CN104684913B - 三(杂)芳基吡唑及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型三(杂)芳基吡唑、其制造方法、其在治疗及/或预防疾病方面的应用以及其在制造用于治疗及/或预防疾病，特别是发生在人类及/或动物上的反转录病毒疾病的药物方面的应用。

Description

三(杂)芳基吡唑及其应用
技术领域
本发明涉及新型三(杂)芳基吡唑、其制造方法、其在治疗及/或预防疾病方面的应用以及其在制造用于治疗及/或预防疾病，特别是发生在人类及/或动物上的反转录病毒疾病的药物方面的应用。
背景技术
人类免疫缺乏病毒(HIV)导致持久的慢性渐进性感染。此疾病始于非症候性感染，经不同阶段而演变为AIDS病症(后天性免疫不全症候群，Acquired Immuno-deficiencySyndrom)。AIDS是此感染所造成的疾病的最终阶段。HIV/AIDS疾病的特点是，临床潜伏期长，病毒血症持久，并最终造成免疫防御失效。
1990年代所引入的抗HIV综合疗法可持续地延缓了疾病恶化，从而显著延长了HIV感染者的寿命(参阅Palella et al.,N.Engl.J.Med.1998,238,853-860)。
目前市场上所销售的抗HIV物质，要么透过抑制HIV病毒的基本病毒性逆转录酶(RT；逆转录梅抑制剂)、蛋白酶(蛋白酶抑制剂)或整合酶(整合酶抑制剂)来阻止HIV病毒复制；要么阻止HIV进入目标细胞(所谓“进入抑制剂”)(参阅Flexner,Nature Reviews DrugDiscovery 2007,6,959-966一文的概述)。RT(逆转录酶)抑制剂共有三种药物种类，其中，核苷RT抑制剂(NRTI)及核苷酸RT抑制剂(NtRTI)在DNA聚合过程中实施竞争性抑制或者链终止。而非核苷RT抑制剂(NNRTI)则在RT的活性中心附近的疏水腔上异位结合，并改变酶的构型。当前可用的蛋白酶抑制剂(PI)阻断病毒蛋白酶的活性中心，从而阻止新产生的粒子生长为病毒粒子。目前唯一批准使用的蛋白酶抑制剂Raltegravir是在HIV蛋白酶的活性中心结合，并阻止原病毒DNA整合到宿主细胞基因组。进入抑制剂(融合抑制剂及共受体)阻止细胞因与HIV包膜蛋白发生共同作用或者因阻断细胞共受体CCR5或CXCR4而发生HIV感染。
用当前可用的抗HIV药物实施单一疗法时，抗性病毒的选择会在短时间内造成治疗失败，因此，通常采用不同种类的多种抗HIV物质实施综合疗法，即所谓“highly activeantiretroviral therapy”(高效抗反转录病毒疗法，简称HAART)(参阅Carpenter et al.,J.Am.Med.Assoc.2000,283,381-390)。
尽管在抗反转录病毒化学疗法上取得一定进步，但最新调查表明，可用药物无法根除HIV，故无法治愈HIV感染。潜伏的病毒残留在淋巴细胞内，成为再活化并再次扩散的温床(参阅Finzi et al.,Nature Med.1999,5,512-517；Lewin et al.,J Int AIDS Soc.2011Jan 24；14:4.)。因此，HIV感染者终生寄希望于有效的抗病毒疗法。即便实施了综合疗法，一段时间后仍可能出现抗性病毒进行选择的情形。特征性抗性突变是针对每个治疗种类而累积，故一项治疗的失效常常意味着整个物质种类(即药物种类)失去作用。此种交叉抗性问题在NNRTI类上尤为明显，因为发生在RT中的单独一次点突变通常便足以造成所有NNRTI失去作用(Kavlick&Mitsuya,Antiretroviral Chemotherapy(出版商：DeClercq E.)一文的概述部分,2001,ASM Press,279-312)。抗HIV药物的不良副作用状况及/或复杂的给药方案会影响患者的顺应性，此种情形通常会促进抗性的产生。
有鉴于此，急需产生一种防治HIV感染的新型治疗选项。为此，在HIV治疗研究方面的紧迫任务是：找出可将HIV繁殖过程中的新靶的寻址以及/或者有效防止临床HIV分离物数目增长的新型化学主结构。
吡唑的与多种指示作用相关的化学物质种类已被多次描述：US 5,624,941及EP576357所描述的吡唑用作大麻素受体拮抗剂；EP 419945、EP 554829及WO 04/050632中用于治疗发炎性及血栓性疾病；WO 03/037274中用作止痛用钠离子通道抑制剂；WO 06/015860中用作治疗发炎性及阻塞性气管疾病的腺苷受体；EP 1762568中用作血小板凝集抑制剂；WO 07/002559中用作核受体活动的调节剂；WO 07/020388及WO 05/080343中用作治疗肥胖症以及精神障碍及神经障碍的大麻素受体调节剂；WO 07/009701及EP 1743637中用于治疗心血管危险因素；及在DE 10 2004 054 666中用于防治有害植物或者对植物进行生长调节。
WO 2001/058149所描述的三环吡唑衍生物用作治疗自体免疫疾病的PI3k抑制剂。WO 2008/074982所描述的吡唑衍生物用作治疗超重时的CB1受体调节剂。WO 2004/069824及WO 2006/004027所描述的吡唑衍生物用作治疗缺血性疾病用抗血小板凝集试剂。WO2004/050632及US 2004/0116475所描述的吡唑衍生物用作COX-1抑制剂。WO 2008/017932描述了多种芳磺酰胺，其中一实例中亦包含一用作碳脱水酶的吡唑。
DE 10 2008 015 033及DE 10 2008 015 032描述了苯基取代吡唑及其在治疗及预防反转录病毒感染方面的应用。
发明内容
本发明的目的在于，提供新的化合物，其在治疗发生在人类及动物上的病毒性感染疾病时的抗病毒效果相同或有所增强，且不具有前述的缺点。
具体来说，本发明的一部分上述目的在于，提供新的化合物，其在治疗发生在人类及动物上的反转录病毒感染疾病(优选HIV-1及HIV-2所致感染)时的抗反转录病毒效果相同或有所增强，且不具有前述的缺点。
本发明意外发现，本发明所述的三(杂)芳基吡唑具有抗病毒效果。具体来说，本发明的三(杂)芳基吡唑具有抗反转录病毒效果，尤其是针对HI病毒，如HIV-1及HIV-2具有抗反转录病毒效果。
本发明涉及下式的化合物
其中，
A表示下式的基团
其中，
U表示氮或碳，
其中氮可被烷基取代基取代，
碳可被1至2个被独立选择的烷基取代基取代或者被侧氧基取代基取代，
V表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，
W表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，
X表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及
*为碳原子的键联点，
R1表示苯基或吡啶基，
其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，
其中，
烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基，及
R2表示苯基或吡啶基，
其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，
其中，
烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及上述式(I)的化合物，其中，A表示该式的基团，其中，
U表示氮或碳，
其中氮可被烷基取代基取代；
碳可被1至2个被独立选择的烷基取代基取代或者被侧氧基取代基取代；
U优选表示碳，
其中碳可被1至2个被独立选择的烷基取代基取代或者被侧氧基取代基取代；
U进一步优选表示碳
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及上述式(I)的化合物，其中，A表示该式的基团，其中，
V表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基；
V优选表示氮或碳；
V进一步优选表示氮
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及上述式(I)的化合物，其中，A表示该式的基团，其中，
W表示氮或碳；
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基；
W优选表示碳
其中碳可被取代基甲基取代
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及上述式(I)的化合物，其中，A表示该式的基团，其中，
X表示氮或碳；
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基；
X优选表示氮或碳
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及上述式(I)的化合物，其中，
R1表示苯基或吡啶基，
其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
其中所述优选1至2个取代基进一步优选独立地选自：卤素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，该卤素进一步优选独立地选自Cl及F，该烷基及烷氧基可被氟原子、进一步优选被2个氟原子、尤其优选被3个氟原子单取代至三取代；
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，
其中，
烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
R1优选表示吡啶基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，
其中，
烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
R1进一步优选表示3-吡啶基及4-吡啶基，
其中吡啶基可被卤素取代基取代，
R1通常优选表示吡啶基，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及上述式(I)的化合物，其中，
R2表示苯基或吡啶基，
其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
其中所述优选1至2个取代基进一步优选独立地选自：卤素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，该卤素进一步优选独立地选自Cl及F，该烷基及烷氧基可被氟原子、进一步优选经2个氟原子、尤其优选被3个氟原子单取代至三取代，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，
其中，
烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
R2优选表示苯基，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述1至2个取代基进一步优选独立地选自：卤素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，该卤素进一步优选独立地选自Cl及F，该烷基及烷氧基可被氟原子、进一步优选经2个氟原子、尤其优选被3个氟原子单取代至三取代，
R2通常优选表示3-Cl-5-CF3O-苯基
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及下文将述的式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的化合物以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。因此：
本发明的化合物为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的化合物以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物，若式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)所包含的下文称作实施例的化合物并非盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，则本发明的化合物亦为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)所包含的所述下文将述的化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物。
若本发明的化合物可以互变异体形式出现，则本发明包含所有互变异体形式。
本发明中的互变异构体或互变异体形式是指具以下特征的异构体：所述异构体的化学通式与其在式(I)或(Ia)或(Ib)或(Ic)或(Id)中的初始化合物相同或者与该初始化合物的盐，该初始化合物的溶剂合物或该初始化合物的盐的溶剂合物相同；但个别原子可布置于不同位置。故本发明将此等异构体称作互变异构体或互变异构形式，因为此等异构体可因个别原子或原子团的迁移而迅速合并，使得所述异构体迅速处于化学平衡。根据本发明，所述互变异构体或互变异体形式常常仅在化学基团的位置及双键的位置上有所不同，基于化学成分出发，可将所述互变异构体或互变异体形式视为式(I)或(Ia)或(Ib)或(Ic)或(Id)中的化学化合物或者其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物。
本发明中的盐优选是指本发明化合物的生理上无害的盐。亦包括本身不适合药用但例如可应用于分离或清洗本发明的化合物的盐。
本发明化合物的生理上无害的盐包括无机酸、羧酸及磺酸的酸加成盐，例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸及苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理上无害的盐亦包括常见碱的盐，例如且优选为碱金属盐(如钠盐及钾盐)、碱土金属盐(如钙盐及镁盐)及源于氨或具1至16个C原子的有机胺的铵盐，例如且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基乙醇胺、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗福啉、精胺酸、离铵酸、乙二胺及N-甲基哌啶。
本发明中的溶剂合物是指本发明化合物的在固体或液体状态下透过与溶剂分子配位(coordination)而形成复合物的形式。水合物为溶剂合物的一种特殊形式，是与水配位。
因此，本发明中“溶剂合物”此一概念总是将符合上述定义的水合物包括在内。
若非专门说明，本发明中的取代物是指：
烷基以及烷氧基及烷氧羰基中的烷基部分表示直链或支链的烷基，且在未作专门说明的情况下包括(C1-C6)烷基，特别是(C1-C4)烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第三丁基。
本发明中的烷氧基优选表示具体来说具有1至6个、1至4个或者1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基。优选采用具1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如且优选为：甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、t-丁氧基、n-戊氧基及n-己氧基。
烷氧羰基例如且优选表示甲氧羰基、乙氧羰基、n-丙氧羰基、异丙氧羰基、t-丁氧羰基、n-戊氧羰基及n-己氧羰基。
杂环基表示具有4至8个、优选5至6个环原子及最多3个、优选最多2个源于N、O、S、SO、SO2的杂原子及/或杂基团的单环或杂环的基团，其中氮原子可构成N-氧化物。杂环可饱和或部分饱和。优选采用具有最多两个源于O、N及S的杂原子的5元至7元单环饱和的杂环，例如且优选为1,4-氧氮杂环庚烷基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啉-3-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌喃基、1,3-噻唑烷基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、硫哌喃基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基、全氢化氮杂基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基。
