JP2023543252A - 腸溶性ペレット及びその製造方法並びにそれを含む製剤 - Google Patents

Abstract

腸溶性ペレット、その製造方法及びそれを含む製剤であって、特に、イラプラゾール腸溶性ペレット、その製造方法及びそれを含む製剤に関する。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０２０年１２月２日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号が２０２０１１３９１２６６．５である先願の優先権を主張する。当該先願は、全体として援用により本願に組み込まれる。
［技術分野］

本発明は、腸溶性ペレット、その製造方法及びそれを含む製剤に関し、特に、イラプラゾール腸溶性ペレット、その製造方法及びそれを含む製剤に関する。

プロトンポンプ阻害剤（Ｐｒｏｔｏｎ Ｐｕｍｐ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＰＰＩ）は、ヒト胃粘膜細胞の分泌細管膜上のＨ^＋／Ｋ^＋－ＡＴＰａｓｅ（プロトンポンプ又は酸ポンプとも呼ばれる）を選択的に阻害できる薬物である。当該Ｈ^＋／Ｋ^＋－ＡＴＰａｓｅは胃酸分泌を阻害する最終経路であるため、それを阻害すると胃酸の分泌を明らかに低下できる。そのため、プロトンポンプ阻害剤は一般に、胃・十二指腸の潰瘍、胃食道逆流症、手術吻合部潰瘍及びゾリンジャー・エリソン症候群などの胃酸の作用によって誘発され又は引き起こされる消化管の疾患（即ち、酸関連疾患）の治療に用いられる。作用機序により、既知のＰＰＩを不可逆ＰＰＩ及び可逆ＰＰＩ（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ＰＰＩ、ＲＰＰＩ）に分けることができる。そのうち、不可逆ＰＰＩは、主に、ベンズイミダゾール誘導体であり、壁細胞膜を速やかに通過して強酸性の分泌細管に蓄積し、次にプロトン化してスルフェンアミド系化合物に変換されることが可能であり、後者がＨ^＋／Ｋ^＋－ＡＴＰａｓｅのαサブユニットのシステイン残基上のスルフヒドリル基と共有結合したジスルフィド結合を形成することで、Ｈ^＋／Ｋ^＋－ＡＴＰａｓｅを不可逆的に不活性化させ、その酸分泌活性を阻害することができる（張▲セン▼，プロトンポンプ阻害剤－プラゾール系薬物特許技術概要，特許文献研究２０１８－医学と製薬，知識産権出版社，北京，２０１９．９：ｐ５５４－５６７）。現在世界で販売されているそのような薬物として、オメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、パントプロゾール（Ｐａｎｔｏｐｒｏｚｏｌｅ）、ラベプラゾール（Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、エソメプラゾール（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、イラプラゾール（Ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）、デランソプラゾール（Ｄｅｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）などがある。

他のプラゾール系薬物と同様に、イラプラゾールは酸不安定化合物である。ただし、既存の他のプラゾール系薬物と比べて、イラプラゾールの方が安定性はより低い。酸不安定化合物とは、酸性媒体では不安定であるが、中性及びアルカリ媒体では比較的良好な安定性を有する物質である。それらの化合物の共通の特徴は、酸性媒体では、速やかに分解／変換されて、生物学的に有効な化合物になることである。酸不安定プロトンポンプ阻害剤は、酸性及び中性媒体で分解／変換に敏感であるため、経口投与する場合に、胃酸との接触がその安定性に影響を与えることを避ける必要がある。当該問題を解決する一般的な方法は、そのような薬物の経口投与製剤を腸溶性材料でコーティングして、腸溶性ペレット製剤を製造することである（例えば、ＣＮ１１８３０４７Ａ、ＣＮ１１４６７２０Ａ、ＵＳ４７８６５０５、ＥＰ０５１９３６５を参照する）。それらの腸溶性ペレット製剤は、一般に、ペレットコアと、緩衝コーティング層と、外側の腸溶性コーティング層とを含む。ペレットコアに対して、当該ペレットコアの医薬組成物にアルカリ化剤（緩衝剤とも呼ばれる）を加えることでＰＰＩの安定性を向上させるか、又はアルカリ化剤を含まないペレットコアにアルカリ層を付けて、ＰＰＩを酸の破壊から保護する（ＣＮ１０３７０５４８３Ａを参照する）。また、腸溶性材料中の遊離カルボキシ基の当該種類の薬物の安定性に対する影響を避けるために、腸溶性コーティング層内には一定の厚さを有する緩衝コーティング層（即ち、隔離層）も必要である。

当該隔離層について、先行技術として多くの技術的解決手段が開示されている。例えば、次のようなものである。
ＣＮ８７１０３２８５Ａ（前記ＵＳ４７８６５０５のパテントファミリーの中国特許）では、酸不安定物質（例えば、置換ベンズイミダゾール類）を含有する経口医薬製剤が開示されている。当該胃腸疾病の治療用医薬製剤は、核部分と、１層以上の中間被覆層（即ち、分離層）と、腸溶皮膜とから構成されており、当該核部分は、酸不安定化合物とアルカリ反応化合物とを含むか、又は酸不安定化合物のアルカリ塩と任意にアルカリ反応化合物とを含み、中間被覆層は、水溶性ないし水で急速に分解する反応性不活性化合物、又は重合体で水溶性のフィルム形成化合物と、任意にｐＨ緩衝性アルカリ化合物とからなる。さらに、最後の腸溶皮膜を施された投薬形は、長期貯蔵中その投薬形の良好な安定性を得るために適当な方法で処理されて、水分を極く低レベルに減らしている。そのうち、当該ｐＨ緩衝性アルカリ化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、炭酸アルミニウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム；アルミニウム／マグネシウム複合化合物、例えば、Ａｌ_２Ｏ_３・６ＭｇＯ・ＣＯ_２・１２Ｈ_２Ｏ（Ｍｇ_６Ａｌ_２（ＯＨ）_１６ＣＯ_３・４Ｈ_２Ｏ）、ＭｇＯ・Ａｌ_２Ｏ_３・２ＳｉＯ_２・ｎＨ_２Ｏ（但し、ｎは２未満の非整数））又は類似化合物；あるいは他の製薬上受容されるｐＨ緩衝剤、例えば、燐酸、クエン酸又は他の適当な弱無機あるいは有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩から選ばれてもよい。分離層用物質は、製薬上受容される水溶性の不活性化合物又はコーティングフィルムの適用に使用されるポリマー、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの中から選ばれる。通常の可塑剤、色素、二酸化チタン、タルク及び他の添加剤もまた分離層に含有させることができる。

ＣＮ１０１０３６６３３Ａは、オメプラゾール腸溶性ペレットカプセル及びその製造方法を開示している。当該カプセルの内容物は、オメプラゾール腸溶性ペレットであり、当該腸溶性ペレットは、ブランクペレットコアと、アルカリ成分含有活性薬物層と、隔離層と、腸溶性コーティング層とを含む。当該隔離層は、アルカリ性のオメプラゾール活性薬物層と酸性の腸溶性材料を隔離し、同時に隔離層に保護成分として酸化マグネシウム及び二酸化チタンを添加することにより、相乗効果で薬物の安定性を明らかに向上させている。

ＣＮ１０２１１９９２７Ａは、プロトンポンプ阻害剤としての腸溶性ペレット製剤及びその製造方法を開示している。当該プロトンポンプ阻害剤としての腸溶性ペレットは、ブランクペレットコアと、薬物担持層と、隔離層（Ｉ）及び（ＩＩ）と、腸溶性層とから構成されており、薬物の安定性を向上させ、水不溶性アルカリを加えるための薬物担持効率の低下を緩和するために、当該薬物担持層及び隔離層（Ｉ）は同時に水溶性無機アルカリを含有し、且つ薬物担持層に使用されるアルカリとして、水酸化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムと水溶液で緩衝を形成し且つｐＨ １１～１２（ただし、１１を除く）のアルカリ環境を生成できる別の水溶性無機アルカリを含む。

ＣＮ１０６１７６６６９Ａは、パントプロゾールナトリウム腸溶性ペレット、その製造方法及び当該ペレットを含むカプセル並びにカプセルの製造方法を開示しており、当該パントプロゾールナトリウム腸溶性ペレットは、内側から外側にペレットコアと、第１隔離層と、第２隔離層と、腸溶性層とをこの順に含み、当該ペレット層がパントプロゾールナトリウム及び複合アルカリ物質（リン酸のナトリウム塩の混合物）を含み、第１隔離層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンｋ３０、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ－６００）、ステアリン酸マグネシウム、タルクを含み、第２隔離層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ－４００）、炭酸水素ナトリウム、二酸化チタン、グリセロールトリアセタートを含み、当該腸溶性ペレットでは、第１隔離層と第２隔離層の質量比が最終的な薬効に顕著な影響を与える。

ＣＮ１７８５１８６Ａは、パントプロゾール又はその塩の腸溶性ペレットを開示しており、前記ペレットは、内側から外側に、ペレットコアと、サブコーティング層と、薬物層と、緩衝層と、隔離層と、腸溶性層とを含む。所望の効果を得るためには、そのコーティング層の数、各層の厚さ、中間層の接着剤及び安定剤の量などの要素について調整しなければならず、そのために当該文献では各層の重量増加を厳密に限定しており、さもなければ、当該発明の所望の効果を得られない。

プラゾール系腸溶性ペレット及びその製剤を製造するための先行技術方法には次のような欠点があり、先行技術によるプラゾール系腸溶性ペレット及びその製剤は良好な安定性と耐酸性を併せ持つことができない（特に耐酸性は満たしにくい）。先行技術によって製造されるプラゾール系腸溶性ペレットの隔離層では、ペレットコア（即ち、薬物含有ペレット）に密接する隔離層が一般に、ペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質（例えば、タルク、シリカ、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウムなど）及び／又は水溶性アルカリ化合物を含有し、且つ、腸溶性層に密接する隔離層は一般に、アルカリ化合物を含有し、この２つがいずれも腸溶性ペレット及びその製剤の安定性及び／又は耐酸性を低下させてしまう。

そこで、本発明の目的の１つは、イラプラゾール腸溶性ペレットを提供することであり、当該腸溶性ペレットは、先行技術の欠点を克服しており、良好な安定性、良好な耐酸性を有すること、高められた溶出率及び／又は高められた薬物担持量（本明細書では、薬物負荷率と呼ばれることもある）並びに生物学的利用能を有することの１つ、２つ又は以上の特性を有してもよい。

前記目的は、本発明に係る腸溶性ペレットによって達成され、当該腸溶性ペレットは、内側から外側に、ペレットコアと、第１隔離層と、第２隔離層と、腸溶性層とをこの順に含み、ペレットコアは、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と第１添加物とを含有する。

本発明の第１態様によれば、本発明は、腸溶性ペレットを提供し、当該腸溶性ペレットは、内側から外側に、ペレットコアと、第１隔離層と、第２隔離層と、腸溶性層とをこの順に含み、ペレットコアは、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と第１添加物とを含有し、前記腸溶性ペレットは、第１隔離層が水不溶性アルカリ化合物を含有し、前記第１添加物とイラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩の重量比が０．２～５：１であることを特徴とする。

本発明の第２態様によれば、本発明は、腸溶性ペレットを提供し、当該腸溶性ペレットは、内側から外側に、ペレットコアと、第１隔離層と、第２隔離層と、腸溶性層とをこの順に含み、ペレットコアは、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と第１添加物とを含有し、前記腸溶性ペレットは、第１隔離層が水不溶性アルカリ化合物を含有し、且つ、第１添加物が水不溶性アルカリ化合物であり、第１隔離層の含有する水不溶性アルカリ化合物と第１添加物としての水不溶性アルカリ化合物は、同じでもよいし異なってもよいことを特徴とする。

本発明の第３態様によれば、本発明は、腸溶性ペレットを提供し、当該腸溶性ペレットは、内側から外側に、ペレットコアと、第１隔離層と、第２隔離層と、腸溶性層とをこの順に含み、ペレットコアは、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と第１添加物とを含有し、前記腸溶性ペレットは、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩の粒径Ｄ９０が１００μｍ以下であり、且つ、第２隔離層がアルカリ物質を含まないことを特徴とする。

本発明の一実施形態によれば、本発明に係る腸溶性ペレットは、腸溶性層の外側にさらに保護層が設けられる。

本発明の一実施形態によれば、本発明に係る腸溶性ペレットにおいて、ペレットコアと第１隔離層との間に他の層は存在しない。

本発明の一実施形態によれば、本発明に係る腸溶性ペレットにおいて、第２隔離層と腸溶性層との間に他の層は存在しない。

本発明の一実施形態によれば、本発明に係る腸溶性ペレットにおいて、第１隔離層と第２隔離層との間に他の層は存在しない。

本発明の一実施形態によれば、本発明に係る腸溶性ペレット中の第１添加物は、アルカリ化合物であり、好ましくは、水不溶性アルカリ化合物であり、より好ましくは、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウムから選ばれる。

本発明の一実施形態によれば、イラプラゾールの薬学的に許容される塩は、例えば、イラプラゾールナトリウム、イラプラゾールマグネシウム、イラプラゾール亜鉛、イラプラゾールカリウム、イラプラゾールリチウム又はイラプラゾールカルシウムなどであってもよい。当業者は、所望により、適切な塩を選択することができる。

