7.66-7.72(m,2H),7.84(d,1H),8.11(dt,1H),8.32(d,1H),13.20(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+。
實例18A 5-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例4A中的化合物590mg(1.01mmol)與161mg(1.11mmol)3-吡啶肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。水解後獲得150mg(d.Th.的43%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=6.96(s,1H),7.05-7.11(m,1H),7.21(dt,1H),7.25(t,1H),7.27(s,1H),7.55(dd,1H),7.83-7.89(m,1H),8.58(d,1H),8.66(dd,1H),13.19(bs,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]+。
實例19A 5-(3-氯-5-二氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例5A中的化合物350mg(0.80mmol)與128mg(0.88mmol)3-吡啶肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。水解後獲得176mg(d.Th.的60%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.06-7.09(m,1H),7.25(t,1H),7.26-7.30(m,2H),7.38(t,1H),7.55(dd,1H),7.84-7.89(m,1H),8.59(d,1H),8.67(dd,1H),13.18(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+。
實例20A 5-(3-溴-5-二氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
實例6A中的化合物247mg(0.67mmol)與145mg(1.00mmol)3-吡啶肼氫氯化物進行反應，具體方案與實例8A中的化合物合成方案類似。水解後獲得51mg(d.Th.的19%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.11(s,1H),7.25(t,1H),7.29(s,1H),7.39(t,1H),7.49(t,1H),7.56(dd,1H),7.83-7.89(m,1H),8.58(d,1H),8.67(dd,1H),13.17(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+。
以下之吡唑甲酸係根據所列文獻製成：
實例22A 4-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
將1.50g(7.51mmol)2-氯-3-甲基-4-吡啶甲酸乙酯、1.74g(9.77mmol)N-溴代丁二醯亞胺及0.11g(0.68mmol)2,2'-偶氮-2-甲基丙腈溶 入四氯化碳，邊回流邊攪拌5小時。將所產生的固體濾去並丟棄。用水沖洗濾液，用二氯甲烷萃取水相，並在旋轉蒸發器上將結合後的有機相濃縮。對矽膠上的初級產物進行柱層析分離(二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇99：1)。獲得2.11g(d.Th.的94%，純度93%)溴化中間級。
將1.50g(5.39mmol，93%純度)之該溴化中間級溶於20ml乙腈，連同15ml 20%的氨溶液放入水中，在RT條件下攪拌該反應混合物2小時。濾去細微沈澱物，並在高真空上實施乾燥。在旋轉蒸發器上將濾液濃縮並在高真空上實施乾燥。兩種溶離份結合後，獲得1.36g標題化合物(定量產量，摻有溴化銨鹽)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.47(s,2H),7.72(d,1H),8.57(d,1H),9.18(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.38min；MS(ESIpos)：m/z=169[M+H]+。
實例23A 4-氯-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]吡啶-7-酮
將1.00g(5.36mmol)甲基-6-氯-5-甲基嘧啶-4-羧酸酯、0.95g(5.36mmol)N-溴代丁二醯亞胺及79mg(0.48mmol)2,2'-偶氮-2-甲基丙腈溶入7ml 1,2-二氯甲烷，邊回流邊攪拌2小時。在4小時內還邊回流邊加入0.76g(4.29mmol)N-溴代丁二醯亞胺。將乙酸乙酯混入反應混合物，用水沖洗該反應混合物一次，用飽和之硫代硫酸鈉溶液沖洗兩次，再用水沖洗一次，隨後用飽和之氯化鈉溶液沖洗一次。透過硫酸鈉對有機相實施乾燥、過濾，並在旋轉蒸發器上將濾液濃縮。將該初級產物溶於乙腈，用Millipore針筒過濾器過濾該溶液並用製備 HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離。獲得708mg(d.Th.的48%)溴化中間級。
在0℃條件下將689mg(2.60mmol)之該溴化中間級溶於2.2ml乙腈，連同0.4ml(2.60mmol)20%的氨溶液放入水中，將該反應混合物加熱至RT。在0℃條件下快速再次攪拌。再濾去沈澱物，用冷的乙腈再次沖洗兩次，並在高真空上實施乾燥。獲得424mg標題化合物(d.Th.的95%，摻有溴化銨鹽)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.50(s,2H),9.23(s,1H),9.55(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=170[M+H]+。
實例24A 4-氯-2-甲基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]吡啶-7-酮
將0.99g(4.62mmol)乙基-6-氯-2,5-二甲基嘧啶-4-羧酸酯、0.82g(4.62mmol)N-溴代丁二醯亞胺及68mg(0.42mmol)2,2'-偶氮-2-甲基丙腈溶入6ml 1,2-二氯甲烷，邊回流邊攪拌2小時。在4小時內還邊回流邊加入0.66g(3.70mmol)N-溴代丁二醯亞胺。將乙酸乙酯混入反應混合物，用水沖洗該反應混合物一次，用飽和之硫代硫酸鈉溶液沖洗兩次，再用水沖洗一次，隨後用飽和之氯化鈉溶液沖洗一次。透過硫酸鈉對有機相實施乾燥、過濾，並在旋轉蒸發器上將濾液濃縮。將該初級產物溶於乙腈，用Millipore針筒過濾器過濾該溶液並用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離。獲得618mg(d.Th.的45%)溴化中間級。
在0℃條件下將600mg(2.04mmol)之該溴化中間級溶於1.75ml乙腈，連同0.3ml(2.04mmol)20%的氨溶液放入水中，將該反應混合物加熱至RT。在0℃條件下快速再次攪拌。再濾去沈澱物，用冷的乙腈再次沖洗兩次，並在高真空上實施乾燥。獲得421mg標題化合物(定量產量，摻有溴化銨鹽)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.74(s,3H),4.45(s,2H),9.48(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.39min；MS(ESIpos)：m/z=184[M+H]+。
C.實施例
該等吡唑甲酸中間體係藉由四級式序列反應成為目標混合物。以下之合成圖係反應之示範圖。
實例1 4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
第1級
將10.00g(27.09mmol)實例21A中的吡唑甲酸溶液放入250ml二噁烷，混入11.7ml(54.18mmol)疊氮磷酸二苯酯及5.7ml(40.63mmol)三乙胺，在50℃條件下攪拌該反應混合物1小時。添加19.4ml(135.44mmol)2-(三甲基矽烷)乙醇後邊回流邊攪拌反應混合物2小時，加水並將各相分離。用乙酸乙酯萃取水相兩次，透過硫酸鈉對結合後的有機相實施乾燥、過濾，並在真空條件下將其蒸乾。將矽膠上的初級產物柱層析分離(環己烷/乙酸乙酯10：1)。獲得13.02g(d.Th.的85%，86%純度)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯。
第2級
將12.81g(22.7mmol，86%純度)第1級的產物溶於300ml四氫呋喃，混入四正丁基氟化銨(1N於THF中，45.4ml，45.4mmol)。在50℃條件下攪拌該反應混合物3小時，在真空條件下取出溶劑，將剩餘物放入乙酸乙酯並用水沖洗。透過硫酸鈉對有機相實施乾燥，濾出硫酸鈉，並在真空條件下將濾液蒸乾。為剩餘物混入環己烷/乙醚/戊烷。將沈積之固體濾出並在高真空上實施乾燥。獲得5.83g(d.Th.的76%)胺基吡唑。
