WO2014027112A1 - Tris-(hetero)aryl-pyrazole und ihre verwendung - Google Patents

Tris-(hetero)aryl-pyrazole und ihre verwendung Download PDF

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halogen
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Steffen Wildum
Burkhard Klenke
Astrid WENDT
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Aicuris Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to novel tris (hetero) aryl pyrazoles, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of retroviral diseases, in humans and / or animals.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome
  • Characteristic of the HIV / AlDS disease is the long clinical latency with persistent viremia, which leads to failure of the immune system in the final stage.
  • RT reverse transcriptase
  • protease protease
  • integrase integrase -Innibttoren
  • entry inhibitors the entry of HIV into the target cell
  • NRTI Nucleosidic RT inhibitors
  • NtRTI nucleotidic RT inhibitors
  • non-nucleoside RT inhibitors bind allosterically to a hydrophobic pocket near the active site of the RT and mediate conformational change of the enzyme.
  • the currently available protease inhibitors (PI) block the active site of the viral protease and thus prevent the maturation of virgin particles into infectious virions.
  • the only currently approved integrase inhibitor raltegravir binds to the active site of HIV integrase and prevents integration of the proviral DNA into the host cell genome.
  • Entry inhibitors fusion inhibitors and co-receptor antagonists
  • prevent HIV infection Cells by interaction with the HIV envelope protein or by blocking the cellular co-receptors CCR5 or CXCR4.
  • HAART highly active antiretroviral therapy
  • WO 201 1/058149 describes tricyclic pyrazole derivatives as PI3k inhibitors for the treatment of autoimmune diseases.
  • WO 2008/074982 describes pyrazole derivatives as CB1 receptor modulators in the treatment of obesity.
  • Pyrazole derivatives as platelet aggregation agents for the treatment of ischemic diseases are described in WO 2004/069824 and WO 2006/004027.
  • Pyrazole derivatives as COX-1 inhibitors are described in WO 2004/050632 and US 2004/01 16475.
  • WO 2008/017932 describes various arylsulfonamides, including a pyrazole-containing example, as carbonic anhydrase inhibitors.
  • DE 10 2008 015 033 and DE 10 2008 015 032 describe phenyl-substituted pyrazoles and their use for the treatment and prophylaxis of infections with retroviruses.
  • An object of the present invention is to provide novel compounds having the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals, which do not have the disadvantages described above.
  • a part of this above-identified object of the present invention is to provide novel compounds having the same or improved anti-retroviral activity for the treatment of retroviral infectious diseases, preferably HIV-1 and HIV-2 mediated infections in humans and animals, which do not have the disadvantages described above.
  • the Trts- (hetero) aryl-pyrazoles described in the present invention are antivirally effective.
  • the tris (hetero) aryl-pyrazoles according to the invention are anti-retrovirally active, preferably against HIV viruses, such as, for example, HIV-1 and HIV-2.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • nitrogen may be substituted with an alkyl substituent, wherein carbon may be substituted with 1 to 2 alkyl substituents independently selected or an oxo substituent,
  • V is nitrogen or carbon
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl, represents nitrogen or carbon,
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl,
  • X is nitrogen or carbon, wherein carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl, and
  • R is phenyl or pyridyl
  • phenyl is substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C f -C) alkyl, (C 3 - C 6 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 -alkylamino and C 1 -C 4) -alkoxy, in which
  • Alkyl, cycloalkyl, alkylamino and aikoxy are mono- to trisubstituted, identical or different, with radicals selected from the group halogen, cyano, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- ( C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4 to 7-membered heterocyclyl! can be substituted
  • pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl and (CrC 4 ) alkoxy, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl can form an N-oxide, wherein
  • Alkyl, cycloalkyl! and aikoxy are mono- to trisubstituted, identical or different, with radicals selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 -alkoxy, amino, mono (CC 4 ) -alkylamino, and di (C 1 -C 4 ) -alkylamino , (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, and
  • R 2 is phenyl or pyridyl
  • phenyl is substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (Ci-C 4) -alkyl, (C 3 -C 6) -Cycioalkyl, (CC 4) alkylamino and (C 1 -C 4) alkoxy in which
  • Alkyl, cycloalkyl, alkylamino and alkoxy are mono- to trisubstituted, identical or different, with radicals selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxyl, Amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4 to 7-membered heterocyclyl may be substituted,
  • pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -Cycloalkyl and (CrC 4 ) ⁇ alkoxy, and wherein the nitrogen atom of pyridyl can form an N-oxide, wherein
  • Alkyl, cycloalky! and alkoxy are mono- to trisubstituted, identically or differently, with radicals selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • radicals selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalky
  • the invention furthermore relates to compounds of the above-described formula (I) in which A is a group of the formula as shown above, in which
  • U is nitrogen or carbon
  • nitrogen may be substituted with an alkyl substituent; wherein carbon may be substituted with 1 to 2 alkyl substituents independently selected or an oxo substituent;
  • U is preferably carbon
  • carbon may be substituted with 1 to 2 alkyl substituents independently selected or an oxo substituent
  • U is more preferably carbon and its salts, its solvates and the solvates of their salts.
  • the invention further relates to compounds of the above-represented formula (I) in which A is a group of the formula as shown above, in which
  • V is nitrogen or carbon
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl;
  • V is preferably nitrogen or carbon
  • V more preferably represents nitrogen and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention furthermore relates to compounds of the above-described formula (I) in which A represents a group of the formula as shown above, in which
  • W is nitrogen or carbon
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl;
  • W preferably represents carbon
  • Femer object of the invention are compounds of the formula (I) shown above, in soft A for a group of the forms! as shown above, wherein X is nitrogen or carbon;
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl;
  • X preferably represents nitrogen or carbon and their salts, their so- vates and the solvates of their salts.
  • the invention further relates to compounds of the formula (I) shown above, in which
  • R 1 is phenyl or pyridyl
  • phenyl is substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C r C) alkyl, (C 3 -C 6 ) - cycloalkyl, (CC 4 ) -alkylamino and (C C4) -alkoxy,
  • Alkyl, cycloalkyl, alkylamino and alkoxy are mono- to trisubstituted, identical or different, having radicals selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxyl, (CC 4 ) -alkoxy, amino, mono- (CC 4 ) -alkylamino, di- ( Ci-C4) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted;
  • said preferred 1 to 2 substituents more preferably independently selected from the group consisting of halogen, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy, and said halogen independently more is preferably selected from Cl and F, and said alkyl and alkoxy in turn may be mono- to trisubstituted by fluorine atoms; more preferably with 2 fluorine atoms, even more preferably with 3 fluorine atoms may be substituted;
  • pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) -Alky!
  • R 1 is preferably pyridyl, where pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) -alkyl, ( C 3 -C 6 ) -cycloalkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl can form an N-oxide, wherein
  • Aikyl, cycloalkyl and aikoxy in turn, one to three times, same or different, with radicals selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, mono (C r C4) alkylamino, di - (C -C 4 ) alkylamino, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted;
  • R 1 more preferably represents 3-pyridyl or 4-pyridyl
  • pyridyl may be substituted with a halogen substituent
  • R 1 most preferably represents pyridyl, and their salts, their solvates and the derivatives of their salts.
  • R 2 is phenyl or pyridyl
  • phenyl is substituted by 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (CrC 4 ) -Alky !, (CrC 6 ) - Cycloalkyl, (CC 4 ) -alkylamino and (CsC 4 ) -alkoxy,
  • Aikyl, cycloalkyl, Atkyiamino and alkoxy in turn one to three times, same or different, with radicals selected from the series Haiogen, cyano, hydroxy, (CC 4 ) -Aikoxy, amino, mono-iCrC ⁇ -alkylamino, di (CrC 4 ) -alky!
  • Pyridy! may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl can form an N-oxide wherein
  • Alkyl, cycloalkyl and alkoxy in turn one to three, same or different, selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (CC 4 ) alkoxy, amino, mono-fd-C ⁇ -alkylamino, di (CrC 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted;
  • R 2 is preferably phenyi
  • phenyl is substituted with 1 to 2 substituents, said 1 to 2 substituents, more preferably independently selected from the group consisting of halogen, nitro, (CC 4 ) alkyl and (CC 4 ) alkoxy, and said halogen each independently of one another is more preferably selected from Cl and F, and said alkyl and alkoxy in turn may be monosubstituted to trisubstituted by fluorine atoms; more preferably with 2 fluorine atoms, even more preferably with 3 fluorine atoms,
  • R 2 is most preferably 3-CI-5-CF 3 O-phenyl and its salts, solvates and solvates of its salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of the formula (I), (Ia) , (Ib), (Ic) and (id), hereinafter referred to as embodiment (e) compounds and their salts, solvates and derivatives of salts, as far as those of Forms! (I), (Ia), (Ib), (Ic) and (Id), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Tautomers or tautomeric forms in the context of the present invention are to be understood as isomers which are characterized in that the said isomers have the same chemical empirical formula as their original compound of the corresponding formula (I), or (Ia), or ( Ib), or (Ic) or (Id) or their salts, derivatives or their solvates of the salts; however, isolated atoms may be arranged differently in different positions.
  • these isomers are referred to as tautomers or tautomeric forms because they can rapidly transition into each other through the migration of individual atoms or groups of atoms, and thus the respective isomers can be in rapid chemical equilibrium.
  • said tautomers or tautomeric forms often differ only in the position of a chemical group and in the position of a double bond and may be derived from the chemical components as the same chemical compound according to formula (I), or ( la), or (Ib), or (Ic) or (Id) or salts, solvates or solvates of Saize.
  • salts physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferred in the context of the present invention.
  • Saize which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzofsulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid , Citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention also include salts of conventional bases, such as by way of example and preferably alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (eg calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C.
  • alkali metal salts eg sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts eg calcium and magnesium salts
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethylidiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, A / methylrnorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • such compounds are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of the so-called derivatives in which the coordination takes place with water,
  • so-derivatives always also includes its hydrates with the definition given above.
  • Alkyl and the Alkyimaschine in alkoxy and ASkoxycarbonyl are straight-chain or branched alkyl and include, unless stated otherwise, (Ci-C 6 ) - A! Ky !, in particular (CrC 4 ) -alkyl, such as methyl, ethyl , Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl.
  • Aikoxy in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and are preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkoxycarbonyl is by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, f-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbony! and n-hexoxycarbonyl
  • Heterocyclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having 4 to 8, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, S0 2 , wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • the heterocycle may be saturated or partially unsaturated.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred, unless stated otherwise.
  • (Ca-CR) -cycloalkyl is a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the end point of the line next to a * is not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom to which A is attached is.
  • HIV-1 and HIV-2-mediated infections describes infections which usually lead to an acute HIV infection after an incubation period of about three to six weeks characterized by fever, night sweats, fatigue, rashes, oral ulcers or arthralgia (joint pain). After a subsequent, usually several years symptom-free latency phase, the said infections usually lead to AIDS.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which has mentioned meaning, namely a group of the formula
  • V is N or CH
  • W is CH or CMe, where CMe is C-CH 3 ,
  • X stands for N or CH
  • * is the point of attachment to the carbon atom, is phenyl or pyridyl
  • phenyl is substituted by 1 or 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy and trifluoromethoxy,
  • pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of haliogen, methyl and trifluoromethyl, and wherein the nitrogen atom of the pyridyi can form an N-oxide, and
  • R 2 is phenyl or pyridyi
  • phenyl is substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (CiC 4 ) alkyl and (CC 4 ) alkoxy,
  • Alkyi and alkoxy may in turn be substituted by 1 to 3 fluorine atoms
  • Pyridyi may be substituted by 1 or 2 substituents where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (Ci-C) -A! Ci-Cv-alkoxy, and wherein the nitrogen atom of Pyridyi can form an N-oxide,
  • Alkyl and alkoxy in turn may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the forms! (I), in which
  • V is N or CH
  • X stands for CH
  • R 1 is phenyl or pyridyi
  • phenyl is substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy and trifluoromethoxy, wherein Pyridyi may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents independently be selected from the group consisting of halogen, methyl and Trifluormethyi, and wherein the nitrogen atom of pyridyl can form an N-oxide, and
  • R 2 is phenyl or pyridyl
  • phenyl is substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (CrC 4 ) alkyl and
  • Alkyi and alkoxy in turn may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, wherein pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (Ci-C 4 ) alkyl and (CrC 4 ) -alkoxy, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl can form an N-oxide,
  • Alkyl and alkoxy in turn may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and their salts, their solvates and the derivatives of their salts,
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • W is CH or CMe, where CMe is C-CH 3 ,
  • X stands for N or CH
  • R 1 is pyridyl
  • pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, methyl and Trifluormethyi, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl may form an N-oxide, and
  • R 2 for Pheny! stands, wherein phenyl is substituted with 1 or 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (CiC 4) -A! kyl and (C r C 4) alkoxy,
  • Alkyl and alkoxy in turn may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • X stands for CH
  • R 1 is pyridyl
  • pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, methyl and trifluoromethyl, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl may form an N-oxide, and
  • R 2 is phenyl
  • phenyl is substituted by 1 or 2 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • Alkyl and alkoxy in turn may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • W is CH or CMe, where CMe is C-CH 3 ,
  • X stands for N or CH
  • pyridyl may be substituted with a halogen substituent
  • R 2 is phenyi
  • phenyl is substituted by 1 or 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoro-C 1 -C 4 -alkyl, (C 1 -C 4 ) Alkoxy, trifluoro (C 1 -C 4 ) alkoxy and difluoro (C 1 -C 4 ) alkoxy,
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • X stands for CH
  • R is 3-pyridyl or 4-pyridyl
  • pyridyl may be substituted with a halogen substituent
  • R 2 is phenyi
  • phenyl is substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, (CC 4 ) alkyl, trifluoro (CrC 4 ) alkyl, (Ci-C 4 ) -A koxy, trifluoro (C 1 -C 4 ) alkoxy and difluoro (C 1 -C 4 ) alkoxy,
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • U is NH or CH 2 , preferably CH 2 V is N or CH, preferably N is
  • W is CH or CMe, where CMe is C-CH 3 ,
  • X is N or CH, preferably N is and
  • R 1 is phenyl
  • phenyl is substituted by 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, (C -C 4 ) -alkyl, (C 3 -) C 6 ) - Cyctoaikyl, (Ci-C 4 ) -Alkyiamino and (C-rC 4 ) -Aikoxy,
  • Alkyl, cycloalkyl, alkylamino and alkoxy are themselves one to three times, identical or different, with radicals selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (CC 4 ) -alkoxy, amino, ono- (CC 4 ) -alkylamino , Di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl! and 4- to 7-membered heterocyciyl may be substituted;
  • said preferred 1 to 2 substituents more preferably independently selected from the group consisting of halogen, nitro, (Ci-C 4 ) alkyl and (CrC ⁇ -alkoxy, and said halogen independently is more preferably selected from Cl and F, and said alkyl and alkoxy, in turn, may be substituted one to three times by fluorine atoms, more preferably with 2 fluorine atoms, even more preferably with 3 fluorine atoms, and
  • R 2 is phenyl
  • phenyl is substituted by 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C r C 4 ) -alkyl, (C 3 - C 6 ) - cycloalkyl, (C r C 4 ) -alkylamino and (C -] - C 4 ) -alkoxy,
  • Aikyf, cycioalkyl, alkylamino and alkoxy are mono- to trisubstituted, identical or different, having radicals selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, Di (C 1 -C 4 ) alkylamino, (C 3 -C 7) cycloalkyl and 4 to 7 membered heterocyclyl;
  • said preferred 1 to 2 substituents more preferably independently selected from the group consisting of halogen, nitro, (dC) alkyl and (CrC ⁇ alkoxy, and said halogen is independently more preferably selected from Cl and F, and said alkyl and alkoxy are ne bankruptcy can be substituted one to three times with fluorine atoms; more preferably with 2 fluorine atoms, even more preferably with 3 fluorine atoms,
  • R 2 is most preferably 3-CI-5-CF 3 0-phenyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • U is NH or CH 2 , preferably CH 2
  • V is N or CH, preferably N is
  • W is CH or CMe, where CMe is C-CH 3 ,
  • X is N or CH, preferably N is and
  • R 1 is pyridyl
  • pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (Ci-C 4 ) -A! kyl, (C 3 -C 6 ) -Cycloalkyl and (CC 4 ) - alkoxy, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl can form an N-oxide, wherein
  • Alkyl, cycloalkyl and alkoxy in turn one to three, same or different, selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, mono- (Ci-C) -alkylamino, di - (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted;
  • R is preferably 3-pyridyl or 4-pyridyl
  • pyridyl may be substituted with a halogen substituent
  • R 1 most preferably represents pyridyl
  • R 2 is phenyl
  • phenyl is substituted by 1 to 3, preferably 1 to 2, substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, (CC 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) - Cycloalkyl, (CC 4 ) -Alkylamino and (C 1 -C 4 ) -Aikoxy !
  • Alky !, cycloalkyl, alkylamino and alkoxy are mono- to trisubstituted, identical or different, having radicals selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, (CC 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, diamino (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4 to 7-membered heterocyclyl may be substituted;
  • said preferred 1 to 2 substituents more preferably independently selected from the group consisting of halogen, nitro, (CrC 4 ) -Alky! and (C r C 4 ) alkoxy
  • said halogen independently is more preferably selected from Cf and F
  • said alkyl and alkoxy in turn may be substituted one to three times by fluorine atoms; more preferably with 2 fluorine atoms, even more preferably with 3 fluorine atoms,
  • R 2 most preferably represents 3-CI-5-CF 3 O-phenyl
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • U is nitrogen or carbon
  • nitrogen may be substituted with an alkyl substituent, wherein carbon may be substituted with 1 to 2 alkyl substituents independently selected or an oxo substituent,
  • V is nitrogen or carbon, wherein carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl,
  • W is nitrogen or carbon
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl,
  • X is nitrogen or carbon
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl, and
  • R 3 is hydrogen, halogen, amino, trifluoromethyl or (CC 4 ) -alkyl;
  • R 4 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, in which Alky! and alkoxy can be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, (CC 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or (d-
  • R 4 and R 5 can not simultaneously be hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ia) in which
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • W is CH or CMe, where CMe is C-CH 3 ,
  • X stands for N or CH
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is fluoro, difluoromethoxy or trifluoromethoxy
  • R 5 is fluorine, chlorine, bromine or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (fa), in which
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • X stands for CH
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is fluoro, difluoromethoxy or trifluoromethoxy
  • R 5 is fluorine, chlorine, bromine or methoxy, and their salts, their derivatives and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the forms!
  • U is nitrogen or carbon
  • nitrogen may be substituted with an alkyl substituent, wherein carbon may be substituted with 1 to 2 alkyl substituents independently selected or an oxo substituent, V is nitrogen or carbon,
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl,
  • W is nitrogen or carbon
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl,
  • X is nitrogen or carbon
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl, and
  • R 6 represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 7 is hydrogen, halogen, (CC 4 ) -alkyl or (CC) -alkoxy, in which aikyl and aikoxy may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and
  • R 8 is hydrogen, halogen, cyano, (CC 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 7 and R 8 can not simultaneously be hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their Saize.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ib) in which
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • W is CH or CMe, where CMe is C-CH 3 ,
  • X stands for N or CH
  • R 6 is chlorine, trifluoromethyl, methyl or methoxy
  • R 7 is fluoro, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy
  • R 8 is fluorine, chlorine, bromine or methoxy
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • X stands for CH
  • R 6 is chlorine, trifluoromethyl, methyl or methoxy
  • R 7 is fluorine, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy
  • R 8 is fluorine, chlorine, bromine or methoxy
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • W is CH or CMe, where CMe is C-CH 3 ,
  • halogen for hydrogen, halogen, cyano, (Ci-C4) -Alky! or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 9 and R 10 can not simultaneously be hydrogen.
  • alkyl and alkoxy may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or halogen, and their salts, their derivatives and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the forms!
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • X stands for CH
  • R 9 is hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms
  • R 10 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 4 ) -alkyl or (CC 4 ) -alkoxy
  • R 9 and R 1Q can not be hydrogen at the same time.
