PL175210B1 - Doustny preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego - Google Patents

Doustny preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego

Info

Publication number
PL175210B1
PL175210B1 PL94312441A PL31244194A PL175210B1 PL 175210 B1 PL175210 B1 PL 175210B1 PL 94312441 A PL94312441 A PL 94312441A PL 31244194 A PL31244194 A PL 31244194A PL 175210 B1 PL175210 B1 PL 175210B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
omeprazole
enteric coating
core material
weight
coated
Prior art date
Application number
PL94312441A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312441A1 (en
Inventor
Inga S. Bengtsson
Kurt I. Lövgren
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390587&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL175210(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL312441A1 publication Critical patent/PL312441A1/xx
Publication of PL175210B1 publication Critical patent/PL175210B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Doustny preparat farmaceutyczny, zawierajacy jako material rdzenia sól mag- nezowa omeprazolu i ewentualnie material reagujacy zasadowo, gdzie material rdzenia jest powleczony jedna lub kilkoma warstwami podpowloczek i jedna lub kilkoma war- stwami powloczki jelitowej, znamienny tym, ze jako substancje aktywna zawiera sól magnezowa omeprazolu o stopniu krystalicznosci wyzszym niz 70% wedlug oznaczenia metoda proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, przy czym powloczka jelitowa stanowi od 1,0% wagowego masy materialu rdzenia. P L 1 7 5 2 1 0 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest doustny preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania doustnego preparatu faramaceutycznego. Nowy preparat farmaceutyczny zawiera nową postać fizyczną soli magenzowej omeprazolu.
Związek znany pod nazwą rodzajową omeprazol jest 5-metoksy-2-(((-4-metoksy-3,5dimetylo-2-pirydynylo)metylo)sulfinylo)-1H-benzimidazolem i opisano go w europejskim opisie patentowym EP-A 0 005 129.
Omeprazol jest użyteczny do hamowania wydzielania soku żołądkowego i wykazuje aktywność chroniącą śluzówkę żołądka. W bardziej ogólnym znaczeniu, omeprazol może być stosowany do zapobiegania i leczenia zaburzeń związanych z wydzielaniem soku żołądkowego u ssaków i ludzi, takich jak odpływ żołądkowo-przełykowy, nieżyt żołądka, wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy. Omeprazol jest wrażliwy na reakcję degradacji/transformacji w środowisku kwaśnym i obojętnym. Okres półtrwania w wyniku degradacji omeprazolu jest w roztworach wodnych o pH mniejszym niż 4 krótszy niż dziesięć minut. Również w środowiskach obojętnych degradacja zachodzi szybko, np. przy pH 7 okres półtrwania omeprazolu wynosi około 14 godzin, natomiast przy wyższych wartościach pH
175 210 stabilność w roztworze jest o wiele lepsza (Pilbrant i Cederberg, Scand. J. Gastroenterology, 1985, 20 (suppl. 108), str. 113-120). Omeprazol także w stanie stałym jest podatny na degradacją i stabilizuje się go mieszając z reagującymi zasadowo związkami. Stabilność omeprazolu jest też obniżana przez wilgoć, ciepło, rozpuszczalniki organiczne i do pewnego stopnia przez światło.
Z tego co powiedziano o stabilności omeprazolu wynika w sposób oczywisty, że postać doustna omeprazolu musi być chroniona od kontaktu z sokiem żołądkowym o charakterze kwaśnym i że substancja aktywna musi być przesyłana w nietkniętej postaci do tej części przewodu żołądkowo-jelitowego, w której odczyn jest bliski obojętnego i gdzie może zachodzić szybkie wchłanianie omeprazolu.