卤素表示氟、氯、溴或碘，若无专门说明，则优选采用氟或氯。
本发明中的(C3-C6)环烷基表示具有6个环碳原子的单环饱和碳环。例如且优选为：环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
在可用来表示A的基团的式中，邻近*的线条的端点并非表示碳原子或CH2基团，而是表示连接A所键联的原子的键的组成部分。
上述一般性或优选的基团定义除适用于式(I)的最终产物外，亦适用于制造所需的相应初始产物或中间产物。
上述一般性或优选的基团定义除适用于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的最终产物外，亦适用于所述最终产物的盐、溶剂合物及盐的溶剂合物以及制造所需的相应初始产物或中间产物。
本发明中，“HIV-1及HIV-2所致感染”此一概念描述的是通常在三至六周左右的培养时间后会造成急性HIV感染的感染。其特点在于发烧、盗汗、疲乏、皮疹、口腔溃疡或arthralgia(关节痛)。经过多年无症状潜伏期后，此种感染通常会导致AIDS。
下面对式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的本发明基团进行说明。
在详尽给出基团定义的基团的相应组合或优选组合中，所述基团亦可以与相应的基团组合无关的方式任意地被其他组合的基团定义替代。
本发明还涉及上述式(I)的化合物，其中，
A具有前述的意义，即表示下式的基团
其中，
U表示NH、CH2或C＝O，
V表示N或CH，
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示苯基或吡啶基，
其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、甲基及三氟甲基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，及
R2表示苯基或吡啶基，
其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，
其中，
烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH、CH2或C＝O，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示苯基或吡啶基，
其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、甲基及三氟甲基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，及
R2表示苯基或吡啶基，
其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，
其中，
烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示吡啶基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、甲基及三氟甲基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，及
R2表示苯基，
其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示吡啶基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、甲基及三氟甲基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，及
R2表示苯基，
其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示3-吡啶基或4-吡啶基，
其中吡啶基可被卤素取代基取代，及
R2表示苯基，其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷氧基及二氟(C1-C4)烷氧基，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示3-吡啶基或4-吡啶基，
其中吡啶基可被卤素取代基取代，及
R2表示苯基，
其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷氧基及二氟(C1-C4)烷氧基，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH或CH2，优选表示CH2
V表示N或CH，优选表示N
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，
X表示N或CH，优选表示N，及
*为碳原子的键联点，
R1表示苯基，
其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
其中所述优选1至2个取代基进一步优选独立地选自：卤素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，该卤素进一步优选独立地选自Cl及F，该烷基及烷氧基可被氟原子、进一步优选被2个氟原子、尤其优选被3个氟原子单取代至三取代；及
R2表示苯基，
其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
其中所述优选1至2个取代基进一步优选独立地选自：卤素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，该卤素进一步优选独立地选自Cl及F，该烷基及烷氧基可被氟原子、进一步优选被2个氟原子、尤其优选被3个氟原子单取代至三取代，
R2通常优选表示3-Cl-5-CF3O-苯基，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH或CH2，优选表示CH2
V表示N或CH，优选表示N
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，
X表示N或CH，优选表示N，及
*为碳原子的键联点，
R1表示吡啶基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，
其中，
烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
R1优选表示3-吡啶基或4-吡啶基，
其中吡啶基可被卤素取代基取代，
R1通常优选表示吡啶基；及
R2表示苯基，
其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
其中所述优选1至2个取代基进一步优选独立地选自：卤素、硝基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，该卤素进一步优选独立地选自Cl及F，该烷基及烷氧基可被氟原子、进一步优选经2个氟原子、尤其优选被3个氟原子单取代至三取代，
R2通常优选表示3-Cl-5-CF3O-苯基，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及下式的化合物
其中，A具有前述的意义，即表示下式的基团
其中，
U表示氮或碳，
其中氮可被烷基取代基取代，
碳可被1至2个被独立选择的烷基取代基取代或者被侧氧基取代基取代，
V表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，
W表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，
X表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及
*为碳原子的键联点，
R3表示氢、卤素、胺基、三氟甲基或(C1-C4)烷基，
R4表示氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，及
R5表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中R4及R5不得同时为氢，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(Ia)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R3表示氢或甲基，
R4表示氟、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及
R5表示氟、氯、溴或甲氧基，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(Ia)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R3表示氢或甲基，
R4表示氟、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及
R5表示氟、氯、溴或甲氧基，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及下式的化合物
其中，A具有前述的意义，即表示下式的基团
其中，
U表示氮或碳，
其中氮可被烷基取代基取代，
碳可被1至2个被独立选择的烷基取代基取代或者被侧氧基取代基取代，
V表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，
W表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，
X表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及
*为碳原子的键联点，
R6表示氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
R7表示氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，及
R8表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中R7及R8不得同时为氢，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(Ib)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R6表示氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，
R7表示氟、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及
R8表示氟、氯、溴或甲氧基，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(Ib)的化合物，其中，
A具有前述的意义，其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R6表示氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，
R7表示氟、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及
R8表示氟、氯、溴或甲氧基，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及下式的化合物
其中，A具有前述的意义，即表示下式的基团
其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R9表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
R10表示氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中R9及R10不得同时为氢。
R11表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，及
R12表示氢、(C1-C4)烷基或卤素，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及下式的化合物
其中，
A具有前述的意义
其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R9表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
R10表示氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中R9及R10不得同时为氢。
R11表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，及
R12表示氢、(C1-C4)烷基或卤素，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及下式的化合物
其中，A具有前述的意义，即表示下式的基团
其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R13表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
R14表示氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中R13及R14不得同时为氢，及
R15表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
本发明还涉及下式的化合物
其中，
A具有前述的意义，
其中，
U表示NH或CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R13表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
R14表示氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中R13及R14不得同时为氢，及
R15表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，
以及所述化合物的盐，所述化合物的溶剂合物及所述化合物的盐的溶剂合物。
在本发明的一些实施例中，A优选可表示以下基团
其中，*为碳原子的键联点。
本发明还涉及一种制造式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的化合物的方法，其中使下式的化合物
其中，
Hal表示氯、溴或碘，及
R1及R2具有前述的意义，
与下式的化合物发生反应
其中，
Hal表示氯、溴或碘，及
U、V、W及X具有前述的意义。
亦即，本发明的制造方法可依照式(II)：
独立地选自以下的取代基R1及R2：
R1表示苯基或吡啶基，
其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，
其中，
烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基，及
R2表示苯基或吡啶基，
其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，
其中，
烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，
其中，
烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基；
以及独立地选自以下的取代基U、V、W及X
U表示氮或碳，
其中氮可被烷基取代基取代，
碳可被1至2个被独立选择的烷基取代基取代或者被侧氧基取代基取代；
V表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基；
W表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基；
X表示氮或碳，
其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基。
通常以二级的方式在惰性溶剂中进行反应，首先是产生有机金属成分，再借助催化剂复合物及碱基进行反应，该反应优选在50℃至150℃温度水平上的高压条件下进行且排除了氧。