第3級
將1.01g(7.06mmol)溴化亞銅、1.17ml(8.82mmol)亞硝酸正戊酯及2mg(0.01mmol)溴化銅放入150ml乙腈，緩慢滴入處於50ml乙腈 中的2.00g(5.88mmol)第2級中的化合物溶液。在RT條件下攪拌反應混合物2小時，加水，將各相分離，用二氯甲烷萃取水相兩次。在真空條件下將結合後的有機相蒸乾，透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)對初級產物進行清洗。獲得0.95g(d.Th.的39%)溴吡唑。
第4級
將100mg(0.25mmol)第3級的產物溶於5ml二噁烷，混入75mg(0.30mmol)雙-頻哪醇硼、73mg(0.74mmol)乙酸鉀及12mg(0.02mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物。在120℃之微波下攪拌反應混合物1小時，冷卻至RT，混入63mg(0.37mmol)實例22A中的化合物、0.25ml碳酸鈉溶液(2N於水中，0.50mmol)及10mg(0.01mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物，在120℃條件下攪拌2小時。用Millipore針筒過濾器過濾該反應混合物，混入DMSO，並用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離兩次。獲得42mg(d.Th.的37%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.81(s,2H),7.24-7.29(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.49-7.59(m,3H),7.69(d,1H),7.87(dd,1H),8.82(d,1H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+。
實例2 4-[5-(3-氯-5-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基於1.50g(4.72mmol)實例14A中的化合物來合成標題化合物，具體方案與實例1中的化合物合成方案類似，存在以下變更。
第1級中，將乙醚混入初級產物並隨後在真空條件下將其蒸乾後，獲得1.55g(d.Th.的75%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯。
第2級中，處理完畢後對矽膠上的初級產物進行柱層析清洗(溶離劑：二氯甲烷/甲醇95：5)，獲得1.10g(d.Th.的102%)胺基吡唑。
第3級中，將第2級中的化合物在RT條件下反應20小時，再在50℃條件下反應3小時。濾去反應溶液中的沈澱物並往濾液加水。將各相分離，用二氯甲烷萃取水相兩次。在真空條件下將結合後的有機相蒸乾，透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)對初級產物進行清洗。獲得0.59g(d.Th.的45%)溴吡唑
第4級中，自100mg(0.28mmol)第3級之化合物中獲得72mg(d.Th.的61%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.81(s,2H),7.28(dt,1H),7.33(s,1H),7.51-7.60(m,3H),7.70(d,1H),7.86-7.93(m,1H),8.66(dd,1H),8.71(d,1H),8.83(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+。
實例3 4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
基於100mg(0.25mmol)實例1之第3級中的產物來合成標題化合物，具體方案與實例1中的化合物合成方案類似。第4級中使用4-溴-2,3-二氫異吲哚-1-酮(63mg，0.30mmol)來替代實例22A中的化合物。獲得74mg(d.Th.的65%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.72(s,2H),7.21(dt,1H),7.32-7.41(m,2H),7.49(s,1H),7.51-7.58(m,2H),7.62(t,1H),7.71(d,1H),7.83(dd,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+。
實例4 4-[5-(3-氯-5-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
基於36mg(0.10mmol)實例2之第3級中的產物來合成標題化合物，具體方案與實例2中的化合物合成方案類似。第4級中，在120℃之微波下進行反應1小時後，另將13mg(0.05mmol)雙-頻哪醇硼與5mg(0.01mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物加 入反應溶液，並再次在120℃之微波下攪拌1小時。此外，第4級中使用4-溴-2,3-二氫異吲哚-1-酮(26mg，0.12mmol)來替代實例22A中的化合物。獲得8mg(d.Th.的19%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.73(s,2H),7.22(dt,1H),7.34(s,1H),7.50-7.59(m,3H),7.63(t,1H),7.72(d,1H),7.85-7.91(m,1H),8.15(d,1H),8.64(dd,1H),8.68(d,1H),8.74(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+。
實例5 4-{1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基於0.50g(1.19mmol)實例8A中的化合物來合成標題化合物，具體方案與實例1中的化合物合成方案類似，存在以下變更。
第1級中，透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)清洗初級產物後，獲得0.51g(d.Th.的80%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯。
第2級中，為剩餘物混入乙醚/戊烷後，分離0.32g(d.Th.的86%)的胺基吡唑。
第3級中，將264mg(0.68mmol)第2級中的產物連同116mg(0.81mmol)溴化亞銅、0.14ml(1.02mmol)亞硝酸正戊酯及1mg(0.004mmol)溴化銅放入18ml乙腈，在RT條件下攪拌2小時。再加入49 mg(0.34mmol)溴化亞銅及0.05ml(0.34mmol)亞硝酸正戊酯後，在RT條件下攪拌該反應混合物一夜。為反應批次加水，將各相分離，用乙酸乙酯萃取水相三次。用硫酸鈉對結合後的有機相實施乾燥、過濾，並在真空條件小將其蒸乾。將該初級產物放入少量乙腈，用Millipore進行過濾，再透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)對初級產物進行清洗。獲得130g(d.Th.的42%)溴吡唑。第4級中，用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)將初級產物分離，再從乙腈中實施再結晶，之後，從42mg(0.09mmol)第3級之化合物中獲得4mg(d.Th.的9%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.80(s,2H),7.07(s,1H),7.41-7.47(m,1H),7.48-7.60(m,4H),7.70(d,1H),7.83(dd,1H),8.83(d,1H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=507[M+H]+。
實例6 4-{5-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
第1級
將1.47g(4.00mmol)實例15A中的吡唑甲酸溶液放入38ml二噁烷，混入1.72ml(8.0mmol)疊氮磷酸二苯酯及840μl(6.00mmol)三乙胺，在50℃條件下攪拌該反應混合物1小時。添加2.87ml(20.00mmol)2-(三甲基矽烷)乙醇後邊回流邊攪拌反應混合物2小時，加水並 用乙酸乙酯萃取，透過硫酸鈉對結合後的有機相實施乾燥、過濾，並在真空條件下將其蒸乾。用乙醚/戊烷將剩餘物結晶，將固體濾出並實施乾燥。獲得1.55g(d.Th.的80%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯。
第2級
將1.55g(3.21mmol)第1級的產物溶於38ml四氫呋喃，混入四正丁基氟化銨(1N於THF中，6.43ml，6.43mmol)。在50℃條件下攪拌該反應混合物3小時，在真空條件下取出溶劑，將剩餘物放入乙酸乙酯並用水沖洗。透過硫酸鈉對有機相實施乾燥、過濾，並在真空條件下將其蒸乾。用乙醚/戊烷將剩餘物結晶，將固體濾出並實施乾燥。獲得1.03g(d.Th.的95%)胺基吡唑。