Farmaceutyczna stała postać doustna omeprazolu musi być chroniona od zetknięcia z kwaśnym sokiem żołądkowym za pomocą powłoczki jelitowej. W opisie patento owym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.786.505 opisano preparat omeprazolu powlekany jelitowo zawierający oddzielną podpowłoczkę pomiędzy materiałem rdzenia i powłoczką jelitową. Powyższy preparat zawiera rdzeń alkaliczny zawierający omeprazol, podpowłoczkę i powłoczkę jelitową.
Niektóre sole omeprazolu, w tym zasadowo reagujące sole omeprazolu, są opisane w europejskim opisie patentowym EP-A 0 124 495. W tym opisie patentowym podkreślono wymagania i znaczenie stabilności omeprazolu podczas przechowywania dla sporządzania preparatów farmaceutycznych.
Występuje więc potrzeba opracowania nowych preparatów jelitowych omeprazolu o zwiększonej stabilności, a ze względów środowiskowych występuje również silne żądanie stosowania procesów wykorzystujących wodę podczas wytwarzania produktów farmaceutycznych.
W procesach izolacji i oczyszczania w pełnej skali przemysłowej soli magnezowej omeprazolu opisanych w europejskim opisie patentowym EP-A 0124 495 występuje jeden główny problem, gdyż cząstki soli magnezowej omeprazolu są bardzo kruche, co czyni farmaceutyczne procesy wytwarzania wykorzystujące ten produkt mniej przydatne dla skali produkcyjnej. Prowadzenie procesu bez krystalizacji soli magnezowej omeprazolu daje produkt mniej przydatny jako substancja farmaceutyczna.
W celu zastosowania soli magnezowej omeprazolu w pełnej skali produkcyjnej wytwarzania preparatów farmaceutycznych do podawania doustnego, takich jak tabletki, jest konieczne aby powyższa sól posiadała właściwości ułatwiające wytwarzanie.
Przedmiotem wynalazku w jednym aspekcie jest preparat farmaceutyczny zawierający sól magnezową omeprazolu.
Innym aspektem wynalazku jest proces wytwarzania w skali przemysłowej preparatu farmaceutycznego zawierającej omeprazol, w szczególności postać powlekaną jelitowo, która jest odporna na rozpuszczanie w środowisku kwaśnym i która rozpuszcza się szybko w mediach od obojętnych do zasadowych i wykazuje stabilność podczas długotrwałego przechowywania.
Przedmiotem wynalazku jest doustny preparat farmaceutyczny, zawierający jako materiał rdzenia sól magnezową omeprazolu i ewentualnie materiał reagujący zasadowo, gdzie materiał rdzenia jest powleczony jedną lub kilkoma warstwami podpowłoczek i jedną lub kilkoma warstwami powłoczki jelitowej, charakteryzujący się tym, że jako substancję aktywną zawiera sól magnezową omeprazolu o stopniu krystaliczności wyższym niż 70% według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, przy czym powłoczką jelitowa stanowi od 1,0% wagowego masy materiału rdzenia, korzystniej co najmniej 3,0% wagowe masy materiału rdzenia.
Korzystnie preparat według wynalazku zawiera powłoczkę jelitową zawierającą jelitowy materiał powlekający, zawierający ewentualnie jeden lub więcej dopuszczalnych w farmacji plastyfikatorów, środków rozpraszających, barwników i pigmentów. Powłoczką jelitowa jest wytworzona z wodnych roztworów lub zawiesin polimerów, takich jak akrylany,
175 210 bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu poliwinylu, trimelitan octanu celulozy i/lub ftalan octanu celulozy.
Preparat według wynalazku ma postać tabletek lub pastylek.
Sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego zawierającego jako materiał rdzenia sól magnezową omeprazolu, który ewentualnie miesza się z reagującym zasadowo związkiem i farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, po czym mieszaninie nadaje się kształt rdzenia, powleka się jedną lub kilkoma warstwami podpowłoczki, zwłaszcza stosuje się proces powlekania na sucho, po czym powleczony materiał rdzenia powleka się jedną lub kilkoma jelitowymi warstwami powlekającymi, charakteryzuje się tym, że stosuje się sól magnezową omeprazolu o stopniu krystaliczności wyższym niż 70% według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, przy czym stosuje się powłoczkę jelitową, która stanowi od 1,0% wagowego masy materiału rdzenia.