根据上述方法所制成的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的化合物视情况亦携带可依照专家所熟知的条件而分裂出的保护基，以便获得式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的其他化合物。
根据上述方法所制成的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的化合物可透过与专家所熟知的氧化剂发生选择性氧化而转化为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的其他化合物。
本发明的化合物的制造过程参阅以下的合成路线：
合成路线：
本发明的化合物具有不可预见且价值很高的药理学效果。
因此，本发明的化合物适于应用为治疗及/或预防发生在人类及/或动物上的疾病的方法的药物。
本发明的化合物的特点尤其在于良好的抗反转录病毒效果。
有鉴于此，本发明还涉及本发明的化合物在治疗及/或预防反转录病毒，特别是HI病毒所致疾病的方法方面的应用。
本发明还涉及本发明的化合物在治疗及/或预防疾病，特别是前述的疾病的方法方面的应用。
本发明还涉及本发明的化合物在制造药物方面的应用，该药物应用于治疗及/或预防疾病，特别是前述的疾病。
本发明还涉及一种治疗及/或预防疾病，特别是前述的疾病的方法，且应用本发明的化合物的有效治疗量。
故具体来说，本发明还涉及采用有效治疗量的本发明化合物在治疗及/或预防反转录病毒所致疾病，特别是HI病毒所致疾病的方法方面的应用。
在人类医学方面的指示领域例如为：
1.)治疗及预防人类反转录病毒感染
2.)治疗及预防HIV-1(人类免疫缺乏病毒；过去称作HTLV III/LAV)及HIV-2所造成的感染及疾病(AIDS)、ARC(AIDS相关综合征)及LAS(淋巴腺病)等相关阶段，以及此等病毒所造成的免疫缺陷及脑病。
3.)治疗单重、多重或多药抗性的HI病毒所造成的HIV感染。
抗性HI病毒此一概念例如表示对核苷RT抑制剂(NRTI)、非核苷RT抑制剂(NNRTI)、整合酶抑制剂(II)、蛋白酶抑制剂(PI)具有抗性的HI病毒，或者对其他作用原理，如T20(融合抑制剂)具有抗性的病毒。同样，抗性HI病毒此一概念亦表示对核苷酸RT抑制剂(NtRTI)具有抗性的HI病毒。
4.)治疗或预防AIDS-Carrier-状态(AIDS携带者状态)。
5.)治疗或预防HTLV-I或HTLV-II感染。
在动物医学方面的指示领域例如为：
感染了
a)Maedi Visna病毒(梅迪维斯纳病毒，发生在绵羊及山羊上)
b)进行性肺炎病毒(发生在绵羊及山羊上)
c)关节性脑炎病毒(发生在绵羊及山羊上)
d)绵羊慢性进行性肺炎病毒
e)马传染性贫血病毒
f)猫白血病病毒所致感染
g)猫免疫缺乏病毒(FIV)所致感染
h)猴免疫缺乏病毒(SIV)所致感染。
优选自人类医学的指示领域中选用点2、3及4。亦即，2.)至4.)项所列指示是本发明的化合物在应用于预防及/或治疗的方法时的优选应用领域。
具体来说，本发明的物质适于应用于防治对习知的非核苷RT抑制剂(NNRTI)，如Efavirenz或Nevirapine具有抗性的HI病毒。
因此，对习知的非核苷RT抑制剂已具抗性的HI病毒所造成的疾病，是本发明的化合物在应用于预防及/或治疗此类疾病的方法时的优选应用领域。
本发明的化合物可系统地及/或局部地发挥疗效。为此，可采用相应方式加以施用，例如，口服、非经肠施用、肺部施用、鼻饲、舌下施用、舌部施用、颊部施用、直肠施用、皮肤施用、经皮施用、结膜施用、耳部施用或者以植入物或支架的形式施用。因此，本发明亦将本发明的化合物的上述施用渠道包括在内。
就所述施用渠道而言，可透过相应的施用形式提供本发明的化合物。
就口服而言，可采用先前技术中迅速作用以及/或者经本发明的化合物有所改良的施用形式，其将本发明的化合物以结晶及/或非晶及/或溶解的形式包含在内，例如，锭剂(不包衣或包衣的锭剂，如具有对本发明的化合物的释放进行控制的抗胃液或延迟溶解或不可溶的包衣)、在口腔内迅速裂解的锭剂或薄膜/扁球、薄膜/冻干粉、胶囊(如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣锭剂、颗粒、团块、粉末、乳剂、悬浮液、气胶或溶液。
非经肠施用可在吸收步骤的环境下(静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰内)或者在实施吸收的情况下(肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)进行。非经肠施用的施用形式例如为，形式为溶液、悬浮液、乳剂、冻干粉或无菌粉末的注射或输液用品。
其他施用渠道例如采用吸入药物形式(吸入粉、喷雾器)、点鼻药水、点鼻液、点鼻喷雾器；舌部、舌下或颊部施用的锭剂、薄膜/扁球或胶囊、栓剂、耳部制备或眼部制备、阴道胶囊、水性悬浮液(洗剂、搅拌混合物)、亲脂悬浮液、软膏、乳油、经皮治疗系统(如膏药)、乳品、糊、泡沫、松粉、植入物或支架。
可将本发明的化合物转化为所述施用渠道。可采用习知方式为其混入惰性、非毒性且适用于制药学的辅料来实现此点。所述辅料包括载体材料(如微晶的纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(如液态聚乙二醇)、乳化剂及分散剂或润湿剂(如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、黏接剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、合成及天然聚合物(如白蛋白)、稳定剂(如抗坏血酸等抗氧剂)、染料(如氧化铁等无机色素)以及矫味剂及/或增香剂。
本发明还涉及含有至少一本发明的化合物，且通常含有一或多种惰性、非毒性且适用于制药学的辅料的药物，本发明还涉及所述药物在前述用途上的应用。
一般而言，无论在人类医学还是在兽医领域，优选将本发明的有效物质以0.1至200mg/kg体重，优选1至100mg/kg体重的总量每24小时一次，视需要以多次施用的形式来达到期望的结果。单次施用优选包含1至80mg/kg体重，优选1至30mg/kg体重的量的该或所述有效物质。
采用不同于上述数值的用量亦可能为必要之举，具体视体重、施用渠道、针对该有效物质的个体表现、配制方式以及施用的时间点及周期而定。因此，可能在某些场合下施用少于前述最小量的量即可，而在另外的场合下必须超过该上限。施用的量较大时，建议一天内分多次施用。
具体实施方式
若无专门说明，则以下实验及实例中的百分比皆指重量百分比；份数指重量份。液态/液态溶液的溶剂比、稀释比及浓度值皆针对体积而言。“w/v”此一名称表示“weight/volume”(重量/体积)。举例而言，“10％w/v”表示：100ml溶液或悬浮液含有10g物质。
实例
缩略语
bs 宽单线(NMR)
bd 宽双线(NMR)
cat. 催化
CI 化学电离(MS)
CMe C-CH3
dd 双线的双线(NMR)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dt 三线的双线(NMR)
d.Th. 理论(产量)
EI 电子碰撞-电离(MS)
eq. 当量
ESI 电喷射-电离(MS)
Et 乙基
ges. 饱和
h 小时
HPLC 高压液相层析，高功率液相层析
konz. 集中
LC-MS 液相层析耦合的质谱分析
LHMDS 双三甲基硅烷胺基锂
m 多线(NMR)
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱分析
NMR 核磁共振光谱分析
Ph 苯基
q 四线(NMR)
quint 五线(NMR)
RT 环境温度
Rt 滞留时间(HPLC)
s 单线(NMR)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱分析
水性，水性溶液
A.LC-MS法及HPLC法：
方法1(LC-MS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；层析柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ50mm x1mm；溶离剂A：1l水+0.25ml 99％的甲酸，溶离剂B：1l乙腈+0.25ml 99％的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；炉子：50℃；流动：0.40ml/min；紫外监测：210-400nm。
方法2(LC-MS)：
仪器：Micromass Quattro Premier，带Waters UPLC装置；层析柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50x1mm；溶离剂A：1l水+0.5ml 50％的甲酸，溶离剂B：1l乙腈+0.5ml50％的甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A炉子：50℃；流动：0.3ml/min；紫外监测：210nm。
方法3(LC-MS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；层析柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ30x2mm；溶离剂A：1l水+0.5ml 99％的甲酸，溶离剂B：1l乙腈+0.25ml 99％的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min5％A→2.0min 5％A炉子：50℃；流动：0.60ml/min；紫外监测：208-400nm。
方法4(LC-MS)：
MS仪器：Waters(Micromass)QM；HPLC仪器：Agilent 1100Serie；层析柱：AgientZORBAX Extend-C183.0x50mm 3.5-Micron；溶离剂A：1l水+0.01mol碳酸铵，溶离剂B：1l乙腈；梯度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A炉子：40℃；流动：1.75ml/min；紫外监测：210nm。
本发明的化合物含有三氟乙酸、甲酸或氨等溶离剂添加剂，用制备HPLC根据上述方法纯化本发明的化合物时，若本发明的化合物包含足够的碱性或酸性官能，则本发明的化合物可以盐的形式，如作为三氟醋酸盐、甲酸盐或铵盐出现。可采用专家所熟知的多种方法将此种盐转化为游离碱或游离酸。
B.主导化合物及中间体：
所用(杂)芳肼及甲基(杂)芳基酮是自市场购得或者依照相关文献所公开的方法合成而成。
合成(杂)芳肼的方法可参阅以下文献：K.H.Pilgram,SyntheticCommunications,1985,15(8),697-706；M.T.Makhija,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2004,12(9),2317-2333；A.Reisinger,Organic&Biomolecular Chemistry,2004,2(2),246-256；V.S.Padalkar,Synthetic Communications,2011,41(6),925-938；H.Y.Lo,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2010,20(22),6379-6383；M.G.C.Kahn,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2006,16(13),3454-3458；WO 2007/064872；WO 2009/068617；US 2005/0215577；WO 2008/034008；WO 2011/033018。
合成甲基(杂)芳基酮的方法可参阅以下文献：D.B.Bolstad,JournalofMedicinal Chemistry,2008,51(21),6839-6852；D.Xu,Tetrahedron Letters,2008,49(42),6104-6107；M.A.Chowdhury,Journal ofMedicinal Chemistry,2009,52(6),1525-1529；J.Zheng,Chemical Communications,2007,48,5149-5151；US 2009/0209529；WO2007/064553；WO 2007/031440；WO 2009/077954。
实例1A
1-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基)-4-乙氧基-3,4-二侧氧基丁-1-烯-1-酸锂
用二乙醚(10ml)对LHMDS溶液(1N于THF中，3.11ml，3.116mmol)加以稀释，并冷却至-78℃。将3-氟-5-三氟甲氧基苯乙酮的溶液(0.60g，2.70mmol)加入二乙醚(5ml)，在-78℃条件下将反应混合物搅拌45分钟。再在-78℃条件滴入草酸二乙酯(0.44ml，3.24mmol)，将所获得的溶液加热至RT，并于RT条件下搅拌一夜。真空条件下取出溶剂后获得标题化合物，毋需进一步清洗便将其应用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝272[M-Li+2H]+。
实例2A
1-(3-氯-5-三氟甲氧基苯基)-4-乙氧基-3,4-二侧氧基丁-1-烯-1-酸锂
以3-氯-5-三氟甲氧基苯乙酮(1.00g，3,56mmol)及草酸二乙酯(0.58ml，4.28mmol)为出发点制造标题化合物，具体方案与实例1A中的化合物合成方案类似。毋需进一步清洗便将其应用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝337[M-Li]-。
实例3A
1-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4-乙氧基-3,4-二侧氧基丁-1-烯-1-酸锂
以3-溴-5-三氟甲氧基苯乙酮(4.9g，17.31mmol)及草酸二乙酯(2.84ml，20.77mmol)为出发点制造标题化合物，具体方案与实例1A中的化合物合成方案类似。获得7.12g(d.Th.的101％)纯度为95％的标题化合物，毋需进一步清洗便将其应用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M-Li]-。
实例4A
1-(3-二氟甲氧基-5-氟苯基)-4-乙氧基-3,4-二侧氧基丁-1-烯-1-酸锂
以3-二氟甲氧基-5-氟苯乙酮(0.80g，3.93mmol)及草酸二乙酯(0.64ml，4.72mmol)为出发点制造标题化合物，具体方案与实例1A中的化合物合成方案类似。获得1.43g(d.Th.的117％)作为初级产物的标题化合物，毋需进一步清洗便将其应用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M-Li]-。
实例5A
1-(3-氯-5-二氟甲氧基苯基l)-4-乙氧基-3,4-二侧氧基丁-1-烯-1-酸锂
以3-氯-5-二氟甲氧基苯乙酮(5.00g，22.67mmol)及草酸二乙酯(3.69ml，27.20mmol)为出发点制造标题化合物，具体方案与实例1A中的化合物合成方案类似。获得8.46g(d.Th.的114％)作为初级产物的标题化合物，毋需进一步清洗便将其应用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝319[M-Li]-。
实例6A
1-(3-溴-5-二氟甲氧基苯基)-4-乙氧基-3,4-二侧氧基丁-1-烯-1-酸锂
以3-溴-5-二氟甲氧基苯乙酮(5.00g，18.86mmol)及草酸二乙酯(3.09ml，21.69mmol)为出发点制造标题化合物，具体方案与实例1A中的化合物合成方案类似。获得6.95g(d.Th.的99％)作为初级产物的标题化合物，毋需进一步清洗便将其应用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M-Li]-。
实例7A
1-(3-氯-5-氟苯基)-4-乙氧基-3,4-二侧氧基丁-1-烯-1-酸锂