  • R 1 represents hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, wherein Alkyi and alkoxy may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and
  • R 12 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or halogen
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • W is CH or CMe, where CMe is C-CH 3 ,
  • X stands for N or CH
  • R 13 is hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
  • R 14 represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl, ⁇ C 1 -C 4 ) -alkyl or ⁇ C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 13 and R 14 can not simultaneously be hydrogen
  • R 15 represents hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (CC 4 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and their salts, their solvates and the solvates of their salts ,
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • U is NH or CH 2 .
  • V is N or CH
  • X stands for CH
  • R 13 is hydrogen, halogen, cyano, ⁇ CC 4 ) -alkoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, where Alky! and alkoxy can be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, R 4 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 13 and R 14 can not simultaneously be hydrogen
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, (CiC 4 ) alkyl or (CC 4 ) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and their salts, their solvates and the derivatives of their salts.
  • A it may be preferable for A to stand for a group selected from
  • the invention further provides a process for preparing the compounds of the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) wherein a compound of the formula
  • Hal is chlorine, bromine or iodine
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • Hal is chlorine, bromine or iodine
  • R 1 is phenyl or pyridyl
  • phenyl is substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (CC) alkyl, (C 3 -C 6 ) ⁇ Cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylamino and (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • Alkyl, cycloalkyl, alkylamino and alkoxy in turn one to three, same or different, selected from the group halogen, cyano, hydroxy, (Ci- C 4 ) alkoxy, amino, mono- (CC 4 ) alkylamino, D (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, wherein pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from Group consisting of halogen, amino, cyano, nitro, (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl and (CC 4 ) - aikoxy, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl can form an N-oxide wherein
  • Alkyi, cycloalkyl and alkoxy in turn, one to three times, the same or different, with radicals selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono (C 1 -C 4 ) -alkylamino, Di- (CC 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, and
  • R 2 is phenyl or pyridyl
  • phenyl is substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C C4) alkyl, (C 3 -C 6 ) - Cycioalkyl, (C r C) -Alkylamtno and (CC) -alkoxy,
  • Alkyl, cycloalkyl, and alkoxy Alkyiamino in turn monosubstituted to trisubstituted by identical or different radicals selected from the series halogen, cyano, hydroxy, (CrC 4) - alkoxy, amino, mono (C 1 -C 4) alkylamino, Di- (CC 4 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalky) and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted,
  • pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalky! and (CC 4 ) alkoxy, and wherein the nitrogen atom of the pyridyl can form an N-oxide wherein
  • Alkyl, cycloalkyl and alkoxy in turn, one to three times, the same or different, with radicals selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxyl, (CC 4 ) -alkoxy, amino, ono (CC 4 ) -alkylamino, di (CrC 4) alkylamino, (C3-C7) -cycloalkyl and 4- to be substituted to 7-membered heterocyclyl;
  • U is nitrogen or carbon
  • nitrogen may be substituted with an alkyl substituent
  • carbon may be substituted with 1 to 2 alkyl substituents independently selected or an oxo substituent; V is nitrogen or carbon,
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl; W is nitrogen or carbon,
  • carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl;
  • X is nitrogen or carbon, wherein carbon may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, methoxy, methyl and trifluoromethyl.
  • the reaction is generally carried out in two stages in inert solvents, first with formation of an organometallic component, followed by the reaction in the presence of a Kataiysatorkompiexes and a base, preferably in a temperature range of 50 ° C to 50 ° C at elevated pressure to exclude Oxygen.
  • the compounds of the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) prepared according to the abovementioned processes optionally carry protective groups which can be cleaved off according to conditions known to the person skilled in the art in order to obtain further compounds of the formula Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) to obtain.
  • the compounds of the formula (I), (Ia), (Ib), (Ic) and (II) prepared by the abovementioned processes can be prepared by selective oxidation with oxidizing agents known to the person skilled in the art into weather compounds of the formula (I) (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) are transferred.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum.
  • the compounds of the present invention are characterized in particular by a favorable anti-retroviral heat spectrum.
  • Another object of the present invention is therefore the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases caused by retroviruses, in particular of HI viruses.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the subject of the present invention is the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament for the Use in the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds of the invention.
  • a further object of the present invention is the use of the compounds according to the invention with a therapeutically effective amount thereof, in a method for the prophylaxis and / or treatment of diseases caused by retroviruses, in particular those which have been modified by HI Viruses are caused.
  • HIV-1 human immunodeficiency virus, formerly called HTLV III / LAV
  • HIV-2-related infections and diseases HIV
  • the associated stages such as ARC (AIDS-related complex ) and LAS (lymphadenopathy syndrome) as well as the immunodeficiency and encephalopathy caused by these viruses.
  • resistant HIV viruses means e.g. HI viruses with resistance to nucleoside RT inhibitors (NRT1), nocturnal nucleotide RT inhibitors (NNRT1), integrase inhibitors (II), protease inhibitors (PI) or viruses with resistance to other modes of action, e.g. T20 (fusion inhibitors).
  • NRT1 nucleoside RT inhibitors
  • NRT1 nocturnal nucleotide RT inhibitors
  • II integrase inhibitors
  • PI protease inhibitors
  • viruses with resistance to other modes of action e.g. T20 (fusion inhibitors).
  • T20 fusion inhibitors
  • NRTIs non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
  • diseases caused by HIV viruses already exhibiting resistance to known non-nucleoside RT inhibitors are preferred uses for the use of the compounds of the invention in a method for the prophylaxis and / or treatment of such diseases.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent. Therefore, these routes of administration for the administration of the compounds of the invention of the present invention are included.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Suitable for the ora! E application according to the prior art are functioning rapidly and / or modified the compounds of the invention donating Appiikationsformen containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or retarding or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as Appiikationsformen u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebuiizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules to be applied
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk, pastes, foams, powder, implants or stents e.g., milk, pastes, foams, powder, implants or stents.
  • the compounds of the invention can be converted into the mentioned Appiikationsformen. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylenglycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g., sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (eg albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), Dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odor remedies.
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg, liquid polyeth
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of 0.1 to 200 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, if appropriate in the form of several single doses, to achieve the desired result.
  • a single dose preferably contains the active substance (s) in amounts of 1 to 80 mg / kg, in particular 1 to 30 mg / kg of body weight.
  • Instrument MS Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1 100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 i water + 0.01 moi ammonium carbonate, eluent B: 1 i acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the compounds according to the invention can be obtained in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, provided that the compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Lithium 1 (3-bromo-5-trifluoromethoxyphenyl) -4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate
  • Lithium 1 (3-chloro-5-difluoromethoxyphenyl) -4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-ene-1-oiat
  • the intermediate is dissolved in 30 ml of THF and 0 ml of water and 0.91 g (21.72 mmol) of lithium hydroxide monohydrate added.
  • the reaction mixture is stirred overnight at RT, made acidic with 1 N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and /. vac. concentrated.
  • the residue is stirred with ether / pentane, filtered and dried. This gives 0.73 g (78% of theory) of the title compound.
  • Example 2A The compound from Example 2A (1.22 g, 3.56 mmol) is reacted analogously to the synthesis of the compound from Example 8A with 0.77 g (3.92 mmol) of 3-chloro-4-fluorophenyl hydrazine hydrochloride. After working up and separation of the crude product by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient), 1.13 g (68% of theory) of the ethyl ester of the title compound are obtained as an intermediate.
  • Example 3A The compound from Example 3A (2.50 g, 6.11 mmol, 95% purity) is reacted analogously to the synthesis of the compound from Example 8A with 1.8 g (9.16 mmol) of 3-chloro-4-fluorophenylhydrazine hydrochloride. After work-up and column chromatographic separation of the crude product on silica gel (solvent: dichloromethane - »dichloromethane / methanol 98: 2), 2.68 g (87% of theory) of the ethyl ester of the title compound are obtained as an intermediate.
  • the intermediate is saponified analogously to the synthesis of the compound from Example 8A with 2.22 g (52.79 mmol) of lithium hydroxide monohydrate. This gives 2.17 g (86% of theory) of the title compound.
  • the compound from Example 4A (0.57 g, 1.84 mmol) is reacted analogously to the synthesis of the compound from Example 8A with (0.54 g, 2.75 mmol) 3-chloro-4-fluorophenylhydrazine hydrochloride.
  • the reaction solution is then treated with ethyl acetate and washed twice with water, twice with saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and / ' . vac. concentrated.
  • 0.41 g (52% of theory) of the ethyl ester of the title compound are obtained as an intermediate.
  • the intermediate is saponified analogously to the synthesis of the compound from Example 8A with 0.40 g (9.52 mmol) of lithium hydroxide monohydrate. 0.34 g (88% of theory) of the titer compound are obtained.
  • Example 5A The compound from Example 5A (2.00 g, 6.12 mmol) is reacted analogously to the synthesis of the compound from Example 8A with 1.65 g (9.19 mmol) of 2-chloropyrid-4-yl-hydrazine hydrochloride.
  • the reaction solution is then treated with ethyl acetate and washed twice with water, twice with saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and / ' . vac. concentrated.
  • Example 6A The compound from Example 6A (2.80 g, 7.54 mmol) is reacted analogously to the synthesis of the compound from Example 8A with 2.04 g (1.31 mmol) of 3-chloro-4-fluorophenyl hydrazine hydrochloride.
  • the reaction solution is then treated with ethyl acetate and washed twice with water, twice with saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and /. vac. concentrated.
  • 2.32 g (65% of theory) of the ethyl ester of the title compound are obtained as an intermediate.
  • the intermediate 2.28 g (4.83 mmol) is saponai aaiog the synthesis of the compound of Example 8A with 2.03 g (48.28 mmol) of lithium hydroxide monohydrate. This gives 2.03 g (94% of theory) of the title compound.
  • the reaction mixture was admixed with ethyl acetate and washed successively with water, twice with saturated sodium thiosuifate solution, again with water and then with saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solution was concentrated on a rotary evaporator.
  • the crude product was dissolved in some acetonitrile, the solution was filtered through a Millipore Sprtzenfilter and separated by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient). 6 8 mg (45% of theory) of the brominated intermediate were obtained.
  • the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and /. vac. concentrated to dryness.
  • the crude product is separated by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). 13.02 g (85% of theory, 86% purity) of the trimethylsilylethylcarbamate are obtained.
  • the reaction mixture is stirred for 1 h in the microwave at 20 ° C., cooled to RT, with 63 mg (0.37 mmol) of the compound from Example 22A, 0.25 ml sodium carbonate solution (2 N in water, 0.50 mmol) and 10 mg (0.01 mmol) Added [, 1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichlorpalladium-dichloro methane complex and stirred at 120 ° C for 2 h.
  • the reaction mixture is filtered through a Millipore syringe filter, admixed with DMSO and separated twice by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient). 42 mg (37% of theory) of the title compound are obtained.
  • step 1 after stirring the crude product with ether and subsequent concentration. vac. to dryness 1.55 g (75% of theory) of the trimethylsilyl ethylcarbamates.
  • step 2 the crude product after workup is purified by column chromatography on silica gel (Lauffflettel: dichloromethane / methanol 95: 5) to give 1.10 g (102% of theory) of aminopyrazole.
  • step 3 the reaction of the compound from step 2 is carried out at RT for 20 h and at 50 ° C. for a further 3 h. From the reaction solution, the precipitate is filtered off and the filtrate is mixed with water. The phases are separated, the aqueous phase extracted twice with dichloromethane, the combined organic phases. vac. concentrated to dryness and the crude product then purified by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient). 0.59 g (45% of theory) of bromopyrazole are obtained.
  • step 4 72 mg (61% of theory) of the title compound are obtained from 100 mg (0.28 mmol) of the compound from step 3.
  • step 4 The synthesis of the Titeiharm carried out starting from 36 mg (0.10 mmol) of the product from step 3 of Example 2 analogously to the synthesis of the compound of Example 2.
  • step 4 are after 1 h reaction at 120 ° C in the microwave another 13th mg (0.05 mmol) of bis-pinacochlorodiborane and 5 mg (0.01 mmol) of [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropailadium dichloromethane complex were added to the reaction solution and the mixture was stirred at 120 ° C. for a further 1 h Microwave stirred. Further, 4-bromo-2,3-dihydro-isoindol-1-one (26 mg, 0.12 mmol) is used in place of the compound of Example 22A. 8 mg (19% of theory) of the title compound are obtained.
  • step 1 After purification of the crude product by preparative HPLC (solvent, acetonitrile-water gradient), 0.51 g (80% of theory) of the trimethylsilylethylcarbamate are obtained in step 1. After the crude product has been stirred with ether / pentane, 0.32 g (86% of theory) of the aminopyrazole are isolated in stage 2.
  • step 3 264 mg (0.68 mmol) of the product from step 2 are mixed with 1 16 mg (0.81 mmol) of copper (I) bromide, 0.14 ml (1.02 mmol) of N-pentylnitrite and 1 mg (0.004 mmol) of copper ( ! i) bromide in 18 ml of acetonitrile for 2 h at RT. After further addition of 49 mg (0.34 mmol) of copper (I) bromide and 0.05 ml (0.34 mmol) of N-pentyl nitrite, the reaction mixture is stirred at RT overnight.
  • the reaction mixture is treated with water, the phases are separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and i. vac. concentrated to dryness.
  • the crude product is taken up in a little acetonitrile, filtered through Millipore and then purified by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient). This gives 130 g (42% of theory) of Bromopyrazois.
  • Stage 4 gives 42 mg (0.09 mmol) of the compound from stage 3 after separation of the crude product by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient) and subsequent recrystallization from acetonitrile 4 mg (9% of theory) of the title compound.
  • step 1 A solution of 1.47 g (4.00 mmol) of pyrazolecarboxylic acid from Example 15A in 38 ml of dioxane is treated with 1.72 ml (8.00 mmol) of diphenylphosphorazidate and 840 ⁇ (6.00 mmol) of triethylamine and the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 1 h. After adding 2.87 m! (20.00 mmol) 2- (trimethylsilyl) ethanol, the reaction mixture is stirred under reflux for 2 h, treated with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and. vac. concentrated to dryness. The residue is crystallized with ether / pentane, the solid is filtered off and dried. 1.55 g (80% of theory) of the trimethylsilylethylcarbamate are obtained.
  • the title compound is synthesized starting from 100 mg (0.25 mmol) of the product from stage 3 of the compound from example 6 analogously to stage 4 of example 6, instead of the compound from Betspiel 22A 4-bromo-2,3-dihydroisoindole -1-one (63 mg, 0.30 mmol) is used. 64 mg (56% of theory) of the tithe compound are obtained.
  • step 1 The synthesis is carried out starting from 825 mg ⁇ 1.90 mmol) of the compound from Example 9A analogously to the synthesis of the compound of Example 6.
  • step 2 844 mg (81% of theory) of the trimethylsilylethyl carbamate (stage 1), 541 mg (cf. 87% of theory) of the aminopyrazole (step 2) and 223 mg (37% of theory) of the bromopyrazole (step 3).
  • step 4 from 100 mg (0.21 mmol) of the compound from step 3, 30 mg (27% of theory) of the title compound are obtained.
  • step 1 A solution of 2.50 g (6.52 mmol) of the pyrazolecarboxylic acid from Example 16A in 46 ml of dioxane is mixed with 2.81 ml (13.03 mmol) of diphenylphosphorazidate and 1.36 ml (9.77 mmol) of triethylamine and the reaction mixture is stirred at 50 ° C. for 1 h. After addition of 4.67 ml (32.58 mmol) of 2- (trimethylsilyl) ethanol, the reaction mixture is stirred under reflux for 2 h, treated with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and /. vac. concentrated to dryness. The residue is crystallized with ether / pentane and the solid is filtered off and dried. This gives 2.50 g (77% of theory) of Trimethylsilylethylcarbamates.
  • reaction mixtures are each stirred for 1 h in the microwave at 120 ° C, cooled to RT, with 85 mg (0.50 mmol) of the compound from Example 22A, 0.42 ml (2 N in water, 0.84 mmol) of a sodium carbonate solution and 17 mg (0.02 mmol) [1, 1-bis- (diphenylphosphino) ferrocen] -dichlorpa! ladium-dichloromethane complex and stirred for 2 h at 120X.
  • the reaction mixtures are combined.
  • the suspension is diluted with acetonitrile, filtered through Millipore and separated by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient). Recrystallization of the obtained solid from acetonitrile gives 286 mg (36% of theory) of the title compound.
  • the title compound is synthesized starting from 100 mg (0.24 mmol) of the product from stage 3 of the compound from example 10 analogously to stage 4 of the synthesis of the compound from example 0.
  • 4-bromo-2 3-dihydroisoindol-1-one (61 mg, 0.29 mmol). 28 mg (24% of theory, 94% purity) of the title compound are obtained.
  • step 2 the reaction mixture is stirred at 50 ° C. for 3 h and at RT for 16 h.
  • the crude product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 98: 2 ⁇ 95: 5) to give 1.87 g (100% of theory) of the aminopyrazole.
  • Step 3 100 mg (0.22 mmol) of the compound from Step 2 and 234 mg (2.00 mmol) of isopentylnithten are added in portions to 1 ml of diiodomethane at 100 ° C. The reaction mixture is stirred for 2 h at 100 ° C, then with little Acetonitrile, filtered through Millipore and separated by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient). 55 mg (44% of theory) of the iodopyrazole are obtained.
  • stage 4 45 mg (0.09 mmol) of the compound from stage 3 are dissolved in 1.9 ml of dioxane and mixed with 24 mg (0.09 mmol) of bis-pinacolato diborane, 24 mg (0.25 mmol) of potassium acetate and 3.9 mg (0.005 mmol) of [, 1-bis (dip enyl-phosphino) ferrocene] -dichlorpal! Adium dichloromethane complex.
  • reaction mixtures are each stirred for 1 h in the microwave at 120 ° C, cooled to RT and with a total of 23 mg (0.13 mmol) of the compound from Example 22A, 0.09 ml (2 N in water, 0.18 mmol) sodium carbonate solution and 3.6 mg (0.004 mmol) [1, 1 -Bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichlorpalladium-Dtchlormethkomp! ex added.
  • the reaction mixture is stirred for 4 h at 120X and the reaction mixtures are then combined.
  • the suspension is diluted with acetonitrile, filtered through Millipore and separated by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient).
  • stage 1 The product from stage 1 (2.58 g, 4.75 mmol) is dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran and treated with tetra-n-butyfammoniumftuorid (1 ⁇ / in THF, 9.5 ml, 9.50 mmol).
  • the reaction mixture is stirred for 3 h at 50 ° C, the solvent. vac. removed, the residue taken up in dichloromethane and washed with water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and /. vac. concentrated to dryness.
  • the residue is separated by column chromatography on silica gel (solvent: dichloromethane / methanol 95: 5) to give 1.91 g (97% of theory) of aminopyrazole.
  • Level 4 100 mg (0.20 mmol) of the product from step 3 are dissolved in 5 ml of dioxane and with 60 mg (0.24 mmol) bis-Pinakoiatodiboran, 58 mg (0.59 mmol) of potassium acetate and 7 mg (0.01 mmol) [l Bis-i-diphenyi-phosphino-jefferrocenl-dichloropalladium-dichloromethane complex.
  • the reaction mixture is stirred for 1 h in the microwave at 120 ° C, cooled to RT, with 50 mg (0.29 mmol) of the compound from Example 22A, 0.20 ml (2 N in water, 0.39 mmol) sodium carbonate solution and 8 mg (0.01 mmol) [1, bis (Dtphenylphosphino) ferrocene] -dich] orpaliadium dichloromethane complex and stirred at 120 ° C for 2 h.
  • the suspension is separated directly by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient). 10 mg (9% of theory) of the title compound are obtained.
  • step 1 402 mg (73% of theory) of the trimethylsilylethylcarbamate are obtained.
  • step 2 the crude product is purified after working up analogously to Example 6 via preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient) to give 241 mg (88% of theory) of aminopyrazole.
  • step 3 the product from step 2 is reacted to 1 19 mg (44% of theory, 0.31 mmol) bromopyrazole.