Kombinacja właściwości fizycznych nowej soli magnezowej omeprazolu opisywanej w niniejszym opisie, takich jak stopień krystaliczności, średnica cząstek, ciężar właściwy, higroskopijność, mała zawartość wody i mała zawartość innych rozpuszczalników, jest korzystna i pozwala na wytwarzanie soli magnezowej omeprazolu w postaci, która jest użyteczna do wytwarzania nowych preparatów farmaceutycznych.
Nową postać soli magnezowej omeprazolu można formułować w różne formy dawek do podawania doustnego i doodbytniczego. Przykładem takich preparatów są tabletki, granulki, pastylki, kapsułki, czopki i zawiesiny.
Nową postać dawkowania można scharakteryzować następująco. Na materiały rdzenia w postaci pastylek, granulek lub tabletek zawierających nową postać soli magnezowej omeprazolu, ewentualnie ze związkiem reagującym zasadowo, nałożona jest jedna lub kilka warstw podpowłoczek, ewentualnie zawierających substancje dodatkowe dla tabletek, rozpuszczalne lub nierozpuszczalne ale rozpadające się w wodzie, albo polimeryczne związki tworzące film, ewentualnie zawierające buforujące pH zasadowe związki pomiędzy rdzeniem i zewnętrzną warstwą będącą powłoczką jelitową.
Proces wytwarzania powlekanych jelitowo postaci dawkowania jest korzystnie procesem wykorzystującym wodę. Także etap tworzenia jelitowej powłoczki, który zwykle jest prowadzony z wykorzystaniem rozpuszczalnika organicznego, może być prowadzony z wykorzystaniem wody, co jest pożądane zarówno dla środowiska pracy wewnątrz zakładu farmaceutycznego jak i dla środowiska globalnego.
Stwierdzono, że sól magnezowa omeprazolu o stopniu krystaliczności wynoszącym więcej niż 70% jest użyteczna w procesie wytwarzania preparatów farmaceutycznych omeprazolu według wynalazku.
Sól magnezowa omeprazolu nadająca się do wytwarzania zastrzeżonego preparatu ma następujące właściwości:
(a) Postać krystaliczna o stopniu krystaliczności nie mniejszym niż 70% korzystnie wyższym niż 75%, co oznacza się za pomocą proszkowej analizy rentgenowskiej. Jest pożądane aby produkt także posiadał następujące właściwości:
(b) Wielkość cząstek oznaczana jako średnia średnica (MMD) mniejsza niż 30 wm, korzystnie mniejsza niż 20 wm, według oznaczenia techniką dyfrakcji laserowej.
(c) Ciężar właściwy od 1,33 g/cm3 do 1,35 g/cm3, co oznacza się za pomocą piknometru proszkowego.
(d) Higroskopijność nie przekraczająca 2% wzrostu masy po przetrzymywaniu w ciągu jednego miesiąca przy względnej wilgotności atmosferycznej do 94%, co oznacza się grawimetrycznie.
(e) Zawartość wody od 5% do 10% wagowych według oznaczenia za pomocą miareczkowania metodą Karla Fischera.
(f) Zawartość metanolu mniejsza niż 0,1%, korzystnie mniej niż 0,05% wagowego, według oznaczenia za pomocą chromatografii gazowej, w przypadku gdy metanol jest stosowany jako rozpuszczalnik.