用二乙醚(7ml)对LHMDS溶液(1N于THF中，14ml，14mmol)加以稀释，并冷却至-78℃。将3-氟-5-氟苯乙酮的溶液(2.1g，12.2mmol)加入二乙醚(18ml)，在-78℃条件下将混合物搅拌45分钟。再在-78℃条件滴入草酸二乙酯(2ml，14.6mmol)，加热至RT，并于RT条件下搅拌该反应混合物一夜。真空条件下取出溶剂后获得3.9g纯度为85％(d.Th.的115％)的标题化合物，毋需进一步清洗便将其应用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝272[MLi+2H]+。
实例8A
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
在RT条件下将实例1A中的化合物溶液(886mg，2.7mmol)及0.59g(2.97mmol)3-氯-4-氟苯肼氢氯化物在10ml乙醇中搅拌3小时。真空条件下取出乙醇，将剩余物溶入10ml冰醋酸。边回流边搅拌该溶液2小时，再在真空条件下取出溶剂。将剩余物溶于一由甲醇/乙腈/水所构成的混合物，并用制备HPLC(溶离剂：甲醇/超纯水/三氟乙酸15:80:5)加以清洗。获得1.18g(d.Th.的80％，82％的纯度)作为中间产物的标题化合物乙酯。
将该中间产物溶于30ml THF及10ml水，加入0.91g(21.72mmol)氢氧化锂单水化物。于RT条件下搅拌该反应混合物一夜，用1N盐酸加以酸化，并用二氯甲烷萃取。用水清洗有机相，透过硫酸钠实施干燥、过滤并在真空条件下浓缩。用醚/戊烷对剩余物进行搅拌、过滤及干燥化。获得0.73g(d.Th.的78％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.00(s,1H),7.29(s,1H),7.37-7.50(m,3H),7.55(t,1H),7.76(dd,1H),13.15(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝419[M+H]+。
实例9A
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例2A中的化合物(1.22g，3.56mmol)与0.77g(3.92mmol)3-氯-4-氟苯肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)处理及分离初级产物后，获得1.13g(d.Th.的68％)作为中间产物的标题化合物乙酯。
将0.94g(2.03mmol)的该中间产物放入21ml的THF，将0.85g(20.33mmol)氢氧化锂单水化物的溶液放入7ml水。于RT条件下搅拌该反应混合物一夜，用1N盐酸加以酸化，并用乙酸乙酯稀释。分离并丢弃水相。用水冲洗有机相两次，用饱和的氯化钠溶液冲洗一次，透过硫酸钠实施干燥并在真空条件下浓缩。用醚/戊烷对剩余物进行搅拌、过滤及干燥化。获得0.83g(d.Th.的94％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.11(s,1H),7.31(s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.56(t,1H),7.61-7.66(m,2H),7.77(dd,1H),13.17(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]+。
实例10A
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例3A中的化合物(2.50g，6.11mmol，纯度95％)与1.8g(9.16mmol)3-氯-4-氟苯肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。对硅胶上的初级产物进行处理及柱层析分离后(溶剂：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇98:2)，获得2.68g(d.Th.的87％)作为中间产物的标题化合物乙酯。
用2.22g(52.79mmol)氢氧化锂单水化物将该中间产物皂化，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。获得2.17g(d.Th.的86％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.15(s,1H),7.31(s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.56(t,1H),7.73-7.79(m,3H),13.16(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝479[M+H]+。
实例11A
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氟-5-二氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例4A中的化合物(0.57g，1.84mmol)与(0.54g，2.75mmol)3-氯-4-氟苯肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。再将乙酸乙酯混入该反应溶液，用水冲洗两次，用饱和的碳酸氢钠溶液冲洗两次，用饱和的氯化钠溶液冲洗一次，透过硫酸钠实施干燥并在真空条件下浓缩。用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)分离初级产物后，获得0.41g(d.Th.的52％)作为中间产物的标题化合物乙酯。
用0.40g(9.52mmol)氢氧化锂单水化物将该中间产物皂化，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。获得0.34g(d.Th.的88％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.94(s,1H),7.05-7.14/7.17-7.27(jem,4H),7.33-7.40(m,1H),7.54(t,1H),7.77(dd,1H),13.16(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+。
实例12A
1-(2-氯吡啶-4-基)-5-(3-氯-5-二氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例5A中的化合物(2.00g，6.12mmol)与1.65g(9.19mmol)2-氯吡啶-4-基-肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。再将乙酸乙酯混入该反应溶液，用水冲洗两次，用饱和的碳酸氢钠溶液冲洗两次，用饱和的氯化钠溶液冲洗一次，透过硫酸钠实施干燥并在真空条件下浓缩。用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)对硅胶(溶剂：环己烷/乙酸乙酯3:1)上的初级产物进行柱层析分离后，获得1.09g(d.Th.的41％)作为中间产物的标题化合物乙酯。
用0.74g(17.75mmol)氢氧化锂单水化物将0.76g(1.78mmol)的该中间产物皂化，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。获得0.64g(d.Th.的90％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.18(s,1H),7.28(s,1H),7.29(t,1H),7.32(dd,1H),7.42(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.57(d,1H),8.48(d,1H),13.36(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+。
实例13A
1-(2-氯吡啶-4-基)-5-(3-溴-5-二氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例6A中的化合物(2.80g，7.54mmol)与2.04g(11.31mmol)3-氯-4-氟苯肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。再将乙酸乙酯混入该反应溶液，用水冲洗两次，用饱和的碳酸氢钠溶液冲洗两次，用饱和的氯化钠溶液冲洗一次，透过硫酸钠实施干燥并在真空条件下浓缩。用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)分离初级产物后，获得2.32g(d.Th.的65％)作为中间产物的标题化合物乙酯。
用2.03g(48.28mmol)氢氧化锂单水化物将2.28g(4.83mmol)的该中间产物皂化，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。获得2.03g(d.Th.的94％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.21(s,1H),7.29(s,1H),7.29(t,1H),7.33(dd,1H),7.51-7.60(m,3H),8.48(d,1H),13.36(bs,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝444[M+H]+。
实例14A
5-(3-氯-5-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例7A中的化合物807mg(2.90mmol)与464mg(3.19mmol)3-吡啶肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。水解后获得353mg(d.Th.的38％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.19(d,1H),7.25(d,2H),7.48-7.59(m,2H),7.85(d,1H),8.58(d,1H),8.66(d,1H)；无法测出COOH。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+。
实例15A
5-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例1A中的化合物1.82g(4.71mmol)与1.03g(7.07mmol)3-吡啶肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。水解后获得1.12g(d.Th.的65％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.03(s,1H),7.32(s,1H),7.41(d,1H),7.48(d,1H),7.55(dd,1H),7.83-7.89(m,1H),8.58(d,1H),8.67(dd,1H),13.20(bs,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝368[M+H]+。
实例16A
5-(3-氯-5-三氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例2A中的化合物500mg(1.23mmol)与197mg(1.36mmol)3-吡啶肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。水解后获得203mg(d.Th.的43％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.16(s,1H),7.34(s,1H),7.55(dd,1H),7.58-7.61(m,2H),7.64(s,1H),7.86(dt,1H),8.67(dd,1H),13.19(bs,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+。
实例17A
5-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例3A中的化合物1.10g(2.40mmol)与525mg(3.61mmol)3-吡啶肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。水解后获得557mg(d.Th.的54％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.19(s,1H),7.29(s,1H),7.51(dd,1H),7.66-7.72(m,2H),7.84(d,1H),8.11(dt,1H),8.32(d,1H),13.20(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+。
实例18A
5-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例4A中的化合物590mg(1.01mmol)与161mg(1.11mmol)3-吡啶肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。水解后获得150mg(d.Th.的43％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.96(s,1H),7.05-7.11(m,1H),7.21(dt,1H),7.25(t,1H),7.27(s,1H),7.55(dd,1H),7.83-7.89(m,1H),8.58(d,1H),8.66(dd,1H),13.19(bs,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+。
实例19A
5-(3-氯-5-二氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例5A中的化合物350mg(0.80mmol)与128mg(0.88mmol)3-吡啶肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。水解后获得176mg(d.Th.的60％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.06-7.09(m,1H),7.25(t,1H),7.26-7.30(m,2H),7.38(t,1H),7.55(dd,1H),7.84-7.89(m,1H),8.59(d,1H),8.67(dd,1H),13.18(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+。
实例20A
5-(3-溴-5-二氟甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
实例6A中的化合物247mg(0.67mmol)与145mg(1.00mmol)3-吡啶肼氢氯化物进行反应，具体方案与实例8A中的化合物合成方案类似。水解后获得51mg(d.Th.的19％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.11(s,1H),7.25(t,1H),7.29(s,1H),7.39(t,1H),7.49(t,1H),7.56(dd,1H),7.83-7.89(m,1H),8.58(d,1H),8.67(dd,1H),13.17(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝410[M+H]+。
以下的吡唑甲酸是根据所列文献制成：
实例22A
4-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
将1.50g(7.51mmol)2-氯-3-甲基-4-吡啶甲酸乙酯、1.74g(9.77mmol)N-溴代丁二酰亚胺及0.11g(0.68mmol)2,2'-偶氮-2-甲基丙腈溶入四氯化碳，边回流边搅拌5小时。将所产生的固体滤去并丢弃。用水冲洗滤液，用二氯甲烷萃取水相，并在旋转蒸发器上将结合后的有机相浓缩。对硅胶上的初级产物进行柱层析分离(二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇99:1)。获得2.11g(d.Th.的94％，纯度93％)溴化中间级。