本発明の一実施形態によれば、本発明に係る腸溶性ペレットのペレットコアは、界面活性剤をさらに含む。好ましくは、前記界面活性剤がポリソルベート８０又はドデシル硫酸ナトリウムである。

本発明の一実施形態によれば、第１隔離層中の水不溶性アルカリ化合物とイラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩の重量比は、０．２～５：１であり、好ましくは、０．２５～４：１であり、より好ましくは、０．３～３：１であり、特に好ましくは、０．５～２：１であり、最も好ましくは、０．８～１．２：１であり、例えば、１：１である。

本発明の一実施形態によれば、第２隔離層は、ペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含み、それと接着剤の量の重量比は、１～８：１．５～１０、又は１～１０：１～２０、又は４～２６：７～４４の範囲内にある。

本発明の一実施形態によれば、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩の粒径Ｄ９０は、０μｍ（範囲を構成する時に当該点の値を含まない）、１０μｍ、２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍの任意の２つの端点の間の範囲から選ばれてもよい。

本明細書の各態様及び各実施形態の１つ又は複数の特徴を任意に組み合わせて、新しい技術的解決手段を形成することができ、また、それらの組み合わせから得られた技術的解決手段も本発明の範囲に入るということは当業者に理解されるだろう。以下、本発明の技術的解決手段、用語及び原理についてさらに説明する。

腸溶性ペレットのペレットコアについて：
本発明に係る腸溶性ペレットのペレットコア（薬物含有ペレットとも呼ばれる）は、完全に活性なペレットコア、又は薬物担持層に被覆されているブランクペレットコアであってもよい。本明細書では、用語「完全に活性なペレットコア」とは、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩及び第１添加物と、他の１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含むペレットコアを指し、そのうち有効成分としてのイラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩が、単独で又は任意の他の成分と共に別の層を形成せず、他の成分（前記第１添加物及び他の１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤など）に分散されている。薬物担持層に被覆されているブランクペレットコアでは、薬物担持層がイラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と第１添加物と、任意に賦形剤とを含む。

ペレットコア中のイラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩は、第１隔離層に含まれる水不溶性アルカリ化合物の作用だけでは、十分な貯蔵安定性を実現できない場合に、ペレットコアにさらに加えた第１添加物でその貯蔵安定性の向上を実現できる。

ペレットコア中の第１添加物は、先行技術で酸不安定化合物の安定性を向上させるために使用される従来の添加物であってもよい。好ましくは、第１添加物がアルカリ化合物であり、水不溶性アルカリ化合物及び水溶性アルカリ化合物を含む。本発明で好ましくは、水不溶性アルカリ化合物をペレットコア中の第１添加物として使用し、より好ましくは、ペレットコアに含まれる水不溶性アルカリ化合物と第１隔離層に含まれる水不溶性アルカリ化合物を同じにすることで、隔離層のｐＨ緩衝効果を一層向上させることができる。本発明に係る実施形態で、水不溶性アルカリ化合物は、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウムから１つ又は複数選ばれてもよく、ただしそれらに限定されない。好ましくは、アルカリ化合物とイラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩の重量比が０．２～５：１であり、好ましくは、０．２５～４：１であり、より好ましくは、０．３～３：１であり、特に好ましくは、０．５～２：１であり、最も好ましくは、０．８～１．２：１であり、例えば、１：１である。

本発明によれば、ペレットコアには界面活性剤がさらに含まれてもよい。本発明に係る実施例の結果が、界面活性剤は腸溶性ペレット及びその製剤中のイラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩の溶出率を高め、さらにそれらの生物学的利用能を効果的に改善することを証明している。本発明に係る実施例で、ペレットコアに含まれる界面活性剤は、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤及び両性イオン界面活性剤から選ばれてもよい。好ましくは、非イオン界面活性剤がポリエチレングリコール型、ポリオール型（例えば、ポリソルベート８０）などから選ばれてもよく、陰イオン界面活性剤が高級脂肪酸塩、硫酸エステル塩、スルホン酸塩などから選ばれてもよく、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであり、両性イオン界面活性剤がリン脂質系から選ばれてもよい。

本発明によれば、イラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩の粒径は、腸溶性ペレットの溶出率及び／又は薬物担持量に影響を与える。本発明に係る好ましい実施形態で、イラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩の粒径は、粒径Ｄ９０が１００μｍ以下であってもよく、この時に、腸溶性ペレットは良好な溶出率を有し、さらに、腸溶性ペレットから製造される腸溶性ペレット製剤の生物学的利用能を高めることができる。より好ましくは、イラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩の粒径Ｄ９０が、１０μｍ、２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍの任意の２つの端点の間の範囲から選ばれてもよく、特に、Ｄ９０が５０μｍ以下であり、このようにして薬物担持量を高めることができる。

本発明の一実施形態によれば、前記ブランクペレットコアは、先行技術で従来使用されているブランクペレットコアである。本発明に係る実施形態で、ブランクペレットコアは、微結晶性セルロースペレットコア、スクロースペレットコア、マンニトールペレットコアから選ばれてもよく、ただしそれらに限定されず、その粒径は、５０～５００μｍであってもよく、好ましくは、１００～４００μｍであり、より好ましくは、２５０～３５０μｍであり、最も好ましくは、約３００μｍでる。

本発明の一実施形態によれば、前記薬物担持層は、接着剤をさらに含んでもよい。接着剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、シロップ及びデンプンから１つ又は複数選ばれてもよく、ただしそれらに限定されない。本発明に係る実施形態で、接着剤は、ヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬ（例えば、Ｎｉｓｓｏから市販されているシリーズ）、ヒプロメロースＥ５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルアルコール、メチルセルロース及びポリエチレングリコールから１つ又は複数選ばれてもよい。

腸溶性ペレットの隔離層について：
腸溶性ペレットの隔離層の基本的な機能は、アルカリ環境にあるペレットコアと遊離カルボキシ基を含む腸溶性層を隔離して、イラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩がコーティングプロセス又は貯蔵中に分解又は変色することを防止することである。イラプラゾール腸溶性ペレット及びその製剤に対する研究で、本発明者らは次の事実を発見した。先行技術としての従来の製造方法で（例えば、ペレットコアに密接する隔離層を調製する時に）一般に使用されるペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質（例えば、タルク、シリカ、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウムなど）及び／又は水溶性アルカリ化合物、及び腸溶性層に密接する隔離層を調製する時に一般に使用されるアルカリ化合物を使用すると、腸溶性ペレット及びその製剤の安定性及び／又は耐酸性を低下させるため、特に安定性の比較的低い酸不安定化合物（例えば、イラプラゾール）の場合に、腸溶性ペレット及びその製剤は安定性及び耐酸性に関する要件を同時には満たさない。本明細書で用語「密接」とは、腸溶性ペレットのペレットコアとそのコーティング若しくは被覆層との間に、又は２つの層の間に別の層は存在しないことを指す。

当該技術的問題を引き起こす原因の１つとして、本発明者らが試験の証明を経て次のように考えている（ただし、それに限定されない）。ペレットコアに密接する隔離層（本発明に係る第１隔離層に対応して）に含まれるペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質とペレットコアに含まれる酸不安定化合物の適合性は、酸不安定化合物の安定性の違いによって異なる。つまり、先行技術に基づいて製造される腸溶性ペレット及びその製剤において、ペレットコアに含まれる酸不安定化合物（例えば、イラプラゾール）の安定性が低い場合に、ペレットコアに密接する隔離層に含まれるペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質（例えば、タルク）と酸不安定化合物の適合性は低下する。したがって、ペレットコア及び／又は隔離層に含まれる安定剤としてのアルカリ化合物から保護されながらも、加速試験の結果で関連物質（即ち、不純物）が依然として明らかに増加することで、腸溶性ペレット製剤の安定性を低下させる。これは、先行技術に基づいて製造される腸溶性ペレット及びその製剤に適用できる酸不安定化合物の範囲をある程度限定している。つまり、先行技術に基づいて製造される腸溶性ペレット及びその製剤の配合又は構成は、安定性の比較的低いイラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩に好適に適用できない。また、ペレットコアに密接する隔離層（本発明に係る第１隔離層に対応して）に水溶性アルカリ化合物が含まれる場合に、長期の高温高湿条件では、腸溶性ペレットの隔離層が遊離水を吸収して水溶性アルカリ化合物の溶解を引き起こすことで、腸溶性層に密接する隔離層のアルカリ度が上がってアルカリを示し、酸性媒体において腸溶性層に水が浸入する場合に、腸溶性層が早めに溶解して、腸溶性ペレット及びその製剤の耐酸性の低下を引き起こす。腸溶性層に密接する隔離層がアルカリ性を示すことが腸溶性層が早めに溶解することを引き起こすという原理は、腸溶性層に密接する隔離層（本発明に係る第２隔離層に対応して）にアルカリ化合物が含まれる場合にも適用される。

したがって、本発明によれば、腸溶性ペレットは、不活性物質を含む隔離層を少なくとも２つ含み、即ち、少なくとも、ペレットコアに近くペレットコアに密接する第１隔離層と、第１隔離層よりペレットコアから離れており又は腸溶性層に密接する第２隔離層とを含み、そのうち、第１隔離層は、水不溶性アルカリ化合物を含み、水溶性アルカリ化合物又はペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含まず、第２隔離層は、アルカリ化合物を含まない。腸溶性ペレットが３つ又は以上の隔離層を含む場合に、第１隔離層と第２隔離層との間に位置する他の隔離層は、本発明に係る第１隔離層又は第２隔離層の定義に適合する隔離層であってもよいし、先行技術で一般に使用される隔離層であってもよい。

本発明によれば、水不溶性アルカリ化合物は、先行技術で酸不安定化合物の安定性を向上させるために一般に使用される水不溶性アルカリ化合物であってもよい。本発明に係る実施形態で、水不溶性アルカリ化合物は、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウムから１つ又は複数選ばれてもよく、ただしそれらに限定されない。

本発明によれば、ペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質は、薬学上一般的な１つ又は複数の潤滑剤、流動促進剤及び粘着防止剤（即ち、ブロッキング防止剤、以下同じ）から１つ又は複数選ばれてもよい。本発明に係る実施形態で、ペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質は、シリカ、ケイ酸カルシウム、コロイダルシリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウムカルシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタンなどから選ばれてもよく、ただしそれらに限定されない。本発明に係るイラプラゾール腸溶性ペレットの一実施形態で、腸溶性ペレットの第１隔離層には、タルク、シリカ、二酸化チタン及びステアリン酸マグネシウムの１つ又は複数をペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質として含まない。

本発明に係る好ましい実施形態で、第１隔離層は、主に、水不溶性アルカリ化合物と接着剤とから構成され、且つ、第２隔離層は、主に、ペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質と接着剤とから構成される。本発明によれば、第１隔離層に含まれる水不溶性アルカリ化合物及び接着剤の量又は第２隔離層に含まれるペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質及び接着剤の量を調整することにより、腸溶性ペレット製剤の溶出率に影響を与え、さらに、その生物学的利用能に影響を与えることができる。例えば、本発明に係るイラプラゾール腸溶性ペレット錠の好ましい実施形態で、各成分の比率は、次のとおりであってもよい。イラプラゾールの量が５～１５重量部である時に、第１隔離層は、５～３６重量部の接着剤、５～３６重量部の水不溶性アルカリ化合物を含み、第２隔離層は、４～２６重量部の接着剤、７～４４重量部のペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含む。

前記接着剤は、先行技術の隔離層で一般に使用される接着剤である。本発明によれば、接着剤は、薬学的に許容される水溶性不活性化合物、又はコーティングフィルムとして使用するポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、シロップ及びデンプンから１つ又は複数選ばれてもよい。

腸溶性ペレットの腸溶性層について：
先行技術による腸溶性ペレット製剤で一般に使用される腸溶性層は、本発明にも適用され、例えば、ＣＮ８７１０３２８５Ａ（ＵＳ４７８６５０５のファミリーメンバーの中国特許）には腸溶性層に関して詳細な説明が記載されている。本発明者らがそれを参考とし、前記文献の腸溶性層に関連する内容及びその引用する全ての文献の関連の内容を本願に組み込む。

本発明によれば、腸溶性層は、アクリル樹脂系、カルボキシメチルエチルセルロースなどセルロース系、オパドライなどの腸溶性コーティング材料からなる群から選ばれる１つ又は複数の物質と、任意に、可塑剤、粘着防止剤、潤滑剤からから選ばれる１つ又は複数の添加剤とを含んでもよい。本発明に係る実施形態で、腸溶性層は、アクリル樹脂系腸溶性コーティング材料、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸エステルなど）、粘着防止剤（例えば、タルク、モノステアリン酸グリセロールなど）を含んでもよい。そのうち、アクリル樹脂系腸溶性コーティング材料は、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸共重合体の溶液又は分散液Ｌ３０Ｄ５５、（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル酢酸フタレート、シェラックから１つ又は複数選ばれる。本発明に係るイラプラゾール腸溶性ペレットの好ましい実施形態で、腸溶性層に含まれる腸溶性コーティング材料とイラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩の重量比は、２～２０：１である。本発明に係るイラプラゾール腸溶性ペレットの好ましい実施形態で、可塑剤とイラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩の重量比は、０．６～６：１であり、好ましくは、０．８～４：１であり、より好ましくは、１～２：１である。