  • Step 4 gives, starting from 106 mg (0.28 mmol) of the compound of Step 3, after final transcrystallization from acetonitrile, 35 mg (29% of theory) of the title compound.
  • step 1 333 mg (78% of theory) of the trimethylsilyl diethylcarbamate are obtained.
  • step 2 the crude product after work-up is purified by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient) analogously to Example 6, giving 207 mg (87% of theory) of the aminopyrazole.
  • Step 3 191 mg (0.51 mmol) of the product from Step 2 are converted to 96 mg (43% of theory) of bromopyrazole.
  • Step 4 starting from 85 mg (0.20 mmol) of the compound of Step 3 after final recrystallization from acetonitrile! 17 mg (18% of theory) of the title compound were obtained.
  • Stage 1 gives 2.56 g (72% of theory) of the trimethylsilyl ethylcarboxylate and, in stage 2, 1.45 g (81% of theory) of the aminopyrazole.
  • Step 3 0.80 g (2.38 mmol) of the product from Step 2 is reacted to 0.29 g (31% of theory) of bromopyrazole.
  • Stage 4 is obtained starting from 100 mg (0.25 mmol) of the compound of stage 3 after final recrystallization from acetonitrile 35 mg (31% of theory) of the title compound.
  • step 1 643 mg (79% of theory) of the trimethylsilylethylcarbamate and, in step 2, 432 mg (94% of theory) of the aminopyrazole are obtained.
  • step 3 410 mg (1.1 1 mmol) of the compound from step 2 and 1164 mg (9.94 mmol) of sopentyl nitrite are added in portions to 4.5 ml of diiodomethane within 30 min at 100 ° C. The reaction mixture is stirred for 2 h at 100 ° C, then treated with a little acetonitrile, filtered through a Millipore filter and finally separated twice by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient).
  • Step 4 starting from 100 mg (0.21 mmol) of the iodopyrazole from Step 3 after two separate separations by preparative HPLC (solvent: Acetonitrile-water gradient) and finally recrystallization from acetonitrile 2.7 mg (3% of theory) of the title compound.
  • the synthesis of the title compound is analogous to the synthesis of the compound from Example 16, starting from 358 mg (0.89 mmol) of the product from Step 3 of the compound from Example 16. in Step 4, parts of the compound from Example 22A 4-bromo-2 , 3-dihydroisoindol-1-one (181 mg, 1.07 mmol). After concluding stirring with diethyl ether, 206 mg (51% of theory) of the title compound are obtained.
  • the title compound is synthesized starting from 2.00 g (4.88 mmol) of the compound from Example 20A analogously to the synthesis of the compound from Example 6 with the modifications listed below.
  • Stage 1 gives 1.95 g (76% of theory) of the trimethylsilylethyicarbamate and, in Stage 2, 1.21 g (86% of theory) of the aminopyrazole.
  • step 3 1.00 g (2.62 mmol) of the compound from step 2 and 2.77 g (23.61 mmol) of isopentyl nitrate are added in portions over 30 minutes at 100 ° C. to 6 ml of diiodomethane. The reaction mixture is stirred for 2 h at 100 ° C, then treated with a little acetonitrile, filtered through a Millipore filter and finally separated by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient).
  • step 4 starting from 100 mg (0.20 mmol) of the iodopyrazole from step 3 after separation by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient) and finally recrystallization from acetonitrile 3.1 mg (3% of theory, 89% purity) Title compound obtained.
  • the synthesis of the titer compound is carried out starting from 1.50 g (3.37 mmol) of the compound from Example 13A analogously to the synthesis of the compound from Example 6 with the modifications listed below.
  • Stage 1 gives 1.56 g (83% of theory) of the trimethylsilylethylcarbamate and, in stage 2, 1.11 g (92% of theory) of the aminopyrazole.
  • Step 3 0.80 g (1.93 mmol) of the compound from Step 2 and 2.03 g (17.32 mmol) of isopentyene-frit are added in portions to 6 ml of diiodomethane over 30 min at 100 ° C. The reaction mixture is stirred for 2 h at 00 ° C, then added with a little acetonitrile, filtered through a Millipore filter and finally separated by preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient).
  • step 4 starting from 100 mg (0.19 mmol) of the iodopyrazole from stage 3, after separation by means of preparative HPLC (solvent: acetonitrile-water gradient) and concluding recrystallization from acetonitrile, 2.1 mg (2% of theory) of the title compound are obtained.
  • the title compound is synthesized analogously to Example 19 starting from 100 mg (0.20 mmol) of the product from Step 3 of the synthesis of the compound from Example 19.
  • Step 4 instead of the compound from Example 22A, 4-bromo-2,3 - dihydroisoindoi-1-one (52 mg, 0.24 mmol). 2.7 mg (2% of theory, 79% purity) of the titer compound are obtained.
  • the "reverse transcriptase assay, colorimetric” (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany) is used according to the manufacturer's instructions.
  • the test substances are dissolved in DMSO and diluted in steps of 5 in the test (DMSO final concentration 1%).
  • the IC 50 values of the test substances are determined using Prism4 software (GraphPad, San Diego, California) from the resulting dose-response curves as the test chemical dilution concentration at which the measured optical density is 50% of the positive control.
  • the compounds according to the invention inhibit reverse transcriptase activity.
  • the IC 50 values are in the range of 0.05-0.85 ⁇ .
  • HIV-1 NL 4-3 reporter viruses which carry the luciferase164 gene (Iu164) instead of the nef gene.
  • the viruses are generated by transfection of 293T cells with the appropriate proviral pNL4-3 plasmid (Lipofectamine Reagent, Invitrogen, Düsseldorf, Germany). Based on the proviral plasmid DNA, the "QuikChange II XL Site Directed Mutagenesis Kit" (Stratagene, Cedar Creek, Texas, USA) is used to produce viruses with defined resistance mutations (individually or in combination) in the reverse transcriptase gene.
  • Resistance mutations include: L74V, A98G, A98S, L100i, K101E, K103N, V106A, V106i, V106M, V108i, V108A, E138K, V179i, V179D, V179E, Y181C, ⁇ 181 ⁇ , Y188L, G190A, G190S, H221Y, P225H , F227C, F227L, F227V, M230i, M230L, L234i, P236L, N348i, T369A, T369i, T369V.
  • MT4 lines (NIH AIDS Research and Reference Reagent Program), which are infected with these reporter viruses, secrete luciferase into the medium, which enables the iuminometric quantification of virus replication.
  • Unadsorbed viruses are then washed out with PBS, the infected cells are pelleted again and suspended in 8 ml RPMI 1640 medium without Phenoirot / 2% or 10% FCS / 2 mM L-glutamine / 1% Pen / Strep. Of these, 90 ⁇ per well are pipetted into a white 96-well MTP to 10 ⁇ test substance in a suitable dilution. To avoid edge effects, the edge wells of the MTP are not used for substance dilutions.
  • the second vertical row of MTP contains only infected cells (virus control) and the eleventh vertical row only uninfected cells (cell controls) each in RPMI 1640 medium without phenol red / 2% or 10% FCS / 2mM L-glutamine / 1% Pen / Strep ,
  • the remaining wells of the MTP contain the compounds according to the invention in different concentrations starting from the third vertical row, from which the test substances are diluted 7 -fold seven times in the third row up to the tenth vertical row.
  • the test substances are dissolved in DMSO, the final DMSO concentration in the test mixture finally being 1%.
  • test mixtures are incubated for 5 days at 37 ° C / 5% C0 2 and after addition of 15 ⁇ Lu164 buffer (65 mM NaCl, 300 m MES pH 5.8, 5 mM glutathione and 1: 200 coeienterazine (5 mg / ml in 30 ⁇ glutathione / DMSO) (PJK GmbH, Kleinblittersdorf, Germany)
  • 15 ⁇ Lu164 buffer 65 mM NaCl, 300 m MES pH 5.8, 5 mM glutathione and 1: 200 coeienterazine (5 mg / ml in 30 ⁇ glutathione / DMSO)
  • the EC 50 values of the test substances are determined using the software quattroWorkflow (Quattroresearch, Martinsried, Germany) from the resulting dose-response curves as the concentration of the treated infected cells in which the RLUs (relative light units) measured virus replication is 50% of the untreated infected cells.
  • PBLs Primary human blood lymphocytes
  • RPMI 1640 medium in vitro, Düsseldorf, Germany
  • FCS FCS / 2mM L-.
  • the second vertical row of MTP contains only infected cells (virus control) and the eleventh vertical row only uninfected cells (cell control) each in RPMI 1640 medium / 10% FCS / 2 mM L-Gtutamine / 1% Pen / Strep / lnterieukin-2 (40U / ml).
  • the remaining wells of the MTP contain the compounds according to the invention in different concentrations starting from the third vertical row, from which the test substances are diluted 7 -fold seven times in the third row up to the tenth vertical row.
  • the test substances are dissolved in DMSO, the final DMSO concentration in the test mixture finally being 1%.
  • the test mixtures are incubated at 37 ° C / 5% C0 2 . After 5 to 7 days, 50 ⁇ M of cell-free supernatant is removed from each well to determine the amount of p24 contained by p24 ELISA (HIV-1 p24CA Antigen Capture Assay Kit, NCI-Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, USA).
  • the EC 50 values of the test substances are calculated using the software Prism4 (GraphPad, San Diego, California) from the resulting dose-response curves as the concentration of the treated infected cells determined, in which the p24 amount is 50% of the untreated infected cells.
  • HIV-1 UA i infected MT4 cells (MO! 0.01, supernatant infection) are patterned as described above in RPMI 1640 medium with 2% or 10% FCS /
  • the EC 50 values of the test substances are calculated using the software quattroWorkflow (Quattro research, Martinsried, Germany) Dose-response curves are determined as the concentration of treated infected cells at which the fluorescence is 50% of untreated uninfected cells.
  • the substances are pipetted in appropriate concentrations on 96-well MTPs and incubated with uninfected cells (eg H9, PBLs, THP-1, MT4, CEM, Jurkat) (analog After 5 days, 1/10 volume of Alamar B! ue is added to the test batches per well, and the MTPs are incubated for 3 hours at 37 ° C. This is followed by fluorimetric evaluation (544/590 nm).
  • uninfected cells eg H9, PBLs, THP-1, MT4, CEM, Jurkat
  • the CC5o values of the test substances are determined using the quattroWorkflow software (Quattro research, Martinsried, Germany) from the resulting dose-response curves as the concentration of the treated cells in which the fluorescence is 50% of the untreated cells.
  • Experimental CC 50 values for all compounds listed in Table A are> 3.3 ⁇ .
  • NODs Mice usually 5-6 weeks old, are purchased from commercial breeders (eg Taconic or Jackson Laboratory). The animals are kept in isolators under sterile conditions (including litter and food).
  • a defined number of tents e.g., 5 x 10 6 T cells (e.g., C8166) are infected with HIV at an appropriate MOI (eg, 0.01 TCID 50 ).
  • the infected cells are introduced into coliform sponges.
  • the sponges pretreated in this way are implanted under the dorsal skin of the mice.
  • the mice are treated once or several times daily by oral, intraperitoneal, subcutaneous or intravenous, the first treatment may be prior to implantation.
  • the daily dose of the substance according to the invention is between 0.01 mg and 100 mg per kg of body weight.
  • the formulation of the substances is carried out in 2% DMSO / 98% Tylose (0.5% solution in PBS) or another suitable mixture that supports the solubility of the substances.
  • the duration of treatment is usually four and a half days. After the last administration of the substance, the animals are killed and the sponges are removed. The virus-infected cells are recovered from the sponge by collagenase digestion.
  • the total RNA is obtained, which is checked in the quantitative PCR for the content of virus RNA.
  • the amount of viral RNA is normalized by the amount of a housekeeping gene (eg GAPDH).
  • the amount of HIV RNA after substance treatment is compared to the placebo-treated control group. If an HIV carrying a luciferase has been used, a luciferase measurement can additionally or alternatively be carried out. In this case, the HIV Quantity determined by the level of the luciferase signal, since it serves in this case as a measure of virus replication.
  • the statistical evaluation is carried out by means of suitable computer programs, eg. B. Graph Päd Prism.
  • test substances are administered intravenously and orally to mice, rats, rabbits or dogs.
  • a dose of 0.5-1 mg / kg is used and for oral administration a dose of 1-10 mg / kg.
  • the test substances are formulated for intravenous administration in 1% DMSO / 99% plasma, when administered orally in 2% DMSO / 98% Tylose (0.5% solution in PBS), Labrafil M1944 CS or PEG 400 with ethanol and water in varying amounts shares.
  • the quantitative determination of the substances is carried out from the animal plasma obtained and calibration samples which are adjusted in plasma.
  • the plasma proteins are removed by precipitation with acetonitrile (ACN). Subsequently, the samples are separated by HPLC using different columns and analyzed by mass spectrometry.
  • the evaluation of the plasma concentration time course is carried out using an internal standard and using a validated kinetics evaluation program.
  • the plasma of the different species used (CD-1 mouse, Wistar rat and human) is freshly obtained or purchased commercially by blood sampling, in Li-heparin coated Monovetten and subsequent centrifugation.
  • a 1 ⁇ solution is incubated at 37 ° C.
  • samples are taken from the incubation vessel.
  • the samples are precipitated with ACN to stop the reaction and separate the plasma proteins.
  • the samples are analyzed equivalent to the in vivo studies.
  • icrosomal and hepatocyte incubations Incubations with liver microsomes of various species (CD-1 mouse, Wistar rat and human) are performed at 37 ° C.
  • the incubation mixtures each contain 1 ⁇ test substance and 0.5 mg / ml microsomal protein.
  • 0.05 M phosphate buffer (pH 7.4), 1 mM EDTA, 5 mM glucose-6-phosphate and 1.5 U / ml glucose-6-phosphate dehydrogenase from Leuconostoc mesenteroides are added.
  • the microsomal incubation is started by adding NADPH (final concentration: 1 mM).
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the compound according to the invention is completely dissolved in the calculated volume of DMSO and the solution is then suspended in Tylose.
  • the suspension is mixed, for example by stirring, ultrasonic bath or Ultra-Turax, until a homogeneous suspension or solution has formed.
  • the compound of the invention is suspended in the calculated volume Labrafil M 1944 CS.
  • the suspension is mixed, e.g. by stirring, ultrasonic bath or Uitra-Turax) until a homogeneous suspension or solution has formed.
  • iv Solution iv Solution:
  • the compound according to the invention is completely dissolved in the calculated volume of DMSO and the solution is then suspended in plasma. The suspension is mixed until a solution has formed.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.

Description

Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazote, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Hersteilung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.
[0002] Das humane Immundefizienzvirus (HIV) verursacht eine chronischpersistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom). AIDS ist das finale Stadium der durch die Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HIV/AlDS-Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt.
[0003] Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es in den 1990-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HIV- infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Paiella et al., N. Engl J. Med. 1998, 238, 853-860).
[0004] Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen entweder die Replikation des HI-Virus durch Inhibition dessen essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT; Reverse-Transkriptase-Inhibitoren), Protease (Protease- Inhibitoren) oder Integrase (Integrase-Innibttoren); oder des Eintritts von HIV in die Zielzelle (sogenannte Entry-Inhibitoren) (siehe hierzu Übersicht in Flexner, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959-966). Es existieren drei Medikamentenklassen von RT-Inhibitoren: Nukleosidische RT-Inhibitoren (NRTI) und nukleotidische RT-Inhibitoren (NtRTI) wirken hierbei durch kompetitive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA- Polymerisation. Demgegenüber binden nicht-nukleosidische RT-inhibitoren (NNRTI) alloste sch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Protease- Inhibitoren (PI) blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen. Der einzige derzeit zugelassene Integrase-Inhibitor Raltegravir bindet in das aktive Zentrum der HlV-Integrase und verhindert die Integration der proviralen DNA in das Wirtszellgenom. Entry-Inhibitoren (Fusions-Inhibitoren und Korezeptor-Antagonisten) verhindern die HIV-Infektion von Zellen durch Interaktion mit dem HlV-Hüilprotein oder durch Blockierung der zellulären Korezeptoren CCR5 oder CXCR4.
[0005] Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV- Medikamenten innerhalb kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV- Substanzen aus verschiedenen Klassen im Rahmen einer sogenannten highly active antiretroviral therapy (allgemein abgekürzt HAART) (siehe Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390).
[0006] Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradika- tion von HIV und damit verbunden eine Heilung der HIV-Infektion nicht zu erwarten ist. Das latente Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Lewin et al., J Int AIDS Soc. 2011 Jan 24;14:4.). HlV-infizterte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz einer Kombinationstherapie kann es nach einiger Zeit dennoch zur Selektion resistenter Viren kommen. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft einen Wirkverlust der kompletten Substanzklasse (bzw. Medikamentenkfasse). Diese Kreuzresistenzproblematik ist bei der Klasse der NNRTIs am ausgeprägtesten, da hier oft schon eine einzelne Punktmutation in der RT ausreichen kann, um einen Wirkverlust alier NNRTIs zu bewirken (Übersicht in Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (Hrsg. De Clercq E.), 2001 , ASM Press, 279-312). Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schiechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und/oder kompliziertes Dosierungsschema der anti-HIV-Medikamente hervorgerufen wird.
[0007] Somit besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HIV-Infektion. Dazu ist es ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HIV, neue chemische Leitstrukturen zu identifizieren, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zah! resistenter klinischer HlV-lsolate wirksam sind.
[0008] Die chemische Substanzklasse der Pyrazofe wurde bereits mehrfach für verschiedene Indikationen beschrieben: US 5,624,941 und EP 576357 beschreiben Pyrazole als Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten; EP 418845, EP 554829 und WO 04/050632 unter anderem zur Behandlung von inflammatorischen und thrombotischen Erkrankungen; WO 03/037274 als Natriumionen-Kanal-Inhibitoren zur Behandlung von Schmerz; WO 06/0 5860 als Adenosin-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von inflammatorischen und obstruktiven Atemwegserkrankungen; EP 1762568 als Inhibitoren von Plättchenaggregation; WO 07/002559 als Modulatoren der Aktivität von Nuklearrezeptoren; WO 07/020388 und WO 05/080343 als Cannabsnoid-Rezeptor-Moduiatoren unter anderem zur Behandlung von Fettsucht und psychiatrischen und neurologischen Störungen; WO 07/009701 und EP 1743637 zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren; und DE 10 2004 054 666 zur Bekämpfung von Schadpflanzen oder zur Wachstumsregulierung von Pflanzen.
[0009] WO 201 1/058149 beschreibt tricyclische Pyrazolderivate als PI3k- Inhibitoren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. WO 2008/074982 beschreibt Pyrazolderivate als CB1 -Rezeptor-Modulatoren in der Behandlung von Übergewicht. Pyrazolderivate als Agentien gegen Blutpiättchenaggregation zur Behandlung ischämischer Erkrankungen sind in WO 2004/069824 und WO 2006/004027 beschrieben. Pyrazolderivate als COX-1 Inhibitoren sind in WO 2004/050632 und US 2004/01 16475 beschrieben. WO 2008/017932 beschreibt verschiedene Arylsuifonamide, darunter auch ein Pyrazol enthaltendes Beispiel, als Carbonic Anhydrase Inhibitoren.
[0010] Die DE 10 2008 015 033 und DE 10 2008 015 032 beschreiben Phenyl- substituierte Pyrazole und deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren.
[0011] Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen, die die zuvor beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.