将1.50g(5.39mmol，93％纯度)的该溴化中间级溶于20ml乙腈，连同15ml 20％的氨溶液放入水中，在RT条件下搅拌该反应混合物2小时。滤去细微沈淀物，并在高真空上实施干燥。在旋转蒸发器上将滤液浓缩并在高真空上实施干燥。两种溶离份结合后，获得1.36g标题化合物(定量产量，掺有溴化铵盐)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.47(s,2H),7.72(d,1H),8.57(d,1H),9.18(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.38min；MS(ESIpos)：m/z＝169[M+H]+。
实例23A
4-氯-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]吡啶-7-酮
将1.00g(5.36mmol)甲基-6-氯-5-甲基嘧啶-4-羧酸酯、0.95g(5.36mmol)N-溴代丁二酰亚胺及79mg(0.48mmol)2,2'-偶氮-2-甲基丙腈溶入7ml 1,2-二氯甲烷，边回流边搅拌2小时。在4小时内还边回流边加入0.76g(4.29mmol)N-溴代丁二酰亚胺。将乙酸乙酯混入反应混合物，用水冲洗该反应混合物一次，用饱和的硫代硫酸钠溶液冲洗两次，再用水冲洗一次，随后用饱和的氯化钠溶液冲洗一次。透过硫酸钠对有机相实施干燥、过滤，并在旋转蒸发器上将滤液浓缩。将该初级产物溶于乙腈，用Millipore针筒过滤器过滤该溶液并用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离。获得708mg(d.Th.的48％)溴化中间级。
在0℃条件下将689mg(2.60mmol)的该溴化中间级溶于2.2ml乙腈，连同0.4ml(2.60mmol)20％的氨溶液放入水中，将该反应混合物加热至RT。在0℃条件下快速再次搅拌。再滤去沈淀物，用冷的乙腈再次冲洗两次，并在高真空上实施干燥。获得424mg标题化合物(d.Th.的95％，掺有溴化铵盐)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.50(s,2H),9.23(s,1H),9.55(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝170[M+H]+。
实例24A
4-氯-2-甲基-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]吡啶-7-酮
将0.99g(4.62mmol)乙基-6-氯-2,5-二甲基嘧啶-4-羧酸酯、0.82g(4.62mmol)N-溴代丁二酰亚胺及68mg(0.42mmol)2,2'-偶氮-2-甲基丙腈溶入6ml 1,2-二氯甲烷，边回流边搅拌2小时。在4小时内还边回流边加入0.66g(3.70mmol)N-溴代丁二酰亚胺。将乙酸乙酯混入反应混合物，用水冲洗该反应混合物一次，用饱和的硫代硫酸钠溶液冲洗两次，再用水冲洗一次，随后用饱和的氯化钠溶液冲洗一次。透过硫酸钠对有机相实施干燥、过滤，并在旋转蒸发器上将滤液浓缩。将该初级产物溶于乙腈，用Millipore针筒过滤器过滤该溶液并用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离。获得618mg(d.Th.的45％)溴化中间级。
在0℃条件下将600mg(2.04mmol)的该溴化中间级溶于1.75ml乙腈，连同0.3ml(2.04mmol)20％的氨溶液放入水中，将该反应混合物加热至RT。在0℃条件下快速再次搅拌。再滤去沈淀物，用冷的乙腈再次冲洗两次，并在高真空上实施干燥。获得421mg标题化合物(定量产量，掺有溴化铵盐)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.74(s,3H),4.45(s,2H),9.48(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.39min；MS(ESIpos)：m/z＝184[M+H]+。
C.实施例
所述吡唑甲酸中间体是借助四级式序列反应成为目标混合物。以下的合成路线是反应的示范路线。
实例1
4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
第1级
将10.00g(27.09mmol)实例21A中的吡唑甲酸溶液放入250ml二恶烷，混入11.7ml(54.18mmol)迭氮磷酸二苯酯及5.7ml(40.63mmol)三乙胺，在50℃条件下搅拌该反应混合物1小时。添加19.4ml(135.44mmol)2-(三甲基硅烷)乙醇后边回流边搅拌反应混合物2小时，加水并将各相分离。用乙酸乙酯萃取水相两次，透过硫酸钠对结合后的有机相实施干燥、过滤，并在真空条件下将其蒸干。将硅胶上的初级产物柱层析分离(环己烷/乙酸乙酯10:1)。获得13.02g(d.Th.的85％，86％纯度)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯。
第2级
将12.81g(22.7mmol，86％纯度)第1级的产物溶于300ml四氢呋喃，混入四正丁基氟化铵(1N于THF中，45.4ml，45.4mmol)。在50℃条件下搅拌该反应混合物3小时，在真空条件下取出溶剂，将剩余物放入乙酸乙酯并用水冲洗。透过硫酸钠对有机相实施干燥，滤出硫酸钠，并在真空条件下将滤液蒸干。为剩余物混入环己烷/乙醚/戊烷。将沉积的固体滤出并在高真空上实施干燥。获得5.83g(d.Th.的76％)胺基吡唑。
第3级
将1.01g(7.06mmol)溴化亚铜、1.17ml(8.82mmol)亚硝酸正戊酯及2mg(0.01mmol)溴化铜放入150ml乙腈，缓慢滴入处于50ml乙腈中的2.00g(5.88mmol)第2级中的化合物溶液。在RT条件下搅拌反应混合物2小时，加水，将各相分离，用二氯甲烷萃取水相两次。在真空条件下将结合后的有机相蒸干，透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)对初级产物进行清洗。获得0.95g(d.Th.的39％)溴吡唑。
第4级
将100mg(0.25mmol)第3级的产物溶于5ml二恶烷，混入75mg(0.30mmol)双-频哪醇硼、73mg(0.74mmol)乙酸钾及12mg(0.02mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物。在120℃的微波下搅拌反应混合物1小时，冷却至RT，混入63mg(0.37mmol)实例22A中的化合物、0.25ml碳酸钠溶液(2N于水中，0.50mmol)及10mg(0.01mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物，在120℃条件下搅拌2小时。用Millipore针筒过滤器过滤该反应混合物，混入DMSO，并用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离两次。获得42mg(d.Th.的37％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.81(s,2H),7.24-7.29(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.49-7.59(m,3H),7.69(d,1H),7.87(dd,1H),8.82(d,1H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝457[M+H]+。
实例2
4-[5-(3-氯-5-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基于1.50g(4.72mmol)实例14A中的化合物来合成标题化合物，具体方案与实例1中的化合物合成方案类似，存在以下变更。
第1级中，将乙醚混入初级产物并随后在真空条件下将其蒸干后，获得1.55g(d.Th.的75％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯。
第2级中，处理完毕后对硅胶上的初级产物进行柱层析清洗(溶离剂：二氯甲烷/甲醇95:5)，获得1.10g(d.Th.的102％)胺基吡唑。
第3级中，将第2级中的化合物在RT条件下反应20小时，再在50℃条件下反应3小时。滤去反应溶液中的沈淀物并往滤液加水。将各相分离，用二氯甲烷萃取水相两次。在真空条件下将结合后的有机相蒸干，透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)对初级产物进行清洗。获得0.59g(d.Th.的45％)溴吡唑
第4级中，自100mg(0.28mmol)第3级的化合物中获得72mg(d.Th.的61％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.81(s,2H),7.28(dt,1H),7.33(s,1H),7.51-7.60(m,3H),7.70(d,1H),7.86-7.93(m,1H),8.66(dd,1H),8.71(d,1H),8.83(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝406[M+H]+。
实例3
4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
基于100mg(0.25mmol)实例1的第3级中的产物来合成标题化合物，具体方案与实例1中的化合物合成方案类似。第4级中使用4-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(63mg，0.30mmol)来替代实例22A中的化合物。获得74mg(d.Th.的65％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.72(s,2H),7.21(dt,1H),7.32-7.41(m,2H),7.49(s,1H),7.51-7.58(m,2H),7.62(t,1H),7.71(d,1H),7.83(dd,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝456[M+H]+。
实例4
4-[5-(3-氯-5-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
基于36mg(0.10mmol)实例2的第3级中的产物来合成标题化合物，具体方案与实例2中的化合物合成方案类似。第4级中，在120℃的微波下进行反应1小时后，另将13mg(0.05mmol)双-频哪醇硼与5mg(0.01mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物加入反应溶液，并再次在120℃的微波下搅拌1小时。此外，第4级中使用4-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(26mg，0.12mmol)来替代实例22A中的化合物。获得8mg(d.Th.的19％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.73(s,2H),7.22(dt,1H),7.34(s,1H),7.50-7.59(m,3H),7.63(t,1H),7.72(d,1H),7.85-7.91(m,1H),8.15(d,1H),8.64(dd,1H),8.68(d,1H),8.74(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+。
实例5
4-{1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基于0.50g(1.19mmol)实例8A中的化合物来合成标题化合物，具体方案与实例1中的化合物合成方案类似，存在以下变更。
第1级中，透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)清洗初级产物后，获得0.51g(d.Th.的80％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯。
第2级中，为剩余物混入乙醚/戊烷后，分离0.32g(d.Th.的86％)的胺基吡唑。
第3级中，将264mg(0.68mmol)第2级中的产物连同116mg(0.81mmol)溴化亚铜、0.14ml(1.02mmol)亚硝酸正戊酯及1mg(0.004mmol)溴化铜放入18ml乙腈，在RT条件下搅拌2小时。再加入49mg(0.34mmol)溴化亚铜及0.05ml(0.34mmol)亚硝酸正戊酯后，在RT条件下搅拌该反应混合物一夜。为反应批次加水，将各相分离，用乙酸乙酯萃取水相三次。用硫酸钠对结合后的有机相实施干燥、过滤，并在真空条件小将其蒸干。将该初级产物放入少量乙腈，用Millipore进行过滤，再透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)对初级产物进行清洗。获得130g(d.Th.的42％)溴吡唑。第4级中，用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)将初级产物分离，再从乙腈中实施再结晶，之后，从42mg(0.09mmol)第3级的化合物中获得4mg(d.Th.的9％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.80(s,2H),7.07(s,1H),7.41-7.47(m,1H),7.48-7.60(m,4H),7.70(d,1H),7.83(dd,1H),8.83(d,1H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝507[M+H]+。
实例6
4-{5-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
第1级
将1.47g(4.00mmol)实例15A中的吡唑甲酸溶液放入38ml二恶烷，混入1.72ml(8.0mmol)迭氮磷酸二苯酯及840μl(6.00mmol)三乙胺，在50℃条件下搅拌该反应混合物1小时。添加2.87ml(20.00mmol)2-(三甲基硅烷)乙醇后边回流边搅拌反应混合物2小时，加水并用乙酸乙酯萃取，透过硫酸钠对结合后的有机相实施干燥、过滤，并在真空条件下将其蒸干。用乙醚/戊烷将剩余物结晶，将固体滤出并实施干燥。获得1.55g(d.Th.的80％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯。
第2级
将1.55g(3.21mmol)第1级的产物溶于38ml四氢呋喃，混入四正丁基氟化铵(1N于THF中，6.43ml，6.43mmol)。在50℃条件下搅拌该反应混合物3小时，在真空条件下取出溶剂，将剩余物放入乙酸乙酯并用水冲洗。透过硫酸钠对有机相实施干燥、过滤，并在真空条件下将其蒸干。用乙醚/戊烷将剩余物结晶，将固体滤出并实施干燥。获得1.03g(d.Th.的95％)胺基吡唑。
采用类似方案将(1.20g，2.49mmol)第1级的产物反应成为0.78g(d.Th.的93％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯。
第3级
将0.66g(4.57mmol)溴化亚铜、760μl(5.72mmol)亚硝酸正戊酯及5mg(0.02mmol)溴化铜放入67ml乙腈，混入处于33ml乙腈中的1.29g(3.81mmol)第2级中的化合物溶液。在RT条件下搅拌反应混合物一夜，加水，将各相分离，用乙酸乙酯萃取水相两次。透过硫酸钠对结合后的有机相实施干燥、过滤，并在真空条件下将其蒸干。将剩余物溶于少量乙腈，用Millipore过滤，并透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)实施分离。获得0.45g(d.Th.的29％)溴吡唑。
第4级