175 210
Proces wytwarzania nowej postaci soli magnezowej omeprazolu charakteryzuje się następującymi, kolejnymi etapami:
(1) działanie na omeprazol lub jego sól roztworem alkoholanu magnezu;
(2) wydzielenie soli nieorganicznych z mieszaniny reakcyjnej;
(3) krystalizowanie soli magnezowej omeprazolu;
(4) izolowanie otrzymanej krystalicznej soli magnezowej omeprazolu, oraz ewentualnie (5) oczyszczanie i suszenie krystalicznej soli magnezowej omeprazolu za pomocą standardowych sposobów.
Proces wytwarzania nowej soli magnezowej omeprazolu można opisać w następujący sposób.
Do niższego alkoholu, takiego jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol, korzystnie metanol, dodaje się w roztworze w rozpuszczalnikach organicznych odważoną ilość magnezu, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia. Korzystnie, proces prowadzi się w temperaturze od 10 do 30°C. Po dodaniu magnezu do roztworu temperaturę można podnieść w drugim etapie do poziomu od 0°C do temperatury wrzenia, korzystnie 20-50°C. Po zakończeniu reakcji temperaturę obniża się do 0-40°C, korzystnie 10-25°C. Do roztworu dodaje się omeprazol lub jego sól i po zakończeniu reakcji mieszaninę ochładza się do temperatury pomiędzy -10°C i 20°C, korzystnie od -5°C do 5°C. Rozpuszczalnik odparowuje się do 40-60% początkowej objętości, wytrącając w ten sposób sole nieorganiczne. Osad odwirowuje się lub odsącza, roztwór ogrzewa się do temperatury
5-30°C, zaszczepia kryształami soli magnezowej omeprazolu i dodaje się wodę w ilości w przybliżeniu równej objętości roztworu, w celu zapoczątkowania krystalizacji. Roztwór ochładza się do temperatury od -10 do 20°C korzystnie 0-10°C dla zakończenia krystalizacji. Kryształy izoluje się z ługów macierzystych, np. za pomocą odwirowania lub odsączenia i przemywa polarnymi rozpuszczalnikami, korzystnie wodnym roztworem niższego alkoholu, np. wodnym roztworem metanolu. Osad na końcu suszy się, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem i w podwyższonej temperaturze.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające nową, opisaną uprzednio sól magnezową omeprazolu są wytwarzane w sposób przedstawiony w dalszej części opisu.
Nowa magnezowa sól omeprazolu jest mieszana z obojętnymi, korzystnie rozpuszczalnymi w wodzie, składnikami farmaceutycznymi w celu otrzymania korzystnego stężenia w końcowej mieszaninie. Ewentualnie, sól magnezowa omeprazolu może być mieszana z reagującą zasadowo, obojętną, dopuszczalną w farmacji substancją (lub substancjami). Takie substancje mogą być wybrane, ale nie tylko, spośród następujących materiałów: sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego lub innych słabych kwasów nieorganicznych albo organicznych; współosad wodorotlenku glinowego i wodorowęglanu sodowego; substancje zwykle stosowane w preparatach zobojętniających kwas, takie jak wodorotlenki glinu, wapnia i magnezu, tlenek magnezu lub związki kompleksowe, takie jak: AUCU-óMgO ĆO2 I2H2O, (Mg6Al2(OH)i6CO3-4H2O), MgOAl2O3-2SiO2-nH2O lub podobne; organiczne substancje buforujące, takie jak trihydroksymetyloaminometan, zasadowe aminokwasy i ich sole lub inne podobne, dopuszczalne w farmacji substancje buforujące pH. Ze sproszkowanej mieszaniny sporządza się pastylki, granulki lub tabletki, wykorzystując standardowe procedury farmaceutyczne. Pastylki, granulki lub tabletki są stosowane jako materiał rdzenia w dalszym procesie.