[0012] Insbesondere ist ein Teil dieser oben benannten Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter anti-retroviraler Wirkung zur Behandlung von retroviralen Infektionskrankheiten, vorzugsweise von HIV-1 und HIV- 2 vermittelten Infektionen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen, welche die zuvor beschriebenen Nachteile nicht aufweisen. [0013] Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Trts-(Hetero)Aryl-Pyrazole antiviral wirksam sind. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole anti-retroviral wirksam, bevorzugt gegenüber HI-Viren, wie zum Beispiel HIV-1 und HIV-2. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0001
in welcher
uppe der Formel
Figure imgf000005_0002
, worin
für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann, wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann,
V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydro- xy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl, für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydro- xy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl,
X für Stickstoff oder Kohlenstoff steht, wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl, und
* die AnknüpfsteSle an das Kohlenstoffatom ist,
R für Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Cf-C )-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (d-C^-Alkylamino und {Ci-C )-Alkoxy, worin
Alkyl, Cycloalkyi, Alkylamino und Aikoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C-i-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)- alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocycly! substituiert sein können,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (CrC4)-Alkyl, (C3- C6)-Cycloalkyl und (CrC4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Alkyl, Cycloaiky! und Aikoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (d-C -Alkoxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycioalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und
R2 für Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycioalkyl, (C C4)-Alkylamino und (C1-C4)-Alkoxy, worin
Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy,
Figure imgf000007_0001
Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(d-C4)- alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C-|-C4)-Alkyl, (C3- Ce)-Cycloalkyl und (CrC4)~Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Alkyl, Cycloalky! und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C-i-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0015] Ferner sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel wie oben dargestellt steht, worin
U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann; wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann; U bevorzugt für Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann;
U mehr bevorzugt für Kohlenstoff steht und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0016] Ferner sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel wie oben dargestellt steht, worin
V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Triflu- ormethyl;
V bevorzugt für Stickstoff oder Kohlenstoff steht;
V mehr bevorzugt für Stickstoff steht und ihre Saize, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0017] Ferner sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel wie oben dargestellt steht, worin
W für Stickstoff oder Kohlenstoff steht;
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Triflu- ormethyl;
W bevorzugt für Kohlenstoff steht
wobei Kohlenstoff mit einem Substituenten Methyl substituiert sein kann und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. [0018] Femer sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formel (I), in weicher A für eine Gruppe der Forme! wie oben dargestellt steht, worin X für Stickstoff oder Kohlenstoff steht;
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Triflu- ormethyl;
X bevorzugt für Stickstoff oder Kohlenstoff steht und ihre Salze, ihre So!vate und die Solvate ihrer Salze.
[0019] Ferner sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formel (I), worin
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (CrC )-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C C4)-Alkylamino und (C C4)-Alkoxy,
worin
Alkyl, Cycloalkyi, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (C3-C7)- Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyi substituiert sein können;
wobei die besagten bevorzugten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cl und F, und besagtes Alkyl und Alkoxy seinerseits ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können;
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alky!I (C3-C6)-Cycloalkyl und (Ct-C4)- Aikoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin Aikyl, Cycloaikyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C4)-Aikoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkyiamino, DKCi-C -aikylamtno, (C3-C7)-Cycioalky! und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können;
R1 bevorzugt für Pyridyt steht, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C-rC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloa!kyf und (Ci-C4)- Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Aikyl, Cycloalkyl und Aikoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(C -C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyi und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können;
R1 mehr bevorzugt für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Haiogen Substituenten,
R1 am meisten bevorzugt für Pyridyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze.
[0020] Femer sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formei (I), worin
R2 für Phenyl oder Pyridyt steht,
wobei Phenyi substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (CrC4)-Alky!, (CrC6)- Cycloatkyl, (C C4)-Alkylamino und (C-s-C4)-Alkoxy,
worin
Aikyl, Cycloalkyl, Atkyiamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Haiogen, Cyano, Hydroxy, (C C4)-Aikoxy, Amino, Mono-iCrC^-alkylamino, Di-(CrC4)-alky!amino, (C3-C7)- Cycloaikyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können; wobei die besagten bevorzugten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (C C4)-Alkyl und (CrC4)-Alkoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cl und F, und besagtes Alkyi und Alkoxy seinerseits ein- bis dreifach mit Ftuoratomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können,
wobei Pyridy! substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloaikyl und (CrC4)- Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C4)-Alkoxy, Amino, Mono-fd-C^-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, (C3-C7)-CycloaIkyl und 4- bis 7-giiedriges Heterocyclyi substituiert sein können;
R2 bevorzugt für Phenyi steht,
wobei Phenyi substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die besagten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (C C4)-Alkyl und (C C4)-Alkoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cl und F, und besagtes Alkyl und Alkoxy seinerseits ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können,
R2 am meisten bevorzugt für 3-CI-5-CF30-Phenyl steht und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0021] Ferner sind die unten näher erläuterten Verbindungen der Formeln (la), (Ib), (Ic) und (!d) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Hieraus folgt:
[0022] Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (id) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Saize, Solvate und Soivate der Salze, soweit es sich bei den von Forme! (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
[0023] Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
[0024] Als Tautomere oder tautomere Formen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung isomere zu verstehen, weiche dadurch gekennzeichnet sind, dass die besagten Isomere die gleiche chemische Summenformel aufweisen wie ihre Ursprungsverbindung gemäß der entsprechenden Formel (I), oder (la), oder (Ib), oder (Ic) oder (Id) oder deren Salze, Soivate oder deren Solvate der Salze; vereinzelte Atome allerdings positioneil unterschiedlich angeordnet sein können. Mit dem Kontext der vorliegenden Erfindung werden diese Isomere daher ais Tautomere oder tautomere Formen bezeichnet, weil sie durch die Wanderung einzelner Atome oder Atomgruppen schnell ineinander übergehen können und damit die jeweiligen Isomere in einem schnellen chemischen Gleichgewicht miteinander stehen können. Mit dem Kontext der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich die besagten Tautomere oder tautomere Formen mithin oft nur in der Stellung einer chemischen Gruppe und in der Stellung einer Doppelbindung und können von den chemischen Komponenten her als die gleiche chemische Verbindung entsprechend der Formel (I), oder (la), oder (Ib), oder (Ic) oder (Id) oder deren Salze, Solvate oder Solvate der Saize aufgefasst werden.
[0025] Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Saize, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
[0026] Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansuifonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzofsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. [0027] Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyidiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohex- ylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, A/-Methylrnorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
[0028] Als Soivate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Soivate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt,
[0029] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind demgemäß von dem Begriff Soivate auch stets dessen Hydrate mit der oben gegeben Definition umfasst.
[0030] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
[0031] Alkyl sowie die Alkyiteile in Alkoxy und ASkoxycarbonyl stehen für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfassen, wenn nicht anders angegeben, (Ci-C6)- A!ky!, insbesondere (CrC4)-ASkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.
[0032] Aikoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
[0033] Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycar- bonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, f-Butoxycarbonyl, n- Pentoxycarbony! und n-Hexoxycarbonyl, [0034] Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 8, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, S02, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Der Heterocycius kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-giiedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für 1 ,4-Oxazepanyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolin-3-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahyd- rothienyl, Pyranyl, 1 ,3-Thiazo!idinyi, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Ptperidin-3-yl, Piperidin- 4-yl, Thiopyranyi, Morpholin-2-yl, Morpholtn-3-yl, Svlorpho!in-4-yl, Thiomorpholin-2-yl, Thiomorpholin-3-y!, Thiomorpholin-4-yl, Perhydroazepinyi, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-y!.
[00351 Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist.
[0036] (Ca-CR)-Cvcloaikyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyf, Cyclobutyi, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
[0037] in der Formel der Gruppe, die für A stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2- Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das A gebunden ist.
[0038] Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
[0039] Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I), (la), (Ib), (lc) und (Id) als auch entsprechend für deren Salze, Solvate und Solvate der Salze als auch entsprechend für die jeweils zur Hersteilung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte davon.
[0040] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschreibt der Ausdruck„HIV-1 und HIV-2 vermittelte Infektionen" Infektionen, welche in der Regel nach einer Inkubationszeit von etwa drei bis sechs Wochen zu einer akuten HIV-!nfektion führen. Diese ist durch Fieber, Nachtschweiß, Abgeschlagenheit, Hautausschläge, orale Ulzerationen oder Arthralgie (Gelenkschmerzen) gekennzeichnet. Nach einer darauffolgenden, meist mehrjährigen symptomfreien Latenzphase führen die besagten Infektionen in der Regel zu AIDS.
[0041] im Folgenden gilt für die Beschreibung der erfindungsgemäßen Reste der Formeln (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id):
[0042] Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten, in den im einzelnen angegebenen Restedefinitionen, werden diese unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
[0043] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher nannte Bedeutung aufweist, nämlich für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht, worin
U für NH, CH2 oder C=0 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, für Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substi- tuenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Methyl, Trifluormethyi, Methoxy und Trifluor- methoxy,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Haiogen, Methyi und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyi ein N-Oxid bilden kann, und
R2 für Phenyl oder Pyridyi steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C-i-C4)-Alkyl und (C C4)-Alkoxy,
worin
Alkyi und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, wobei Pyridyi substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C )-A!kyl und (C-i-Cv -Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyi ein N-Oxid bilden kann,
worin
Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0044] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Forme! (I), in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH, CH2 oder C=0 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, R1 für Phenyl oder Pyridyi steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy, wobei Pyridyi substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe be- stehend aus Halogen, Methyl und Trifluormethyi, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, und
R2 für Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (CrC4)-Alkyl und
Figure imgf000017_0001
worin
Alkyi und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl und (CrC4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann,
worin
Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze,
[0045] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (t), in weicher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfsteile an das Kohlenstoffatom ist,
R1 für Pyridyl steht,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl und Trifluormethyi, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, und
R2 für Pheny! steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C-i-C4)-A!kyl und (CrC4)-Alkoxy,
worin
Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0046] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
* die Anknüpfstelie an das Kohlenstoffatom ist, R1 für Pyridyl steht,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C-|-C4)-Aikyl und (CrC4)-Alkoxy,
worin
Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0047] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (l), in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht, W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R1 für 3-Pyridyl oder 4-Pyridy! steht,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten, und
R2 für Phenyi steht,
wobei Phenyi substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor-iCi-C- -alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluor-(CrC4)-alkoxy und Difluor-(Ci-C4)-alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze.
[0048] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, R für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten, und
R2 für Phenyi steht,
wobei Phenyi substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C C4)-Alkyl, Trifluor-(CrC4)-alkyl, (Ci-C4)-A!koxy, Trifluor-(Ci-C4)-alkoxy und Difluor-(C-|-C4)-alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0049] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht, bevorzugt für CH2 steht V für N oder CH steht, bevorzugt für N steht
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, bevorzugt für N steht und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C -C4)-Alkyl, (C3-C6)- Cyctoaikyl, (Ci-C4)-Alkyiamino und (C-rC4)-Aikoxy,
worin
Alkyl, Cycloa!kyi, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C4)-Alkoxy, Amino, ono-(C C4)-alky!amino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C7)- Cycloalky! und 4- bis 7-gliedriges Heterocyciyl substituiert sein können;
wobei die besagten bevorzugten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl und (CrC^-Aikoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cl und F, und besagtes Alky! und Alkoxy seinerseits ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können; und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (CrC4)-Aikyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (CrC4)-Alkylamino und (C-]-C4)-Alkoxy,
worin
Aikyf, Cycioalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (Cr C )-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-atkylamino, Di-(Ci-C4)-alkyiamino, (C3-C7)- Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyciyl substituiert sein können;
wobei die besagten bevorzugten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (d-C )-Alkyl und (CrC^-Alkoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cl und F, und besagtes Alkyl und Alkoxy sei- nerseits ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können,
R2 am meisten bevorzugt für 3-CI-5-CF30-Phenyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0050] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht, bevorzugt für CH2 steht
V für N oder CH steht, bevorzugt für N steht
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, bevorzugt für N steht und
* die Anknüpfstelie an das Kohlenstoffatom ist,
R1 für Pyridyl steht,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-A!kyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C C4)- Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C )-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können;
R bevorzugt für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten,
R1 am meisten bevorzugt für Pyridyl steht; und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C C4)- Alkyl, (C3-C6)- Cycloaikyl, (C C4)-Alkylamino und (C1-C4)-Aikoxy!
worin Alky!, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (C3-C7)- Cycioalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können;
wobei die besagten bevorzugten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (CrC4)-Alky! und (CrC4)-Alkoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cf und F, und besagtes Alkyl und Alkoxy seinerseits ein- bis dreifach mit Fluor atomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können,
R2 am meisten bevorzugt für 3-CI-5-CF30-Phenyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0051] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000022_0001
nannte Bedeutung aufweist, nämlich für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0002
steht, worin
U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann, wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann,
V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht, wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trif!uormethyl,
W für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl,
X für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder (C C4)-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (d-C4)-Alkoxy steht, worin Alky! und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (d-
C4)-Alkoxy steht,
wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0052] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (la), in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Fluor, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und
R5 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. [0053] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (fa), in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht
X für CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Fluor, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und
R5 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Soivate und die Solvate ihrer Salze.
[0054] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Forme!
Figure imgf000024_0001
nannte Bedeutung aufweist, nämlich für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000024_0002
steht, worin
U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann, wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann, V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl,
W für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl,
X für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R6 für Wasserstoff, Haiogen, Trifluormethyl, (C-i-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (C C4)-Alkyl oder (C C )-A!koxy steht, worin Aikyl und Aikoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
R8 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (d- C4)-Alkoxy steht,
wobei R7 und R8 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Saize.
[0055] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ib), in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R6 für Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy steht,
R7 für Fluor, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und R8 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0056] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (ib), in weicher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohienstoffatom ist,
R6 für Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy steht,
R7 für Fluor, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und R8 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0057] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000026_0001
in welcher
nannte Bedeutung aufweist, nämlich für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0002
steht, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und * die Anknüpfsteile an das Kohlenstoffatom ist,
für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C-i-C4)-Alky! oder (CrC4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
wobei R9 und R10 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.
für Wasserstoff, Halogen, Cyano, <C-i-C4)-Alky! oder (d-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
R 2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Halogen steht, und ihre Saize, ihre Soivate und die Solvate ihrer Salze.
[0058] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Forme!
Figure imgf000027_0001
in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R9 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C C^-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, R10 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl oder (C C4)~Alkoxy steht,
wobei R9 und R1Q nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.
R 1 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C-rC- -Alkyl oder (d-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyi und Alkoxy mit 1 bis 3 Fiuoratomen substituiert sein können, und
R12 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0059] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0001
in welcher
nannte Bedeutung aufweist, nämlich für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0002
steht, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R 13 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, {Ci-C4)-Aikyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyi und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können,
R 14 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, {Ci-C4)-Alkyl oder {Ci-C4)-Alkoxy steht,
wobei R13 und R14 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und
R 15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (C C4)-Alkoxy steht, worin Alkyi und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0060] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000029_0001
in welcher
A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, {C C4)-Alkyi oder (CrC4)-Alkoxy steht, worin Alky! und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, R 4 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyi oder (CrC4)-Alkoxy steht,
wobei R13 und R14 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und
R 5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C-i-C4)-Alkyl oder (C C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze.
[0061] In einigen Ausführungsbeispieien der Erfindung kann es bevorzugt sein, wenn A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus
Figure imgf000029_0002
worin die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist.
[0062] Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Forme) (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) wobei eine Verbindung der Formel
Figure imgf000030_0001
(II).
in welcher
Hai für Chlor, Brom oder lod steht und
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000030_0002
(III),
in weicher
Hai für Chlor, Brom oder lod steht und
U, V, W und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt wird.
[0063] Das heisst, für das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren können nach der Formel (II): die Substituenten R und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sein aus:
R1 steht für Phenyl oder Pyridyl,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C C )-Alkyl, (C3-C6)~ Cycloalkyl, (CrC4)-Alkylamino und (C C4)-Alkoxy,
worin
Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (Ci- C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, D (Ci-C4)-alkylamino, (C3-C7)- Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ha- logen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (CrC4)-Alkyi, (C3-C6)-Cycloalkyl und (C C4)- Aikoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Alkyi, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gieich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-AIkoxy, Amino, Mono~(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycioalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und
R2 steht für Phenyl oder Pyridyl,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C C4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycioalkyl, (CrC )-Alkylamtno und (C C )-Alkoxy,
worin
Alkyl, Cycloalkyl, Alkyiamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (CrC4)- Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C C4)-a!kylamino, (C3-C7)-Cycloalky) und 4- bis 7-giiedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (CrC )-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalky! und (C C4)- Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gieich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C4)-Alkoxy, Amino, ono-(C C4)-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können;
und die Substituenten U, V, W und X unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
U steht für Stickstoff oder Kohlenstoff,
wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann,
wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann; V steht für Stickstoff oder Kohlenstoff,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyi; W steht für Stickstoff oder Kohlenstoff,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl;
X steht für Stickstoff oder Kohlenstoff, wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl.
[0064] Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen zweistufig in inerten Lösungsmitteln zunächst unter Bildung einer Organometall-Komponente, gefolgt von der Umsetzung in Gegenwart eines Kataiysatorkompiexes und einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis 50°C bei erhöhtem Druck unter Ausschluss von Sauerstoff.
[0065] Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) tragen gegebenenfalls Schutzgruppen, die nach dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten werden können, um weitere Verbindungen der Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) zu erhalten.
[0066] Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (id) können durch selektive Oxidation mit dem Fachmann bekannten Oxidationsmitteln in wettere Verbindungen der Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) überführt werden.
[0067] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Svntheseschema:
Figure imgf000033_0001
[0068] Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
[0069J Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
[0070] Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wärkspektrum aus.
[0071] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.
[0072] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
[0073] Wetterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels, für dessen Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
[0074] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
[0075] In diesem Zusammenhang ist insbesondere ein weiterer Gegenstand der voriiegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer therapeutisch wirksamen Menge davon, in einem Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, welche durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere jene, die durch HI-Viren hervorgerufen werden.
[0076] Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielweise genannt werden:
1. ) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfekttonen
2. ) Die Behandlung und Prophylaxe von durch HIV-1 (Virus der humanen Immundefi- zienz; früher HTLV III / LAV genannt) und HIV-2 verursachten Infektionen und Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS-related complex) und LAS (Lymphadenophathie-Syndrorn) sowie die durch diese Viren verursachte Immunschwäche und Enzephalopathie.
3. ) Die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch einfach-, mehrfach- oder multi-resistente HI-Viren.
[0077] Der Ausdruck resistente HI-Viren bedeutet z.B. HI-Viren mit Resistenzen gegen nukleosidische RT Inhibitoren (NRTl), nächt-nukleostdische RT Inhibitoren (NNRTl), Integrase-Inhibitoren (II), Protease-Inhibitoren (PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirkprinzipien, z.B. T20 (Fusions-Inhibitoren). Ebenso bezeichnet der Ausdruck resistente HI-Viren, HI-Viren mit Resistenzen gegen nukleotidische RT Inhibitoren (NtRTI).
4. ) Die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-Carrier-Zustandes (AIDS-
Überträger-Zustand).
5. ) Die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion. [0078] Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit
a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
c) Caprine Arthritis-Encephalitis-Virus (bei Schafen und Ziegen)
d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
f) Infektäonen verursacht durch das Katzenleukämievirus
g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV) h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV).
[0079] Bevorzugt werden aus dem indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4. Somit sind die oben unter den Ziffern 2.) bis 4.) aufgeführten Indikationen bevorzugte Einsatzgebiete für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zu dessen Prophylaxe und/oder Behandlung.
[0080] Insbesondere geeignet sind die erfindungsgemäßen Substanzen zur Verwendung in der Bekämpfung von HI-Viren, die Resistenzen gegen bekannte nicht- nukleostdische Inhibitoren der reversen Transkriptase (NNRTIs), wie z.B. Efavirenz oder Nevirapin, zeigen.
[0081] Somit sind Erkrankungen, welche durch HI-Viren verursacht werden, die bereits Resistenzen gegen bekannte nicht-nukleosidische RT Inhibitoren aufweisen, bevorzugte Einsatzgebiete für die Verwendung der erfindungsgemäfien Verbindungen in einem Verfahren zur Prohylaxe und/oder Behandlung solcher Erkrankungen.
[0082] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Daher sind diese Applikationswege für die Darreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen von der vorliegenden Erfindung umfasst. [0083] Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
[0084] Für die ora!e Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Appiikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögen auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophiiisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapsein}, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosoie oder Lösungen.