採用類似方案將(1.20g，2.49mmol)第1級之產物反應成為0.78g(d.Th.的93%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯。
第3級
將0.66g(4.57mmol)溴化亞銅、760μl(5.72mmol)亞硝酸正戊酯及5mg(0.02mmol)溴化銅放入67ml乙腈，混入處於33ml乙腈中的1.29g(3.81mmol)第2級中的化合物溶液。在RT條件下攪拌反應混合物一夜，加水，將各相分離，用乙酸乙酯萃取水相兩次。透過硫酸鈉對結合後的有機相實施乾燥、過濾，並在真空條件下將其蒸乾。將剩餘物溶於少量乙腈，用Millipore過濾，並透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)實施分離。獲得0.45g(d.Th.的29%)溴吡唑。
第4級
採用三個並行之批次，分別將100mg(0.25mmol)第3級的產物溶於5ml二噁烷，分別混入76mg(0.30mmol)雙-頻哪醇硼、73mg(0.75mmol)乙酸鉀及12mg(0.017mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物。在120℃之微波下攪拌該等反應混合物1小時，冷卻至RT，混入50mg(0.30mmol)實例22A中的化合物、250μl碳酸鈉 溶液(2N於水中，0.50mmol)及10mg(0.013mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物，在120℃條件下攪拌2小時。將該等反應批次結合。用乙腈稀釋該懸浮液，用Millipore實施過濾並透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離。將自乙腈所獲得的固體再結晶後獲得174mg(d.Th.的51%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.81(s,2H),7.11(s,1H),7.46-7.59(m,4H),7.70(d,1H),7.87-7.93(m,1H),8.66(dd,1H),8.70(d,1H),8.83(d,1H),9.07(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+。
實例7 4-{5-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
基於100mg(0.25mmol)實例6之第3級中的化合物的產物來合成標題化合物，具體方案與實例6之第4級中的方案類似，其中，使用4-溴-2,3-二氫異吲哚-1-酮(63mg，0.30mmol)來替代實例22A中的化合物。獲得64mg(d.Th.的56%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.73(s,2H),7.12(s,1H),7.43(dt,1H),7.48-7.58(m,3H),7.64(t,1H),7.72(d,1H),7.85-7.91(m,1H),8.16(d,1H),8.64(d,1H),8.67(d,1H),8.75(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=455 [M+H]+。
實例8 4-{5-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
將40mg(0.09mmol)實例7中的化合物放入1ml丙酮，混入1ml水、74mg(0.29mmol)硝酸鎂六水合物及32mg(0.20mmol)過錳酸鉀。在RT條件下攪拌該反應混合物24小時，用5ml乙腈加以稀釋並透過Millipore進行過濾。用二氯甲烷萃取濾液兩次，用飽和之氯化鈉溶液沖洗結合後的有機相，透過硫酸鈉對其實施乾燥、過濾，並在真空條件下將其蒸乾。從乙腈中再結晶剩餘物。獲得14mg(d.Th.的25%,75%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.09(s,1H),7.39(dt,1H),7.48-7.58(m,2H),7.69(s,1H),7.86-7.93(m,3H),8.33(dd,1H),8.63-8.68(m,2H),11.49(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+。
實例9 4-{1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基於825mg(1.90mmol)實例9A之化合物實施合成，具體方案與實例6中的方案類似。獲得844mg(d.Th.的81%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯(第1級)，541mg(d.Th.的87%)胺基吡唑(第2級)及223mg(d.Th.的37%)溴吡唑。第4級係自100mg(0.21mmol)第3級之化合物中獲得30mg(d.Th.的27%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.80(s,2H),7.18(s,1H),7.42-7.48(m,1H),7.53-7.60(m,2H),7.65-7.72(m,3H),7.84(dd,1H),8.83(d,1H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+。
實例10 4-{5-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
第1級
將2.50g(6.52mmol)實例16A中的吡唑甲酸溶液放入46ml二噁烷，混入2.81ml(13.03mmol)疊氮磷酸二苯酯及1.36ml(9.77mmol)三 乙胺，在50℃條件下攪拌該反應混合物1小時。添加4.67ml(32.58mmol)2-(三甲基矽烷)乙醇後邊回流邊攪拌反應混合物2小時，加水並用乙酸乙酯萃取兩次，透過硫酸鈉對結合後的有機相實施乾燥、過濾，並在真空條件下將其蒸乾。用乙醚/戊烷將剩餘物結晶，將固體濾出並實施乾燥。獲得2.50g(d.Th.的77%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯。
第2級
將2.55g(5.11mmol)第1級的產物溶於60ml四氫呋喃，混入四正丁基氟化銨(1N於THF中，10.22ml，10.22mmol)。在50℃條件下攪拌該反應混合物3小時，在真空條件下取出溶劑，將剩餘物放入乙酸乙酯並用水沖洗。透過硫酸鈉對有機相實施乾燥、過濾，並在真空條件下將其蒸乾。用乙醚/戊烷將剩餘物結晶，將固體濾出並實施乾燥。獲得1.60g(d.Th.的88%)胺基吡唑。
第3級
將755mg(5.40mmol)溴化亞銅、900μl(6.75mmol)亞硝酸正戊酯及7.8mg(0.04mmol)溴化銅放入80ml乙腈，緩慢滴入處於40ml乙腈中的1.60g(4.50mmol)第2級中的化合物溶液。在RT條件下攪拌反應混合物一夜，加水，用乙酸乙酯萃取水相三次。透過硫酸鈉對結合後的有機相實施乾燥、過濾，並在真空條件下將其蒸乾。將剩餘物溶於少量乙腈，用Millipore過濾，並透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)實施分離。獲得701mg(d.Th.的37%)溴吡唑。
第4級
採用四個並行之批次，分別將175mg(0.42mmol)第3級的產物溶於5ml二噁烷，分別混入128mg(0.50mmol)雙-頻哪醇硼、123mg(1.26mmol)乙酸鉀及21mg(0.025mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物。在120℃之微波下攪拌該等反應混合 物1小時，冷卻至RT，混入85mg(0.50mmol)實例22A中的化合物、0.42ml碳酸鈉溶液(2N於水中，0.84mmol)及17mg(0.02mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物，在120℃條件下攪拌2小時。將該等反應批次結合。用乙腈稀釋該懸浮液，用Millipore實施過濾並透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離。將自乙腈所獲得的固體再結晶後獲得286mg(d.Th.的36%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.80(s,2H),7.24(s,1H),7.53-7.60(m,2H),7.65-7.68(m,2H),7.70(d,1H),7.87-7.93(m,1H),8.66(dd,1H),8.71(d,1H),8.83(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+。
實例11 4-{5-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