Rdzenie zawierające sól magnezową omeprazolu i ewentualnie reagujące zasadowo substancje są oddzielone od polimeru (polimerów) tworzącego powłoczkę jelitową. Warstwa podpowłoczki jest tutaj zdefiniowana jako warstwa oddzielająca służąca jako strefa buforowania pH, w której jony wodorowe dyfundujące z zewnątrz w kierunku rdzenia mogą reagować z jonami hydroksylowymi dyfundującymi z rdzenia w kierunku powierzchni powleczonych cząstek. Właściwości buforujące pH oddzielającej warstwy mogą być dodatkowo wzmacniane przez wprowadzenie do warstwy substancji, wybranych z grupy związków stosowanych zwykle w kompozycjach zobojętniających kwas, takich np.
175 210 jak tlenek, wodorotlenek lub węglan magnezu, wodorotlenek, węglan lub krzemian glinowy lub wapniowy; złożone związki glinowo-magnezowe, takie np. jak: AI2O3 · 6MgO · CO2 · I2H2O, (Mg6Al2(OH)ićCO3-4H2O), MgO · AI2O3 · 2SiC>2 · nłEO, współosad wodorotlenku glinu i wodorowęglanu sodowego lub podobne związki; albo inne dopuszczalne w farmacji związki buforujące pH, takie np. jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, węglowego, cytrynowego lub innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych albo organicznych; albo odpowiednie zasady organiczne, w tym zasadowe aminokwasy lub ich sole.
Warstwa rozdzielająca może się składać zjednej lub kilku warstw. Warstwa oddzielająca (warstwy rozdzielające) może być nakładana na materiał rdzenia (pastylki, granulki lub tabletki) za pomocą standardowych metod powlekania w odpowiedniej panwi, w wirówkowym fluidyzacyjnym aparacie do powlekania i granulowania albo w aparacie ze złożem fluidalnym. Do roztworu powlekającego stosuje się wodę i/lub zwykłe rozpuszczalniki organiczne. Materiał dla tworzenia warstwy rozdzielającej jest wybrany spośród dopuszczalnych w farmacji, obojętnych związków lub polimerów stosowanych do sporządzania powłoczek filmowych, takichjak np. cukier, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksymetyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza. Warstwa oddzielająca (podpowłoczka) nakładana na materiał rdzenia może stanowić około 0,5 do 25% wagowych rdzenia, korzystnie 2,0-10,0%, korzystniej 2,5-5,0%.
W przypadku tabletek do nakładania warstwy oddzielającej (warstw oddzielających) można stosować technikę suchego powlekania. Najpierw sporządza się tabletkę zawierającą sól magnezową omeprazolu, jak opisano uprzednio. Dookoła tej tabletki tworzy się jedną lub kilka warstw za pomocą odpowiedniego aparatu do tabletkowania. Warstwa (warstwy) rozdzielająca zawiera dopuszczalne w farmacji, rozpuszczalne lub nierozpuszczalne ale rozpadające się w wodzie substancje pomocnicze dla tabletek. Warstwa rozdzielająca ma korzystnie grubość nie mniejszą niż około 1 mm. Do warstwy lub kilku warstw rozdzielających mogą być także włączone zwykłe plastyfikatory, barwniki, pigmenty, ditlenek tytanu, talk i inne dodatki.