[0085] Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralum- bai) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Appiikationsformen u.a. !njektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
[0086] Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebuiizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Supposi- torien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäss ge Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
[0087] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Appiikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethy!eng!ycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Po!yvinytpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
[0088] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
[0089] Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
[0090] Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Falten die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
[0091] Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteite. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig- Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. Beispiele
Abkürzungen bs breites Singuiett (bei NMR)
bd breites Dublett (bei NMR)
cat. katalytisch
Cl chemische Ionisation (bei MS)
CMe C-CH3
dd Dublett vom Dublett (bei NMR)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett vom Triplett (bei NMR)
d. Th, der Theorie (bei Ausbeute)
El Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ES! Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
ges. gesättigt
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektromet- rie
LHMDS Lithiumhexamethyldisilaztd
m Multiplett (bei NMR)
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kemresonanzspektrometrie
Ph Phenyl
q Quartett (bei NMR)
quint Quintett (bei NMR)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singuiett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetra hydrofu ran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
wässr. wässrig, wässrige Lösung A. LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
[0092] Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acqui- ty UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; E!uent A: 1 ! Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eiuent B: 1 ! Acetonitrit + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
[0093] Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule; Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -* 0.5 min 97% A 3.2 min 5% A 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
[0094] Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 .8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -* 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 4 (LC-MS V.
[0095] Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 i Wasser + 0.01 moi Ammoniumcarbonat, Eiuent B: 1 i Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2min 98% A -» 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A ; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
[0096] Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präpara- tiver HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatz- stoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthaften, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Triflu- oracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
B. Ausgangsverbindungen und Intermediate:
[0097] Die verwendeten (Hetero)Arylhydrazine und Methyl-(Hetero)Arylketone sind kommerziell erhältlich oder wurden nach literaturbekannten Methoden synthetisiert.
[0098] Beispielhaft seien folgende Referenzen zur Synthese der (Hete- ro)Ary!hydraztne genannt: K. H. Pilgram, Synthetic Communications, 1985, 15 (8), 697- 706; M. T. Makhija.Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12 (9), 2317-2333; A. Reisin- ger,Organic & Biomolecular Chemistry, 2004, 2 (2), 246-256; V. S. Padalkar, Synthetic Communications, 201 1 , 41 (6), 925-938; H. Y. Lo,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20 (22), 6379-6383; M. G. C. Kahn.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16 (13), 3454-3458; WO 2007/064872; WO 2009/068617; US 2005/0215577; WO 2008/034008; WO 20 1/0330 8.
[0099] Beispielhaft seien folgende Referenzen zur Synthese der Methyl- (Hetero)Arylketone genannt: D. B. Bolstad, Journal ofMedicinal Chemistry, 2008, 51 (21 ), 6839-6852; D. Xu, Tetrahedron Letters, 2008, 49 (42), 6104-6107; M. A. Chowdhury, Journal ofMedicinal Chemistry, 2009, 52 (6), 1525-1529; J. Zheng, Chemical Communications, 2007, 48, 5149-5151 ; US 2009/0209529; WO 2007/064553; WO 2007/031440; WO 2009/077954.
Beispiet 1A
Lithium-1 -(3-F!uor-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1 -en-1 -olat
Figure imgf000040_0001
[00100] Eine Lösung von LHMDS (1 N in THF, 3.11 ml, 3.1 16 mmol) wird mit Diethylether (10 ml) verdünnt und auf -78°C gekühlt. Eine Lösung von 3-Fluor-5- trifluormethoxyacetophenon (0.60 g, 2.70 mmol) in Diethylether (5 ml) wird zugegeben und die Reaktionsmischung 45 min bei -78°C gerührt. Anschließend wird Diethyloxalat (0.44 ml, 3.24 mmol) bei -78°C zugetropft, und die erhaltene Lösung auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Abziehen der Lösungsmittel . vac. wird die Titelverbin- dung erhalten, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird.
[00101] LC- S (Methode 1 ): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M-Li+2H]+.
Beispiel 2A
Lithium- -(3-Chlor-5-thf luormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1 -en-1 -olat
Figure imgf000041_0001
[00102] Die Herstellung der Titeiverbindung erfolgt ausgehend von 3-Chior-5- trif!uormethoxyacetophenon (1.00 g, 3.56 mmol) und Diethyloxalat (0.58 ml, 4.28 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Die Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
[00103] LC-MS (Methode 1 ): Rt = .29 min; MS (ESIpos): m/z = 337
Beispiel 3A
Lithium-1 -(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyi)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1 -en-1 -olat
Figure imgf000041_0002
[00104] Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5- trifluormethoxyacetophenon (4.9 g, 17.31 mmol) und Diethyloxalat (2.84 ml, 20.77 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 7.12 g (101 % d. Th.) der Titelverbindung in 95 % Reinheit, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird.
[00105] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M-Li]".
Beispiel 4A
Lithium- -(3-Difluormethoxy-5~fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1 -en-1 -olat
Figure imgf000042_0001
[00106| Die Herstellung der Titelverbindungerfolgt ausgehend von 3- Difluormethoxy-5-fluoracetophenon (0.80 g, 3.93 mmol) und Diethyioxalat (0.64 ml, 4.72 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.43 g ( 7% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird.
[00107] LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M-Li]".
Beispiel 5A
Lithium-1 -(3-Chlor-5-difluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1 -en-1 -oiat
Figure imgf000042_0002
[00108] Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Chior-5- difluormethoxyacetophenon (5.00 g, 22.67 mmol) und Diethyioxalat (3.69 ml, 27.20 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 8.46 g (114% d. Th.) der Titeiverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird. [00109] LC-MS {Methode 1 ): Rs = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M-Li]".
Beispiel 6A
Lithium-1-(3-Brom-5-difluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-däoxobut-1-en-1-olat
Figure imgf000043_0001
[00110] Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5- difluormethoxyacetophenon (5.00 g, 18.86 mmol) und Diethyloxalat (3.09 ml, 21.69 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 6.95 g (99% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird.
[00111] LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M-Li]".
Beispiel 7A
Lithium-1 -(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-o!at
Figure imgf000043_0002
[00112] Eine Lösung von LHMDS (1 N in THF, 14 ml, 14 mmol) wird mit Diethyl- ether (7 ml) verdünnt und auf -78°C gekühlt. Eine Lösung von 3-Ch!or-5-fluoracetophenon (2.1 g, 12.2 mmol) in Diethylether (18 ml) wird zugegeben und die Mischung 45 min bei - 78°C gerührt. Anschließend wird Diethyloxalat (2 ml, 14.6 mmol) bei -78°C zugetropft, auf RT erwärmt und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel /. vac. erhält man 3.9 g mit 85 % Reinheit (115% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.
[00113] LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [MLi+2H]+. Beispiel 8A
1-{3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(3-f!uor-5-trif!uormethoxyphenyl)-1 H-pyrazo!-3-carbonsäure
Figure imgf000044_0001
[00114] Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1A (886 mg, 2.7 mmol) und 0.59 g (2.97 mmol) 3-Chior-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid in 10 mi Ethanol wird 3 h bei RT gerührt. Das Ethanol wird . vac. abgezogen und der Rückstand in 10 mi Eisessig gelöst. Die Lösung wird 2 h unter Rückfiuss gerührt und das Lösungsmitte! anschließend /. vac. abgezogen. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methanol / Acetonitrii / Wasser gelöst und über präparative HPLC (Laufmittei: Methanol / Milli-Q-Wasser / Trifluoressigsäure 15:80:5) gereinigt. Man erhält 1.18 g (80% d. Th., 82% Reinheit) des Ethylesters der Titelverbindung als Zwischenprodukt.
[00115] Das Zwischenproduktwird in 30 mi THF und 0 ml Wasser gelöst und 0.91 g (21.72 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether/Pentan verrührt, filtriert und getrocknet. Man erhält 0.73 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
[00116] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7.00 (s, 1H), 7.29 (s, 1 H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.55 (t, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 13.15 (bs, 1 H).
[00117] LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z
Beispiel 9A
1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(3-chlor-5-trifiuormethoxypheny!)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000045_0001
[00118] Die Verbindung aus Beispiel 2A (1.22g, 3.56 mmol) wird analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 0.77 g (3.92 mmol) 3-Chlor-4-fiuorphenyi- hydrazin Hydrochiorid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Trennung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) erhält man 1.13 g (68% d. Th.) des Ethyiesters der Titelverbindung als Zwischenprodukt.
[001 9] 0.94 g (2.03 mmol) des Zwischenprodukts werden in 21 ml THF vorgelegt und eine Lösung von 0.85 g (20.33 mmol) Lithiumhydroxäd Monohydrat in 7 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit 1 /V Salzsäure sauer gesteilt und mit Ethytacetat verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchioridlösung gewaschen, über Natriumsu!fat getrocknet und /. vac, eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether/Pentan verrührt, fiitriert und getrocknet. Man erhäit 0.83 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.
[00120] 1H-N R (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7.1 1 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.37-7.43 (m, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.61 -7.66 (m, 2H), 7.77 (dd, 1 H), 13.17 (bs, 1 H).
[00121] LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.
Beispiel 10A
1 -(3-Chlor-4"fluorphenyl)-5-(3-brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1 H-pyrazo!-3-carbonsäure
Figure imgf000045_0002
[00122] Die Verbindung aus Beispiel 3A (2.50 g, 6.11 mmol, 95%ige Reinheit) wird analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 1.8 g (9.16 mmol) 3-Chlor- 4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und säulenchromato- graphischer Trennung des Rohproduktes an Kieselgel (Lösungsmittel: Dichlormethan -» Dichlormethan / Methanoi 98:2) erhält man 2.68 g (87% d. Th.) des Ethylesters der Titelverbindung als Zwischenprodukt.
[00123] Das Zwischenprodukt wird analog der Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 2.22 g (52.79 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat verseift. Man erhält 2.17 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.
[00124] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.15 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.37-7.43 (m, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.73-7.79 (m, 3H), 13.16 (bs, 1 H).
[00125] LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+.
Beispie! 11A
1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(3-fluor-5-difiuormethoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000046_0001
[00126] Die Verbindung aus Beispiel 4A (0.57 g, 1.84 mmol) wird analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit (0.54 g, 2.75 mmol) 3-Chlor-4-fiuorphenyl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend mit Ethylacetat versetzt und zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö- sung und einmai mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und /'. vac. eingeengt. Nach der Trennung des Rohproduktes mitteis präparati- ver HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) erhält man 0.41 g (52% d. Th.) des Ethylesters der Titelverbändung als Zwischenprodukt. [00127] Das Zwischenprodukt wird analog der Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 0.40 g (9.52 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat verseift. Man erhält 0.34 g (88% d. Th.) der Titeiverbindung.
[00128] 1H-NMR (400 MHzs D SO-d6): 8 = 6.94 (s, 1 H), 7.05-7.14/7.17-7.27 (je m, 4H), 7.33-7.40 (m, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 13.16 (bs, 1 H).
[00129] LC-MS (Methode 1 ): R, = .03 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
Beispiel 12A
1 -(2-Chiorpyridin-4-y!)-5-(3-ch!or-5-difluormethoxyphenyl)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000047_0001
[00130] Die Verbindung aus Beispiel 5A (2.00 g, 6.12 mmol) wird analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 1.65 g (9.19 mmol) 2-Chlorpyridtn-4-yl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend mit Ethylacetat versetzt und zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatiö- sung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und /'. vac. eingeengt. Nach der Trennung des Rohproduktes mittels präparati- ver HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) sowie säulenchromatographisch an Kieselgel (Lösungsmitte!: Cyclohexan / Ethylacetat 3:1 ) erhält man 1.09 g (41% d. Th.) des Ethylesters der Titelverbindung als Zwischenprodukt.
[00131] Das Zwischenprodukt 0.76 g (1.78 mmol) wird analog der Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 0.74 g (17.75 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat verseift. Man erhält 0.64 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.
[00132] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.18 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 13.36 (bs, 1 H). [00133] LC- S (Methode 1 ): Rt = 0.96 min; MS (ESlpos): m/z = 400 [M+H]+. Beispiel 13A
1 -(2-Chiorpyridin-4-yl)-5-(3-brom-5-difluormethoxyphenyl)-1 -/-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000048_0001
[00134] Die Verbindung aus Beispiel 6A (2.80 g, 7.54 mmol) wird analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 2.04 g (1 1.31 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenyl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend mit Ethylacetat versetzt und zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö- sung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsuifat getrocknet und /. vac. eingeengt. Nach der Trennung des Rohproduktes mittels präparati- ver HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) erhält man 2.32 g (65% d. Th.) des Ethylesters der Titelverbindung als Zwischenprodukt.
[00 35] Das Zwischenprodukt 2.28 g (4.83 mmol) wird anaiog der Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 2.03 g (48.28 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat verseift. Man erhält 2.03 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.
[00136] H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.51 -7.60 (m, 3H), 8.48 (d, 1 H), 13.36 (bs, 1 H).
[00137] LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; MS (ESlpos): m/z = 444 [M+H] Beispiel 14A
5-(3-Chior-5-fluorpheny!)-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000049_0001
[00138] 807 mg (2.90 mmol) der Verbindung aus Beispiei 7A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiei 8A mit 464 mg (3.19 mmol) 3-Pyridyihydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 353 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
[00139] 1H-NMR (400 MHz, D SO-d6): δ = 7.19 (d, 1 H), 7.25 (d, 2H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.58 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H); COOH nicht detektierbar.
[00140] LC-MS (Methode 1 ): R, = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
Beispiel 15A
5-(3-Fluor-5-trifluormethoxypheny!)-1-(pyridin-3-yl)- H-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000049_0002
[00141] 1.82 g (4.71 mmol) der Verbindung aus Beispiei 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiei 8A mit 1.03 g (7.07 mmo!) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydroiyse erhält man 1.12 g (65% d. Th.) der Titefverbin- dung. [00142] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (dd, 1 H), 13.20 (bs, 1 H).
[00143] LC-MS (Methode 1 ): R, = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
Beispiel 16A
5-(3-Chlor-5-trtfluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazo!-3-carbonsäure
Figure imgf000050_0001
[00144] 500 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 197 mg (1.36 mmol) 3-Pyridyihydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 203 mg (43% d, Th.) der Titelverbindung.
[00145] H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.16 (s, 1 H), 7.34 (s, H), 7.55 (dd, 1 H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.64 (ε, 1 H), 7.86 (dt, 1 H), 8.67 (dd, 1H), 13.19 (bs, 1 H).
[00146] LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
Beispiet 17A
5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000050_0002
100147] 1.10 g (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 525 mg (3.61 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 557 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
[00148] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.84 (d, 1 H), 8.11 (dt, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 13.20 (bs, 1H).
[00149] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+.
Beispiel 18A
5-(3-Fluor-5-difluormethoxypheny!)-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000051_0001
[00150] 590 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 161 mg (1.11 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 150 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
[00151] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ = 6.96 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.21 (dt, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 13.19 (bs, 1 H).
[00152] LC-MS (Methode 3): Rs = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+. Beispiel 19A
5-(3-Chtor-5-difluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000052_0001
[00153] 350 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 128 mg (0.88 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 176 mg (60% d. Th.) der Titefverbin- dung.
[00154] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.06-7.09 (m, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.26- 7.30 (m, 2H), 7.38 (t, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.84-7.89 (m, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 13.18 (bs, 1 H).
[00155] LC- S (Methode 1 ): R, = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+Hf. Beispiel 20A
5-(3-Brom-5-difluormethoxyphenyl)-1 -(pyrsdtn-3-yi)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000052_0002
[00156] 247 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispie! 6A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 145 mg (1.00 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 51 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung. [00157] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.1 1 (s, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.83-7.89 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 13.17 (bs, 1 H).
[00158] LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
[00159] Die folgende Pyrazolcarbonsäure wurde gemäß der angegebenen Literatur hergestellt:
Figure imgf000053_0002
Beispiel 22A
4-Chlor-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-on
Figure imgf000053_0001
[00160] 1.50 g (7.51 mmol) 2-Chior-3-methyl-4-pyridincarbonsäureethylester, 1.74 g (9.77 mmol) N-Bromsuccinimid und 0.1 g (0.68 mmol) 2,2'-Azobis-2-methyl- propannitril werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und 5 h unter Rückfluss gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, die wässrige Phase mit Dichiormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatogra- phisch an Kieselgel (Dichiormethan -> Dichiormethan / Methanol 99:1) getrennt. Man erhält 2.1 1 g (94% d. Th., 93% Reinheit) der bromierten Zwischenstufe.
[00161] 1.50 g (5.39 mmol, 93% Reinheit) der bromierten Zwischenstufe werden in 20 ml Acetonitri! gelöst, mit 15 ml einer 20%igen Lösung von Ammoniak in Wasser versetzt und die Reaktionsmischung 2 h bei RT gerührt. Der feine Niederschlag wird abfilt ert und am Hochvakuum getrocknet. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Nach Vereinigung beider Fraktionen erhält man 1.36 g der Titelverbindung (quantitative Ausbeute, verunreinigt durch Ammonium- bromid-Salz).
[00162Ϊ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.47 (s, 2H), 7.72 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.18 (s, 1H).
[00163] LC- S (Methode 1 ): R, = 0.38 min; MS (ESfpos): m/z = 169 [M+H]+. Beispie! 23A
4-Chlor-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-on
Figure imgf000054_0001
[00164] 1.00 g (5.36 mmol) Methyl-6-chlor~5-methylpyrimidin-4-carboxylat, 0.95 g (5.36 mmol) N-Bromsuccinimid und 79 mg (0.48 mmoi) 2,2,-Azobis-2-methy!propannitril wurden in 7 ml_ 1 ,2-Dichiorethan gelöst und 2 h unter Rückfluss gerührt, innerhalb von 4 h wurden weitere 0.76 g (4.29 mmol) N-Bromsuccinimid unter Rückfluss hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat versetzt und nacheinander mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumthiosulfattösung, nochmals mit Wasser und anschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde in etwas Acetonitrii gelöst, die Lösung über einen Miliipore- Spritzenfiiter filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhielt 708 mg (48% d. Th.) der bromierten Zwischenstufe.
[00165] 689 mg (2.60 mmol) der bromierten Zwischenstufe wurden bei 0 °C in 2.2 mL Acetonitrii gelöst, mit 0.4 mL (2.60 mmol) einer 20%igen Lösung von Ammoniak in Wasser versetzt und die Reaktionsmischung auf RT aufgewärmt. Bei 0 °C wurde kurz nachgerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfittriert, zweimal mit kaltem Acetonitrii nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 424 mg der Titelverbindung (95 % d. Th., verunreinigt durch Ammoniumbromid-Sa!z). [00166] 1H-N R (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.50 (s, 2H), 9.23 (s, 1 H), 9.55 (s,
1 H).
[00167] LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 170 [M+HJ
Beispiel 24A
4-Chlor-2-methyl-5J6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d3pyrimidin-7-on
Figure imgf000055_0001
[00168] 0.99 g (4.62 mmol) Ethyl-6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-carboxylat, 0.82 g (4.62 mmol) N-Bromsuccinimid und 68 mg (0.42 mmol) 2,2'-Azobis-2- methyipropannttri! wurden in 6 mL 1 ,2-Dichlorethan gelöst und 2 h unter Rückfluss gerührt. Innerhalb von 4 h wurden weitere 0.66 g (3.70 mmol) N-Bromsuccinimid unter Rückfluss hinzugefügt. Die Reakttonsmischung wurde mit Ethylacetat versetzt und nacheinander mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumthiosuifatlösung, nochmals mit Wasser und anschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde in etwas Acetonitril gelöst, die Lösung über einen Millipore-Sprttzenfilter filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril- Wasser Gradient) getrennt. Man erhielt 6 8 mg (45% d. Th.) der bromierten Zwischenstufe.
[00169] 600 mg (2.04 mmol) der bromierten Zwischenstufe wurden bei 0 °C in 1.75 mL Acetonitril gelöst, mit 0.3 mL (2.04 mmol) einer 20%igen Lösung von Ammoniak in Wasser versetzt und die Reaktionsmischung auf RT aufgewärmt. Bei 0 °C wurde kurz nachgerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert, zweimal mit kaltem Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 421 mg der Titelver- bindung (quantitative Ausbeute, verunreinigt durch Ammoniumbromid-Salz).
[00170] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.74 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 9.48 (s,
1H). [00171] LC-MS (Methode 1 ): R, = 0.39 min; MS (ESIpos): m/z = 184 [M+Hf.