基於100mg(0.24mmol)實例10之第3級中的化合物之產物來合成標題化合物，具體方案與實例10之第4級中的化合物合成方案類似。使用4-溴-2,3-二氫異吲哚-1-酮(61mg，0.29mmol)來替代實例22A中的化合物。獲得28mg(d.Th.的24%，94%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.73(s,2H),7.21(s,1H),7.51-7.60(m,2H),7.61-7.69(m,3H),7.72(d,1H),7.89(d,1H),8.17(d,1H),8.61-8.71(m,2H),8.75(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+。
實例12 4-{5-[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基於2.17g(4.52mmol)實例10A之化合物來合成標題化合物，具體方案與實例6中的化合物合成方案類似，存在以下變更：
第1級中，對矽膠(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯10：1)上的初級產物進行柱層析清洗後，獲得2.48g(d.Th.的92%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯。
第2級中，在50℃條件下攪拌該反應混合物3小時，並在RT條件下攪拌16小時。在類似於實例6之第2級的處理工藝結束後，對矽膠(溶離劑：二氯甲烷/甲醇98：2→ 95：5)上的初級產物進行柱層析清洗，並獲得1.87g(d.Th.的100%)胺基吡唑。
第3級中，在100℃條件下將100mg(0.22mmol)第2級中的化合物以及234mg(2.00mmol)亞硝酸異戊酯逐份加入1ml二碘甲烷。在100℃條件下攪拌該反應混合物2小時，再混入少量乙腈，用Millipore進行過濾，透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)實施分離。獲得55mg(d.Th.的44%)碘吡唑。
分成兩個批次，第4級中共將45mg(0.09mmol)第3級的化合物溶 於1.9ml二噁烷，混入24mg(0.09mmol)雙-頻哪醇硼、24mg(0.25mmol)乙酸鉀及3.9mg(0.005mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物。在120℃之微波下攪拌該等反應混合物1小時，冷卻至RT，混入共23mg(0.13mmol)實例22A中的化合物、0.09ml碳酸鈉溶液(2N於水中，0.18mmol)及3.6mg(0.004mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物。在120℃條件下攪拌反應混合物2小時，再將該等反應批次結合。用乙腈稀釋該懸浮液，用Millipore實施過濾並透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離。再對矽膠(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯1：3→ 0：100)上的產物進行柱層析清洗並混入乙腈後，獲得2.6mg(d.Th.的5%，94%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.80(s,2H),7.22(s,1H),7.42-7.47(m,1H),7.54-7.60(m,2H),7.70(d,1H),7.77(s,1H),7.81-7.86(m,2H),8.83(d,1H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+。
實例13 4-{5-[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
第1級
將2.75g(6.42mmol)實例17A中的吡唑甲酸溶液放入50ml二噁 烷，混入2.77ml(12.85mmol)疊氮磷酸二苯酯及1.34ml(9.63mmol)三乙胺，在50℃條件下攪拌該反應混合物1小時。添加4.60ml(32.11mmol)2-(三甲基矽烷)乙醇後邊回流邊攪拌反應混合物2小時，加水並用乙酸乙酯萃取兩次，透過硫酸鈉對結合後的有機相實施乾燥、過濾，並在真空條件下將其蒸乾。將乙醚混入剩餘物，將固體濾出並實施乾燥。獲得1.98g(d.Th.的57%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯。透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)對母液進行分離，另獲得0.61g(d.Th.的13%)溴吡唑。
第2級
將第1級的產物(2.58g，4.75mmol)溶於40ml四氫呋喃，混入四正丁基氟化銨(1N於THF中，10.22ml，10.22mmol)。在50℃條件下攪拌該反應混合物3小時，在真空條件下取出溶劑，將剩餘物放入二氯甲烷並用水沖洗。透過硫酸鈉對有機相實施乾燥、過濾，並在真空條件下將其蒸乾。用柱層析法對矽膠(溶劑：二氯甲烷/甲醇95：5)上的剩餘物進行分離，獲得1.91g(d.Th.的97%)胺基吡唑。
第3級
在100℃條件下將500mg(1.25mmol)第2級中的化合物以及1.32g(11.27mmol)亞硝酸異戊酯在10分鐘內逐份加入5ml二碘甲烷。在100℃條件下攪拌該反應混合物1小時，再混入少量乙腈，透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)實施分離。獲得482mg(d.Th.的75%)碘吡唑。
第4級
將100mg(0.20mmol)第3級的產物溶於5ml二噁烷，混入60mg(0.24mmol)雙-頻哪醇硼、58mg(0.59mmol)乙酸鉀及7mg(0.01mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物。在120℃之微波下攪拌該反應混合物1小時，冷卻至RT，混入50mg(0.29 mmol)實例22A中的化合物、0.20ml碳酸鈉溶液(2N於水中，0.39mmol)及8mg(0.01mmol)[1,1-雙-(二苯基膦)二茂鐵]-二氯化鈀二氯甲烷錯合物，在120℃條件下攪拌2小時。直接用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)對懸浮液進行分離。獲得10mg(d.Th.的9%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.81(s,2H),7.28(s,1H),7.52-7.61(m,2H),7.70(d,1H),7.75-7.81(m,2H),7.90(d,1H),8.66(d,1H),8.71(d,1H),8.84(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+。
實例14 4-{5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基於402mg(1.15mmol)實例18A中的化合物來合成標題化合物，具體方案與實例6中的化合物合成方案類似，存在以下變更。
第1級中係獲得402mg(d.Th.的73%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯。
第2級中，以類似於實例6之方式處理完畢後，透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)對初級產物進行清洗，並獲得241mg(d.Th.的88%)胺基吡唑。
第3級係將第2級中的產物反應成為119mg(d.Th.的44%，0.31mmol)溴吡唑。
第4級係自106mg(0.28mmol)第3級中的化合物出發，從乙腈中 實施再結晶完畢後獲得35mg(d.Th.的29%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.81(s,2H),7.05(s,1H),7.16(d,1H),7.24(d,1H),7.30(t,1H),7.51-7.60(m,2H),7.70(d,1H),7.90(d,1H),8.66(d,1H),8.71(d,1H),8.83(d,1H),9.09(s,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt=2.11min；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+。
實例15 4-{1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基於332mg(0.83mmol)實例11A中的化合物來合成標題化合物，具體方案與實例6中的化合物合成方案類似，存在以下變更。
第1級中係獲得333mg(d.Th.的78%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯。
第2級中，以類似於實例6之方式處理完畢後，透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)對初級產物進行清洗，並獲得207mg(d.Th.的87%)胺基吡唑。
第3級係將191mg(0.51mmol)第2級中的產物反應成為96mg(d.Th.的43%)溴吡唑。