腸溶性ペレットの保護層について：
本発明によれば、腸溶性ペレットは、腸溶性層の外側にさらに保護層が設けられてもよく、好ましくは、保護層が腸溶性層に密接する。前記保護層は、製剤に仕上がるための静置中、又はその製剤の製造プロセス中、又は製剤に仕上がった後の静置中において様々な中間製品／製品に起こり得る粘着を防止することができる。また、保護層を設けるのは腸溶性ペレットの溶出率を効果的に高めて、それによって製造された腸溶性ペレット製剤の生物学的利用能を改善することもできる。

本発明に係る実施形態で、保護層は、接着剤と粘着防止剤とを含んでもよい。接着剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース及びポリエチレングリコールから１つ又は複数選ばれてもよい。粘着防止剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン及びシリカから１つ又は複数選ばれてもよい。

本発明によれば、保護層中の粘着防止剤の量を増加させることにより腸溶性ペレットの耐酸性を向上させることができる。本発明に係るイラプラゾール腸溶性ペレットの好ましい実施形態で、イラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩が５～１５重量部である時に、粘着防止剤の量は、０．５～５重量部である。

本発明の第４態様によれば、本発明は、腸溶性ペレットの製造方法を提供し、前記方法は、少なくとも、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と第１添加物とを含むペレットコアを調製するステップ１）と、第１隔離層を被覆させ、次に第２隔離層を被覆させるステップ２）と、腸溶性層を被覆させるステップ３）とを含む。

好ましくは、ステップ２）は、水不溶性アルカリ化合物を含み且つ水溶性アルカリ化合物又はペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含まない第１懸濁液を調製し、第１懸濁液をステップ１）より得たペレットコアに被覆させるステップと、アルカリ化合物を含まない第２懸濁液を調製し、第２懸濁液を第２隔離層として被覆させ、好ましくは、腸溶性層に密接する第２隔離層として被覆させるステップとを含む。
好ましくは、ステップ１）において、前記第１添加物と前記第１隔離層に含まれる水不溶性アルカリ化合物が共に作用して、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩の貯蔵安定性を実現する。

好ましくは、腸溶性ペレットの製造方法は、保護層を被覆させるステップ４）をさらに含む。

本発明に係る実施形態で、腸溶性ペレットの製造方法は、
１）例えば、流動床法でブランクペレットコアに薬物担持層を被覆させることによって、ペレットコアを調製するステップであって、薬物担持層は、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と、第１添加物としてのアルカリ化合物と、接着剤とを含むステップ、
２）例えば、流動床法で内側から外側に、少なくとも、第１懸濁液、第２懸濁液をそれぞれステップ１）より得たペレットコアに被覆させるステップであって、第１懸濁液は、水不溶性アルカリ化合物を含み、水溶性アルカリ化合物又はペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含まず、第１隔離層を形成させるステップと、第２懸濁液は、アルカリ化合物を含まず、第２隔離層を形成させるステップと、このようにして隔離ペレットを調製するステップ、
３）腸溶性コーティング材料と、可塑剤、粘着防止剤、潤滑剤及び乳化剤から選ばれる１つ又は複数で腸溶性層懸濁液を調製し、例えば、流動床法で、腸溶性層懸濁液をステップ２）より得た隔離ペレットに被覆させることにより、腸溶性ペレットを製造するステップの１つ又は複数を含んでもよい。

好ましくは、前記腸溶性ペレットの製造方法は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールから選ばれる１つ又は複数の接着剤を精製水に加えて、保護層コーティング液を調製し、例えば、流動床法で、保護層コーティング液をステップ３）より得た腸溶性ペレットに被覆させて、保護層を有する腸溶性ペレットを製造するステップ４）をさらに含んでもよい。

本発明によれば、任意に、前記本発明に係る腸溶性ペレットを使用してイラプラゾール腸溶性ペレット製剤を製造してもよく、腸溶性ペレット製剤の剤形は、錠剤、カプセル剤、懸濁用乾燥配合剤、丸剤であってもよい。

本発明の第５態様によれば、本発明は、イラプラゾール腸溶性ペレット錠を提供し、当該腸溶性ペレット錠は、本発明に係る腸溶性ペレットと打錠添加物（腸溶性ペレットのペレットコア中の前記添加物と区別して第２添加物と呼ぶ）とを含む。

任意に、当該腸溶性ペレット錠は、フィルムコーティングをさらに含む。

本発明によれば、腸溶性ペレット錠を製造するための腸溶性ペレットは、保護層を含む腸溶性ペレット又は保護層を含まない腸溶性ペレットであってもよい。

本発明によれば、打錠添加物は、本分野の先行技術で腸溶性ペレット錠の打錠時に使用される従来の打錠添加物であってもよい。本発明に係る実施形態で、打錠添加物は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤を含み、そのうち、充填剤及び／又は希釈剤は、デンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、マンニトール及び微結晶性セルロースから１つ又は複数選ばれてもよく、ただしそれらに限定されず、崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム及びクロスカルボキシメチルスターチナトリウムから１つ又は複数選ばれてもよく、ただしそれらに限定されず、潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びシリカから１つ又は複数選ばれてもよく、ただしそれらに限定されない。

本発明によれば、フィルムコーティングは、本分野の先行技術で腸溶性ペレット錠のフィルムコーティング時に使用される従来のフィルムコーティングであってもよい。本発明に係る実施形態で、フィルムコーティングは、コーティング粉末を含み、コーティング粉末は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、レーキ及び胃溶型オパドライから１つ又は複数選ばれてもよく、ただしそれらに限定されない。

本発明に係る腸溶性ペレットから腸溶性ペレット錠を製造する打錠方法、及び、任意にフィルムコーティングを被覆させる方法は、いずれも本分野の先行技術で腸溶性ペレット錠に対して打錠及びコーティングする従来の方法である。

本発明の第６態様によれば、本発明は、イラプラゾール腸溶性ペレットカプセルを提供し、当該腸溶性ペレットカプセルは、本発明に係る保護層を有する前記腸溶性ペレットを含む。

本発明によれば、カプセルは、本分野の先行技術で所定の用量規格での腸溶性ペレットへの充填時に使用される従来のカプセルであってもよい。例えば、カプセルは、カプセルシール材料を使用して封止させるカプセルシェルであってもよく、カプセルのカプセルシェル材料は、ゼラチン、デンプン、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから１つ又は複数選ばれてもよく、ただしそれらに限定されず、当該カプセルシール材料は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アクリル樹脂、β－シクロデキストリン、エチルセルロース、加工デンプン、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから１つ又は複数選ばれてもよく、ただしそれらに限定されない。

本発明に係る腸溶性ペレットから腸溶性ペレット錠カプセルを製造する方法は、本分野の先行技術で腸溶性ペレットカプセルを製造する従来の方法であってもよい。

本発明の第７態様によれば、本発明は、本発明に係る腸溶性ペレットと懸濁用乾燥顆粒とを含むイラプラゾールペレットの懸濁用乾燥配合剤を提供する。

本発明に係る腸溶性ペレットから腸溶性ペレット懸濁用乾燥配合剤を製造する方法は、本分野の先行技術で腸溶性ペレット懸濁用乾燥配合剤を製造する従来の方法であってもよい。

これまでに実施した動物実験研究で、本発明者らは、本発明に係る腸溶性ペレットを含む製剤が胃腸疾患の治療及び／又は予防に有益な効果を表していることを発見しており、前記胃腸疾患は、主に、胃の灼熱感、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍及び十二指腸潰瘍再発、ＮＳＡＩＤ関連胃潰瘍、成人活動性良性胃潰瘍、感染性腸炎、大腸炎、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、ピロリ菌関連疾患又はピロリ菌の根絶、びらん性食道炎の全段階、短腸症候群、又は前記疾患の任意の組み合わせを含む。

したがって、本発明の第８態様によれば、本発明は、胃腸疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。当該方法は、治療及び／又は予防を必要とする患者に治療及び／又は予防上の有効量の本発明に係る腸溶性ペレット製剤を投与するステップを含む。本発明に係る実施形態で、本発明に係る腸溶性ペレット製剤は、本発明に係るイラプラゾール腸溶性ペレット錠、イラプラゾール腸溶性ペレットカプセル又はイラプラゾール腸溶性ペレット懸濁用乾燥配合剤である。当該方法で治療及び／又は予防できる胃腸疾患は、胃の灼熱感、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍及び十二指腸潰瘍再発、ＮＳＡＩＤ関連胃潰瘍、成人活動性良性胃潰瘍、感染性腸炎、大腸炎、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、ピロリ菌関連疾患又はピロリ菌の根絶、びらん性食道炎の全段階、短腸症候群、又は前記疾患の任意の組み合わせを含み、ただしそれらに限定されない。

それに対応して、本発明の第９態様によれば、本発明は、胃腸疾患を治療及び／又は予防する薬物の製造における本発明に係る腸溶性ペレット及びその製剤の用途を提供し、前記胃腸疾患は、胃の灼熱感、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍及び十二指腸潰瘍再発、ＮＳＡＩＤ関連胃潰瘍、成人活動性良性胃潰瘍、感染性腸炎、大腸炎、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、ピロリ菌関連疾患又はピロリ菌の根絶、びらん性食道炎の全段階、短腸症候群、又は前記疾患の任意の組み合わせを含み、ただしそれらに限定されない。

さらに、本発明の腸溶性ペレット及びその製剤を、胃腸疾患を治療及び／又は予防する薬物の製造に用いる場合に、前記胃腸疾患は、十二指腸潰瘍及び潰瘍再発、胃潰瘍、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、ピロリ菌関連疾患を含み、ただしそれらに限定されず、又は前記薬物は、ピロリ菌の根絶のために用いることができ、また、非ステロイド性抗炎症薬による消化性潰瘍疾患を予防し、抗血小板凝集薬（クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロルを含み、ただしそれらに限定されない）などによる胃腸出血及び関連の潰瘍を予防することができる。

本発明において、本発明者らは、イラプラゾール腸溶性ペレット及びその製剤が良好な安定性と耐酸性（特に耐酸性）を同時に備えられないための影響因子を発見及び排除しており、また、本発明の技術的解決手段によって、次の有益な効果を得る。
１）イラプラゾールの腸溶性ペレットに少なくとも２つの隔離層（第１隔離層及び第２隔離層と任意に他の隔離層）を設け、且つそれらの隔離層（特に第１隔離層及び第２隔離層）の構成を限定することにより、本発明に係る腸溶性ペレット及びその製剤は、より良好な安定性及び耐酸性を同時に有することが可能になる。

２）イラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩の粒径を調整し、第１隔離層中の水不溶性アルカリ化合物と接着剤の重量比を調整し、又は当該第２隔離層中のペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質と接着剤の重量比を調整し、又はさらに保護層を被覆させることにより、本発明に係る腸溶性ペレット及びその製剤は、有効成分の溶出率が高められ、生物学的利用能の向上を実現できる。

３）本発明に記載のイラプラゾール腸溶性ペレット及びその製剤は、人体で良好なインビボ制酸作用を有し、服用後１時間のうちに胃酸をｐＨ ４以上に阻害して、臨床効果を発揮することができる。本発明に係る腸溶性ペレット錠は、素早く効果を発揮できるため、患者の苦痛をより早く解消する。

図１は、本発明に係るペレット錠と異なる隔離層処方を有する比較ペレット錠７及び８（図中、ペレット錠７、ペレット錠８と略称する）の加速安定性試験における累積溶出率である。 図２は、本発明に係るペレット錠と異なるペレット層を有する比較ペレット錠１１及び１６（図中、ペレット錠１１、ペレット錠１６と略称する）の加速安定性試験における累積溶出率である。 図３は、本発明に係るペレット錠と異なるイラプラゾールの粒径を有するペレットコア処方による比較ペレット錠３及び４（図中、ペレット錠３、ペレット錠４と略称する）の加速安定性試験における累積溶出率である。 図４は、本発明に係るペレット錠と保護層を有しない比較ペレット錠１２（図中、ペレット錠１２と略称する）の加速安定性試験における累積溶出率である。 図５は、本発明に係るペレット錠と、先行技術方法に基づいて製造した比較ペレット錠１及び比較ペレット錠２（図中、ペレット錠１、ペレット錠２と略称する）に関する人体の胃内ｐＨのリアルタイムな検出の平均値の記録である。 図６は、本発明に係るペレット錠と、先行技術方法に基づいて製造した比較ペレット錠１及び比較ペレット錠２（図中、ペレット錠１、ペレット錠２と略称する）のビーグル犬におけるインビボ血中薬物濃度曲線である。

本セッションでは、主に、本発明に係るイラプラゾールの腸溶性ペレット錠剤及び懸濁用乾燥配合剤を好ましい例として、本発明に係る腸溶性ペレット製剤及びその製造方法を例示的に示す。