Jelitowa warstwa powlekająca jest nakładana w postaci jednej lub kilku warstw na zawierający podpowłoczkę materiał tworzący rdzeń. Stosuje się standardowe techniki powlekania, takie np. jak powlekanie w panwiach lub powlekanie w złożu fluidalnym i roztwory polimerów w wodzie albo lateksowe zawiesiny powyższych polimerów, albo ewentualnie roztwory polimerów w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Jako jelitowe polimery powlekające można np. stosować jeden lub kilka polimerów, np. roztworów lub zawiesin akrylanów (kopolimer kwasu metakrylowego i jego estru metylowego), ftalan octanu celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu poliwinylu, trójmelitan octanu celulozy, karboksymetyloetyloceluloza, szelak lub inne odpowiednie jelitowe polimery powlekające. Korzystnie, dla otrzymania powłoczek jelitowych stosuje się wodne zawiesiny polimerów, takie np. jak związki znane pod nazwami firmowymi Aąuateric (FMC Corporation), Eudragit (Rohm Pharma), Aqoat (Shin-Etsu Chemical), Opadry (Colorcon) lub podobne związki. Jelitowa warstwa powlekająca może ewentualnie zawierać dopuszczalny w farmacji plastyfikator, np. centanol, triacetin, estry kwasu cytrynowego, takie jak znane pod nazwą firmową Citroflex (Pfizer), estry kwasu ftalowego, bursztynian dibutylu, glikol polietylenowy (PEG) i podobne plastyfikatory. Ilość plastyfikatora jest zwykle dobierana dla każdej jelitowej powłoczki polimerowej i stanowi zazwyczaj 1-50% polimeru tworzącego powłoczkę jelitową. W jelitową warstwę powlekającą mogą być także włączone środki rozpraszające, takie jak talk oraz barwniki i pigmenty. Mogą one być alternatywnie rozpylone na powierzchni powleczonego jelitowo materiału.
Grubość powłoczki jelitowej może być w szerokim zakresie różna bez wpływania in vitro na uwalnianie omeprazolu w testowych roztworach naśladujących warunki obecne in vivo u człowieka. Dla ochrony wrażliwego wobec kwasu omeprazolu i dla uzyskania dopuszczalnej
175 210 odporności na kwas powłoczka jelitowa stanowi co najmniej 1,0% wagowy rdzenia, korzystnie co najmniej 3,0% a zwłaszcza co najmniej 6,0%. Górna granica ilości stosowanej powłoczki jelitowej jest zwykle ograniczona jedynie warunkami prowadzenia procesu. Taka możliwość stosowania różnych grubości powłoczek jelitowych bez szkodliwego wpływu na uwalnianie omeprazolu jest szczególnie pożądana w procesach prowadzonych w dużej skali. Jelitowa warstwa (warstwy) powlekająca może być nakładana na przedprocesową kompozycję zawierającą warstwę (warstwy) podpowłoczki bez dokładnej kontroli grubości nakładanych warstw.
Preparaty według wynalazku składają się więc z materiału rdzenia zawierającego sól magnezową omeprazolu ewentualnie zmieszaną ze związkiem (związkami) reagującym zasadowo. Dodatek materiału reagującego zasadowo nie jest niezbędny w żadnym znaczeniu, ale taka substancja może dodatkowo zwiększać stabilność omeprazolu. Materiał rdzenia jest powlekany powłoczką jelitową sprawiającą, że preparat jest nierozpuszczalny w środowiskach kwaśnych ale rozpada się lub rozpuszcza w środowiskach obojętnych i zasadowych, takich np. jak płyny obecne w proksymalnej części jelita cienkiego, miejscu gdzie pożądane jest rozpuszczenie. Materiał rdzeniowy jest ponadto powlekany rozpuszczalną lub nierozpuszczalną ale rozpadającą się w wodzie powłoczką, ewentualnie zawierającą jedną lub kilka substancji buforujących pH, która oddziela materiał rdzenia od powłoczki jelitowej.
Finalną formą dawkowania jest albo powleczona jelitowo tabletka albo w przypadku powlekanych jelitowo pastylek lub granulek, te pastylki lub granulki są umieszczone w twardych żelatynowych kapsułkach lub saszetkach. Finalna postać dawkowania może ponadto być powlekana dodatkową warstwą zawierającą pigment(y) i/lub barwnik(i). Zasadnicze znaczenie dla długiej stabilności podczas przechowywania ma to aby zawartość wody w finalnej postaci dawkowania zawierającej sól magnezową omeprazolu (jelitowo powlekane tabletki, kapsułki, granulki lub pastylki) była mała.