C. Ausführungsbeispiele
[00172] Die beschriebenen Pyrazolcarbonsaure intermediate wurden in einer vierstufigen Sequenz zu den Zielverbindungen umgesetzt. Das folgende Syntheseschema zeigt beispielhaft die Umsetzung.
Figure imgf000056_0001
Beispiel 1
4-[1-(3-Chior-4-fluorphenyl)-5-{3-ch r-5-fiuorphenyi)-1 H-pyrazoi-3-yl]-2,3-dih
pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -on
Figure imgf000057_0001
Stufe 1
[00173] Eine Lösung von 10.00 g (27.09 mmol) der Pyrazolcarbonsäure aus Beispiel 21 A in 250 ml Dioxan wird vorgelegt, mit 11.7 ml (54.18 mmol) Diphenylphos- phorazidat und 5.7 ml (40.63 mmol) Triethylamin versetzt und die Reaktionsmischung wird 1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 19.4 ml (135.44 mmol) 2-(Trimethylsü- yl)ethanoi wird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfluss gerührt, mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethyiacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsuifat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan / Ethyiacetat 10:1 ) getrennt. Man erhält 13.02 g (85% d. Th., 86% Reinheit) des Trimethylsilylethylcarbamates.
Stufe 2
[00174] 12.81 g (22.7 mmol, 86% Reinheit) des Produkts aus Stufe 1 werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Tetra-n-butylammoniumfluorid (1 Λ/ in THF, 45.4 mi, 45.4 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 50°C gerührt, das Lösungsmitte! /. vac. abgezogen und der Rückstand in Ethyiacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Natriumsulfat abfiltriert und das Filtrat . vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan / Ether / Pentan verrührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhäit 5.83 g (76% d. Th.) des Aminopyrazo!s. Stufe 3
[00175] Eine Lösung von 1.01 g (7.06 mmol) Kupfer(l)bromid, 1.17 ml (8.82 mmol) N-Pentyinitrit und 2 mg (0.01 mmol) Kupfer(ll)bromid in 150 ml Acetonitril wird vorgelegt und unter langsamen Zutropfen mit einer Lösung von 2.00 g (5.88 mmoi) der Verbindung aus Stufe 2 in 50 ml Acetonitril versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden /. vac, zur Trockene eingeengt und das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitrii-Wasser Gradient) gereinigt. Man erhält 0.95 g (39% d. Th.) des Brompyrazols.
Stufe 4
[00176] 100 mg (0.25 mmol) des Produkts aus Stufe 3 werden in 5 mi Dioxan gelöst und mit 75 mg (0.30 mmol) Bis-Pinakolatodiboran, 73 mg (0.74 mmol) Kaliumacetat und 12 mg (0.02 mmol) [1 ,1-Bis-(Diphenylphosphino)ferrocen]- dichlorpalladiumDichlormethankomplex versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h in der Mikrowelle bei 20°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit 63 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 0.25 mi Natriumcarbonatlösung (2 N in Wasser, 0.50 mmol) und 10 mg (0.01 mmol) [ ,1-Bis-(Diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium-Dichlor- methankomplex versetzt und 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert, mit DMSO versetzt und zweimal über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitrii-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 42 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
[00177] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.81 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1 H), 7.32- 7.35 (m, 1 H), 7.37-7.42 (m, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.69 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
[00178] LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESipos): m/z = 457 [M+H]+. Beispiel 2
4-[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1 -(pyhdin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4- c]pyridin-1-on
Figure imgf000059_0001
[00179] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 1.50 g (4.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A analog zur Synthese der Verbindung von Beispiel 1 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.
[00180] in Stufe 1 erhält man nach Verrühren des Rohproduktes mit Ether und anschließendem Einengen /. vac. zur Trockene 1.55 g (75% d. Th.) des Trimethylsilyl- ethylcarbamates.
[00181] In Stufe 2 wird das Rohprodukt nach der Aufarbeitung säulenchromato- graphisch an Kieseigel (Laufmättel: Dichlormethan / Methanol 95:5) gereinigt und man erhält 1.10 g (102% d. Th.) des Aminopyrazols.
[00182} In Stufe 3 erfolgt die Umsetzung der Verbindung aus Stufe 2 für 20 h bei RT und weitere 3 h bei 50°C. Von der Reaktionslösung wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen /. vac. zur Trockene eingeengt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) gereinigt. Man erhält 0.59 g (45% d. Th.) des Brompyrazols.
[00183] In Stufe 4 erhält man 72 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung aus 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Stufe 3.
[00184] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.81 (s, 2H), 7.28 (dt, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.70 (d, 1 H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).
[00185] LC-MS (Methode 3): R, = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. Beispiel 3
4-[1 -(3-Ch!or-4-fluorpheny!)-5-(3-ch!or-5-fluorphenyl)~1 H-pyrazol-3-yl]-2,3-dihydro-1 H- isoindol-1-οη
Figure imgf000060_0001
[00186] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 100 mg (0.25 mmol) des Produktes aus Stufe 3 aus Beispiel 1 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1. In Stufe 4 wird anstelle der Verbindung aus Beispiel 22A 4-Brom-2,3- dihydroisoindoi-1-οη (63 mg, 0.30 mmol) verwendet. Man erhält 74 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
[00187] H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.72 (s, 2H), 7.21 (dt, 1 H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.49 (s, 1 H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.62 (t, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H).
[00188] LC-MS (Methode 1 ): R{ = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]*.
Beispiel 4
4-[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1 /- -pyrazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
Figure imgf000060_0002
[00189] Die Synthese der Titeiverbindung erfolgt ausgehend von 36 mg (0.10 mmol) des Produktes aus Stufe 3 aus Beispiel 2 analog zur Synthese der Verbindung von Beispiel 2. In Stufe 4 werden nach 1 h Reaktion bei 120°C in der Mikrowelle weitere 13 mg (0.05 mmol) Bis-Pinako!atodiboran sowie 5 mg (0.01 mmol) [1 ,1-Bis-(Diphenyl- phosphino)ferrocen]-dichlorpailadium-Dichlormethankomplex zur Reaktionslösung hinzugefügt und die Mischung nochmals 1 h bei 120°C in der Mikrowelle gerührt. Ferner wird 4-Brom-2,3-dihydroisoindol-1-on (26 mg, 0.12 mmol) anstelle der Verbindung aus Beispiel 22A verwendet. Man erhält 8 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
[00190] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.73 (s, 2H), 7.22 (dt, 1H), 7.34 (s, 1 H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.63 (t, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.85-7.91 (m, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.64 (dd, 1H), 8.68 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H).
[00191] LC-MS (Methode 3): Rt - 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.
Beispiel 5
4-{1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2>3- dihydro-1 /- -pyrro!o[3,4-c]pyridin-1 -on
Figure imgf000061_0001
[00192] Die Synthese der Titeiverbindung erfolgt ausgehend von 0.50 g (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.
[00193] in Stufe 1 erhält man nach Reinigung des Rohproduktes mittels präpara- tiver HPLC (Lösungsmittel; Acetonitril-Wasser Gradient) 0.51 g (80% d. Th.) des Trime- thylsilylethylcarbamates. [001941 !n Stufe 2 werden nach Verrühren des Rohproduktes mit Ether / Pentan 0.32 g (86% d. Th.) des Aminopyrazols isoliert.
[00195] In Stufe 3 werden 264 mg (0.68 mmol) des Produktes aus Stufe 2 mit 1 16 mg (0.81 mmol) Kupfer(l)bromid, 0.14 ml (1.02 mmol) N-Pentylnitrit und 1 mg (0.004 mmol) Kupfer(!i)bromid in 18 ml Acetonitril 2 h bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 49 mg (0.34 mmol) Kupfer(l)bromid und 0.05 ml (0.34 mmol) N-Pentylnitrit wird die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Der Reaktionsansatz wird mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i. vac. zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird in wenig Acetonitril aufgenommen, über Millipore filtriert und anschließend mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Aceto- nitril-Wasser Gradient) gereinigt. Man erhält 130 g (42% d. Th.) des Bromopyrazois. In Stufe 4 erhält man aus 42 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Stufe 3 nach Trennung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) sowie anschließender Umkristaliisation aus Acetonitril 4 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung.
[00196] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.80 (s, 2H), 7.07 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 1 H), 7.48-7.60 (m, 4H), 7.70 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
[00197] LC-MS (Methode 1 ): Rf = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+.
Beispiel 6
4-{5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1 -(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3-di ydro-1 H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-on
Figure imgf000062_0001
Stufe 1 [00198] Eine Lösung von 1.47 g (4.00 mmol) der Pyrazolcarbonsäure aus Beispiel 15A in 38 ml Dioxan wird mit 1.72 ml (8.00 mmol) Diphenylphosphorazidat und 840 μΙ (6.00 mmol) Triethylamin versetzt und die Reaktionsmischung 1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 2.87 m! (20.00 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethanol wird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfluss gerührt, mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsuifat getrocknet, filtriert und . vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether / Pentan kristallisiert, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1.55 g (80% d. Th.) des Trimethyl- silylethylcarbamates.
Stufe 2
[00199] 1.55 g (3.21 mmol) des Produkts aus Stufe 1 werden in 38 ml Tetrahyd- rofuran gelöst und mit Tetra-n-buty!ammoniumf!uorid (1 N in THF, 6.43 ml, 6.43 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 50°C gerührt, das Lösungsmittel /. vac. abgezogen und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether / Pentan kristallisiert, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1.03 g (95% d. Th.) des Aminopyrazols.
[00200] In einem analogen Ansatz werden (1.20 g, 2.49 mmol) des Produkts aus Stufe 1 zu 0.78 g (93% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarbamates umgesetzt.
Stufe 3
[00201] Eine Lösung von 0.66 g (4.57 mmol) Kupfer(l)bromid, 760 μΙ (5.72 mmol) N-Pentylnitrit und 5 mg (0.02 mmol) Kupfer(ll)bromid in 67 ml Acetonitrii wird mit einer Lösung von 1.29 g (3.81 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 in 33 ml Acetonitrii versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Acetonitrii gelöst, über Millipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 0.45 g (29% d. Th.) des Bromopyrazols.
Stufe 4 [00202] !n drei parallelen Ansätzen werden jeweils 100 mg (0.25 mmol) des Produkts aus Stufe 3 in 5 ml Dioxan gelöst und mit je 76 mg (0.30 mmol) Bis-Pinakolato- diboran, 73 mg (0.75 mmol) Kaliumacetat und 12 mg (0.017 mmol) [1 ,1-Bis-(Diphenyl- phosphino)ferrocen]"dichlorpa!ladium-Dich!ormethankomplex versetzt. Die Reaktionsgemische werden 1 h in der Mikrowelle bei 120°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit 50 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 250 μΙ (2 N in Wasser, 0.50 mmol) Natri- umcarbonatlösung und 10 mg (0.013 mmol) [1 ,1-Bis-(Diphenyiphosphino)ferrocen]-di- chlorpa!ladium-Dichlormethankomplex versetzt und 2 h bei 120°C gerührt. Die Reaktionsansätze werden vereinigt. Die Suspension wird mit Acetonitril verdünnt, über Millipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitrii-Wasser Gradient) getrennt. Nach Umkristatlisation des erhaltenen Feststoffs aus Acetonitril erhält man 174 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung.
[00203] 1H-N R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.81 (s, 2H), 7.1 1 (s, 1 H), 7.46-7.59
(m, 4H), 7.70 (d, 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.07 (s, 1 H).
[00204] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.02 min; MS (ESlpos): m/z = 456 [M+H]+. Beispiel 7
4-{5-[3-F!uor-5-(trifluormethoxy)phenyt]-1 -(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazo!-3-y!}-2,3-dihydro-1 H- isoindol-1-οη
Figure imgf000064_0001
[00205] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 100 mg (0.25 mmol) des Produktes aus Stufe 3 der Verbindung aus Beispiel 6 analog zu Stufe 4 von Beispiel 6, wobei anstelle der Verbindung aus Betspiel 22A 4-Brom-2,3-dihydroisoindol-1- on (63 mg, 0.30 mmol) verwendet wird. Man erhält 64 mg (56% d. Th.) der Titefverbin- dung. [00206] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.73 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.64 (t, 1H), 7.72 (d, 1 H), 7.85-7.91 (m, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
[00207] LC- S (Methode 3): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+Hf.
Beispiel 8
4-{5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1 -(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazo!-3-yl}-1 H-isoindol- 1,3(2H)-dion
Figure imgf000065_0001
[00208] 40 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 werden in 1 ml Aceton aufgenommen und mit 1 ml Wasser, 74 mg (0.29 mmol) Magnesiumnitrat Hexahydrat sowie 32 mg (0.20 mmol) Kaliumpermanganat versetzt. Die Reaktionsmischung wird 24 h bei RT gerührt, mit 5 ml Acetonitril verdünnt und über Miltipore filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumchioridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Acetonitrii umkristailisiert. Man erhält 14 mg (25% d. Th., 75%ige Reinheit) der Titelverbindung.
[00209] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09 (s, 1 H), 7.39 (dt, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.86-7.93 (m, 3H), 8.33 (dd, 1 H), 8.63-8.68 (m, 2H), 1.49 (s, H).
[00210] LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
Beispiel 9
4-{1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[3-chior-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2,3- dihydro-1 H-pyrroio[3,4-c]pyridin-1 -on
Figure imgf000066_0001
[00211] Die Synthese erfolgt ausgehend von 825 mg {1.90 mmol) der Verbindung aus Beispiei 9A analog zur Synthese der Verbindung von Beispiel 6. Man erhält 844 mg (81 % d. Th.) des Trimethylsilylethylcarbamates (Stufe 1 ), 541 mg (87% d. Th.) des Aminopyrazols (Stufe 2) und 223 mg (37% d. Th.) des Bromopyrazols (Stufe 3). In Stufe 4 erhält man aus 100 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Stufe 3 30 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung.
[00212] H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.80 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 1 H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 3H), 7.84 (dd, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
[00213] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+.
Beispiel 10
4-{5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyi]-1 -(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3-dihydro-1 H- pyrro[o[3,4-c]pyridin-1 -on
Figure imgf000066_0002
Stufe 1 [00214] Eine Lösung von 2.50 g (6.52 mmol) der Pyrazolcarbonsäure aus Beispiel 16A in 46 ml Dioxan wird mit 2.81 ml (13.03 mmol) Diphenylphosphorazidat und 1.36 mi (9.77 mmol) Triethylamin versetzt und die Reaktionsmischung 1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 4.67 ml (32.58 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethanolwird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfiuss gerührt, mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether / Pentan kristallisiert und der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2.50 g (77% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarbamates.
Stufe 2
[00215] 2.55 g (5.1 1 mmol) des Produkts aus Stufe 1 werden in 60 ml Tetrahyd- rofuran gelöst und mit Tetra-n-butylammoniumfiuorid (1 /V in THF, 10.22 ml, 10.22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 50°C gerührt, das Lösungsmittel /. vac. abgezogen, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether / Pentan kristallisiert, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1.60 g (88% d. Th.) des Aminopyrazols.
Stufe 3
[00216] Eine Lösung von 775 mg (5.40 mmol) Kupfer(i)bromid, 900 μΙ (6.75 mmol) N-Pentylnitrit und 7.8 mg (0.04 mmol) Kupfer(ll)bromid in 80 ml Acetonitril wird unter langsamen Zutropfen mit einer Lösung von 1.60 g (4.50 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 in 40 ml Acetonitril versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /'. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Acetonitril gelöst, über Miilipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 701 mg (37% d. Th.) des Bromopyrazols.
Stufe 4
[00217] In vier parallelen Ansätzen werden jeweils 175 mg (0.42 mmol) des Produkts aus Stufe 3 in 5 ml Dioxan gelöst und mit je 128 mg (0.50 mmol) Bis-Pinakolato- diboran, 123 mg (1.26 mmol) Kaliumacetat und 21 mg (0.025 mmol) [1 ,1 -Bis-(Diphenyl- phosphino)ferrocen]-dichlorpalladium-Dichlormethankomplex versetzt. Die Reaktionsmischungen werden jeweils 1 h in der Mikrowelle bei 120°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit 85 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 0.42 ml (2 N in Wasser, 0.84 mmol) einer NatriumcarbonatSösung und 17 mg (0.02 mmol) [1 ,1-Bis-(Diphenylphosphino)ferro- cen]-dichlorpa!ladium-Dichiormethankomplex versetzt und 2 h bei 120X gerührt. Die Reaktionsmischungen werden vereinigt. Die Suspension wird mit Acetonitrii verdünnt, über Millipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Nach Umkristallisation des erhaltenen Feststoffs aus Acetonitrii erhält man 286 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.
[00218] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.80 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).
[00219] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
Beispiel 1
4-{5-[3-Chior-5-(trifluomiethoxy^
isoindol-1-οη
Figure imgf000068_0001
[00220] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 100 mg (0.24 mmol) des Produktes aus Stufe 3 der Verbindung aus Beispiel 10 analog zu Stufe 4 der Synthese der Verbindung aus Beispiel 0. Anstelle der Verbindung aus Beispiel 22A wird 4-Brom-2,3-dihydroisoindol-1-on (61 mg, 0.29 mmol) verwendet. Man erhält 28 mg (24% d. Th., 94%ige Reinheit) der Titelverbindung. [00221] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.73 (s, 2H), 7.21 (s, 1 H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.72 (d, 1 H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.61 -8.71 (m, 2H), 8.75 (s, 1 H).
[00222] LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+. Beispiel 12
4-{5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1 -(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yi}-2,3- dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -on
Figure imgf000069_0001
[00223] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 2.17 g (4.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.
[00224] in Stufe 1 erhält man nach säulenchromatographischer Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 10:1) 2.48 g (92% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarbamates.
[00225] in Stufe 2 wird die Reaktionsmischung 3 h bei 50°C und 16 h bei RT gerührt. Nach der Aufarbeitung analog zu Stufe 2 von Beispiel 6 wird das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol 98:2 -+ 95:5) gereinigt und man erhält 1.87 g (100% d. Th.) des Aminopyrazols.
[00226] In Stufe 3 werden 100 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 sowie 234 mg (2.00 mmol) Isopentylnitht zu 1 ml Diiodmethan bei 100°C portionsweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 100°C gerührt, anschließend mit wenig Acetonitril versetzt, über Millipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 55 mg (44% d. Th.) des lodpyrazols.
[00227] Aufgeteilt in zwei Ansätze werden in Stufe 4 insgesamt 45 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Stufe 3 in 1.9 ml Dioxan gelöst und mit 24 mg (0.09 mmol) Bis-Pinakolatodiboran, 24 mg (0.25 mmol) Kaliumacetat und 3.9 mg (0.005 mmol) [ ,1-Bis-(Dip enyl-phosphino)ferrocen]-dichlorpal!adium-Dichlormethan-- komplex versetzt. Die Reaktionsmischungen werden jeweils 1 h in der Mikrowelle bei 120°C gerührt, auf RT abgekühlt und mit insgesamt 23 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 0.09 ml (2 N in Wasser, 0.18 mmol) Natriumcarbonatlösung und 3.6 mg (0.004 mmol) [1 ,1 -Bis-(Diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium-Dtchlormethan- komp!ex versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 h bei 120X gerührt und die Reaktionsansätze anschließend vereinigt. Die Suspension wird mit Acetonitril verdünnt, über Millipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Nach zusätzlicher säulenchromatographischer Reinigung des Produktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 1 :3 0:100) und anschließendem Verrühren mit Acetonitril erhält man 2.6 mg (5% d. Th., 94%ige Reinheit) der Titefverbindung.