当該イラプラゾール腸溶性ペレット錠は、ペレット（内側から外側にペレットコアと、第１隔離層と、第２隔離層と、腸溶性層と、保護層とをこの順に含む）と、打錠添加物と、フィルムコーティングとを含み、そのうち、ペレットコアは、ブランクペレットコアと薬物担持層とを含み、薬物担持層は、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩（その粒径Ｄ９０は５０μｍ以下であることが好ましい）と、アルカリ化合物と、界面活性剤と、接着剤とを含み、当該第１隔離層は、水不溶性アルカリ化合物と接着剤とを含み、水溶性アルカリ化合物又はペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含まず、当該第２隔離層は、主に、接着剤とペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質（例えば、粘着防止剤として使用できるタルク、シリカ、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウムなど）とを含み、アルカリ化合物を含まない。

好ましくは、当該ペレットコアに含まれるアルカリ化合物は、水不溶性アルカリ化合物であり、より好ましくは、当該ペレットコアに含まれる水不溶性アルカリ化合物と当該第１隔離層に含まれる水不溶性アルカリ化合物が同じである。

具体的には、当該イラプラゾール腸溶性ペレット錠の各成分と比率は、次に示されるとおりであってもよく、ただしそれに限定されない（単位は重量部）。
イラプラゾール腸溶性ペレット：
１）ペレットコア：
ブランクペレットコア ５～１５、
以下のものを薬物担持層：
イラプラゾール（又は薬学的に許容されるその塩） ５～１５、
アルカリ化合物 ５～１５、
界面活性剤 ０．２～０．６、
接着剤 ８～２４、
２）第１隔離層：
接着剤 ５～３６、
水不溶性アルカリ化合物 ５～３６、
３）第２隔離層：
接着剤 ４～２６、
粘着防止剤 ７～４４、
４）腸溶性層：
腸溶性コーティング材料 ３０～１００（固形分）、
粘着防止剤 １～５、
可塑剤 ９～３０、
５）保護層：
接着剤 ０．５～４、
粘着防止剤 ０．５～５、
打錠、
６）打錠添加物：
充填剤 １００～６００、
希釈剤 ５０～２００、
崩壊剤 ５～２０、
潤滑剤 １～２０、
７）フィルムコーティング：
コーティング粉末 １０～４０。

当該腸溶性ペレット錠は、高い安定性及び耐酸性を同時に有するため、安定性の低いイラプラゾールに適し、また、当該イラプラゾール腸溶性ペレット錠は、良好な薬物担持量及び非常に高い溶出率／生物学的利用能も有する。

以下、特定の実施例と図面を用いて本発明をさらに説明し、ただし本発明は以下に開示する特定の実施例に限定されるものではない。下記の実施例で用いる方法は、特段の説明がなければ従来の方法である。以下の実施例の試験データ結果からの結論は、当業者が本分野の常識に基づいて合理的に導き出せるものであり、以下の開示に記載されるものに限定されない。

実施例１：腸溶性ペレットの製造
実施例１で、イラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩を例として、本発明に係る腸溶性ペレットＡ～Ｇ、及び、腸溶性ペレットの各構成層の異なる処方の腸溶性ペレット及びその製剤の特性に対する影響を比較するための比較ペレット３～１８を製造した。本発明に係る腸溶性ペレットＡ～Ｇと比べて、比較ペレット３及び４は、薬物担持層に異なるイラプラゾールの粒径を有し、比較ペレット５～１０、１４、１５は、異なる隔離層を有し、比較ペレット１１、１６、１７は、処方の変化した薬物担持層を有し、ペレット１２、１３は、異なる保護層を有し、比較ペレット１８は、イラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩と第１添加物の変化した比率を有する。

（一）腸溶性ペレットの各構成層の調製処方：
１．１ 薬物含有ペレット（Ｗ）の調製処方、方法、及びその薬物含有ペレットの薬物負荷率
本実施例で調製したのは、ブランクペレットコアと薬物担持層とを含む薬物含有ペレット（即ち、ペレットコア）であった。

調製プロセス：
１５０ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬ、４ｇのポリソルベート８０を秤量し、３０００ｇの精製水に溶解してヒドロキシプロピルセルロース接着剤溶液を得て、次に１００ｇの水酸化マグネシウムを接着剤溶液に加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で５分間分散させ、次に粒径Ｄ９０が４６．８μｍのイラプラゾール原料１００ｇを水酸化マグネシウム含有接着剤に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、次にＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾール懸濁液をスクロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_１薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９５．６％

調製プロセス：
処方量として１００ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬ、２ｇのドデシル硫酸ナトリウムを秤量して２０００ｇの精製水に溶解し、１５０ｇの炭酸マグネシウムを加えて１００００ｒｐｍ高せん断で５分間分散させ、次に５０ｇのイラプラゾールマグネシウムを炭酸マグネシウム含有接着剤に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾールマグネシウム懸濁液を微結晶性セルロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_２薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９１．４％

調製プロセス：
処方量として２４０ｇのポリビニルピロリドンＫ３０、６ｇのドデシル硫酸ナトリウムを秤量して４８００ｇの精製水に溶解し、１５０ｇの炭酸カルシウムを加えて１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、次に１５０ｇのイラプラゾール亜鉛を炭酸カルシウム含有接着剤に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾール亜鉛懸濁液をスクロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_３薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９２．４％

調製プロセス：
処方量として１８０ｇのポリビニルピロリドンＫ３０、６ｇのポリソルベート８０を秤量して３０００ｇの精製水に溶解し、５０ｇの酸化マグネシウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、次に１５０ｇのイラプラゾールを酸化マグネシウム含有接着剤に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾール懸濁液をマンニトールペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_４薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９３．３％

調製プロセス：
処方量として８０ｇのヒプロメロースＥ５、６ｇのポリソルベート８０を秤量して１６００ｇの精製水に溶解し、５０ｇの水酸化マグネシウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、次に１５０ｇのイラプラゾールを水酸化マグネシウム含有接着剤に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾール懸濁液をスクロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_５薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９４．１％

調製プロセス：
処方量として１００ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量し、３０００ｇの精製水に溶解してヒドロキシプロピルセルロース接着剤溶液を得て、次に１００ｇのイラプラゾール原料を接着剤溶液に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、次にＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾール懸濁液をスクロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_６薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９３．４％

調製プロセス：
処方量として１００ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量し、３０００ｇの精製水に溶解してヒドロキシプロピルセルロース接着剤溶液を得て、次に１００ｇのイラプラゾール原料、１００ｇの水酸化マグネシウムを接着剤溶液に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、次にＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾール懸濁液をスクロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_７薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９５．４％

８）薬物含有ペレット処方Ｗ８
イラプラゾールの粒径Ｄ９０が８０μｍ以上且つ１００μｍ以下であることを除いて、薬物含有ペレット処方Ｗ１と同じであった。
Ｗ_８薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝８７．２％

９）薬物含有ペレット処方Ｗ９
イラプラゾールの粒径Ｄ９０が１００μｍより大きいことを除いて、薬物含有ペレット処方Ｗ１と同じであった。
Ｗ_９薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝７９．３％

調製プロセス：
１５０ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬ、４ｇのポリソルベート８０を秤量し、３０００ｇの精製水に溶解してヒドロキシプロピルセルロース接着剤溶液を得て、次に粒径Ｄ９０が４６．８μｍのイラプラゾール原料１００ｇをポリソルベート８０含有接着剤に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、次にＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾール懸濁液をスクロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_１０薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９７．６％

調製プロセス：
処方量として１００ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬ、２ｇのドデシル硫酸ナトリウムを秤量して２０００ｇの精製水に溶解し、２００ｇの炭酸マグネシウムを加えて１００００ｒｐｍ高せん断で５分間分散させ、次に５０ｇのイラプラゾールマグネシウムを炭酸マグネシウム含有接着剤に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾールマグネシウム懸濁液を微結晶性セルロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_１１薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９２．５％

調製プロセス：
処方量として１００ｇのヒプロメロースＥ５、６ｇのポリソルベート８０を秤量して２０００ｇの精製水に溶解し、５０ｇの水酸化マグネシウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、次に２００ｇのイラプラゾールを水酸化マグネシウム含有接着剤に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾール懸濁液をスクロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_１２薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９３．８％

調製プロセス：
処方量として１００ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬ、２ｇのドデシル硫酸ナトリウムを秤量して２０００ｇの精製水に溶解し、３０ｇの炭酸マグネシウムを加えて１００００ｒｐｍ高せん断で５分間分散させ、次に１８０ｇのイラプラゾールを炭酸マグネシウム含有接着剤に分散させて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾール懸濁液を微結晶性セルロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

Ｗ_１３薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％＝９４．５％

１．２ 隔離層（Ｇ）の調製処方

調製プロセス：
処方量として１０ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して２００ｇの精製水に溶解し、次に１０ｇの炭酸マグネシウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。８ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して１６０ｇの精製水に溶解し、１４ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離コーティング懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

調製プロセス：
処方量として２３ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して４６０ｇの精製水に溶解し、次に２３ｇの炭酸マグネシウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。１７．２ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して３４４ｇの精製水に溶解し、２８．８ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離コーティング懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として８８ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して１１４０ｇの精製水に溶解し、次に８８ｇの炭酸マグネシウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。１７．２ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して５２０ｇの精製水に溶解し、２８．８ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離コーティング懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として２３ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して４６０ｇの精製水に溶解し、次に２３ｇの炭酸マグネシウム、１１．５ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。１７．２ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して３４４ｇの精製水に溶解し、２８．８ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離コーティング懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として２３ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して４６０ｇの精製水に溶解し、次に２３ｇの炭酸ナトリウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。１７．２ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して３４４ｇの精製水に溶解し、２８．８ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離コーティング懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として３３ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して８９０ｇの精製水に溶解し、次に５７ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって隔離コーティング懸濁液を薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として２３ｇのポビドンＫ３０を秤量して４６０ｇの精製水に溶解し、次に２３ｇの二酸化チタンを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。２６ｇのポビドンＫ３０を秤量して５２０ｇの精製水に溶解し、次に４４ｇのシリカを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として２３ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して７２０ｇの精製水に溶解し、次に２３ｇの炭酸マグネシウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。５２ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して１０４０ｇの精製水に溶解し、１００ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離コーティング懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として１０ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬ、５ｇの炭酸ナトリウム、５ｇのタルクを秤量して２００ｇの精製水に溶解することにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。８ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して１６０ｇの精製水に溶解し、１４ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離コーティング懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として１５ｇのヒプロメロース－Ｅ５を秤量して３００ｇの精製水に溶解し、次に１５ｇの酸化マグネシウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。１２ｇのヒプロメロース－Ｅ５を秤量して２４０ｇの精製水に溶解し、２１ｇの二酸化チタンを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離コーティング懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として２０ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して４００ｇの精製水に溶解し、次に２０ｇの水酸化マグネシウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。８ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して１６０ｇの精製水に溶解し、１４ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離コーティング懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として２３ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して４６０ｇの精製水に溶解し、次に２３ｇの水酸化マグネシウムを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にすることにより、１層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。４６ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを９２０ｇの精製水に溶解して、２層目の隔離コーティング懸濁液を調製した。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって２層の隔離コーティング懸濁液を順に、薬物含有ペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記隔離層処方Ｇ１を参照する。

１．３ 腸溶性層（Ｃ）の調製処方

調製プロセス：
処方量として２０．１ｇのクエン酸トリエチルを秤量して４４７．６ｇの精製水に溶解し、３．４ｇのタルクを加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で均一にし、次に２２３．８ｇのオイドラギットＬ３０Ｄ－５５と４５分間撹拌して腸溶性層コーティング液を得て使用に備え、ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって腸溶性層コーティング液を隔離ペレットに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

１．４ 保護層（Ｂ）の調製

調製プロセス：
処方量として２．５ｇのヒプロメロースＥ５を秤量して５０ｇの精製水に溶解し、次に１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを加えて、５０００ｒｐｍ高せん断分散で均一にして、保護層コーティング液を得た。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって保護層コーティング液を腸溶性ペレットに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

調製プロセス：
処方量として０．５ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して１０ｇの精製水に溶解し、次に０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、３０００ｒｐｍ高せん断分散で均一にして、保護層コーティング液を得た。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって保護層コーティング液を腸溶性ペレットに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記保護層処方Ｂ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として４ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して８０ｇの精製水に溶解し、次に５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、５０００ｒｐｍ高せん断分散で均一にして、保護層コーティング液を得た。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって保護層コーティング液を腸溶性ペレットに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記保護層処方Ｂ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として２．５ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して５０ｇの精製水に溶解し、次に１．２ｇのタルクを加え、５０００ｒｐｍ高せん断分散で均一にして、保護層コーティング液を得た。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって保護層コーティング液を腸溶性ペレットに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記保護層処方Ｂ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として２．５ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量して５０ｇの精製水に溶解し、次に１．２ｇの二酸化チタンを加え、５０００ｒｐｍ高せん断分散で均一にして、保護層コーティング液を得た。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって保護層コーティング液を腸溶性ペレットに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記保護層処方Ｂ１を参照する。

調製プロセス：
処方量として２．５ｇのヒプロメロースＥ５を秤量して５０ｇの精製水に溶解し、次に０．２ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、５０００ｒｐｍ高せん断分散で均一にして、保護層コーティング液を得た。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって保護層コーティング液を腸溶性ペレットに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、前記保護層処方Ｂ１を参照する。

（二）腸溶性ペレットの製造：
１）本発明に係る腸溶性ペレットの製造：
前記セッション（一）で列挙している腸溶性ペレットの各構成層の処方に基づいて、次の表１に示される本発明に係る腸溶性ペレットＡ～Ｇを製造した。