Proces wytwarzania preparatu do podawania według wynalazku reprezentuje dalszy aspekt wynalazku. Po uformowaniu materiału rdzenia jest on najpierw powlekany warstwą (warstwami) oddzielającą i następnie jelitową warstwą (warstwami) powlekającą. Powłoczki są nakładane jak to opisano uprzednio. Dalszym aspektem jest to, że w procesach farmaceutycznych może być wykorzystywana wyłącznie woda.
Preparat według wynalazku jest specjalnie korzystny dla zmniejszania wydzielania soku żołądkowego. Podawany jest on jeden do kilku razy dziennie. Typowa dawka dzienna substancji czynnej jest różna i będzie zależała od różnych czynników, takich jak indywidualne wymagania pacjenta, sposób podawania i rodzaj choroby. Na ogół dawka dzienna wynosi 1-400 mg omeprazolu.
Wynalazek jest ilustrowany poniższymi przykładami. W przykładzie 1 ujawniono wytwarzanie nowej soli magnezowej omeprazolu, który to produkt jest odpowiedni do wytwarzania preparatów farmaceutycznych według wynalazku. W przykładzie 2 przedstawiono różne powlekane jelitowo tabletki zawierające sól magnezową omeprazolu i wyniki testu na odporność wobec kwasu i testu na rozpuszczanie in vitro. W przykładzie 3 ujawniono preparaty w postaci tabletek zawierających powłoczki jelitowe o różnej grubości, ich odporność na kwas żołądkowy i stopień uwalniania omeprazolu in vitro. W przykładzie 4 opisano pastylki powlekane jelitowo.
Przykłady. Poniższy szczegółowy przykład 1 służy do zilustrowania procesu wytwarzania soli magnezowej omeprazolu, stosowanego w preparatykach farmaceutycznych według wynalazku.
Przykład 1. Do reaktora załadowano 2026 litrów metanolu, uruchomiono mieszanie, ustalono temperaturę na poziomie 20°C, dodano 3,90 kg magnezu i natychmiast po tym 1,0 litr chlorku metylenu. Zawartość ogrzano do temperatury 40°C i przetrzymywano w tej temperaturze w ciągu 60 minut a następnie ochłodzono do temperatury 15°C i dodano 99,9 kg omeprazolu. Reaktor utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 60 minut,
175 210 po czym ochłodzono do temperatury 0°C. Po upływie 30 minut odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem 1000 litrów metanolu i wytrąconą sól nieorganiczną oddzielono od cieczy najpierw za pomocą odwirowania a następnie odsączenia. Roztwór ogrzano do temperatury 10°C, zaszczepiono krystaliczną solą magnezową omeprazolu i wytrącono sól magnezową omeprazolu dodając 900 litrów wody. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C, po czym po zakończeniu krystalizacji odwirowano krystaliczną sól magnezową omeprazolu i następnie przemyto mieszaniną 50 litrów metanolu i 150 litrów wody. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 92,5 kg (81,4%) krystalicznej soli magnezowej omeprazolu.
Nowa postać soli magnezowej omeprazolu według przykładu 1 odpowiada zdefiniowanym uprzednio właściwościom.
Przykład 2. Tabletki zawierające sól magnezową omeprazolu
Składnik Ilość omeprazolu
10 (mg/tabl.) 20 (mg/tabl.) 40 (mg/tabl.)