[00228] H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.80 (s, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.42-7.47 (m, 1 H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.81 -7.86 (m, 2H), 8.83 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
[00229] LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .30 min; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+. Beispiel 13
4-{5- 3-Brom-5-(trifluormethoxy)ph^
pyrroio[3,4-c]pyridin-1 -on
Figure imgf000070_0001
Stufe 1
[00230] Eine Lösung von 2.75 g (6.42 mmol) der Pyrazoicarbonsäure aus Beispiel 17A in 50 ml Dioxan wird mit 2.77 ml (12.85 mmol) Diphenylphosphorazidat und 1.34 ml (9.63 mmol) Triethylamin versetzt und die Reaktionsmischung 1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 4.60 ml (32.11 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethanol wird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfluss gerührt, mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1.98 g (57% d. Th.) des Trimethylsilylethyi- carbamates. Die Mutterlauge wird mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril- Wasser Gradient) getrennt und man erhält weitere 0.61 g (13% d. Th.) des Bromopy- razols.
Stufe 2
[00231] Das Produkt aus Stufe 1 (2.58 g, 4.75 mmol) wird in 40 ml Tetrahydro- furan gelöst und mit Tetra-n-butyfammoniumftuorid (1 Λ/ in THF, 9.5 ml, 9.50 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 50°C gerührt, das Lösungsmittel . vac. abgezogen, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsuifat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Lösungsmittel: Dichlormethan / Methanol 95:5) getrennt und man erhält 1.91 g (97% d. Th.) des Aminopyrazols.
Stufe 3
[00232] 500 mg (1.25 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 sowie 1.32 g (11.27 mmol) Isopentylnitrit werden innerhalb von 10 min bei 100°C portionsweise zu 5 ml Diiodmethan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei 100°C gerührt, anschließend mit wenig Acetonitril versetzt und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitrit- Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 482 mg (75% d. Th.) des iodpyrazois.
Stufe 4 [00233] 100 mg (0.20 mmol) des Produkts aus Stufe 3 werden in 5 ml Dioxan gelöst und mit 60 mg (0.24 mmol) Bis-Pinakoiatodiboran, 58 mg (0.59 mmol) Kaliumacetat und 7 mg (0.01 mmol) [l .l-Bis-iDiphenyi-phosphinoJferrocenl-dichlorpalladium- Dichlormethan-komplex versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h in der Mikrowelle bei 120°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit 50 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 0.20 ml (2 N in Wasser, 0.39 mmol) Natriumcarbonatlösung und 8 mg (0.01 mmol) [1 , -Bis-(Dtphenylphosphino)ferrocen]-dich]orpaliadium-Dichlormethankomplex versetzt und 2 h bei 120°C gerührt. Die Suspension wird direkt mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril -Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 10 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung.
[00234] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.81 (s, 2H), 7.28 (s, 1 H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.90 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).
[00235] LC-MS (Methode 3): , = 1 .10 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+. Beispiel 14
4-{5-[3-(Difiuormethoxy)-5-fluorphenyl]-1 -(pyridin-3-yl)-1 -/-pyrazol-3-yl}-2,3-dihydro-1H- pyrroio[3,4-c]pyridin-1 -on
Figure imgf000072_0001
[00236] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 402 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.
[00237] in Stufe 1 erhält man 402 mg (73% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarb- amates. [00238] In Stufe 2 wird das Rohprodukt nach der Aufarbeitung analog Beispiel 6 über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitrii-Wasser Gradient) gereinigt und man erhält 241 mg (88% d. Th.) des Aminopyrazols.
[00239] in Stufe 3 wird das Produkt aus Stufe 2 zu 1 19 mg (44% d. Th.,0.31 mmol) Brompyrazol umgesetzt.
[00240] Stufe 4 ergibt ausgehend von 106 mg (0.28 mmol) der Verbindung der Stufe 3 nach abschließender Umkristalfisation aus Acetonitril 35 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
[00241] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.81 (s, 2H), 7.05 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.90 (d, 1H), 8.66 (d, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.09 (s, 1 H).
[00242] LC-MS (Methode 2): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
Beispiel 15
4-{1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[3-(difluormethoxy)-5-fluorphenyl]-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3- dihydro-1 /-/-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -on
Figure imgf000073_0001
[00243] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 332 mg (0.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.
[00244] In Stufe 1 erhält man 333 mg (78% d. Th.) des Trimethylsiiyiethylcarb- amates. [00245] In Stufe 2 wird das Rohprodukt nach der Aufarbeitung analog Beispiel 6 über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) gereinigt und man erhält 207 mg (87% d. Th.) des Aminopyrazols.
[00246] In Stufe 3 werden 191 mg (0.51 mmol) des Produkts aus Stufe 2 zu 96 mg (43% d. Th.) Brompyrazoi umgesetzt.
[00247] In Stufe 4 werden ausgehend von 85 mg (0.20 mmol) der Verbindung der Stufe 3 nach abschließender Umkristallisation aus Acetonitri! 17 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[00248] H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.80 (s, 2H), 7.02 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.30 (t, 1H), 7.37-7.44 (m, 1 H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
[00249] LC-MS (Methode 2): Rt = 2.52 min; MS (ESipos): m/z = 489 [M+Hf.
Beispiel 16
4-{5-[3-Chlor-5-(dif!uormethoxy)pheny!]-1-(pyridin-3-yi)-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3-dihydro- H- pyrrolo[3,4-c3pyridin-1 -on
Figure imgf000074_0001
[00250] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 2.70 g (7.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.
[00251] In Stufe 1 erhält man 2.56 g (72% d. Th.) des Trimethylsilylethyicarb- amates und in Stufe 2 1.45 g (81 % d. Th.) des Aminopyrazols. In Stufe 3 werden 0.80 g (2.38 mmol) des Produkts aus Stufe 2 zu 0.29 g (31% d. Th.) Brompyrazoi umgesetzt. In Stufe 4 werden ausgehend von 100 mg (0.25 mmol) der Verbindung der Stufe 3 nach abschließender Umkrtstallisation aus Acetonitril 35 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ϊ00252] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.81 (s, 2H), 7.16 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.86-7.93 (m, 1 H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).
[00253] LC-MS (Methode 3): R, = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
Beispiel 17
4-{5-[3-Chlor-5-(difluormethoxy)phenyl]-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3- dihydro-1 /-/-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -on
Figure imgf000075_0001
[00254] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 629 mg (1.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.
[00255] In Stufe 1 erhält man 643 mg (79% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarb- amates und in Stufe 2 432 mg (94% d. Th.) des Aminopyrazois. In Stufe 3 werden 410 mg (1.1 1 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 sowie 1164 mg (9.94 mmol) !sopentylnitrit innerhalb von 30 min bei 100°C portionsweise zu 4.5 ml Diiodmethan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 100°C gerührt, anschließend mit wenig Acetonitril versetzt, über einen Milliporefilter filtriert und schließlich zweimal mittels präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 303 mg (57% d. Th.) des lodpyrazols. In Stufe 4 werden ausgehend von 100 mg (0.21 mmol) des lodpyrazols aus Stufe 3 nach zweimaliger Trennung mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) sowie abschließender Umkristallisation aus Acetonitril 2.7 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[002561 1H-N R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.88 (s, 2H), 7.27 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.55 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 9.13 (s, 1 H).
[00257] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1 .06 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
Beispiel 18
4-{5-[3-Chlor-5-(difluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3-dihydro-1 H- isoindoI-1 -οη
Figure imgf000076_0001
[00258] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 16 ausgehend von 358 mg (0.89 mmol) des Produktes aus Stufe 3 der Verbindung aus Beispiel 16. in Stufe 4 wird ansteile der Verbindung aus Beispiel 22A 4-Brom-2,3-dihydroisoindol-1-on (181 mg, 1.07 mmol) verwendet. Nach abschließendem Verrühren mit Diethylether erhält man 206 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung.
[00259] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.73 (s, 2H), 7.11 (s, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.63 (t, 1 H), 7.72 (d, 1H), 7.88 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H).
[00260] LC-MS (Methode 3): R, = 1 .04 min; MS (ESipos): m/z = 453 [M+H]+.
Beispiel 19
4-{5-[3-Brom-5-(difiuormethoxy)phenyl]-1 -(pyridin-3-yl)-1 /-/-pyrazol-3-yl}-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -on
Figure imgf000077_0001
[00261J Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 2.00 g (4.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.
[00262] In Stufe 1 erhält man 1.95 g (76% d. Th.) des Trimethylsilylethyicarb- amates und in Stufe 2 1.21 g (86% d. Th.) des Aminopyrazols. In Stufe 3 werden 1.00 g (2.62 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 sowie 2.77 g (23.61 mmol) isopentylnitrtt innerhalb von 30 min bei 100°C portionsweise zu 6 ml Diiodmethan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 100°C gerührt, anschließend mit wenig Acetonitril versetzt, über einen Milliporefilter filtriert und schließlich mittels präparative HPLC (Lösungsmittel: Aceto- nitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 0.85 g (66% d. Th.) des lodpyrazols. In Stufe 4 werden ausgehend von 100 mg (0.20 mmol) des lodpyrazols aus Stufe 3 nach Trennung mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) sowie abschließender Umkristallisation aus Acetonitril 3.1 mg (3% d. Th., 89% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
[00263] H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.81 (s, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.30 (t, 1H), 7.46 (t, 1 H), 7.53 (t, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).
[00264] LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
Beispiel 20
4-{5-[3-Brom-5-(difluormethoxy)phenyi3-1-(2-chlorpyridin-4-yl)-1 W-pyrazo!-3-yl}-2,3- dihydro-1 /-/-pyrrolo[3,4-c3pyridin-1 -on
Figure imgf000078_0001
[00265] Die Synthese der Tite!verbindung erfolgt ausgehend von 1.50 g (3.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.
[00266] In Stufe 1 erhält man 1.56 g (83% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarb- amates und in Stufe 2 1.11 g (92% d. Th.) des Aminopyrazols. In Stufe 3 werden 0.80 g (1.93 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 sowie 2.03 g (17.32 mmol) Isopentyintfrit innerhalb von 30 min bei 100°C portionsweise zu 6 ml Diiodmethan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 00°C gerührt, anschließend mit wenig Acetonitril versetzt, über einen Milliporefilter filtriert und schließlich mittels präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 0.40 g (40% d. Th.) des lodpyrazols. In Stufe 4 werden ausgehend von 100 mg (0.19 mmol) des lodpyrazols aus Stufe 3 nach Trennung mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) sowie abschließender Umkristaüisation aus Acetonitril 2.1 mg (2% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[00267] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.88 (s, 2H), 7.31 (t, 1 H), 7.33 (t, 1H), 7.37 (dd, 1 H), 7.55 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 9.12 (s, 1 H).
[00268] LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.11 min; MS (ESlpos): m/z = 532 [M+H]+. Beispiel 21
4-{5-[3-Brom-5-(difluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazoi-3-yi}-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-οη
Figure imgf000079_0001
[00269] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von 100 mg (0.20 mmol) des Produktes aus Stufe 3 der Synthese der Verbindung aus Beispiel 19. In Stufe 4 wird anstelle der Verbindung aus Beispiel 22A 4-Brom-2,3- dihydroisoindoi-1-οη (52 mg, 0.24 mmol) verwendet. Man erhält 2.7 mg (2% d. Th., 79% Reinheit) der Titeiverbindung.
[00270] 1H-N R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.73 (s, 2H), 7.14 (s, 1 H), 7.27 (t, 1H), 7.47-7.60 (m, 4H), 7.63 (t, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.67 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).
[00271] LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 ,06 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.
[00272] Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben beschriebenen Beispielen synthetisiert:
Struktur SM Stufe 1 SM Stufe 4
Beispiel 22
Beispiel 23
Figure imgf000079_0002
Beispiel 24
Beispiel 25
Beispiel 26
Beispiel 27
Beispiel 28
Beispiel 29
Beispiel 30
Figure imgf000080_0001
Beispiel 31
Beispiel 32
Beispiel 33
Beispiel 34
Beispiel 35
Beispiel 36
Beispiel 37
Figure imgf000081_0001
Beispiel 38
Beispiel 39
Beispiel 40
Beispiel 41
Beispiel 42
Beispiel 43
Beispiel 44
Figure imgf000082_0001
Beispiel 45
Beispiel 46
Figure imgf000083_0001
[00273] Die entsprechenden LC-MS und H-NMR Daten sind im Folgenden dargestellt:
LC-MS und Ή-N.MR Daten
Beispiel 22 LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+.
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2.31 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6.94 - 7.01 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (t, 1 H), 7.66 - 7.70 (d, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 8.82 (d, 1H), 9.03 (s, 1H).
Beispiel 23 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]- 2.31 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).
Beispiel 24 LC-MS (Methode 1): Rt - 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+Hf.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.82 (s, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
Beispie! 25 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.73 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.69 - 7.74 (d, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.72 (s, 1H).
Beispiel 26 LC-MS (Methode 2): Rt = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4,81 (s, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.48 - 7,51 (m, 2H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.64 - 7.67 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.03 (s, 1 H).
Beispiel 27 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.21 min; MS (ESlpos): m/z = 5 9 [M+H]+.
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6); d [ppm]= 3.82 (s, 3H), 4.80 (s, 2H),
6.71 (s, H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
Beispiel 28 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.24 min; MS (ESlpos): m/z = 453 [M+Hf.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2.39 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
Beispiel 29 LC-MS (Methode 1 ): Rt - 1.20 min; MS (ESlpos): m/z = 457 [M+H]+.
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]^ 7.07 - 7.17 (t, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H).
Beispiel 30 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.29 min; MS (ESlpos): m/z = 507 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.80 (s, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (t, 2H), 7.68 - 7.72 (d, 1H), 7.83
- 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.04 (s, 1H).
Beispiel 31 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.04 min; MS (ESlpos): m/z = 440 [M+H]+.
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.81 (s, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 8.66 - 8.70 (m, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.04 (sf 1H).
Beispiel 32 LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESlpos): m/z = 439 [M+Hf .
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppmj= 4.72 (s, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.60 - 7.66 (t, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.83
- 7.87 (m, 1H), 7.99 - 8.02 (m, 1H), 8.12 - 8.16 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.71 (s, 1H).
Beispiel 33 LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESlpos): m/z = 441 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.85 (s, 2H), 7.26 - 7.41 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.68 -
7.72 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
Beispiel 34 LC-MS (Methode ): Rt = 1.19 min; MS (ESlpos): m/z = 440 [M+H}+.
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.75 (s, 2H), 7.25 - 7.39 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.66 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 8. 7 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).
Beispiel 35 LC-MS (Methode 1 ): R, = 0.98 min; MS (ESlpos): m/z = 396 [M+Hf, 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]- 4.79 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 3H), 7.58 - 7.61 (m, 2H), 7.66 - 7.69 (d, 1 H), 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 7.91 (s, H), 8.80 - 8.84 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
Beispiel 36 LC-MS (Methode 1 ): Rt - 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+.
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.71 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 3H), 7.52 - 7.57 (d, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (d, 1 H), 7.85 - 7.90 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.10 - 8.17 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H).
Beispiel 37 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .21 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.83 (s, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.68 - 7.71 (d, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 3H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 8.81 - 8.85 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
Beispiel 38 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .28 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.74 (s, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.60 - 7.65 (t, H), 7.69 - 7.75 (m, 4H), 7.76 - 7.82 (m, 1 H), 8.15 - 8.19 (m, 1 H), 8.71 (s, 1H).
Betspiel 39 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+.
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3.77 (s, 3H), 4.80 (s, 2H),
6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.42 (t, H), 7.54 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.03 (s, 1 H).
Beispiel 40 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .04 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppmj= 3.77 (s, 3H), 4.71 (s, 2H),
6.95 (d, 1 H), 7.04 - 7.1 1 (m, 2H), 7.23 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.71 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
Beispiel 41 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
H-NMR (500MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.72 (s, 2H), 7.20 (d, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.46 - 7.56 (m, 4H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.71 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.68 (s, 1 H).
Beispiel 42 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.81 (s, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 4H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.69 (d, 1 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
Beispiel 43 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.
H-NMR (500MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.81 (s, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
Beispiel 44 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.30 min; MS (ESipos): m/z = 488 [M+H]+. 1H~NMR (500MHz, D SO-d6): d [ppm]= 4.72 (s, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.42 - 7.45 (s, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 4H), 7.56 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 8.13 - 8.17 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H).
Beispiel 45 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .02 min; MS (ESIpos): m/z = 473 |M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 4.80 (s, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.57- 7.59 (m, 1 H), 7.6 -7.72 (m, 3H), 7.91 (d, 1 H), 8.68-8.73 (m, 2H), 9.45 (s, 2H).
Beispiel 46 LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.81 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.50-7.61 (m, 1 H), 7.61 -7.75 (m, 3H), 7.91 (d, 1 H), 8.60-8.78 (m, 2H), 9.38 (s, 1 H).
Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
CC50 Mittlere zytotoxische Konzentration
DMSO Dimethylsulfoxid
EC50 Mittlere effektive Konzentration
FKS Fötales Kälber Serum (Biochrom AG, Berlin, Deutschland)
IC50 Mittlere inhibitorische Konzentration
PBS Phosphate buffered satine
Pen/Strep Penicillin/Streptomycin
RPMI Roswell Park Memorial Institute
MOI Multiplicity of infection
MTP Mikrotiterplatte
ELISA Enzyme-Iinked Immunosorbent Assay
[00274] Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in den folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:
[00275] Die im Folgenden genannten Assay-Systeme sind als exemplarisch anzusehen und können durch Modifikationen des Fachmanns variiert werden oder durch andere geeignete Assay-Systeme ersetzt werden, welche dem Fachmann zur Untersu- chung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Hintergrund retroviraler Erkrankungen bekannt sind.
In vitro Assavs
Biochemischer Reverse Transkriptase Assay
[00276] Es wird der "Reverse Transcriptase Assay, colorimetric" (Roche Diag- nostics GmbH, Mannheim, Deutschland) entsprechend den Herstellerangaben verwendet. Die Prüfsubstanzen werden in DMSO gelöst und in 5er Schritten verdünnt in dem Test eingesetzt (DMSO Endkonzentration 1 %). Die IC50-Werte der Prüfsubstanzen werden mit Hilfe der Software Prism4 (GraphPad, San Diego, Californien) aus den sich ergebenden Dose-Response-Kurven als die Konzentration der Prüfsubstanzverdünnung ermittelt, bei der die gemessene optische Dichte 50% der Positivkontrolle beträgt.
[00277] Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reverse Transkriptase Aktivität hemmen. Die IC50 Werte liegen dabei im Bereich von 0,05 - 0,85 μΜ.
Lumineszenz Reduction Assay
[00278] Für diesen Assay werden HIV-1NL4-3 Reporterviren verwendet, die anstelle des nef Gens das Iuziferase164 Gen (Iu164) tragen. Die Viren werden durch Transfektion von 293T-Ze!len mit dem entsprechenden proviralen pNL4-3 Plasmid generiert (Lipofectamine Reagent, Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland). Ausgehend von der proviralen Plasmid-DNA werden mit dem "QuikChange II XL Site- DirectedMutagenesis Kit" (Stratagene, Cedar Creek, Texas, USA) Viren mit definierten Resistenzmutationen (einzeln oder kombiniert) im Reverse Transkriptase Gen hergesteilt. Resistenzmutationen sind u.a.: L74V, A98G, A98S, L100i, K101 E, K103N, V106A, V106i, V106M, V108i, V108A, E138K, V179i, V179D, V179E, Y181 C, Υ181 Ϊ, Y188L, G190A, G190S, H221Y, P225H, F227C, F227L, F227V, M230i, M230L, L234i, P236L, N348i, T369A, T369i, T369V. Mit diesen Reporterviren infizierte MT4 Zeilen (NIH AIDS Research and Reference Reagent Program) sekretieren Luziferase ins Medium, was die iuminomet- rische Quantifizierung der Virusreplikation ermöglicht. [00279] Für den Ansatz einer 96-well MTP werden 3 Millionen MT4 Zellen pelletiert, in 1 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) / 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1 % Pen/Strep (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) suspendiert und zusammen mit einer geeigneten Menge des entsprechenden HIV-1Ni4-3 Reportervirus für 2 Stunden bei 37°C inkubiert (Pe!letinfektion). Nicht adsorbierte Viren werden anschließend mit PBS ausgewaschen, die infizierten Zellen wieder pelletiert und in 8 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenoirot / 2% oder 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1 % Pen/Strep suspendiert. Davon werden 90 μΙ pro Well in eine weiße 96-well MTP zu 10 μΙ Prüfsubstanz in geeigneter Verdünnung pipettiert. Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur infizierte Zellen (Viruskontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur nicht infizierte Zellen (Zellkontroile) jeweils in RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot / 2% oder 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1 % Pen/Strep. Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 37-fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz schließlich 1 % beträgt. Die Testansätze werden 5 Tage bei 37°C / 5% C02 inkubtert und nach Zugabe von 15 μΙ Lu164-Puffer (65 mM NaCI, 300 m MES pH 5.8, 5 mM Glutathione und 1 :200 coeienterazine (5 mg/ml in 30 μΜ Glutathione/DMSO) (P.J.K. GmbH, Kleinblittersdorf, Deutschland) luminometrisch ausgewertet. Die EC50-Werte der Prüfsubstanzen werden mit Hilfe der Software quattroWorkflow (Quattroresearch, Martinsried, Deutschland) aus den sich ergebenden Dose-Response-Kurven als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die in RLUs (relative Lichteinheiten) gemessene Virus- replikation 50% der unbehandelten infizierten Zellen beträgt.