ここで、Ｗ_ｘ薬物含有ペレットの薬物負荷率＝（薬物含有ペレットの実際の含有量）／（薬物含有ペレットの理論上の含有量）×１００％

２）比較ペレット３～１６の製造：
前記セッション（一）で列挙している腸溶性ペレットの各構成層の処方に基づいて、次の表２－１及び表２－２に示される比較ペレット３～１５を製造した。

＊：各データについて比較しやすいように、ここで、統一した粒径Ｄ９０を有するイラプラゾールを使用している。本発明によれば、粒径Ｄ９０がこれに限定されないことは当業者に自明である。

＊：各データについて比較しやすいように、ここで、統一した（又は特定の）粒径Ｄ９０を有するイラプラゾールを使用している。本発明によれば、粒径Ｄ９０がこれに限定されないことは当業者に自明である。

実施例２：腸溶性ペレット錠の製造
実施例２では、実施例１で製造した本発明に係る腸溶性ペレットＡ～Ｇ、及び比較ペレット３～１８から本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ～Ｇ、及び比較ペレット錠３～１８を製造した。また、先行技術の腸溶性ペレット錠の製造方法に基づいて、イラプラゾール（データを比較しやすいように、粒径Ｄ９０は４６．８μｍに統一した）を活性医薬物質として、比較ペレット錠１（ＣＮ１１３４６６６Ａ参照）及び比較ペレット錠２（ＣＮ１０２５２５９９０Ａ参照）を製造した。

２．１ 本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ～Ｇ、及び比較ペレット錠３～１８の製造
次のとおりに打錠、コーティングするステップで、上記の表１及び表２－１、表２－２に示される腸溶性ペレットからそれぞれ腸溶性ペレット錠を製造した。

錠剤製造プロセス：
イラプラゾール腸溶性外被ペレット及び微結晶性セルロースＰＨ１０２、クロスポビドン－ＸＬ、フマル酸ステアリルナトリウムを前記処方量で３リットルのホッパーに入れて、１０ｒｐｍで１５分間混合した。次に、打錠機に入れて打錠し、錠剤の硬度は８～１２ｋｇであり、錠剤の重量換算で１錠あたり５ｍｇのイラプラゾールを含む。

コーティングプロセス：
２０ｇのオパドライコーティング液を秤量して、１６６．５ｇの精製水に溶解し、高効率ポット型コーティング装置を用いてイラプラゾールペレット錠をコーティングした。

２．２ 比較ペレット錠１の製造：
ＣＮ１１３４６６６Ａの実施例１６の腸溶性ペレット錠の製造方法及びプロセスに基づいて、実施例１５の外被を採用し、イラプラゾールを活性医薬物質とし、薬物担持層に界面活性剤を添加して、比較ペレット錠１を製造した。方法として、具体的には、次のとおりである。
１）薬物含有ペレットの調製

調製プロセス：
１５０ｇのヒプロメロースＥ５、３ｇのポリソルベート８０を秤量し、精製水に溶解してヒプロメロース接着剤溶液を得て、次に粒径Ｄ９０が５０μｍ未満のイラプラゾール原料を接着剤に分散させて、１００００ｒｐｍで５分間分散させ、次にＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によってイラプラゾール懸濁液をスクロースペレットコアに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

２）隔離ペレットの調製

調製プロセス：
１０３ｇのヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬを秤量し、３８７．５ｇの精製水に溶解してヒドロキシプロピルセルロース接着剤溶液を得て、次に４２．５ｇのタルク、２．７５ｇのステアリン酸マグネシウムを接着剤溶液に加えて、１００００ｒｐｍ高せん断分散で５分間分散させ、次にＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって隔離層コーティング液をイラプラゾール薬物含有ペレットに吹き付けた。プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

３）腸溶性ペレットの調製

調製プロセス：
１．８ｇのポリソルベート８０、３．８ｇのクエン酸トリエチル、１．９ｇのモノステアリン酸グリセロールを秤量して５０ｇの７０℃精製水に溶解し、５０００ｒｐｍで５分間高せん断して、静置して室温に戻し、次に１２７ｇのオイドラギットＬ３０Ｄ－５５と共に４５分間撹拌して使用に備え、ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって腸溶性コーティング液を隔離ペレットに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

４）保護層ペレットの調製

調製プロセス：
２．５ｇのヒドロキシプロピルセルロースＥ５を秤量して５１．３ｇの精製水に溶解し、次に０．０８ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、５０００ｒｐｍ高せん断分散で均一にして、保護層コーティング液を得た。ＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ－１流動床によって保護層コーティング液を腸溶性ペレットに吹き付けた。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

錠剤製造プロセス：
イラプラゾール腸溶性コーティングペレット及び微結晶性セルロース、クロスポビドン、フマル酸ステアリルナトリウムを前記処方量で３リットルのホッパーに入れて、１０ｒｐｍで１５分間混合した。次に、打錠機に入れて打錠し、錠剤の硬度は８～１２ｋｇであり、錠剤の重量換算で１錠あたり５ｍｇのイラプラゾールを含む。

４０ｇのオパドライコーティング液を秤量して、３３３ｇの精製水に溶解し、高効率ポット型コーティング装置を用いてイラプラゾールペレット錠をコーティングした。比較ペレット錠１を得た。

２．３ 比較ペレット錠２の製造：
ＣＮ１０２５２５９９０Ａの腸溶性ペレット錠の製造方法に基づいて、イラプラゾールを活性医薬物質として、比較ペレット錠２を製造した。

１）薬物含有ペレットコアの調製

調製プロセス：
ブランクスクロースペレットコア（０．２５～０．３ｍｍ）を、５０メッシュ、６０メッシュでそれぞれ篩分けし、５０メッシュから６０メッシュの間のペレットに薬物を負荷させた。薬物負荷溶液の調製方法は次のとおりである。前記処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化マグネシウムを８０％（ｖ／ｖ）エタノール水溶液に溶解して、４％（ｍ／ｖ）の水酸化ナトリウム溶液で溶液のｐＨを約１２に調整し、処方量のイラプラゾールを加えて、均一になるまで撹拌した。薬物負荷溶液の粘度は、１３．２２ｃｐであった。
プロセスパラメータとして、具体的には、次のとおりである。

３１０ｇの淡黄色のイラプラゾールペレットを得て、収率は９０．３％であった。

２）隔離ペレットの調製

調製プロセス：
３００ｇの薬物含有ペレットを使用し、隔離液はコーティングに備えｐＨを１０．５以上に調整する必要があり、隔離層溶液の粘度は、１５．２４ｃｐであった。操作パラメータは、下表に示されるとおりである。

３４５ｇのペレットを得て、収率は９４．５％であった。

３）腸溶性ペレットの調製

調製プロセス：
オイドラギットＬ３０Ｄ－５５に４％（ｍ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液を６．５ｍＬ加え、撹拌しながらポリエチレングリコール６０００を加え、８０メッシュの篩に通した。隔離ペレットに腸溶性コーティング被覆操作を行った。主なパラメータとして、物質温度は２５～３０℃であり、給気温度は２８～３５℃であり、噴射速度は１０～３０ｒｐｍであり、ファン周波数は３０～４０であった。２１４．１ｇのペレットを得て、収率は９９．９％であった。

４）ペレット錠の製造

表中の処方量に基づいて混合、打錠し、錠剤の重量は３１４．９ｍｇであった。比較ペレット錠２を得た。

実施例３：腸溶性ペレットカプセルの製造
６００ｇのイラプラゾール保護層コーティングペレットＡ（Ｗ１＋Ｇ２＋Ｃ１＋Ｂ１）をカプセル充填剤によって３番のカプセルシェルに詰め、１粒のカプセルあたり５ｍｇのイラプラゾールを含む。

実施例４：腸溶性ペレット錠及びカプセルの特性試験
実施例４では、前記実施例で製造した腸溶性ペレット錠及びカプセルに対して含有量、溶出率、関連物質などについて試験を行い、本発明に係るペレット錠Ａを基準として、比較ペレット錠３～１６の各項目の検出結果を比較した。試験手順として、具体的には、次のとおりである。
１．含有量測定：
１）操作方法：（一般法として「中国薬典（薬局方）」２０１５年版四部通則０５１２を参照する）
方法として、具体的には、次のとおりである。
試料溶液の調製：関連物質の試料溶液を使用し、正確に５ｍＬを量り、５０ｍＬメスフラスコに入れて、移動相で標線に希釈し、振り混ぜて、濾過し、二次濾液を取得して試料溶液とした。

標準物質溶液の調製：適量のイラプラゾール標準物質を正確に量り、希釈剤を加えて溶解し、希釈して１ｍＬあたり約２０μｇを含む溶液を得て、標準物質溶液とした。

システム適合性溶液：不純物Ｉ（イラプラゾールスルホン、化学名：２－［［（４－メトキシ－３－メチル）－２－ピリジル］メチル］－スルホニル－５－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール）標準物質及び適量のイラプラゾール標準物質に、希釈剤を加えて溶解し、希釈して１ｍＬあたり不純物Ｉ及びイラプラゾールを各２０μｇ含む溶液を得た。

クロマトグラフィー条件：オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤とし、４００ｍＬのアセトニトリルをリン酸塩緩衝液（２．２８ｇのリン酸水素二カリウムに水を加えて溶解し、１０００ｍＬに希釈して、リン酸でｐＨを７．５に調整した）で１０００ｍＬに希釈して移動相とし、流速は１．０ｍＬ／分であり、検出波長は２３７ｎｍであり、カラム温度は２５℃であった。

システム適合性要件：システム適合性溶液クロマトグラムでは、理論段数がイラプラゾールピークで計算して２５００以上であり、不純物Ｉピークとイラプラゾールピークの分離度が規定に適合しなければならない。

測定方法：標準物質溶液、試料溶液をそれぞれ正確に２０μＬ量り、液体クロマトグラフに注入して、クロマトグラムを記録した。

２）計算方法：外部標準法によりピーク面積で１０錠の平均含有量を計算した。

３）標準規定：イラプラゾール（Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ）の含有量は、表示量の９０．０～１１０．０％でなければならない。

２．溶出率測定：
１）操作方法：溶出率及び放出度の測定方法に基づいて測定した（一般法として「中国薬典（薬局方）」２０１５年版四部通則０９３１第二法方法１を参照する）。方法として、具体的には、次のとおりである。
本品を使用し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（９．０ｍＬの塩酸に水を加えて１０００ｍＬとした）３００ｍＬを溶出媒体とし、回転数は１００ｒｐｍであり、方法の記載通りに操作し、１２０分後、すぐに各溶出カップに３７±０．５℃に予熱した０．０８６ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム溶液（３０．８ｇのリン酸水素二ナトリウム及び７ｇのポリソルベート８０に水を加えて１０００ｍＬとした）７００ｍＬを加え、均一に混合して、回転数は変わらず、引き続き方法の記載通りに操作し、４５分間後、サンプルを採取した。

試料溶液：適量の溶出液を濾過し、正確に５ｍＬの二次濾液を量り、直ちに正確に０．１５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を１ｍＬ加えて、振り混ぜ、濾過して、二次濾液を取得して試料溶液とした。

標準物質溶液：イラプラゾール標準物質を正確に約１０ｍｇ量り、２０ｍＬメスフラスコに入れて、適量のアセトニトリルを加えて溶解し、アセトニトリルで標線に希釈し、振り混ぜて、正確に１ｍＬを量り１００ｍＬメスフラスコに入れて、リン酸塩緩衝液（ｐＨ ６．８）（０．０８６ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム溶液７００ｍＬ及び０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液３００ｍＬを均一に混合すると完成した）で標線に希釈し、振り混ぜて、正確に５ｍＬを量り、直ちに正確に０．０５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を１ｍＬ加えて、振り混ぜ、濾過して、二次濾液を取得して標準物質溶液とした。

含有量測定で記載した方法に従って測定し、１錠あたりの溶出量を計算した。

３．関連物質試験：
１）操作方法：高速液体クロマトグラフィー（一般法として「中国薬典（薬局方）」２０１５年版四部通則０５１２を参照する）に従って測定した。方法として、具体的には、次のとおりである。
希釈剤：０．０５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム－メタノール－水＝５０：２０：３０
試料溶液：本品を１０錠使用し、２５０ｍＬメスフラスコに入れて、０．０５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を１２５ｍＬ加え、振盪機に入れて２０分間振盪し（２５０ｒｐｍ）、５０ｍＬのメタノールを加えて１０分間超音波処理し、水で標線に希釈して、振り混ぜ、遠心分離して、上清液を取得した。

対照溶液：正確に適量の試料溶液を量り、希釈剤で希釈して１ｍＬあたり約１μｇのイラプラゾールを含む溶液を得た。

感度溶液：正確に１ｍＬの対照溶液を量り、１０ｍＬメスフラスコに入れ、希釈剤で標線に希釈して、振り混ぜた。

不純物Ｉの標準物質のストック溶液：約６ｍｇの不純物Ｉを１００ｍＬメスフラスコに入れて、希釈剤で標線に希釈した。

システム適合性溶液：約３ｍｇのイラプラゾール標準物質を１０ｍＬメスフラスコに入れ、適量の希釈剤を加えて溶解し、正確に不純物Ｉの標準物質のストック溶液を１ｍＬ加えて、希釈液で標線に希釈し、振り混ぜた。