采用三个并行的批次，分别将100mg(0.25mmol)第3级的产物溶于5ml二恶烷，分别混入76mg(0.30mmol)双-频哪醇硼、73mg(0.75mmol)乙酸钾及12mg(0.017mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物。在120℃的微波下搅拌所述反应混合物1小时，冷却至RT，混入50mg(0.30mmol)实例22A中的化合物、250μl碳酸钠溶液(2N于水中，0.50mmol)及10mg(0.013mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物，在120℃条件下搅拌2小时。将所述反应批次结合。用乙腈稀释该悬浮液，用Millipore实施过滤并透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离。将自乙腈所获得的固体再结晶后获得174mg(d.Th.的51％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.81(s,2H),7.11(s,1H),7.46-7.59(m,4H),7.70(d,1H),7.87-7.93(m,1H),8.66(dd,1H),8.70(d,1H),8.83(d,1H),9.07(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝456[M+H]+。
实例7
4-{5-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
基于100mg(0.25mmol)实例6的第3级中的化合物的产物来合成标题化合物，具体方案与实例6的第4级中的方案类似，其中，使用4-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(63mg，0.30mmol)来替代实例22A中的化合物。获得64mg(d.Th.的56％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.73(s,2H),7.12(s,1H),7.43(dt,1H),7.48-7.58(m,3H),7.64(t,1H),7.72(d,1H),7.85-7.91(m,1H),8.16(d,1H),8.64(d,1H),8.67(d,1H),8.75(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实例8
4-{5-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
将40mg(0.09mmol)实例7中的化合物放入1ml丙酮，混入1ml水、74mg(0.29mmol)硝酸镁六水合物及32mg(0.20mmol)过锰酸钾。在RT条件下搅拌该反应混合物24小时，用5ml乙腈加以稀释并透过Millipore进行过滤。用二氯甲烷萃取滤液两次，用饱和的氯化钠溶液冲洗结合后的有机相，透过硫酸钠对其实施干燥、过滤，并在真空条件下将其蒸干。从乙腈中再结晶剩余物。获得14mg(d.Th.的25％,75％纯度)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.09(s,1H),7.39(dt,1H),7.48-7.58(m,2H),7.69(s,1H),7.86-7.93(m,3H),8.33(dd,1H),8.63-8.68(m,2H),11.49(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
实例9
4-{1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基于825mg(1.90mmol)实例9A的化合物实施合成，具体方案与实例6中的方案类似。获得844mg(d.Th.的81％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯(第1级)，541mg(d.Th.的87％)胺基吡唑(第2级)及223mg(d.Th.的37％)溴吡唑。第4级是自100mg(0.21mmol)第3级的化合物中获得30mg(d.Th.的27％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.80(s,2H),7.18(s,1H),7.42-7.48(m,1H),7.53-7.60(m,2H),7.65-7.72(m,3H),7.84(dd,1H),8.83(d,1H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝523[M+H]+。
实例10
4-{5-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
第1级
将2.50g(6.52mmol)实例16A中的吡唑甲酸溶液放入46ml二恶烷，混入2.81ml(13.03mmol)迭氮磷酸二苯酯及1.36ml(9.77mmol)三乙胺，在50℃条件下搅拌该反应混合物1小时。添加4.67ml(32.58mmol)2-(三甲基硅烷)乙醇后边回流边搅拌反应混合物2小时，加水并用乙酸乙酯萃取两次，透过硫酸钠对结合后的有机相实施干燥、过滤，并在真空条件下将其蒸干。用乙醚/戊烷将剩余物结晶，将固体滤出并实施干燥。获得2.50g(d.Th.的77％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯。
第2级
将2.55g(5.11mmol)第1级的产物溶于60ml四氢呋喃，混入四正丁基氟化铵(1N于THF中，10.22ml，10.22mmol)。在50℃条件下搅拌该反应混合物3小时，在真空条件下取出溶剂，将剩余物放入乙酸乙酯并用水冲洗。透过硫酸钠对有机相实施干燥、过滤，并在真空条件下将其蒸干。用乙醚/戊烷将剩余物结晶，将固体滤出并实施干燥。获得1.60g(d.Th.的88％)胺基吡唑。
第3级
将755mg(5.40mmol)溴化亚铜、900μl(6.75mmol)亚硝酸正戊酯及7.8mg(0.04mmol)溴化铜放入80ml乙腈，缓慢滴入处于40ml乙腈中的1.60g(4.50mmol)第2级中的化合物溶液。在RT条件下搅拌反应混合物一夜，加水，用乙酸乙酯萃取水相三次。透过硫酸钠对结合后的有机相实施干燥、过滤，并在真空条件下将其蒸干。将剩余物溶于少量乙腈，用Millipore过滤，并透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)实施分离。获得701mg(d.Th.的37％)溴吡唑。
第4级
采用四个并行的批次，分别将175mg(0.42mmol)第3级的产物溶于5ml二恶烷，分别混入128mg(0.50mmol)双-频哪醇硼、123mg(1.26mmol)乙酸钾及21mg(0.025mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物。在120℃的微波下搅拌所述反应混合物1小时，冷却至RT，混入85mg(0.50mmol)实例22A中的化合物、0.42ml碳酸钠溶液(2N于水中，0.84mmol)及17mg(0.02mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物，在120℃条件下搅拌2小时。将所述反应批次结合。用乙腈稀释该悬浮液，用Millipore实施过滤并透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离。将自乙腈所获得的固体再结晶后获得286mg(d.Th.的36％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.80(s,2H),7.24(s,1H),7.53-7.60(m,2H),7.65-7.68(m,2H),7.70(d,1H),7.87-7.93(m,1H),8.66(dd,1H),8.71(d,1H),8.83(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝472[M+H]+。
实例11
4-{5-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
基于100mg(0.24mmol)实例10的第3级中的化合物的产物来合成标题化合物，具体方案与实例10的第4级中的化合物合成方案类似。使用4-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(61mg，0.29mmol)来替代实例22A中的化合物。获得28mg(d.Th.的24％，94％纯度)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.73(s,2H),7.21(s,1H),7.51-7.60(m,2H),7.61-7.69(m,3H),7.72(d,1H),7.89(d,1H),8.17(d,1H),8.61-8.71(m,2H),8.75(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。
实例12
4-{5-[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基于2.17g(4.52mmol)实例10A的化合物来合成标题化合物，具体方案与实例6中的化合物合成方案类似，存在以下变更：
第1级中，对硅胶(溶离剂：环己烷/乙酸乙酯10:1)上的初级产物进行柱层析清洗后，获得2.48g(d.Th.的92％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯。
第2级中，在50℃条件下搅拌该反应混合物3小时，并在RT条件下搅拌16小时。在类似于实例6的第2级的处理工艺结束后，对硅胶(溶离剂：二氯甲烷/甲醇98:2→95:5)上的初级产物进行柱层析清洗，并获得1.87g(d.Th.的100％)胺基吡唑。
第3级中，在100℃条件下将100mg(0.22mmol)第2级中的化合物以及234mg(2.00mmol)亚硝酸异戊酯逐份加入1ml二碘甲烷。在100℃条件下搅拌该反应混合物2小时，再混入少量乙腈，用Millipore进行过滤，透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)实施分离。获得55mg(d.Th.的44％)碘吡唑。
分成两个批次，第4级中共将45mg(0.09mmol)第3级的化合物溶于1.9ml二恶烷，混入24mg(0.09mmol)双-频哪醇硼、24mg(0.25mmol)乙酸钾及3.9mg(0.005mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物。在120℃的微波下搅拌所述反应混合物1小时，冷却至RT，混入共23mg(0.13mmol)实例22A中的化合物、0.09ml碳酸钠溶液(2N于水中，0.18mmol)及3.6mg(0.004mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物。在120℃条件下搅拌反应混合物2小时，再将所述反应批次结合。用乙腈稀释该悬浮液，用Millipore实施过滤并透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离。再对硅胶(溶离剂：环己烷/乙酸乙酯1:3→0:100)上的产物进行柱层析清洗并混入乙腈后，获得2.6mg(d.Th.的5％，94％纯度)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.80(s,2H),7.22(s,1H),7.42-7.47(m,1H),7.54-7.60(m,2H),7.70(d,1H),7.77(s,1H),7.81-7.86(m,2H),8.83(d,1H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝567[M+H]+。
实例13
4-{5-[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
第1级
将2.75g(6.42mmol)实例17A中的吡唑甲酸溶液放入50ml二恶烷，混入2.77ml(12.85mmol)迭氮磷酸二苯酯及1.34ml(9.63mmol)三乙胺，在50℃条件下搅拌该反应混合物1小时。添加4.60ml(32.11mmol)2-(三甲基硅烷)乙醇后边回流边搅拌反应混合物2小时，加水并用乙酸乙酯萃取两次，透过硫酸钠对结合后的有机相实施干燥、过滤，并在真空条件下将其蒸干。将乙醚混入剩余物，将固体滤出并实施干燥。获得1.98g(d.Th.的57％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯。透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)对母液进行分离，另获得0.61g(d.Th.的13％)溴吡唑。
第2级
将第1级的产物(2.58g，4.75mmol)溶于40ml四氢呋喃，混入四正丁基氟化铵(1N于THF中，10.22ml，10.22mmol)。在50℃条件下搅拌该反应混合物3小时，在真空条件下取出溶剂，将剩余物放入二氯甲烷并用水冲洗。透过硫酸钠对有机相实施干燥、过滤，并在真空条件下将其蒸干。用柱层析法对硅胶(溶剂：二氯甲烷/甲醇95:5)上的剩余物进行分离，获得1.91g(d.Th.的97％)胺基吡唑。
第3级
在100℃条件下将500mg(1.25mmol)第2级中的化合物以及1.32g(11.27mmol)亚硝酸异戊酯在10分钟内逐份加入5ml二碘甲烷。在100℃条件下搅拌该反应混合物1小时，再混入少量乙腈，透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)实施分离。获得482mg(d.Th.的75％)碘吡唑。
第4级
将100mg(0.20mmol)第3级的产物溶于5ml二恶烷，混入60mg(0.24mmol)双-频哪醇硼、58mg(0.59mmol)乙酸钾及7mg(0.01mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物。在120℃的微波下搅拌该反应混合物1小时，冷却至RT，混入50mg(0.29mmol)实例22A中的化合物、0.20ml碳酸钠溶液(2N于水中，0.39mmol)及8mg(0.01mmol)[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷复合物，在120℃条件下搅拌2小时。直接用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)对悬浮液进行分离。获得10mg(d.Th.的9％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.81(s,2H),7.28(s,1H),7.52-7.61(m,2H),7.70(d,1H),7.75-7.81(m,2H),7.90(d,1H),8.66(d,1H),8.71(d,1H),8.84(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝516[M+H]+。
实例14
4-{5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基于402mg(1.15mmol)实例18A中的化合物来合成标题化合物，具体方案与实例6中的化合物合成方案类似，存在以下变更。
第1级中是获得402mg(d.Th.的73％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯。
第2级中，以类似于实例6的方式处理完毕后，透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)对初级产物进行清洗，并获得241mg(d.Th.的88％)胺基吡唑。
第3级是将第2级中的产物反应成为119mg(d.Th.的44％，0.31mmol)溴吡唑。
第4级是自106mg(0.28mmol)第3级中的化合物出发，从乙腈中实施再结晶完毕后获得35mg(d.Th.的29％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.81(s,2H),7.05(s,1H),7.16(d,1H),7.24(d,1H),7.30(t,1H),7.51-7.60(m,2H),7.70(d,1H),7.90(d,1H),8.66(d,1H),8.71(d,1H),8.83(d,1H),9.09(s,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.11min；MS(ESIpos)：m/z＝438[M+H]+。
实例15