第4級係自85mg(0.20mmol)第3級中的化合物出發，從乙腈中實施再結晶完畢後獲得17mg(d.Th.的18%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.80(s,2H),7.02(s,1H),7.18 (d,1H),7.24(d,1H),7.30(t,1H),7.37-7.44(m,1H),7.46-7.58(m,2H),7.70(d,1H),7.86(dd,1H),8.82(d,1H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt=2.52min；MS(ESIpos)：m/z=489[M+H]+。
實例16 4-{5-[3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基於2.70g(7.38mmol)實例19A中的化合物來合成標題化合物，具體方案與實例6中的化合物合成方案類似，存在以下變更。
第1級中係獲得2.56g(d.Th.的72%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯，第2級中係獲得1.45g(d.Th.的81%)胺基吡唑。第3級係將0.80g(2.38mmol)第2級中的產物反應成為0.29g(d.Th.的31%)溴吡唑。第4級係自100mg(0.25mmol)第3級中的化合物出發，從乙腈中實施再結晶完畢後獲得35mg(d.Th.的31%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.81(s,2H),7.16(s,1H),7.30(s,1H),7.35(t,1H),7.41(t,1H),7.52-7.59(m,2H),7.70(d,1H),7.86-7.93(m,1H),8.66(dd,1H),8.71(d,1H),8.83(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]+。
實例17 4-{5-[3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}- 2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基於629mg(1.57mmol)實例12A中的化合物來合成標題化合物，具體方案與實例6中的化合物合成方案類似，存在以下變更。
第1級中係獲得643mg(d.Th.的79%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯，第2級中係獲得432mg(d.Th.的94%)胺基吡唑。第3級係在100℃條件下將410mg(1.11mmol)第2級中的化合物以及1164mg(9.94mmol)亞硝酸異戊酯在30分鐘內逐份加入4.5ml二碘甲烷。在100℃條件下攪拌該反應混合物2小時，再混入少量乙腈，用Millipore過濾器進行過濾，最後透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離兩次。獲得303mg(d.Th.的57%)碘吡唑。第4級係自100mg(0.21mmol)第3級中的碘吡唑出發，用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離兩次且從乙腈中實施再結晶完畢後，獲得2.7mg(d.Th.的3%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.88(s,2H),7.27(s,1H),7.34(t,1H),7.37(dd,1H),7.48-7.51(m,2H),7.55(s,1H),7.68(d,1H),7.73(d,1H),8.47(d,1H),8.84(d,1H),9.13(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+。
實例18 4-{5-[3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
基於358mg(0.89mmol)實例16之第3級中的化合物之產物來合成標題化合物，具體方案與實例16中的化合物合成方案類似。第4級中使用4-溴-2,3-二氫異吲哚-1-酮(181mg，1.07mmol)來替代實例22A中的化合物。將二乙醚混入後，獲得206mg(d.Th.的51%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.73(s,2H),7.11(s,1H),7.27(t,1H),7.37(s,1H),7.42(s,1H),7.50-7.58(m,2H),7.63(t,1H),7.72(d,1H),7.88(d,1H),8.16(d,1H),8.64(d,1H),8.68(d,1H),8.74(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+。
實例19 4-{5-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基於2.00g(4.88mmol)實例20A中的化合物來合成標題化合物，具體方案與實例6中的化合物合成方案類似，存在以下變更。
第1級中係獲得1.95g(d.Th.的76%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯，第2級中係獲得1.21g(d.Th.的86%)胺基吡唑。第3級係在100℃條件下將 1.00g(2.62mmol)第2級中的化合物以及2.77g(23.61mmol)亞硝酸異戊酯在30分鐘內逐份加入6ml二碘甲烷。在100℃條件下攪拌該反應混合物2小時，再混入少量乙腈，用Millipore過濾器進行過濾，最後透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離。獲得0.85g(d.Th.的66%)碘吡唑。第4級係自100mg(0.20mmol)第3級中的碘吡唑出發，用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離且從乙腈中實施再結晶完畢後，獲得3.1mg(d.Th.的3%，89%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.81(s,2H),7.20(s,1H),7.30(t,1H),7.46(t,1H),7.53(t,1H),7.53-7.60(m,2H),7.70(d,1H),7.87-7.93(m,1H),8.66(dd,1H),8.71(d,1H),8.83(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+。
實例20 4-{5-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基於1.50g(3.37mmol)實例13A中的化合物來合成標題化合物，具體方案與實例6中的化合物合成方案類似，存在以下變更。
第1級中係獲得1.56g(d.Th.的83%)三甲基矽烷胺基甲酸乙酯，第2級中係獲得1.11g(d.Th.的92%)胺基吡唑。第3級係在100℃條件下將0.80g(1.93mmol)第2級中的化合物以及2.03g(17.32mmol)亞硝酸異戊酯在30分鐘內逐份加入6ml二碘甲烷。在100℃條件下攪拌該反應 混合物2小時，再混入少量乙腈，用Millipore過濾器進行過濾，最後透過製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離。獲得0.40g(d.Th.的40%)碘吡唑。第4級係自100mg(0.19mmol)第3級中的碘吡唑出發，用製備HPLC(溶劑：乙腈-水梯度)進行分離且從乙腈中實施再結晶完畢後，獲得2.1mg(d.Th.的2%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.88(s,2H),7.31(t,1H),7.33(t,1H),7.37(dd,1H),7.55(s,1H),7.59-7.63(m,2H),7.68(d,1H),7.73(d,1H),8.47(d,1H),8.84(d,1H),9.12(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=532[M+H]+。
實例21 4-{5-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
基於100mg(0.20mmol)實例19之第3級中的化合物之合成產物來合成標題化合物，具體方案與實例19中的化合物合成方案類似。第4級中使用4-溴-2,3-二氫異吲哚-1-酮(52mg，0.24mmol)來替代實例22A中的化合物。獲得2.7mg(d.Th.的2%，79%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.73(s,2H),7.14(s,1H),7.27(t,1H),7.47-7.60(m,4H),7.63(t,1H),7.72(d,1H),7.88(d,1H),8.16(d,1H),8.64(d,1H),8.67(d,1H),8.74(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=497 [M+H]+。
下列化合物係以類似於上述實例的方式合成：