クロマトグラフィー条件：オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤とし（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ，５μｍ、又は相当のクロマトグラフィーカラム）、０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二カリウム溶液（１０％リン酸でｐＨを７．５に調整した）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとして、下表のとおりに直線勾配溶離を行った。流速は１．０ｍＬ／分であり、検出波長は２３７ｎｍであり、カラム温度は２５℃であった。

システム適合性溶液の要件：システム適合性溶液クロマトグラムでは、不純物Ｉピークとイラプラゾールピークの分離度が２．０を超えなければならない。感度溶液クロマトグラムでは、イラプラゾールピークの高さの信号対雑音比が１０を超えなければならない。

測定方法：試料溶液、対照溶液を各２０μＬ正確に量り、それぞれ液体クロマトグラフに注入して、クロマトグラムを記録した。

４．１ 本発明に係る腸溶性ペレット錠及びカプセルの安定性試験及び耐酸性試験
１）本実施例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ～Ｇ及び実施例３のカプセルに対して加速安定性試験を行い、方法として、具体的には、次のとおりである。
試験手順：腸溶性ペレット錠Ａ～Ｇ及び実施例３のカプセルをそれぞれＨＤＰＥ製ボトルに詰め、１ボトルあたり１４錠であり（粒）であり、瓶詰めしたペレット錠又はカプセルを４０℃／ＲＨ７５％の加速安定性試験ボックスに静置して、１／３／６か月後にサンプルを採取し、異なる処方の腸溶性ペレット錠又はカプセルについて関連物質を検出した。検出した腸溶性ペレット錠Ａ～Ｇ及び実施例３のカプセルの安定性データは、次の表３－１に示されるとおりである。

表３－１から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレットから製造したペレット錠Ａ～Ｇ及びカプセルは、良好な安定性を有し、その総不純物が１．５％を超えなかった。

２）本実施例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ～Ｇ及び実施例３のカプセルに対して耐酸性試験を行い、方法として、具体的には、次のとおりである。
腸溶性ペレット錠Ａ～Ｇ及びカプセルのサンプルを各６錠使用し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（９．０ｍＬの塩酸に水を加えて１０００ｍＬとした）３００ｍＬを溶出媒体とし、回転数は１００ｒｐｍであり、方法の記載通りに操作し、１２０分後に、溶出カップを取り出し、吸引濾過装置を用いて塩酸を濾別し、残ったペレットを５０ｍＬメスフラスコに集めて、０．０５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を２０ｍＬ加え、振盪機に入れて２０分間振盪し（２５０ｒｐｍ）、３０ｍＬのメタノールを加えて１０分間超音波処理し、水で標線に希釈して、振り混ぜ、遠心分離して、上清液を取得した。ペレット中の残留薬物含有量を測定し、即ちサンプルの耐酸性であった。

表３－２から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレットから製造した腸溶性ペレット錠Ａ～Ｇ及びカプセルは、良好な耐酸性を有し、耐酸性がいずれも９０％以上であった。

４．２ 腸溶性ペレット錠の安定性及び耐酸性試験：
実施例４．２では、腸溶性ペレット錠を例として、腸溶性ペレット錠の成分及び比率のその安定性及び耐酸性に対する影響を比較した。

４．２．１ 腸溶性ペレットに含まれる隔離層の成分の影響：
１）本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠５、６、９、１０、１４の安定性の試験比較：
本実施例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠５、６、９、１０、１４に対して加速安定性試験を行った。本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、比較ペレット錠５は、アルカリ化合物を含まない不活性物質隔離層を１層だけ有しており、比較ペレット錠６、９、１０、１４は、いずれもペレットコアに密接する第１隔離層及び腸溶性層に密接する第２隔離層を有しており、ただし比較ペレット錠６では、第１隔離層が接着剤及び粘着防止剤を含み、アルカリ化合物を含まず、比較ペレット錠９では、当該第１隔離層が混合層であり（混合層というのは、接着剤を含む以外に、アルカリ化合物及びペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を同時に含む層を指す）、且つそれに含まれるアルカリ化合物は水不溶性アルカリ化合物であり、比較ペレット錠１０では、当該第１隔離層が主に接着剤及び水溶性アルカリ化合物を含むアルカリ層であり、比較ペレット錠１４では、当該第１隔離層が混合層であり、且つ水溶性アルカリ化合物をアルカリ化合物として含む。

試験手順：本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠５、６、９、１０、１４をそれぞれＨＤＰＥ製ボトルに詰め、１ボトルあたり１４錠であり、瓶詰めしたペレット錠を４０℃／ＲＨ７５％の加速安定性試験ボックスに静置して、１／３／６か月後にサンプルを採取し、異なる処方のペレット錠について関連物質を検出した。測定したペレット錠の安定性データは、表４－１に示されるとおりである。

表４－１から分かるように、安定性の低いイラプラゾールについては、その腸溶性ペレット錠が１層の隔離層だけを含む（即ち、比較ペレット錠５である）場合に、安定性要件（即ち、総不純物は１．５％を超えないこと）を満たすことができない。当該腸溶性ペレット錠が少なくとも第１隔離層及び第２隔離層を含む場合に、それらの隔離層の成分もその安定性に影響を与え、例えば、第１隔離層がアルカリ化合物及びペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含む混合層（即ち、比較ペレット錠９、１４）である場合には、アルカリ化合物によって保護されていても、関連物質は依然として明らかに増加しており（総不純物の含有量はそれぞれ１．７９％、１．６８％であった）、安定性要件を満たすことができず、対照的に、第１隔離層はアルカリ化合物を含み、ペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含まないアルカリ層（例えば、ペレット錠Ａ、比較ペレット錠１０）である場合には、当該腸溶性ペレット錠は良好な安定性を有し、また、安定性の低いイラプラゾールについては、その腸溶性ペレット錠がペレットコアだけにアルカリ化合物を含む（即ち、比較ペレット錠６である）場合には、安定性要件（即ち、総不純物は１．５％を超えないこと）を満たすことができない。

２）本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠１０、１４、１５の耐酸性の比較：
本例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠１０、１４、１５に対して耐酸性試験を行った。本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、比較ペレット錠１５とそれの違いは、比較ペレット錠１５の第２隔離層がペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含まないことである。方法として、具体的には、次のとおりである。
本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠１０、１４、１５をそれぞれＨＤＰＥ製ボトルに詰め、１ボトルあたり１４錠であり、瓶詰めしたペレット錠を４０℃／ＲＨ７５％の加速安定性試験ボックスに静置して、１／３／６か月後にサンプルを採取し、続いて、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（９．０ｍＬの塩酸に水を加えて１０００ｍＬとした）３００ｍＬを溶出媒体とし、回転数は１００ｒｐｍであり、方法の記載通りに操作し、１２０分後に、溶出カップを取り出し、吸引濾過装置を用いて塩酸を濾別し、残ったペレットを５０ｍＬメスフラスコに集めて、０．０５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を２０ｍＬ加え、振盪機に入れて２０分間振盪し（２５０ｒｐｍ）、３０ｍＬのメタノールを加えて１０分間超音波処理し、水で標線に希釈して、振り混ぜ、遠心分離して、上清液を取得した。ペレット中の残留薬物含有量を測定し、即ちサンプルの耐酸性であった。測定したペレット錠の耐酸性データは、次の表４－２に示されるとおりである。

表４－２の結果から分かるように、加速条件では、安定性試験で安定性が比較的低かった比較ペレット錠（例えば、比較ペレット錠１４）は耐酸性も比較的低く、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、異なるアルカリ化合物種（即ち、水溶性アルカリ化合物）を含む第１隔離層を有する比較ペレット錠１０の耐酸性は次第に悪くなり（６か月の時、当該比較ペレット錠１０に残留したイラプラゾールの含有量は８５．６％であった）、満たすべき基準（６錠の平均耐酸性は９０％以上）を下回っていた。つまり、アルカリ化合物を第１隔離層とすると当該腸溶性ペレット錠は良好な安定性を有するが、アルカリ化合物の種類は当該腸溶性ペレット錠の耐酸性に影響を与える。本発明によれば、水溶性アルカリ化合物を含む第１隔離層と比べて、水不溶性アルカリ化合物を含む隔離層を腸溶性ペレット錠の第１隔離層とすると、当該腸溶性ペレット錠の耐酸性を改善ないしは向上させることができる。また、表４－２からも分かるように、第２隔離層がペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含まない比較ペレット錠１５の耐酸性には影響がなかった。

以上から分かるように、腸溶性ペレットに含まれる様々な隔離層成分について、少なくとも２つの隔離層を設け、且つ、ペレットコアに密接する第１隔離層について、当該第１隔離層が水不溶性アルカリ化合物を含み、水溶性アルカリ化合物又はペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含まない場合には、当該腸溶性ペレットから製造したイラプラゾール腸溶性ペレット錠は、優れた安定性及び耐酸性を同時に備える。

４．２．２ 本発明に係る腸溶性ペレットに含まれる隔離層の各成分の比率の影響：
１）本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠７、８の安定性の試験比較：
本例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠７、８に対して加速安定性試験を行った。本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、比較ペレット錠７では、第１隔離層に含まれる水不溶性アルカリ化合物の量が大きく、例えば、イラプラゾールの量が１０部である時に、第１隔離層に含まれる水不溶性アルカリ化合物の量は３６部より大きく、比較ペレット錠８では、第２隔離層に含まれる粘着防止剤（本発明に係るペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質に相当する）の量は大きく、例えば、イラプラゾールの量が１０部である時に、第２隔離層中の粘着防止剤の量は４４部より大きい。

その方法として、具体的には、次のとおりである。
本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠７、８をそれぞれＨＤＰＥ製ボトルに詰め、１ボトルあたり１４錠であり、瓶詰めしたペレット錠を４０℃／ＲＨ７５％の加速安定性試験ボックスに静置して、１／３／６か月後にサンプルを採取し、異なる処方の腸溶性ペレット錠についての関連物質を検出した。測定した腸溶性ペレット錠の安定性データは、次の表５－１に示されるとおりである。

表５－１の結果から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、異なる隔離層の成分比率を有する比較ペレット錠７（第１隔離層の比率は異なる）、及び８（第２隔離層の比率は異なる）は、安定性が依然として基準範囲内（総不純物は１．５％を超えない）にあった。つまり、隔離層の成分比率の変化は、当該腸溶性ペレット錠の安定性に影響を与えない。

２）本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠７、８の耐酸性の比較：
本例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠７、８に対して耐酸性を検出した。方法として、具体的には、４．２．１の耐酸性試験を参照する。

その結果は、次の表５－２に示されるとおりである。

表５－２に示される結果から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、異なる隔離層の成分比率を有する比較ペレット錠７（第１隔離層の比率は異なる）、及び８（第２隔離層の比率は異なる）の耐酸性は、依然として基準範囲内（６錠の平均耐酸性は９０％以上）にあった。つまり、隔離層の成分比率の変化は、当該腸溶性ペレット錠の耐酸性に影響を与えない。

以上から分かるように、腸溶性ペレットの隔離層の各成分の比率の変化は、当該腸溶性ペレットから製造した腸溶性ペレット錠の安定性又は耐酸性に影響を与えない。

４．２．３ 本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ、Ｆ、Ｇとペレット錠１７、１８の耐酸性の比較：
本実施例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ、Ｆ、Ｇ及びペレット錠１７、１８に対して耐酸性を検出した。方法として、具体的には、４．２．１の耐酸性試験を参照する。

その結果は、次の表５－３に示されるとおりである。

表５－３に示される結果から分かるように、比較ペレット錠１７の耐酸性が低下したのは、ペレット錠１７は加速安定性条件で薬物が分解して、測定した耐酸性値が低下したためであった。ペレット錠１８の耐酸性値も低下しており、これも加速の過程で、一部のイラプラゾールの分解が原因であった。本発明のペレットコアの配合を採用したペレット錠Ａ、Ｇ、Ｈは、いずれも優れた耐酸性の値を得ていた。

４．３ 腸溶性ペレットに含まれるペレットコアの構成のその腸溶性ペレット錠の安定性に対する影響：
実施例４．３では、イラプラゾール腸溶性ペレット錠を例として、腸溶性ペレットに含まれるペレットコアの成分及びイラプラゾールの粒径のその安定性に対する影響について比較した。

腸溶性ペレットに含まれるペレットコアの成分の影響：
本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠１１、１６、１７の安定性の試験比較：
本例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠１１、１６、１７に対して加速安定性試験を行った。比較ペレット錠１１のペレットコアは、アルカリ化合物又は界面活性剤を含まず、比較ペレット錠１６のペレットコアは、界面活性剤を含まないが、アルカリ化合物を含有しており、比較ペレット錠１７のペレットコアは、アルカリ化合物を含まないが、界面活性剤を含有している。

試験手順：腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠１１、１６をそれぞれＨＤＰＥ製ボトルに詰め、１ボトルあたり１４錠であり、瓶詰めした腸溶性ペレット錠を４０℃／ＲＨ７５％の加速安定性試験ボックスに静置して、１／３／６か月後にサンプルを採取し、異なる処方の腸溶性ペレット錠についての関連物質を検出した。測定した腸溶性ペレット錠の安定性データは、次の表６に示されるとおりである。