4-{1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基于332mg(0.83mmol)实例11A中的化合物来合成标题化合物，具体方案与实例6中的化合物合成方案类似，存在以下变更。
第1级中是获得333mg(d.Th.的78％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯。
第2级中，以类似于实例6的方式处理完毕后，透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)对初级产物进行清洗，并获得207mg(d.Th.的87％)胺基吡唑。
第3级是将191mg(0.51mmol)第2级中的产物反应成为96mg(d.Th.的43％)溴吡唑。
第4级是自85mg(0.20mmol)第3级中的化合物出发，从乙腈中实施再结晶完毕后获得17mg(d.Th.的18％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.80(s,2H),7.02(s,1H),7.18(d,1H),7.24(d,1H),7.30(t,1H),7.37-7.44(m,1H),7.46-7.58(m,2H),7.70(d,1H),7.86(dd,1H),8.82(d,1H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.52min；MS(ESIpos)：m/z＝489[M+H]+。
实例16
4-{5-[3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基于2.70g(7.38mmol)实例19A中的化合物来合成标题化合物，具体方案与实例6中的化合物合成方案类似，存在以下变更。
第1级中是获得2.56g(d.Th.的72％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯，第2级中是获得1.45g(d.Th.的81％)胺基吡唑。第3级是将0.80g(2.38mmol)第2级中的产物反应成为0.29g(d.Th.的31％)溴吡唑。第4级是自100mg(0.25mmol)第3级中的化合物出发，从乙腈中实施再结晶完毕后获得35mg(d.Th.的31％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.81(s,2H),7.16(s,1H),7.30(s,1H),7.35(t,1H),7.41(t,1H),7.52-7.59(m,2H),7.70(d,1H),7.86-7.93(m,1H),8.66(dd,1H),8.71(d,1H),8.83(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H]+。
实例17
4-{5-[3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基于629mg(1.57mmol)实例12A中的化合物来合成标题化合物，具体方案与实例6中的化合物合成方案类似，存在以下变更。
第1级中是获得643mg(d.Th.的79％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯，第2级中是获得432mg(d.Th.的94％)胺基吡唑。第3级是在100℃条件下将410mg(1.11mmol)第2级中的化合物以及1164mg(9.94mmol)亚硝酸异戊酯在30分钟内逐份加入4.5ml二碘甲烷。在100℃条件下搅拌该反应混合物2小时，再混入少量乙腈，用Millipore过滤器进行过滤，最后透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离两次。获得303mg(d.Th.的57％)碘吡唑。第4级是自100mg(0.21mmol)第3级中的碘吡唑出发，用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离两次且从乙腈中实施再结晶完毕后，获得2.7mg(d.Th.的3％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.88(s,2H),7.27(s,1H),7.34(t,1H),7.37(dd,1H),7.48-7.51(m,2H),7.55(s,1H),7.68(d,1H),7.73(d,1H),8.47(d,1H),8.84(d,1H),9.13(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝488[M+H]+。
实例18
4-{5-[3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
基于358mg(0.89mmol)实例16的第3级中的化合物的产物来合成标题化合物，具体方案与实例16中的化合物合成方案类似。第4级中使用4-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(181mg，1.07mmol)来替代实例22A中的化合物。将二乙醚混入后，获得206mg(d.Th.的51％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.73(s,2H),7.11(s,1H),7.27(t,1H),7.37(s,1H),7.42(s,1H),7.50-7.58(m,2H),7.63(t,1H),7.72(d,1H),7.88(d,1H),8.16(d,1H),8.64(d,1H),8.68(d,1H),8.74(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+。
实例19
4-{5-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基于2.00g(4.88mmol)实例20A中的化合物来合成标题化合物，具体方案与实例6中的化合物合成方案类似，存在以下变更。
第1级中是获得1.95g(d.Th.的76％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯，第2级中是获得1.21g(d.Th.的86％)胺基吡唑。第3级是在100℃条件下将1.00g(2.62mmol)第2级中的化合物以及2.77g(23.61mmol)亚硝酸异戊酯在30分钟内逐份加入6ml二碘甲烷。在100℃条件下搅拌该反应混合物2小时，再混入少量乙腈，用Millipore过滤器进行过滤，最后透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离。获得0.85g(d.Th.的66％)碘吡唑。第4级是自100mg(0.20mmol)第3级中的碘吡唑出发，用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离且从乙腈中实施再结晶完毕后，获得3.1mg(d.Th.的3％，89％纯度)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.81(s,2H),7.20(s,1H),7.30(t,1H),7.46(t,1H),7.53(t,1H),7.53-7.60(m,2H),7.70(d,1H),7.87-7.93(m,1H),8.66(dd,1H),8.71(d,1H),8.83(d,1H),9.08(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝498[M+H]+。
实例20
4-{5-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
基于1.50g(3.37mmol)实例13A中的化合物来合成标题化合物，具体方案与实例6中的化合物合成方案类似，存在以下变更。
第1级中是获得1.56g(d.Th.的83％)三甲基硅烷胺基甲酸乙酯，第2级中是获得1.11g(d.Th.的92％)胺基吡唑。第3级是在100℃条件下将0.80g(1.93mmol)第2级中的化合物以及2.03g(17.32mmol)亚硝酸异戊酯在30分钟内逐份加入6ml二碘甲烷。在100℃条件下搅拌该反应混合物2小时，再混入少量乙腈，用Millipore过滤器进行过滤，最后透过制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离。获得0.40g(d.Th.的40％)碘吡唑。第4级是自100mg(0.19mmol)第3级中的碘吡唑出发，用制备HPLC(溶剂：乙腈-水梯度)进行分离且从乙腈中实施再结晶完毕后，获得2.1mg(d.Th.的2％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.88(s,2H),7.31(t,1H),7.33(t,1H),7.37(dd,1H),7.55(s,1H),7.59-7.63(m,2H),7.68(d,1H),7.73(d,1H),8.47(d,1H),8.84(d,1H),9.12(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝532[M+H]+。
实例21
4-{5-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
基于100mg(0.20mmol)实例19的第3级中的化合物的合成产物来合成标题化合物，具体方案与实例19中的化合物合成方案类似。第4级中使用4-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(52mg，0.24mmol)来替代实例22A中的化合物。获得2.7mg(d.Th.的2％，79％纯度)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.73(s,2H),7.14(s,1H),7.27(t,1H),7.47-7.60(m,4H),7.63(t,1H),7.72(d,1H),7.88(d,1H),8.16(d,1H),8.64(d,1H),8.67(d,1H),8.74(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+。
下列化合物是以类似于上述实例的方式合成：
相应的LC-MS及1H-NMR资料如下：
D.生理效应的评定
缩略语：
CC50 平均细胞毒性浓度
DMSO 二甲亚砜
EC50 平均有效浓度
FKS 胎牛血清(德国Biochrom股份公司，柏林)
IC50 平均抑制浓度
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Pen/Strep 青霉素/链霉素
RPMI 洛斯维公园纪念研究所
MOI 感染倍率
MTP 微量滴定盘
ELISA 酶联结免疫吸附剂分析法
本发明的化合物可应用于治疗反转录病毒所造成的疾病的方法，参阅以下的分析系统：
下列分析系统仅作示例之用，专家可借助相应变更而加以改动，或者用该专家所熟知的用于检验本发明的化合物的其他与反转录病毒相关的分析系统取而代之。
体外分析法
生物化学逆转录酶分析法
是采用“Reverse Transcriptase Assay,colorimetric(逆转录酶分析法，比色)”(Roche Diagnostic有限公司，德国曼海姆)，参阅相应制造商信息。将待检物质溶于DMSO，以分5个步骤稀释的方式实施测试(DMSO最终浓度为1％)。借助软件Prism4(GraphPad，加利福利亚圣地亚哥市)根据视为待检物质稀释液浓度的剂量感应曲线来检出待检物质的IC50值，其中，测得的光学密度为阳性对照物的50％。
测试表明，本发明的化合物阻止逆转录酶活动。其中，IC50值为0.05至0.85μm。
发光下降分析法
采用此种分析法时，使用HIV-1NL4-3报导病毒替代nef基因来携带luziferase164基因(lu164)。所述病毒是透过293T细胞与相应的原病毒pNL4-3质体发生转染而产生(Lipofectamine Reagent，Invitrogen公司，德国卡尔斯鲁厄)。以该原病毒质体DNA为出发点，用“QuikChange II XL Site-DirectedMutagenesis Kit”(Stratagene，Cedar Creek公司，美国得克萨斯州)在逆转录酶基因中制成具有规定的抗性突变(单独或组合)的病毒。抗性突变包括：L74V、A98G、A98S、L100i、K101E、K103N、V106A、V106i、V106M、V108i、V108A、E138K、V179i、V179D、V179E、Y181C、Y181i、Y188L、G190A、G190S、H221Y、P225H、F227C、F227L、F227V、M230i、M230L、L234i、P236L、N348i、T369A、T369i、T369V。感染了此等报导病毒的MT4细胞(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)将荧光素酶分泌至介质，从而为病毒复制亮度定量。
就一96井MTP的批次而言，制粒3百万MT4细胞，将其悬浮于1ml不带酚红的RPMI1640介质(invitrogen公司，德国卡尔斯鲁厄)/10％FKS/2mM L-谷酰胺酸/1％青霉素/链霉素(invitrogen公司，德国卡尔斯鲁厄)，在37℃条件下与相应量的HIV-1NL4-3报导病毒一起培养2小时(制粒感染，pellet infection)。随后用PBS将未被吸附的病毒溶离，重新制粒被感染的细胞，并将其悬浮于8ml不带酚红的RPMI 1640介质/2％或10％的FKS/2mM L-谷酰胺酸/1％青霉素/链霉素。从中将每井90μl移液至处于相应稀释液中的相当于10μl待检物质的白色96井MTP。为防止边际效应，不将MTP的边缘井使用于物质稀释液。MTP的第二垂直栏仅包含被感染的细胞(病毒对照物)，第十一垂直栏仅包含未被感染的细胞(细胞对照物)，所述垂直栏皆处于不带酚红的RPMI 1640介质/2％或10％的FKS/2mM L-谷酰胺酸/1％青霉素/链霉素中。MTP的其他井包含以第三垂直栏为出发点的不同浓度的本发明化合物，自该第三垂直栏出发以三个步骤将所述待检物质37倍稀释为第十垂直栏。所述待检物质是溶于DMSO，其中，该DMSO在测试批次中的最终浓度为1％。在37℃/5％CO2条件下培养所述测试批次5天，添加15μl Lu164缓冲液、65mM NaCl、300mM MES pH值5.8、5mM谷胱甘肽及1:200腔肠素(5mg/ml，在30μM谷胱甘肽/DMSO中)(P.J.K.有限公司，德国小布利特斯多夫)后，对所述测试批次进行亮度评价。借助软件quattroWorkflow(Quattroresearch，德国马丁雷德市)根据视为经处理的被感染细胞的浓度的剂量感应曲线来检出待检物质的EC50值，其中，在RLU(相对光单位)中测得的病毒复制为未经处理的被感染细胞的50％。
测试表明，本发明的化合物阻止HIV复制。实验值参阅表A。
PBL及阿尔玛蓝细胞存活分析法
借助Ficoll-Paque Leucosep试管(Greiner Bio-One公司，德国弗里肯豪森市)自血液分离出一级人体血淋巴细胞(PBL)，在RPMI 1640介质(invitrogen公司，德国卡尔斯鲁厄)/10％FKS/2mM L-谷酰胺酸/1％青霉素/链霉素中用植物血球凝集素(90μg/ml)及介白素-2(40U/ml)刺激3天。
就一96井MTP的批次而言，制粒3百万PBL，将其悬浮于1ml RPMI 1640介质/10％FKS/2mM L-谷酰胺酸/1％青霉素/链霉素，在37℃条件下与相应量的HIV-1LAI(NIH AIDSResearch&Reference Reagent Program，美国Germantown市)一起培养2小时(制粒感染，pellet infection)。随后用PBS将未被吸附的病毒溶离，重新制粒被感染的细胞，并将其悬浮于18ml RPMI 1640介质/10％的FKS/2mM L-谷酰胺酸/1％青霉素/链霉素/介白素-2(40U/ml)。从中将每井180μl移液至处于相应稀释液中的相当于20μl待检物质的96井MTP。作为替代方案，亦可在物质稀释液配制完毕后将MTP中的HIV与细胞移液在一起且不再溶离(剩余物感染)。为防止边际效应，不将MTP的边缘井使用于物质稀释液。MTP的第二垂直栏仅包含被感染的细胞(病毒对照物)，第十一垂直栏仅包含未被感染的细胞(细胞对照物)，所述垂直栏皆处于RPMI 1640介质/10％的FKS/2mM L-谷酰胺酸/1％青霉素/链霉素/介白素-2(40U/ml)中。MTP的其他井包含以第三垂直栏为出发点的不同浓度的本发明化合物，自该第三垂直栏出发以三个步骤将所述待检物质37倍稀释为第十垂直栏。所述待检物质是溶于DMSO，其中，该DMSO在测试批次中的最终浓度为1％。在37℃/5％CO2条件下培养所述测试批次。5至7天后，自每个井中各取出50μl不含细胞的剩余物，以便借助p24ELASA(HIV-1p24CAAntigen Capture Assay Kit，NCI-Frederick Cancer Research and DevelopmentCenter，美国Frederick市)测定所含的p24量。以该亮度评价的测出值(450/620nm)为出发点，借助软件Prism4(GraphPad，加利福利亚圣地亚哥市)根据视为经处理的被感染细胞的浓度的剂量感应曲线来检出待检物质的EC50值，其中，该p24量为未经处理的被感染细胞的50％。