相應之LC-MS及1H-NMR資料如下：
D.生理效應的評定 縮略語：
CC50 平均細胞毒性濃度
DMSO 二甲亞碸
EC50 平均有效濃度
FKS 胎牛血清(德國Biochrom股份公司，柏林)
IC50 平均抑制濃度
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
Pen/Strep 青黴素/鏈黴素
RPMI 洛斯維公園紀念研究所
MOI 感染倍率
MTP 微量滴定盤
ELISA 酶聯結免疫吸附劑分析法
本發明之化合物可應用於治療反轉錄病毒所造成之疾病的方法，參閱以下之分析系統： 下列分析系統僅作示例之用，專家可藉由相應變更而加以改動，或者用該專家所熟知之用於檢驗本發明之化合物的其他與反轉錄病毒相關的分析系統取而代之。
體外分析法 生物化學逆轉錄酶分析法
係採用“Reverse Transcriptase Assay,colorimetric(逆轉錄酶分析法，比色)”(Roche Diagnostic有限公司，德國曼海姆)，參閱相應製造商資訊。將待檢物質溶於DMSO，以分5個步驟稀釋的方式實施測試(DMSO最終濃度為1%)。藉由軟體Prism4(GraphPad，加利福利亞聖地牙哥市)根據視為待檢物質稀釋液濃度的劑量感應曲線來檢出待檢物質之IC50值，其中，測得之光學密度為陽性對照物的50%。
測試表明，本發明之化合物阻止逆轉錄酶活動。其中，IC50值為0.05至0.85μm。
發光下降分析法
採用此種分析法時，使用HIV-1NL4-3報導病毒替代nef基因來攜帶luziferase164基因(lu164)。該等病毒係透過293T細胞與相應之原病毒pNL4-3質體發生轉染而產生(Lipofectamine Reagent，Invitrogen公司，德國卡爾斯魯厄)。以該原病毒質體DNA為出發點，用 “QuikChange II XL Site-DirectedMutagenesis Kit”(Stratagene，Cedar Creek公司，美國德克薩斯州)在逆轉錄酶基因中製成具有規定之抗性突變(單獨或組合)的病毒。抗性突變包括：L74V、A98G、A98S、L100i、K101E、K103N、V106A、V106i、V106M、V108i、V108A、E138K、V179i、V179D、V179E、Y181C、Y181i、Y188L、G190A、G190S、H221Y、P225H、F227C、F227L、F227V、M230i、M230L、L234i、P236L、N348i、T369A、T369i、T369V。感染了此等報導病毒的MT4細胞(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)將螢光素酶分泌至介質，從而為病毒複製亮度定量。
就一96井MTP之批次而言，製粒3百萬MT4細胞，將其懸浮於1ml不帶酚紅的RPMI 1640介質(invitrogen公司，德國卡爾斯魯厄)/10%FKS/2mM L-谷醯胺酸/1%青黴素/鏈黴素(invitrogen公司，德國卡爾斯魯厄)，在37℃條件下與相應量之HIV-1NL4-3報導病毒一起培養2小時(製粒感染，pellet infection)。隨後用PBS將未被吸附的病毒溶離，重新製粒被感染的細胞，並將其懸浮於8ml不帶酚紅的RPMI 1640介質/2%或10%的FKS/2mM L-谷醯胺酸/1%青黴素/鏈黴素。從中將每井90μl移液至處於相應稀釋液中之相當於10μl待檢物質的白色96井MTP。為防止邊際效應，不將MTP的邊緣井使用於物質稀釋液。MTP的第二垂直欄僅包含被感染的細胞(病毒對照物)，第十一垂直欄僅包含未被感染的細胞(細胞對照物)，該等垂直欄皆處於不帶酚紅的RPMI 1640介質/2%或10%的FKS/2mM L-谷醯胺酸/1%青黴素/鏈黴素中。MTP的其他井包含以第三垂直欄為出發點之不同濃度的本發明化合物，自該第三垂直欄出發以三個步驟將該等待檢物質37倍稀釋為第十垂直欄。該等待檢物質係溶於DMSO，其中，該DMSO在測試批次中的最終濃度為1%。在37℃/5%CO2條件下培養該等測試批次5天，添加15μl Lu164緩衝液、65mM NaCl、300mM MES pH值5.8、5mM谷 胱甘肽及1：200腔腸素(5mg/ml，在30μM谷胱甘肽/DMSO中)(P.J.K.有限公司，德國小布利特斯多夫)後，對該等測試批次進行亮度評價。藉由軟體quattroWorkflow(Quattroresearch，德國馬丁雷德市)根據視為經處理之被感染細胞之濃度的劑量感應曲線來檢出待檢物質之EC50值，其中，在RLU(相對光單位)中測得之病毒複製為未經處理之被感染細胞的50%。
測試表明，本發明之化合物阻止HIV複製。實驗值參閱表A。
PBL及阿爾瑪藍細胞存活分析法
藉由Ficoll-Paque Leucosep試管(Greiner Bio-One公司，德國弗里肯豪森市)自血液分離出一級人體血淋巴細胞(PBL)，在RPMI 1640介質(invitrogen公司，德國卡爾斯魯厄)/10%FKS/2mM L-谷醯胺酸/1%青黴素/鏈黴素中用植物血球凝集素(90μg/ml)及介白素-2(40U/ml)刺激3天。
就一96井MTP之批次而言，製粒3百萬PBL，將其懸浮於1ml RPMI 1640介質/10%FKS/2mM L-谷醯胺酸/1%青黴素/鏈黴素，在37℃條件下與相應量之HIV-1LAI(NIH AIDS Research & Reference Reagent Program，美國Germantown市)一起培養2小時(製粒感染，pellet infection)。隨後用PBS將未被吸附的病毒溶離，重新製粒被感染的細胞，並將其懸浮於18ml RPMI 1640介質/10%的FKS/2mM L-谷醯胺酸/1%青黴素/鏈黴素/介白素-2(40U/ml)。從中將每井180μl移液至處於相應稀釋液中之相當於20μl待檢物質的96井MTP。作為替代方案，亦可在物質稀釋液配製完畢後將MTP中的HIV與細胞移液在一起且不再溶離(剩餘物感染)。為防止邊際效應，不將MTP的邊緣井使用於物質稀釋液。MTP的第二垂直欄僅包含被感染的細胞(病毒對照物)，第十一垂直欄僅包含未被感染的細胞(細胞對照物)，該等垂直欄皆處於RPMI 1640介質/10%的FKS/2mM L-谷醯胺酸/1%青黴素/鏈黴素/介白 素-2(40U/ml)中。MTP的其他井包含以第三垂直欄為出發點之不同濃度的本發明化合物，自該第三垂直欄出發以三個步驟將該等待檢物質37倍稀釋為第十垂直欄。該等待檢物質係溶於DMSO，其中，該DMSO在測試批次中的最終濃度為1%。在37℃/5%CO2條件下培養該等測試批次。5至7天後，自每個井中各取出50μl不含細胞的剩餘物，以便藉由p24 ELASA(HIV-1 p24CA Antigen Capture Assay Kit，NCI-Frederick Cancer Research and Development Center，美國Frederick市)測定所含的p24量。以該光度評價之測出值(450/620nm)為出發點，藉由軟體Prism4(GraphPad，加利福利亞聖地牙哥市)根據視為經處理之被感染細胞之濃度的劑量感應曲線來檢出待檢物質之EC50值，其中，該p24量為未經處理之被感染細胞的50%。
作為替代方案，亦可用MT4細胞替代PBL來測試待檢物質。在37℃/5%CO2條件下，採用上述方案將被HIV-1LAI感染的MT4細胞(MOI 0.01，剩餘物感染)在RPMI 1640介質(帶2%或10%FKS/2mM L-谷醯胺酸/1%青黴素/鏈黴素)中與測試物質一起培養5天(10μl物質稀釋液，90μl細胞/病毒每個井)。隨後為每個井各添加10μl阿爾瑪藍細胞(Invitrogen公司，德國卡爾斯魯厄)，在37℃條件下培養該等MTP3小時，再實施螢光評價(544/590nm)。藉由軟體quattroWorkflow(Quattro research，德國馬丁雷德市)根據視為經處理之被感染細胞之濃度的劑量感應曲線來檢出待檢物質之EC50值，其中，螢光為未經處理之未被感染細胞的50%。
測試表明，本發明之化合物阻止HIV複製。實驗值參閱表A。
測定待檢物質之細胞毒性效應的分析法
測定待檢物質在未被感染之細胞中的細胞毒性效應時，將該等物質以相應濃度移液至96井MTP並與未被感染的細胞(例如，H9、PBL、THP-1、MT4、CEM、Jurkat)一起培養(具體方案與前述各分析 法類似)。5天後為該等測試批次中的每個井各添加1/10體積的阿爾瑪藍細胞，並在37℃條件下培養該等MTP3小時。隨後實施螢光評價(544/590nm)。藉由軟體quattroWorkflow(Quattro research，德國馬丁雷德市)根據視為經處理之細胞之濃度的劑量感應曲線來檢出待檢物質之CC50值，其中，螢光為未經處理之細胞的50%。表A所列所有化合物之CC50實驗值皆>3.3μM。
活體內分析法 動物模型：
通常5-6週大的NOD Scid小鼠，係由商業飼養者(如Taconic或Jackson實驗室)養大。此等動物係在無菌條件下(包含乾草及飼料)隔離飼養。
用HIV以相應MOI(如0.01TCID50)感染一定數目的細胞(例如，5 x 106T-細胞(如C8166))。將被感染的細胞置入膠原蛋白海綿。將經過此種預處理之海綿植入小鼠背部皮膚。每天一次或多次對小鼠進行口服、腹膜內、皮下或靜脈治療，其中，首次治療可於植入前實施。治療組通常包括10隻小鼠。至少一組係用安慰劑治療，至少一組用一習知有效物質(=陽性對照物)治療，通常有多個組用本發明之物質治療。本發明之物質的日攝取量為每kg體重0.01mg至100mg。該等物質係採用2%DMSO/98%甲基纖維素(PBS中的0.5%溶液)之調配方案，或者採用另一支持該等物質之可溶性的混合物。治療時間通常為四個半天。最後一次將物質施加後，將動物殺死並取出海綿。藉由膠原酶消化自海綿獲取被病毒感染的細胞。