表６の結果から分かるように、イラプラゾール腸溶性ペレットのペレットコアがアルカリ化合物又は界面活性剤を含まない（即ち、比較ペレット錠１１である）場合には、当該腸溶性ペレット錠は、安定性要件（総不純物は１．５％を超えないこと）を満たすことができず、イラプラゾール腸溶性ペレットのペレットコアがアルカリ化合物を含まない（即ち、比較ペレット錠１７である）場合には、ペレット錠の製造を完了した時点で、関連物質は、既に１．５％を超えていて非常に高かった。対照的に、ペレットコアがアルカリ化合物だけを含み、界面活性剤を含まない比較ペレット錠１６は、加速試験の安定性結果が良好であった。

以上から分かるように、安定性の低いイラプラゾールについては、その腸溶性ペレット錠が第１隔離層だけに水不溶性アルカリ化合物を含む（即ち、比較ペレット錠１１である）場合には、安定性要件（即ち、総不純物は１．５％を超えないこと）を満たすことができず、さらに、ペレットコアがアルカリ化合物を含まず、界面活性剤だけを含む場合に得たペレット錠も、安定性要件を満たさなかった。

４．３．２ 腸溶性ペレットに含まれるペレットコアのイラプラゾールの粒径の腸溶性ペレット錠の安定性に対する影響
本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠３、４の安定性の試験比較：
本例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠３、４に対して加速安定性試験を行った。本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、比較ペレット錠３中の腸溶性ペレットのペレット層のイラプラゾールの粒径Ｄ９０は８０μｍ以上且つ１００μｍ以下であり、比較ペレット錠４中の腸溶性ペレットのペレット層のイラプラゾールの粒径Ｄ９０は１００μｍより大きい。その方法として、具体的には、次のとおりである。
試験手順：ペレット錠Ａ及びペレット錠３、４をそれぞれＨＤＰＥ製ボトルに詰め、１ボトルあたり１４錠であり、瓶詰めしたペレット錠を４０℃／ＲＨ７５％の加速安定性試験ボックスに静置して、１／３／６か月後にサンプルを採取し、異なる処方のペレット錠について関連物質を検出した。測定したペレット錠の安定性データは、次の表７に示されるとおりである。

表７の結果から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、異なるイラプラゾールの粒径Ｄ９０を有するペレットコアを含む比較ペレット錠３（イラプラゾールの粒径Ｄ９０は、８０μｍ以上且つ１００μｍ以下）及び比較ペレット錠４（イラプラゾールの粒径Ｄ９０は、１００μｍより大きい）は、安定性が依然として基準範囲内（総不純物は１．５％を超えない）にあり、つまり、腸溶性ペレットペレット層に含まれるイラプラゾールの粒径Ｄ９０の変化は、当該腸溶性ペレット錠の安定性に影響を与えない。

以上から分かるように、腸溶性ペレットのペレットコアに含まれるイラプラゾールの粒径は、当該腸溶性ペレットから製造した腸溶性ペレット錠の安定性又は耐酸性に影響を与えない。

４．４ 腸溶性ペレット中の保護層の腸溶性ペレット錠の安定性及び耐酸性に対する影響
実施例４．４では、イラプラゾール腸溶性ペレット錠を例として、腸溶性ペレット中の保護層の設置及びその成分の量のその安定性又は耐酸性に対する影響について比較した。

４．４．１ 腸溶性ペレット中の保護層の設置の影響：
１）本発明に係るペレット錠Ａと比較ペレット錠１２の安定性の試験比較：
本例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠１２に対して加速安定性試験を行った。比較ペレット錠１２として製造した腸溶性ペレットは、保護層を含まない。

試験手順：ペレット錠Ａ及びペレット錠１２をそれぞれＨＤＰＥ製ボトルに詰め、１ボトルあたり１４錠であり、瓶詰めしたペレット錠を４０℃／ＲＨ７５％の加速安定性試験ボックスに静置して、１／３／６か月後にサンプルを採取し、異なる処方のペレット錠について関連物質を検出した。測定したペレット錠の安定性データは、次の表８－１に示されるとおりである。

表８－１の結果から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、その腸溶性ペレットが保護層を含まない比較ペレット錠１２は、安定性が依然として基準範囲内（総不純物は１．５％を超えない）にあった。つまり、腸溶性ペレットが保護層を含むかどうかは、当該腸溶性ペレット錠の安定性に影響を与えない。

２）本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠１２の耐酸性の比較：
本例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠１２に対して耐酸性を検出した。方法として、具体的には、４．２．１の耐酸性試験を参照する。

その結果は、次の表８－２に示されるとおりである。

表８－２から分かるように、比較ペレット錠１２は腸溶性層の外側に保護層がない場合にその耐酸性が基準範囲（即ち、６錠の平均耐酸性は９０％以上）をやや下回っていた。しかし本発明者らは、試験中に、当該測定耐酸性データが低い原因として次のことを発見した。保護層のない腸溶性ペレットは互いに粘着しやすいため、処理中に一部の薬物が分解して、当該測定耐酸性データを低くした。したがって、ここで当業者にとっては、当該腸溶性ペレット製剤の製造に際して保護層の設置とは別の手法、例えば、製剤添加物と適時に混合するなどによって、腸溶性ペレット同士の粘着を防止することができれば、保護層を設けるかどうかは当該製剤の耐酸性に影響を与えないということは自明であろう。

４．４．２ 腸溶性ペレット中の保護層の成分の量の影響：
本例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠１３に対して耐酸性の試験比較を行った。
本例では、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠１３に対して加速安定性試験を行った。比較ペレット錠１３として製造した腸溶性ペレットの保護層で粘着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）の含有量は低く、例えば、イラプラゾールの量が５～１５部である時に、粘着防止剤の量は０．５部未満である。

試験手順：ペレット錠Ａ及びペレット錠１３をそれぞれＨＤＰＥ製ボトルに詰め、１ボトルあたり１４錠であり、瓶詰めしたペレット錠を４０℃／ＲＨ７５％の加速安定性試験ボックスに静置して、１／３／６か月後にサンプルを採取し、ペレット錠の耐酸性を検出した。即ち、ペレット錠を０．１Ｍ 塩酸溶液に入れて、２時間後にペレットを集め、ペレットに残留したイラプラゾールの含有量を検出した。測定したペレット錠の耐酸性データは、次の表９に示されるとおりである。

表９の結果から分かるように、腸溶性ペレット錠１３は、長期試験では加速６か月で耐酸性も低下する傾向があった（即ち、初期の９６．９％から６か月後に９１．６％に低下した）。本発明者らは、加速６か月の耐酸性試験で、比較ペレット錠１３の一部の腸溶性ペレットが溶出カップの底部で粘着して、耐酸性の低下を引き起こしたことを発見した。これは、保護層で、ペレットの粘着を防止できる水不溶性の不活性物質（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタンなど）の量が低すぎると保護効果が悪くなり、腸溶性ペレット同士の粘着を効果的に防止できないため、耐酸性に影響があるということを示している。

４．５ 腸溶性ペレット錠の溶出率試験
４．５．１ 本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠１５の溶出率の比較：
本例では、前記セッション４．１に記載の方法に基づいて、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠１５の溶出率を比較した。測定したペレット錠の溶出率データは、次の表１０に示されるとおりである。

表１０に示される溶出率結果から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠１５はいずれも良好な溶出率を有する（溶出率は８０％以上であった）。これは、第２隔離層が接着剤だけを含み、ペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質（例えば、粘着防止剤）を含まない場合に、当該腸溶性ペレット製剤の溶出率に影響を与えず、そのインビボ生物学的利用能にも影響を与えないだろうということを示している。

４．５．２ 本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠７、８の溶出率の比較：
本例では、前記セッション４．１に記載の方法に基づいて、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠７、８の溶出率を比較した。測定したペレット錠の溶出率データは、次の表１１及び図１に示されるとおりである。

図１及び表１１に示される溶出率結果から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａは良好な溶出率を有する（溶出率は８０％以上であった）。本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、比較ペレット錠７、８の溶出率が、満たすべき基準範囲（溶出率８０％以上）外まで明らかに低下しており、これは、これらの腸溶性ペレット錠の放出が明らかに遅くなり、インビボでの効果発現時間を先送りにし、さらに、インビボ生物学的利用能に影響を与えるということを示している。

上述のように、腸溶性ペレットの隔離層の各成分の比率の変化は、当該腸溶性ペレットから製造した腸溶性ペレット錠の安定性又は耐酸性に影響を与えない。しかし、当該腸溶性ペレットの隔離層の各成分の比率の変化は、対応するその腸溶性ペレット錠の溶出率に影響を与え、さらに、当該製剤のインビボ生物学的利用能に影響を与える。したがって、インビボ生物学的利用能を一層改善するために、本発明で好ましくは、腸溶性ペレットの隔離層の各成分の比率が次のとおりであってもよい。イラプラゾールの量が５～１５部である時に、第１隔離層は、５～３６部の接着剤、５～３６部の水不溶性アルカリ化合物を含み、第２隔離層は、４～２６部の接着剤、７～４４部のペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含む。

４．５．３ 本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠１１、１６の溶出率の比較：
本例では、前記セッション４．１に記載の方法に基づいて、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠１１、１６の溶出率を比較した。測定したペレット錠の溶出率データは、次の表１２及び図２に示されるとおりである。

図２及び表１２に示される結果から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、比較ペレット錠１１の溶出率が、基準範囲（溶出率８０％以上）外まで明らかに低下した。比較ペレット錠１６で、そのペレットコアが界面活性剤を含まず、その製剤の薬物溶出率は基準範囲内にあるが、腸溶性ペレット錠Ａより低く、溶出率は８５％より低かった。

上述のように、腸溶性ペレット錠のペレットコアに含まれる界面活性剤はその安定性に影響を与えないが、当該製剤の溶出率に影響を与える。つまり、腸溶性ペレット錠のペレットコアに界面活性剤を添加すると、当該製剤の溶出率を効果的に高め、さらに、生物学的利用能を効果的に改善することができる。

４．５．４ 本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠３、４の溶出率の比較：
本例では、前記セッション４．１に記載の方法に基づいて、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠３、４の溶出率を比較した。測定したペレット錠の溶出率データは、次の表１３及び図３に示されるとおりである。

図３及び表１３に示される溶出率結果から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、比較ペレット錠３、４の溶出率が明らかに低下しており、腸溶性ペレットのペレットコアのイラプラゾールの粒径Ｄ９０が１００μｍより大きい（即ち、比較ペレット錠４である）時に、その溶出率が、基準範囲（即ち、溶出率８０％以上）外まで低下していた。

４．５．５ 本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠１２の溶出率の比較：
本例では、前記セッション４．１に記載の方法に基づいて、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比較ペレット錠１２の溶出率を比較した。測定したペレット錠の溶出率データは、次の表１４及び図４に示されるとおりである。

図４及び表１４に示される結果から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａと比べて、保護層を有しない比較ペレット錠１２の溶出率が、基準値の当たり（溶出率８０％以上）まで明らかに低下した。本発明者らは、試験中に、その溶出率が明らかに低下した原因として、保護層を有しない本発明に係る腸溶性ペレットは互いに粘着しやすいため、溶出媒体中のその放出速度に影響を与えるということを発見した。したがって、保護層を有する場合に、腸溶性ペレット錠Ａは溶出媒体中で粘着せず、放出が多く、比較ペレット錠１２は保護層を有さないため、ペレット錠が媒体中で粘着し、放出が低かった。したがって、ここで当業者にとっては、当該腸溶性ペレット製剤の製造に際して保護層の設置とは別の手法、例えば、製剤添加物と適時に混合するなどによって、腸溶性ペレット同士の粘着を防止することができれば、又は、第１隔離層と第２隔離層との間に他の隔離層を追加することによって腸溶性ペレット同士を粘着しにくくすることができれば、保護層を設けるかどうかは当該製剤の溶出率に影響を与えないということは自明であろう。

４．６ 腸溶性ペレットに含まれるペレットコアのイラプラゾールの粒径の腸溶性ペレット錠の薬物担持量に対する影響
実施例１の「１．１ 薬物含有ペレット（Ｗ）の調製処方、方法、及びその薬物含有ペレットの薬物負荷率」セッションに示される薬物含有ペレットの薬物負荷率Ｗ（即ち、薬物担持量）を比較したところ、比較ペレット錠３、４に含まれるペレットコアＷ８、Ｗ９の薬物担持量Ｗ_８、Ｗ_９がそれぞれ８７．２％、７９．３％だったということが分った。対照的に、腸溶性ペレット錠のペレットコアに含まれるイラプラゾールの粒径Ｄ９０が５０μｍ以下である時に、そのペレットコア（例えば、Ｗ１～Ｗ５）の薬物担持量は９０％より大きい。

上述のように、腸溶性ペレットのペレットコアに含まれるイラプラゾールの粒径は、当該腸溶性ペレットから製造した腸溶性ペレット錠の安定性又は耐酸性に影響を与えず、当該腸溶性ペレットのペレットコアに含まれるイラプラゾールの粒径は、その腸溶性ペレット錠の溶出率に影響を与え、さらに、インビボ生物学的利用能に影響を与える。また、当該腸溶性ペレットのペレットコアに含まれるイラプラゾールの粒径の大きさは、当該腸溶性ペレットのペレットコアの薬物担持量に影響を与える。