作为替代方案，亦可用MT4细胞替代PBL来测试待检物质。在37℃/5％CO2条件下，采用上述方案将被HIV-1LAI感染的MT4细胞(MOI0.01，剩余物感染)在RPMI 1640介质(带2％或10％FKS/2mM L-谷酰胺酸/1％青霉素/链霉素)中与测试物质一起培养5天(10μl物质稀释液，90μl细胞/病毒每个井)。随后为每个井各添加10μl阿尔玛蓝细胞(Invitrogen公司，德国卡尔斯鲁厄)，在37℃条件下培养所述MTP3小时，再实施荧光评价(544/590nm)。借助软件quattroWorkflow(Quattro research，德国马丁雷德市)根据视为经处理的被感染细胞的浓度的剂量感应曲线来检出待检物质的EC50值，其中，荧光为未经处理的未被感染细胞的50％。
测试表明，本发明的化合物阻止HIV复制。实验值参阅表A。
测定待检物质的细胞毒性效应的分析法
测定待检物质在未被感染的细胞中的细胞毒性效应时，将所述物质以相应浓度移液至96井MTP并与未被感染的细胞(例如，H9、PBL、THP-1、MT4、CEM、Jurkat)一起培养(具体方案与前述各分析法类似)。5天后为所述测试批次中的每个井各添加1/10体积的阿尔玛蓝细胞，并在37℃条件下培养所述MTP3小时。随后实施荧光评价(544/590nm)。借助软件quattroWorkflow(Quattro research，德国马丁雷德市)根据视为经处理的细胞的浓度的剂量感应曲线来检出待检物质的CC50值，其中，荧光为未经处理的细胞的50％。表A所列所有化合物的CC50实验值皆>3.3μM。
表A：
活体内分析法
动物模型：
通常5-6周大的NOD Scid小鼠，是由商业饲养者(如Taconic或Jackson实验室)养大。此等动物是在无菌条件下(包含干草及饲料)隔离饲养。
用HIV以相应MOI(如0.01TCID50)感染一定数目的细胞(例如，5x106T-细胞(如C8166))。将被感染的细胞置入胶原蛋白海绵。将经过此种预处理的海绵植入小鼠背部皮肤。每天一次或多次对小鼠进行口服、腹膜内、皮下或静脉治疗，其中，首次治疗可于植入前实施。治疗组通常包括10只小鼠。至少一组是用安慰剂治疗，至少一组用一习知有效物质(＝阳性对照物)治疗，通常有多个组用本发明的物质治疗。本发明的物质的日摄取量为每kg体重0.01mg至100mg。所述物质是采用2％DMSO/98％甲基纤维素(PBS中的0.5％溶液)的调配方案，或者采用另一支持所述物质的可溶性的混合物。治疗时间通常为四个半天。最后一次将物质施加后，将动物杀死并取出海绵。借助胶原酶消化自海绵获取被病毒感染的细胞。
自所述细胞获取完整RNA，透过quantitative PCR(定量聚合酶链反应)检验该完整RNA中病毒RNA的含量。用管家基因(如GAPDH)的量来校准病毒RNA的量。检出HIV-RNA在物质治疗完毕后相对于采用安慰剂的对照物组的量。若所用HIV携带荧光素酶，则可补充或替代地实施一荧光素酶量测。在此情况下是透过荧光素酶讯号的位准来确定HIV量，因为该讯号此时用作病毒复制的标准。借助相应计算机程序，如Graph Pad Prism实施统计评价。
E.药物代谢动力学特性的评定
活体内研究
测定活体内药物代谢动力学时，将测试物质以静脉或口服的方式施加于小鼠、大鼠、家兔或犬。静脉注射时，所用剂量为0.5-1mg/kg，口服时，剂量为1-10mg/kg。静脉注射时，测试物质是采用1％DMSO/99％血浆的调配方案，口服时则采用2％DMSO/98％甲基纤维素(PBS中的0.5％溶液)的调配方案，含一定比例的乙醇及水的Labrafil M1944 CS或者PEG400。
根据所获取的动物血浆及设置为血浆的标准样本来将所述物质量化。借助沈淀乙腈(ACN)来去除血浆蛋白。随后透过HPLC并利用不同的柱将所述样本分离，并进行质谱分析。采用一内部标准并应用一确认的动力学评价程序来评价血浆浓度时间曲线。
血浆稳定性
不同物种(CD-1鼠、Wistar大鼠及人类)的血浆透过抽血、放入涂布有Li肝素的采血器并实施离心操作而新鲜获取，或者从市场购得。测定测试物质的血浆稳定性时，分别在37℃的条件下对1μM溶液进行培养。在间隔不超过90分钟的不同时间点上将样本取出培养容器。用ACN沈淀所获取的样本，以便停止反应并分离血浆蛋白。所述样本的分析方式与“活体内研究”相同。
微粒体培养及肝细胞培养
在37℃条件下培养不同物种(CD-1鼠、Wistar大鼠及人类)的肝微粒体。所述培养混合物各包含1μM测试物质及0.5mg/ml微粒体蛋白。另添加0.05M磷酸盐缓冲液(PH值＝7.4)、1mM EDTA、5mM葡萄糖-6-磷酸盐以及1.5U/ml源于Leuconostoc mesenteroides(肠膜状明串珠菌)的葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。透过添加NADPH(最终浓度：1mM)来启动微粒体培养。
测定测试物质在CD-1鼠肝细胞中的代谢稳定性时，使用3×105细胞/ml。测定测试物质在Wistar大鼠及人类肝细胞中的代谢稳定性时，使用1×106细胞/ml。分别将1μM测试物质加入肝细胞，具体方案与微粒体分析法相同。
以0至90分钟的间隔从相应培养批次中取出100μl，混入ACN以阻止酶促反应。实施离心操作后，用LC-MS/MS对样本进行分析；将CL'intrinsic[ml/(min·kg)]及半衰期[min]记录在案。
F.医药组合物的实施例
本发明的化合物可透过如下方式转化为医药配制物：
口服液：
组合物及制造：
实例1
2％DMSO/98％甲基纤维素(PBS中的0.5％溶液)
将本发明的化合物完全溶于计算体积的DMSO，再将该溶液悬浮于甲基纤维素。例如透过搅拌、超音波清洗器或Ultra-Turax混合器对该悬浮液进行混合，直至产生一均匀的悬浮液或溶液。
实例2
100％Labrafil M 1944 CS
将本发明的化合物悬浮于计算体积的Labrafil M 1944 CS。例如透过搅拌、超音波清洗器或Ultra-Turax混合器对该悬浮液进行混合，直至产生一均匀的悬浮液或溶液。
静脉内注射溶液：
组合物及制造：
实例3
1％DMSO/99％血浆
将本发明的化合物完全溶于计算体积的DMSO，再将该溶液悬浮于血浆。对该悬浮液进行混合，直至产生一溶液。

Claims (22)

1.一种下式的化合物，
其中，
A表示下式的基团
其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示碳，其中碳可被甲基取代，
X表示N或CH，
*为碳原子的键联点，
R1表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被卤素相同或不同地单取代至三取代，其中吡啶基可被1个选自卤素的取代基取代；
R2表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被卤素相同或不同地单取代至三取代，其中吡啶基任选地被1或2个卤素取代；
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中吡啶基可被1个选自卤素的取代基取代；
R2表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，其中吡啶基可被1或2个卤素取代，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中吡啶基可被1个选自卤素的取代基取代，
R2表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，其中吡啶基可被1或2个卤素取代，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
4.权利要求1或2的化合物，其特征在于，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示吡啶基，
R2表示苯基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
5.权利要求1或2的化合物，其特征在于，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示吡啶基，
R2表示苯基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
6.前述权利要求1或2的化合物，其特征在于，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示3-吡啶基或4-吡啶基，
R2表示苯基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、三氟C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟C1-C4烷氧基及二氟C1-C4烷氧基，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
7.权利要求1或2的化合物，其特征在于，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R1表示3-吡啶基或4-吡啶基，
R2表示苯基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、三氟C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟C1-C4烷氧基及二氟C1-C4烷氧基，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
8.权利要求1的化合物，其特征在于，
该化合物符合下式
其中，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH
X表示N或CH，
*为碳原子的键联点，
R3表示氢，
R4表示氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代，及
R5表示氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中R4及R5不得同时为氢，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
9.权利要求8的化合物，其特征在于，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R3表示氢，
R4表示氟、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及
R5表示氟、氯、溴或甲氧基，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
10.权利要求9的化合物，其特征在于，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R3表示氢，
R4表示氟、二氟甲氧基或三氟甲氧基，及
R5表示氟、氯、溴或甲氧基，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
11.权利要求1的化合物，其特征在于，
该化合物符合下式
其中，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示碳，其中碳可被甲基取代，
X表示N或CH，
*为碳原子的键联点，
R6表示氢，
R7表示氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，及
R8表示氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中R7及R8不得同时为氢，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
12.权利要求1的化合物，其特征在于，
该化合物符合下式
其中，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R9表示氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，
R10表示氢、卤素、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
其中R9及R10不得同时为氢，
R11表示卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，及
R12表示氢、C1-C4烷基或卤素，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
13.权利要求12的化合物，其特征在于，
该化合物符合下式
其中，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R9表示氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，
R10表示氢、卤素、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
其中R9及R10不得同时为氢，
R11表示卤素，
R12表示卤素，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
14.权利要求1的化合物，其特征在于，
该化合物符合下式
其中，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示N或CH，及
*为碳原子的键联点，
R13表示氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，
R14表示氢、卤素、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
其中R13及R14不得同时为氢，及
R15表示卤素，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
15.权利要求14的化合物，其特征在于，
该化合物符合下式
其中，
A具有权利要求1所定义的意义，其中，
U表示CH2，
V表示N或CH，
W表示CH，
X表示CH，及
*为碳原子的键联点，
R13表示氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，
R14表示氢、卤素、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
其中R13及R14不得同时为氢，及
R15表示卤素，
以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
16.选自以下的化合物：
17.一种制造权利要求1的式(I)的化合物的方法，其中使下式的化合物
其中，R1及R2具有权利要求1所定义的意义，
与下式的化合物发生反应
其中，U、V、W及X具有权利要求1所定义的意义。
18.权利要求1至16中任一项的化合物在制造用于治疗感染反转录病毒的药物中的应用。
19.权利要求1至16中任一项的化合物在制造用于治疗感染人免疫缺陷病毒的药物中的应用。
20.一种药物，含有至少一权利要求1至16中任一项的化合物与至少一惰性、非毒性且适用于制药学的辅料。
21.权利要求20的药物在制造用于治疗感染反转录病毒的药物中的应用。
22.权利要求20的药物在制造用于治疗感染人免疫缺陷病毒的药物中的应用。
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