自該等細胞獲取完整RNA，透過quantitative PCR(定量聚合酶鏈反應)檢驗該完整RNA中病毒RNA的含量。用管家基因(如GAPDH)之量來校準病毒RNA之量。檢出HIV-RNA在物質治療完畢後相對於採用 安慰劑之對照物組之量。若所用HIV攜帶螢光素酶，則可補充或替代地實施一螢光素酶量測。在此情況下係透過螢光素酶訊號之位準來確定HIV量，因為該訊號此時用作病毒複製之標準。藉由相應電腦程式，如Graph Pad Prism實施統計評價。
E.藥物代謝動力學特性的評定 活體內研究
測定活體內藥物代謝動力學時，將測試物質以靜脈或口服的方式施加於小鼠、大鼠、家兔或犬。靜脈注射時，所用劑量為0.5-1mg/kg，口服時，劑量為1-10mg/kg。靜脈注射時，測試物質係採用1%DMSO/99%血漿的調配方案，口服時則採用2%DMSO/98%甲基纖維素(PBS中的0.5%溶液)之調配方案，含一定比例之乙醇及水的Labrafil M1944 CS或者PEG 400。
根據所獲取之動物血漿及設置為血漿的標準樣本來將該等物質量化。藉由沈澱乙腈(ACN)來去除血漿蛋白。隨後透過HPLC並利用不同的柱將該等樣本分離，並進行質譜分析。採用一內部標準並應用一確認之動力學評價程式來評價血漿濃度時間曲線。
血漿穩定性
不同物種(CD-1鼠、Wistar大鼠及人類)的血漿透過抽血、放入塗佈有Li肝素的採血器並實施離心操作而新鮮獲取，或者從市場購得。測定測試物質之血漿穩定性時，分別在37℃的條件下對1μM溶液進行培養。在間隔不超過90分鐘的不同時間點上將樣本取出培養容器。用ACN沈澱所獲取之樣本，以便停止反應並分離血漿蛋白。該等樣本的分析方式與“活體內研究”相同。
微粒體培養及肝細胞培養
在37℃條件下培養不同物種(CD-1鼠、Wistar大鼠及人類)的肝微粒體。該等培養混合物各包含1μM測試物質及0.5mg/ml微粒體蛋 白。另添加0.05M磷酸鹽緩衝液(PH值=7.4)、1mM EDTA、5mM葡萄糖-6-磷酸鹽以及1.5U/ml源於Leuconostoc mesenteroides(腸膜狀明串珠菌)的葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶。透過添加NADPH(最終濃度：1mM)來啟動微粒體培養。
測定測試物質在CD-1鼠肝細胞中的代謝穩定性時，使用3×105細胞/ml。測定測試物質在Wistar大鼠及人類肝細胞中的代謝穩定性時，使用1×106細胞/ml。分別將1μM測試物質加入肝細胞，具體方案與微粒體分析法相同。
以0至90分鐘的間隔從相應培養批次中取出100μl，混入ACN以阻止酶促反應。實施離心操作後，用LC-MS/MS對樣本進行分析；將CL'intrinsic[ml/(min．kg)]及半衰期[min]記錄在案。
F.醫藥組合物之實施例
本發明之化合物可透過如下方式轉化為醫藥配製物：
口服液： 組合物及製造： 實例1 2%DMSO/98%甲基纖維素(PBS中的0.5%溶液)
將本發明之化合物完全溶於計算體積之DMSO，再將該溶液懸浮於甲基纖維素。例如透過攪拌、超音波清洗器或Ultra-Turax混合器對該懸浮液進行混合，直至產生一均勻的懸浮液或溶液。
實例2 100% Labrafil M 1944 CS
將本發明之化合物懸浮於計算體積之Labrafil M 1944 CS。例如透過攪拌、超音波清洗器或Ultra-Turax混合器對該懸浮液進行混合，直至產生一均勻的懸浮液或溶液。
靜脈內注射溶液： 組合物及製造： 實例3 1%DMSO/99%血漿
將本發明之化合物完全溶於計算體積之DMSO，再將該溶液懸浮於血漿。對該懸浮液進行混合，直至產生一溶液。

Claims (25)

  1. 一種下式之化合物， 其中，A表示下式之基團 其中，U表示氮或碳，其中氮可經烷基取代基取代，碳可經1至2個經獨立選擇之烷基取代基取代或者經側氧基取代基取代，V表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，W表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，X表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示苯基或吡啶基， 其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基、環烷基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基，及R2表示苯基或吡啶基，其中苯基經1至3個，較佳1至2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、環烷基、烷胺基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基， 其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基、環烷基及烷氧基可經選自以下群的基團相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、胺基、單(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)環烷基及4員至7員雜環基；以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物，其特徵在於，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH、CH2或C=O，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示苯基或吡啶基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、甲基及三氟甲基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，及R2表示苯基或吡啶基， 其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其特徵在於，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH、CH2或C=O，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示苯基或吡啶基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、甲基及三氟甲基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，及R2表示苯基或吡啶基， 其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其特徵在於，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示吡啶基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、甲基及三氟甲基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，及R2表示苯基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中， 烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其特徵在於，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示吡啶基，其中吡啶基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、甲基及三氟甲基，且該吡啶基的氮原子可構成N-氧化物，及R2表示苯基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其特徵在於，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3， X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示3-吡啶基或4-吡啶基，其中吡啶基可經鹵素取代基取代，及R2表示苯基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷氧基及二氟(C1-C4)烷氧基，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其特徵在於，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R1表示3-吡啶基或4-吡啶基，其中吡啶基可經鹵素取代基取代，及R2表示苯基，其中苯基經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下構成之群：鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷氧基及二氟(C1-C4)烷氧基，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  8. 