したがって、インビボ生物学的利用能を一層改善するために、好ましくは、本発明に係る腸溶性ペレットのペレット層中のイラプラゾールの粒径Ｄ９０が１００μｍ以下であってもよく、より好ましくは、本発明に係る腸溶性ペレットのペレット層中のイラプラゾールの粒径Ｄ９０が５０μｍ以下であってもよく、この時に、その腸溶性ペレット錠の薬物放出速度が比較的早く、即ち、３０分以内に９０％以上放出しているだけでなく、そのペレットコアは、比較的高い薬物担持量を有する（９０％より大きい）。

実施例５：本発明に係る腸溶性ペレット錠の制酸作用
研究目的：本発明の腸溶性ペレット錠Ａ及び比較ペレット錠１、２に対して健常被験者への経口投与の初日の制酸作用を観察して比較する。

実験手順：本研究は、無作為化されたオープンでクロスオーバーデザインの単一施設研究であり、１８名の健常被験者を組み入れた。１サイクルの実験で、１８名の被験者をランダムに３群に分け、１群当たり６名であり、それぞれ、ペレット錠Ａ、比較ペレット錠１、比較ペレット錠２を服用した。１人につき空腹下１回服用し、胃内ｐＨを２４時間測定した。

胃内ｐＨの記録：胃内ｐＨの記録で、デンマークＭｅｄｔｒｏｎｉｃ社のｐＨ試験システムを用いた。鼻腔からカテーテルを胃に入れ、カテーテルの一部を記録装置Ｄｉｇｉｔｒａｐｐｅｒ ＭＫＩＩＩに接続させた。記録装置はマイクロプロセッサによって連続的に被験者の胃内ｐＨを記録することができる。カテーテルは下部食道括約筋から８～１０ｃｍに配置し、カテーテルの表面の標線はその位置を示す。ｐＨの各記録でプローブは同じ位置にあり、ｐＨの各測定前に、ｐＨ ７．０１とｐＨ １．０７の緩衝液を使用して２点校正を行わなければならない。記録が終了するたびにＤｉｇｉｔｒａｐｐｅｒ ＭＫＩＩＩ内のデータがコンピュータにダウンロードされて分析に供する。

実験結果：各群の被験者の胃内ｐＨの記録値を処理し、分析して複数の患者の各時点の平均ｐＨを得て曲線を作成し、図５に示すとおりである。

図５から分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａは、効果の発揮が早く、服用後１時間のうちに胃酸をｐＨ ４以上に阻害して、臨床効果を発揮することができる。対照的に、比較ペレット錠１は、臨床効果を発揮するのは服用後約３時間であり、比較ペレット錠２は、臨床効果を発揮するのは服用後約２．５時間であった。本発明に係る腸溶性ペレット錠は、素早く効果を発揮できるため、患者の苦痛をより早く解消するということが分かった。

また、本例では、前記実施例の方法に基づいて、比較ペレット錠１及び比較ペレット錠２の安定性及び耐酸性について試験し、結果は次の表１５及び表１６を参照する。

表１５及び表１６から分かるように、先行技術に基づいて製造したイラプラゾール腸溶性ペレット錠（即ち、比較ペレット錠１及び比較ペレット錠２）は、加速安定試験中に、満たすべき基準（安定性基準は、総不純物が１．５％を超えないことである。耐酸性基準は、耐性９０％以上である）を顕著に下回っていた安定性及び耐酸性を有している。

実施例６：本発明に係るイラプラゾール腸溶性ペレット錠のビーグル犬による薬物動態実験
１）実験設計
実験動物：ビーグル犬。

数量：計１２匹、雌雄半々、３群（ペレット錠Ａ、比較ペレット錠１、比較ペレット錠２）。

投与方式及び回数：１回の強制経口投与であった（投与前３０分間に０．０２４ｍＬ／ｋｇの用量で０．２５ｍｇ／ｍＬ ペンタガストリン（Ｐｅｎｔａｇａｓｔｒｉｎ）を筋肉内注射した）。

採血点：投与前０時間と、投与後１、１．５、１．７５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８時間の計１２の採血点。

投与用量：１錠投与。

２）実験サイクル：１錠投与し、３サイクルと３交差とし、洗浄期間は７日であり、合計１５日であった。

ビーグル犬への投与計画は、次のとおりである。

３）サンプル分析：血漿中のイラプラゾール濃度を測定した（血漿サンプルの処理時に１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ溶液を加えて血漿をアルカリ化した）。分析方法：ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ。

４）実験結果：図６。

図６に示されるビーグル犬のインビボ薬物動態データから分かるように、本発明に係る腸溶性ペレット錠Ａは、ビーグル犬でのインビボ生物学的利用能がより高く、胃酸の分泌阻害の発揮までの所要時間がより少なかった。対照的に、比較ペレット錠１及び比較ペレット錠２はビーグル犬でのインビボ累積血中薬物濃度が低いことから、比較ペレット錠１及び比較ペレット錠２は生物学的利用能が低いことが示されている。

実施例７：プラゾール系薬物の安定性の比較：
異なるプラゾール系薬物原料のｐＨ ６．８及び８．０の媒体における安定性を検討した。
０．５％ｗ／ｗドデシル硫酸ナトリウムを含むｐＨ ６．８のリン酸塩緩衝媒体及びｐＨ ８．０の塩緩衝媒体を調製して、溶出カップに入れ、１カップあたり１０００ｍＬであり、イラプラゾール、オメプラゾールマグネシウム、エソメプラゾールマグネシウム、ラベプラゾールナトリウム、パントプロゾール、ランソプラゾールをそれぞれ各０．５ｍｇ秤量して、溶出カップに加え、パドル法で１５０ｒｐｍ撹拌して、プラゾール原料が媒体に沈んで溶解することを確保し、１５分、３０分、４５分、６０分にそれぞれ５ｍＬのサンプルを採取して２０ｍＬの水酸化ナトリウム安定媒体に加え、次に移動相で５０ｍＬに定容した。

「中国薬典（薬局方）」２０１５年版二部のオメプラゾールマグネシウム、エソメプラゾールマグネシウム、ラベプラゾールナトリウム、パントプロゾールナトリウム、ランソプラゾールの測定方法に基づいて、媒体から採取したサンプルに対して含有量を測定することにより、各プラゾールのｐＨ ６．８及び８．０媒体における安定性を決定した。測定結果は、次の表１７及び表１８に示されるとおりである。

表１７及び表１８から分かるように、異なるプラゾール系薬物は、ｐＨ ６．８媒体ではいずれも安定性が悪く、中でもイラプラゾールの安定性が最も悪く、エソメプラゾールマグネシウムの安定性が最良であった。

実施例８：イラプラゾールペレットの懸濁用乾燥配合剤の製造
実施例８では、本発明に係るイラプラゾール腸溶性ペレットを例として、イラプラゾールペレットの懸濁用乾燥配合剤を製造した。

製造方法：キサンタンガム、キトサン、ＣＣＮＡ及びアスパルテームを混合して均一になったら、乾式造粒機に加えて造粒した。プロセスパラメータは次のとおりである。ピンチローラーの間隔は０．２ｍｍであり、送り速度は３０ｒｐｍであり、ピンチローラーの回転数は５ｒｐｍであり、整粒回転数は１０ｒｐｍであった。造粒完了後、篩分けして整粒して、粒径を０．５～０．７ｍｍに限定した。懸濁用乾燥顆粒Ｖを得た。

２）懸濁用乾燥配合剤Ｅ－Ｖの製造
６０．５ｍｇのイラプラゾール腸溶性ペレットＥ及び２．０ｇの前記懸濁用乾燥顆粒Ｖを混合し、瓶詰めして、規格５ｍｇのイラプラゾール腸溶性懸濁用乾燥配合剤Ｅ－Ｖを得た。

上述した実施例は本発明のいくつかの実施形態を示すものに過ぎず、具体的かつ詳細に説明しているが、本発明の請求範囲に対する限定とは理解されない。なお、当業者は、本発明の構想から逸脱しない限り、適宜変形と改善を行うことができ、これらも本発明の保護範囲に属する。したがって、本発明特許の保護範囲は、後記の特許請求の範囲に準拠する。

Claims (16)

1. 内側から外側に、ペレットコアと、第１隔離層と、第２隔離層と、腸溶性層とをこの順に含み、ペレットコアがイラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と第１添加物とを含有する腸溶性ペレットにおいて、前記第１隔離層が水不溶性アルカリ化合物を含有し、前記第１添加物とイラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩の重量比が０．２～５：１であることを特徴とする腸溶性ペレット。
2. 内側から外側に、ペレットコアと、第１隔離層と、第２隔離層と、腸溶性層とをこの順に含み、ペレットコアがイラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と第１添加物とを含有する腸溶性ペレットにおいて、第１隔離層が水不溶性アルカリ化合物を含有し、且つ、第１添加物が水不溶性アルカリ化合物であり、第１隔離層の含有する水不溶性アルカリ化合物と第１添加物としての水不溶性アルカリ化合物は、同じでもよいし異なってもよいことを特徴とする腸溶性ペレット。
3. 内側から外側に、ペレットコアと、第１隔離層と、第２隔離層と、腸溶性層とをこの順に含み、ペレットコアがイラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と第１添加物とを含有する腸溶性ペレットにおいて、イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩の粒径Ｄ９０が１００μｍ以下であり、且つ、第２隔離層がアルカリ物質を含まないことを特徴とする腸溶性ペレット。
4. 前記腸溶性層の外側にさらに保護層が設けられることを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
5. 前記ペレットコアと前記第１隔離層との間に他の層は存在せず、且つ／又は、第１隔離層と第２隔離層との間に他の層は存在せず、且つ／又は、第２隔離層と腸溶性層との間に他の層は存在しないことを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
6. 前記第１添加物は、アルカリ化合物であり、好ましくは、水不溶性アルカリ化合物であり、より好ましくは、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウムから選ばれることを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
7. イラプラゾールの薬学的に許容される塩は、イラプラゾールナトリウム、イラプラゾールマグネシウム、イラプラゾール亜鉛、イラプラゾールカリウム、イラプラゾールリチウム、イラプラゾールカルシウムから選ばれてもよいことを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
8. 前記ペレットコアは、界面活性剤をさらに含み、好ましくは、前記界面活性剤がポリソルベート８０又はドデシル硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
9. 前記第１隔離層中の水不溶性アルカリ化合物とイラプラゾール及び／又は薬学的に許容されるその塩の重量比は、０．２～５：１であり、好ましくは、０．２５～４：１であり、より好ましくは、０．３～３：１であり、特に好ましくは、０．５～２：１であり、最も好ましくは、０．８～１．２：１であり、例えば、１：１であることを特徴とする請求項１又は２に記載の腸溶性ペレット。
10. 前記第２隔離層は、ペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含み、それと接着剤の量の重量比は、１～８：１．５～１０、又は１～１０：１～２０、又は４～２６：７～４４の範囲内にあることを特徴とする請求項１又は２に記載の腸溶性ペレット。
11. イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩の粒径Ｄ９０は、＞０μｍ、１０μｍ、２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍの任意の２つの端点から構成される範囲から選ばれることを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
12. イラプラゾール及び／又はイラプラゾールの薬学的に許容される塩と第１添加物とを含むペレットコアを調製するステップ１）と、
    第１隔離層を被覆させ、次に第２隔離層を被覆させるステップ２）と、
    腸溶性層を被覆させるステップ３）と、
    任意に保護層を被覆させるステップ４）とを含む請求項１～１１のいずれか１項に記載の腸溶性ペレットの製造方法。
13. ステップ２）は、
    水不溶性アルカリ化合物を含み且つ水溶性アルカリ化合物又はペレットの粘着を防止できる水不溶性不活性物質を含まない第１懸濁液を調製し、第１懸濁液をステップ１）より得たペレットコアに被覆させるステップと、アルカリ化合物を含まない第２懸濁液を調製し、第２懸濁液を第２隔離層として被覆させ、好ましくは、腸溶性層に密接する第２隔離層として被覆させるステップとを含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
14. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の腸溶性ペレットと第２添加物と、任意にフィルムコーティングとを含む腸溶性ペレット錠、保護層を有する請求項１～１１のいずれか１項に記載の腸溶性ペレットを含むカプセル、請求項１～１１のいずれか１項に記載の腸溶性ペレットと懸濁用乾燥顆粒とを含む懸濁用乾燥配合剤の形態から選ばれる医薬組成物。
15. 治療及び／又は予防を必要とする患者に治療及び／又は予防上の有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット又は請求項１４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む胃腸疾患を治療及び／又は予防する方法。
16. 胃腸疾患を治療及び／又は予防する薬物の製造における請求項１～１１のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット又は請求項１４に記載の医薬組成物の用途であって、前記胃腸疾患は、胃の灼熱感、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍及び十二指腸潰瘍再発、ＮＳＡＩＤ関連胃潰瘍、成人活動性良性胃潰瘍、感染性腸炎、大腸炎、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、ピロリ菌関連疾患又はピロリ菌の根絶、びらん性食道炎の全段階、短腸症候群、胃潰瘍、非ステロイド性抗炎症薬による消化性潰瘍疾患、抗血小板凝集薬などによる胃腸出血及び関連の潰瘍、又は前記疾患の任意の組み合わせから選ばれる用途。