[002801 Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV- Repükation hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
PBL- und alamarBlue viability Assay
[00281] Primäre menschliche Blutlymphozyten (PBLs) werden über Ficoli-Paque Leucosep Röhrchen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) aus Blut isoliert und in RPMI 1640 Medium (invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) / 10% FKS / 2 mM L- Glutamine / % Pen/Strep mit Phytohaemagglutinin (90 pg/mi) und lnterleukin-2 (40 U/ml) 3 Tage stimuliert. [00282] Für den Ansatz einer 96-well MTP werden 3 Millionen PBLs pelletiert, in
1 ml RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2 mM L-Glutamine / 1 % Pen/Strep suspendiert und zusammen mit einer geeigneten Menge HIV-1 LAI (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program, Germantown, USA) für 2 Stunden bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht adsorbierte Viren werden anschließend mit PBS ausgewaschen, die infizierten Zellen wieder pelletiert und in 18 ml RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2mM L-Giutamine / 1% Pen/Strep / lnterleukin-2 (40U/ml) suspendiert. Davon werden 180 μί pro well in eine 96-we!l MTP zu 20 μΐ Prüfsubstanz in geeigneter Verdünnung pipettiert. Alternativ wird das HIV nach Zubereitung der Substanzverdünnungen in der MTP zusammen mit den Zellen zupipettiert und wird nicht mehr ausgewaschen (Überstandsinfektion). Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur infizierte Zeilen (Viruskontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur nicht infizierte Zellen (Zellkontrolle) jeweils in RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2 mM L-Gtutamine / 1% Pen/Strep / lnterieukin-2 (40U/ml). Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 37-fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz schließlich 1% beträgt. Die Testansätze werden bei 37°C / 5% C02 inkubiert. Nach 5 bis 7 Tagen erfolgt die Abnahme von jeweils 50μΙ zeilfreiem Überstand aus jedem Well zur Bestimmung der enthaltenen p24 Menge mittels p24 ELISA (HIV-1 p24CA Antigen Capture Assay Kit, NCI-Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, USA). Aus den resultierenden Werten der photometrischen Auswertung (450/620 nm) werden die EC50-Werte der Prüfsubstanzen mit Hilfe der Software Prism4 (GraphPad, San Diego, Kalifornien) aus den sich ergebenden Dose-Response-Kurven als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die p24 Menge 50% der unbehandelten infizierten Zellen beträgt.
[00283] Alternativ werden MT4-Zellen anstelle von PBLs zur Testung der Prüfsubstanzen eingesetzt. HIV-1 UAi infizierte MT4-Zellen (MO! 0.01, Überstandsinfektion) werden nach oben beschriebenem Muster in RPMI 1640 Medium mit 2% oder 10% FKS /
2 mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep in Gegenwart der Testsubstanzen 5 Tage bei 37°C / 5% C02 inkubtert (10 μΙ Substanzverdünnung und 90 μ! Zellen/Virus pro Well). Anschließend wird je Well 10 μΐ AlamarBlue (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) zugegeben und die MTPs werden für 3 Stunden bei 37°C inkubtert, bevor die fluorimetrische Auswertung erfolgt (544/590 nm). Die EC50-Werte der Prüfsubstanzen werden mit Hilfe der Software quattroWorkflow (Quattro research, Martinsried, Deutschfand) aus den sich ergebenden Dose-Response-Kurven als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten nicht infizierten Zellen beträgt.
[00284] Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV- Replikation hemmen. Experimenteile Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
Assay zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen
[00285] Zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen in nicht infizierten Zellen werden die Substanzen in entsprechenden Konzentrationen auf 96-well MTPs pipettiert und mit nicht infizierten Zeilen (z.B. H9, PBLs, THP-1 , MT4, CEM, Jurkat) inkubäert (analog zu den oben beschriebenen Assays), Nach 5 Tagen wird zu den Testansätzen je Well 1/10 Volumen Alamar B!ue zugegeben und die MTPs für 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend erfolgt die fluorimetrische Auswertung (544/590 nm). Die CC5o-Werte der Prüfsubstanzen werden mit Hilfe der Software quattroWorkflow (Quattro research, Martinsried, Deutschland) aus den sich ergebenden Dose-Response-Kurvenals die Konzentration der behandelten Zellen ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten Zellen beträgt. Experimentelle CC50-Werte für alle in Tabelle A aufgeführten Verbindungen liegen bei >3.3 μΜ.
Tabelle A:
Iii 2% FKS 2% FKS iu-/o rrv
1 0,0015 0,0040 0,0097
2 0,0013 0,0132 0,0063
3 0,0060 0,0289 0,0586
4 0,0055 0,0420 0,0155
5 0,01 10 0,01 17 0,1500
6 0,0024 0,0083 0,0137
7 0,0107 0,0206 0,0512
8 0,6430 > 3,3 > 3,3
9 0,0128 0,0176 0,0768
10 0,0012 0,0027 0,0080
1 1 0,0091 0,0240 0,0663
12 0,0089 0,0120 0,0974
13 0,0011 0,0025 0,0086
14 0,0010 0,0097 0,0053
15 0,0044 0,0085 0,0171
16 0,0005 0,0026 0,0023
17 0,001 1 0,0049 0,0086
18 0,0056 0,0130 0,0177
19 0,0003 0,0019 0,0028
20 0,0010 0,0040 0,01 18
21 0,0063 0,0283 0,0325
22 0,0009 0,0077 0,0245
23 0,0150 0,0565 0,0983
24 0,0002 0,0003 0,0006
25 0,0009 0,01 12 0,0107
26 0,0017 0,0208 0,0153
27 0,0384 0,0219 0,1480
28 0,0172 0,0291 0,0876
29 0,3900 1 ,2160 2,0640
30 0,0075 0,01 10 0,0881
31 0,0008 0,0024 0,0041
32 0,0069 0,0383 0,0273
33 0,0227 0,0610 0,0641
34 0,1310 0,4580 0,7500
35 0,0593 0,0317 0,1500
36 0,0848 0,0675 0,4490
37 0,0288 0,1480 0,0835
38 0,1800 1 ,1790 0,9480 39 0,0075 0,0692 0f0486
40 0,0517 0,4990 0,2220
41 0,01 12 0,1520 0,0807
42 0,0098 0,0194 0,0717
43 0,0568 0,2000 0,6740
44 0,5330 0,4580 1 ,9080
45 0,0005 0,0007 0,0045
46 0,0004 0,0004 0,0023
In vivo Assay
Tiermodell:
[00286] NOD Seid Mäuse, in der Regel 5 - 6 Wochen alt, werden von kommerziellen Züchtern (z. B. Taconic oder Jackson Laboratory) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
[00287] Eine definierte Anzahl von Zelten (z. B. 5 x 106 T-Zellen (z. B. C8166)) wird mit einer geeigneten MOI (z.B. 0.01 TCID50) mit HIV infiziert. Die infizierten Zellen werden in Koliagenschwämme eingebracht. Die so vorbehandelten Schwämme werden den Mäusen unter die Rückenhaut implantiert. Die Mäuse werden einmal oder mehrfach täglich per oral, intraperitoneal, subcutan oder intravenös behandelt, wobei die erste Behandlung vor der Implantation liegen kann. Die Behandlungsgruppen umfassen in der Regel 10 Mäuse. Mindestens eine Gruppe wird mit Placebo behandelt, mindestens eine Gruppe mit einer bekanntermaßen wirksamen Substanz (= Positivkontrolle) und in der Rege! mehrere Gruppen mit der erfindungsgemäßen Substanz. Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Substanz liegt zwischen 0.01 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in 2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS) oder einer anderen geeigneten Mischung, die die Löslichkeit der Substanzen unterstützt. Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel viereinhalb Tage. Nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere getötet und die Schwämme entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau aus dem Schwamm gewonnen.
[00288] Aus den Zeilen wird die Gesamt-RNA gewonnen, die in der quantitativen PCR auf den Gehalt an Virus-RNA überprüft wird. Die Menge an Virus-RNA wird anhand der Menge eines house-keeping Gens (z. B. GAPDH) normalisiert. Ermittelt wird die Menge an HIV-RNA nach Substanzbehandiung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe. Wurde ein HIV verwendet, das eine Luziferase trägt, kann zusätzlich oder ersatzweise eine Luziferase-Messung durchgeführt werden. In diesem Fall wird die HIV- Menge über die Höhe des Luziferase-Signals bestimmt, da es in diesem Fall als Maß für die Virusreplikation dient. Die statistische Auswertung erfolgt mitteis geeigneter Computerprogramme, z. B. Graph Päd Prism.
E. Bewertung der pharmakokinetischen Eigenschaften In vivo Studien
[00289] Zur Bestimmung der in vivo Pharmakokinetik werden die Testsubstanzen Mäusen, Ratten, Kaninchen oder Hunden intravenös und oral appliziert. Bei intravenöser Gabe wird eine Dosis von 0,5-1 mg/kg und bei oraler Gabe eine Dosis von 1 - 10 mg/kg verwendet. Die Testsubstanzen werden zur intravenösen Gabe in 1 % DMSO / 99% Plasma formuliert, bei oraler Gabe in 2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS), Labrafil M1944 CS oder PEG 400 mit Ethanol und Wasser in variierenden Anteilen.
[00290] Die quantitative Bestimmung der Substanzen erfolgt aus dem gewonnenen Tierplasma und Eichproben, die in Plasma eingestellt werden. Die Plasmaproteine werden durch Fällung mit Acetonitril (ACN) entfernt. Anschließend werden die Proben mittels HPLC unter Verwendung unterschiedlicher Säulen aufgetrennt und massenspekt- roskopisch analysiert. Die Auswertung des Plasmakonzentrations-Zeitverlaufs erfolgt unter Einsatz eines internen Standards und unter Verwendung eines validierten Kinetikauswerteprogramms.
Plasmastabilität
[00291] Das verwendete Plasma der unterschiedlichen Spezies (CD-1 Maus, Wistar Ratte und Mensch) wird durch Blutabnahme, in mit Li-Heparin beschichtete Monovetten und anschließender Zentrifugation, frisch gewonnen oder kommerziell erworben. Zur Bestimmung der Plasmastabitität der Testsubstanzen wird je eine 1 μΜ Lösung bei 37°C inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten, über ein Intervall bis zu 90 min, werden Proben dem Inkubationsgefäß entnommen. Die gewonnenen Proben werden mit ACN gefällt, um die Umsetzung zu stoppen und die Plasmaprotetne abzutrennen. Die Proben werden äquivalent zu den in vivo Studien analysiert. ikrosomale und Hepatozyten-Inkubationen [00292] Inkubationen mit Lebermikrosomen verschiedener Spezies (CD-1 Maus, Wistar Ratte und Mensch) werden bei 37°C durchgeführt. Die Inkubationsmischungen enthalten jeweils 1 μΜ Testsubstanz sowie 0,5 mg/ml mikrosomaies Protein. Zusätzlich wird 0.05 M Phosphatpuffer (pH = 7.4), 1 mM EDTA, 5 mM Glucose-6-phosphat und 1.5 U/mi Glucose-6-phosphate Dehydroxygenase aus Leuconostoc Mesenteroides zugesetzt. Die mikrosomale Inkubation wird durch Zugabe von NADPH (Endkonzentration: 1 mM) gestartet.
[00293] Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität der Testsubstanzen in CD- 1 Maus Hepatozyten werden 3*105 Zellen/ml verwendet. Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität der Testsubstanzen in Hepatozyten von Wistar Ratte und Mensch werden 1 *10B Zellen/ml verwendet. Äquivalent dem mikrosomaien Assay werden den Hepatozyten jeweils 1 μΜ Testsubstanz zugesetzt.
[00294] in Zeitintervallen zwischen 0 und 90 min werden 100 μΙ aus dem jeweiligen Inkubationsansatz entnommen und mit ACN versetzt, um die enzymatischen Reaktionen zu stoppen. Nach der Zentrifugation werden die Proben mittels LC-MS/MS analysiert; CL'intnnsic [ml/(min kg)] und Halbwertszeit [min] werden berichtet.
F. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
[00295] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Orai applizierbare Lösung:
Zusammensetzung und Hersteilung: Beispie! 1
2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS)
[00296] Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen DMSO vollständig gelöst und die Lösung dann in Tylose suspendiert. Die Suspension wird gemischt, z.B. durch Rühren, Ultraschallbad oder Ultra-Turax, bis eine homogene Suspension oder Lösung entstanden ist. Beispiel 2
100% Labrafil M 1944 CS
[00297] Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen Labrafil M 1944 CS suspendiert. Die Suspension wird gemischt, z.B. durch Rühren, Ultraschallbad oder Uitra-Turax), bis eine homogene Suspension oder Lösung entstanden ist. i.v. Lösung:
Zusammensetzung und Herstellung: Beispiel 3
1 % DMSO / 99% Plasma
[00298] Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen DMSO vollständig gelöst und die Lösung dann in Plasma suspendiert. Die Suspension wird gemischt bis eine Lösung entstanden ist.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000096_0001
welcher
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000096_0002
steht, worin
U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann, wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann,
V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl,
W für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl,
X für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)- Alkyl, {C3-C6)-Cycloalkyi, (C C4)-Alkylamino und (Ci-C4)-Aikoxy,
worin
Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono~(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)- alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
wobei Pyridyi substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloaikyl und (CrC4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyi ein N-Oxid bilden kann,
worin
Alkyi, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C )-Alkoxy, Amino,
Figure imgf000097_0001
Di-(Ci-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und
R2 für Phenyl oder Pyridyi steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C4)- Alkyl, (C3-C6)-Cycfoalkyl, (CrC^-Alkylamtno und (Ci-C4)-Alkoxy,
worin
Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)- alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyi und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
wobei Pyridyi substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe be- stehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C-|-C4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloaikyl und (Ci-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann
worin
Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, {Ci-Cv -Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-aikyIamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH, CH2 oder C=0 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R für Phenyi oder Pyridyl steht,
wobei Phenyi substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Haiogen, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoff- atom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, und
R2 für Phenyi oder Pyridyl steht,
wobei Phenyi substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Haiogen, Cyano, (Ci-C4)-Aikyi und (Ci-C4)-Alkoxy,
worin
Alkyi und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fiuoratomen substituiert sein können, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (CrC4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann,
worin
Alkyi und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH, CH2 oder C=0 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R für Phenyi oder Pyridyl steht,
wobei Phenyi substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, und
R2 für Phenyi oder Pyridyl steht,
wobei Phenyi substituiert ist mit 1 oder 2 Substttuenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (CrC4)-Alkyl und (Ci-C4)-A!koxy,
worin
Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe be- stehend aus Halogen, Cyano, (CrC4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyi ein N-Oxid bilden kann,
worin
Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfsteile an das Kohlenstoffatom ist,
R1 für Pyridy! steht,
wobei Pyridy! substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl und Trifluormethyi, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyi ein N-Oxid bilden kann, und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl und (CrC4)-Alkoxy,
worin
Alky! und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R1 für Pyridyi steht,
wobei Pyridyi substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl und Trifiuormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyi ein N-Oxid bilden kann, und
R2 für Phenyi steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C-|-C4)-Alkyl und (CrC4)-Alkoxy,
worin
Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht,
wobei Pyridyi substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten, und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C C4)-Alkyl, Trifluor-(Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluor-(CrC4)-alkoxy und Difluor-(C-|-C4)-alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
* die Anknüpfsteile an das Kohlenstoffatom ist,
R1 für 3-Pyridyi oder 4-Pyridyl steht,
wobei Pyridy! substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten, und
R2 für Pheny! steht,
wobei Pheny! substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor-(Ci-C4)-alkyi, (CrC4)-Alkoxy, Trifluor-(Ci-C4)-a!koxy und Difluor-(Ci-C )-alkoxy,
und ihre Saize, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
8. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000102_0001
entspricht, in welcher
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann, wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann,
V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl, W für Stickstoff oder Kohienstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyi und Trifluormethyl,
X für Stickstoff oder Kohienstoff steht,
wobei Kohienstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (C C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fiuoratomen substituiert sein können, und R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloaikyl oder (C C4)-Alkoxy steht,
wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,
und ihre Salze, ihre Soivate und die Soivate ihrer Salze.
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R3 für Wasserstoff oder Methyi steht,
R4 für Fluor, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und
R5 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht,
und ihre Salze, ihre Soivate und die Soivate ihrer Salze.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht, X für CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Fluor, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und
R5 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
11. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000104_0001
entspricht, in welcher
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Stickstoff mit einem Alkyisubstituenten substituiert sein kann, wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkyisubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann,
V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydro- xy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl,
W für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,
wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydro- xy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl,
X für Stickstoff oder Kohlenstoff steht, wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydro- xy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl, und
die AnknüpfsteNe an das Kohlenstoffatom ist,
FT für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C C4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (d-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
worin Alkyl und Aikoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
R8 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloaikyl oder (C-,- C4)-Alkoxy steht,
wobei R7 und R8 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Saize.
12. Verbindung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
Rö für Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy steht,
R7 für Fluor, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und
R8 für Fluor, Chior, Brom oder Methoxy steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist
R' 6 für Chior, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy steht, R7 für Ruor, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und
R8 für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Sa!ze.
14. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000107_0001
entspricht, in welcher
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder C e steht, wobei CMe für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelie an das Kohlenstoffatom ist,
R9 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-(_ )-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, R10 für Wasserstoff, Halogen, Trifiuormethyl, (C C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
wobei R9 und R 0 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.
R 1 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (d-C4)-Alkyl oder (d-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fiuoratomen substituiert sein können, und
R12 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze.
15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel tspricht, in welcher
die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist,
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, R10 für Wasserstoff, Halogen, Trifiuormethyl, (C C4)-Alkyl oder (C C4)-Alkoxy steht,
wobei R9 und R10 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.
R für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C C4)-Alkyl oder (d-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und
R 2 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyi oder Halogen steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze.
16. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel entspricht, in welcher
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH oder CMe steht, wobei C e für C-CH3 steht,
X für N oder CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C-4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, R14 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, {C C4)-Alkyi oder (d-C4)-Alkoxy steht,
wobei R13 und R 4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und
R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000109_0001
entspricht, in welcher
A die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist, worin
U für NH oder CH2 steht,
V für N oder CH steht,
W für CH steht,
X für CH steht, und
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,
R13 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, R14 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl oder <C C4)-Alkoxy steht,
wobei R13 und R 4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und
R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C )-Alkoxy steht, worin Alkyl und Aikoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 1 , wobei eine Verbindung der Formel
Figure imgf000110_0001
in welcher R und R2 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweisen,
mit einer Ver
Figure imgf000110_0002
in welcher U, V, W und X die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.
19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren, insbesondere mit dem HI-Virus.
21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren, insbesondere mit dem HI-Virus.
23. Arzneimittel, das mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthält.
24. Arzneimittel nach Anspruch 23 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren, insbesondere mit dem HI-Virus.
25. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren, das die Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines Arzneimittels nach Anspruch 23 an einen Menschen oder ein Tier, der (das) dieses benötigt, aufweist.
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