如請求項1之化合物，其特徵在於， 該化合物符合下式 其中，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示氮或碳，其中氮可經烷基取代基取代，碳可經1至2個經獨立選擇之烷基取代基取代或者經側氧基取代基取代，V表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，W表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，X表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及* 為碳原子的鍵聯點，R3表示氫、鹵素、胺基、三氟甲基或(C1-C4)烷基，R4表示氫、鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，及R5表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或(C1- C4)烷氧基，其中R4及R5不得同時為氫，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  9. 如請求項8之化合物，其特徵在於，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R3表示氫或甲基，R4表示氟、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及R5表示氟、氯、溴或甲氧基，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  10. 如請求項9之化合物，其特徵在於，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R3表示氫或甲基，R4表示氟、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及R5表示氟、氯、溴或甲氧基， 以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  11. 如請求項1之化合物，其特徵在於，該化合物符合下式 其中，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示氮或碳，其中氮可經烷基取代基取代，碳可經1至2個經獨立選擇之烷基取代基取代或者經側氧基取代基取代，V表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，W表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，X表示氮或碳，其中碳可經選自由以下構成之群的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及* 為碳原子的鍵聯點，R6表示氫、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基， R7表示氫、鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，及R8表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R7及R8不得同時為氫，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  12. 如請求項11之化合物，其特徵在於，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R6表示氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，R7表示氟、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及R8表示氟、氯、溴或甲氧基，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  13. 如請求項12之化合物，其特徵在於，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點， R6表示氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，R7表示氟、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及R8表示氟、氯、溴或甲氧基，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  14. 如請求項1之化合物，其特徵在於，該化合物符合下式 其中，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R9表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，R10表示氫、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R9及R10不得同時為氫，R11表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，及R12表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素， 以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  15. 如請求項14之化合物，其特徵在於，該化合物符合下式 其中，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R9表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，R10表示氫、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R9及R10不得同時為氫，R11表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，及R12表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  16. 如請求項1之化合物，其特徵在於， 該化合物符合下式 其中，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R13表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，R14表示氫、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R13及R14不得同時為氫，及R15表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  17. 如請求項16之化合物，其特徵在於，該化合物符合下式 其中，A具有請求項1所定義之意義，其中，U表示NH或CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及* 為碳原子的鍵聯點，R13表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，R14表示氫、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R13及R14不得同時為氫，及R15表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可經1至3個氟原子取代，以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
  18. 一種製造如請求項1之式(I)之化合物的方法，其中使下式之化合物 其中，R1及R2具有請求項1所定義之意義， 與下式之化合物發生反應 其中，U、V、W及X具有請求項1所定義之意義。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，應用於治療及/或預防疾病的方法。
  20. 如請求項1至17中任一項之化合物，應用於治療及/或預防感染反轉錄病毒，特別是HI病毒的方法。
  21. 一種如請求項1至17中任一項之化合物在製造藥物方面的應用，該藥物應用於治療及/或預防疾病的方法。
  22. 一種如請求項1至17中任一項之化合物在製造藥物方面的應用，該藥物應用於治療及/或預防感染反轉錄病毒，特別是HI病毒的方法。
  23. 一種藥物，含有至少一如請求項1至17中任一項之化合物與至少一惰性、非毒性且適用於製藥學之輔料。
  24. 如請求項23之藥物，應用於治療及/或預防感染反轉錄病毒，特別是HI病毒的方法。
  25. 一種防治發生在人類及動物上之病毒性疾病的方法，該方法將至少一如請求項1至17中任一項之化合物或如請求項23之藥物的有效抗病毒量施用於需要接受防治的人或動物。
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