Rdzeń tabletki
Sól magnezowa omeprazolu 11,2 22,5 45,0
Mannitol 68,7 57,4 34,9
Celuloza mikrokrystaliczna 25,0 25,0 25,0
Glikolan sodowy skrobii 6,0 6,0 6,0
Hydroksypropylometyloceluloza 6,0 6,0 6,0
Talk 5,0 5,0 5,0
Stearylofumaran sodowy 2,5 2,5 2,5
Woda oczyszczana 50,0 50,0 50,0
Warstwa podpowłoczki
Hydroksypropytometyloceluloza 3,7 3,7 3,7
30% nadtlenku wodoru 0,04 0,04 0,04
Woda oczyszczana 34,0 34,0 34,0
Warstwa powłoczki jelitowej
Kopolimer kwasu metakrylowego 9,1 9,1 9,1
Glikol polietylenowy 1,0 1,0 1,0
Ditlenek tytanu 0,82 1,1 0,51
Tlenek żelaza (barwnik czerwonobrązowy) 0,04 0,13 0,43
Tlenek żelaza (barwnik żółty) 0,02 - -
Woda oczyszczana 45,0 45,0 45,0
Nadawanie połysku
Parafina w proszku 0,05 0,05 0,05
175 210
Tabletki zawierające po 20 mg omeprazolu wytwarzano w skali pilotowej (około 300.000 tabletek) i w dużej skali (około 2 miliony tabletek).
Sól magnezową omeprazolu, mannitol, hydroksypropylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną i glikolan sodowy skrobii mieszano na sucho, zwilżano wodą i mieszano na mokro. Mokrą masę suszono, mielono i w końcu mieszano ze środkiem antyprzyczepnym i poślizgowym. Ze zmielonego granulatu wykonano tabletki o średnicy 7 mm. Tabletki powlekano wstępnie polimerowym filmem opartym na hydroksypropylometylocelulozie, po czym powlekano jelitowo warstwą filmową kopolimeru kwasu akrylowego. Wodę stosowaną do wytwarzania tabletek usuwano podczas następnego przerobu.
Badanie odporności na kwas
Sześć indywidualnych tabletek poddano działaniu sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 nie zawierającego enzymów. Po upływie sześciu godzin tabletki usunięto, przemyto i analizowano na zawartość omeprazolu, stosując HPLC. Ilość omeprazolu przyjmowano za odporność na kwas.
Tabletka Odporność na kwas
(mg) (%)
10 95 (93-98)
20 100 (94-102)
40 100 (96-103)
Badanie rozpuszczania in vitro
Po poddaniu działaniu środowiska kwaśnego (pH 1,2) jak to opisano powyżej, zmieniono środowisko na sztuczny płyn jelitowy o pH 6,8 niezawierający enzymów. Ilość rozpuszczonego omeprazolu oznaczano za pomocą HPLC.
Tabletka (mg) Ilość rozpuszczonego omeprazolu (%) po minutach
0 5 10 15 20 25 30
10 0 2 78 92 93 94 94
20 0 0 75 93 96 96 97
40 0 9 71 86 91 91 94
Wszystkie wartości dla ilości rozpuszczonego omeprazolu są wartościami średnimi dla 12 tabletek.
Przykład3. Tabletki zawierające sól magnezową omeprazolu o różnych grubościach powłoczki jelitowej.
Skład tabletek jest taki sam jak w przykładzie 2 (20 mg omeprazolu). Sześć tabletek poddano działaniu sztucznego soku żołądkowego o pH 1,2 w ciągu 2 godzin i następnie oznaczano pozostałą ilością omeprazolu (odporność na kwas). Uwalnianie omeprazolu analizowano na sześciu tabletkach poddawanych działaniu soku żołądkowego w ciągu 2 godzin a następnie roztworu buforowego o pH 6,8 w ciągu 30 minut.
175 210
Do- świad- czenie Powłoczką jelitowa (% wagowych/tabletkę) Odporność na kwas (%pozostały po 2 godz.,pH 1,2) Uwalnianie (% po 30 minutach pH 6,8)
A 8 101 (98-105) 94 (93-96)
B 8 100 (98-102) 95 (85-98)
C 16 98 (96-100)
A wytwarzanie w dużej skali B wytwarzanie w skali pilotowej C wytwarzanie w skali laboratoryjnej
Przykład 4. Powlekane jelitowo pastylki zawierające sól magnezową omeprazolu
Rdzeń pastylki
Sól magnezowa omeprazolu 225 mg
Mannitol 1425 g
Hydroksypropyloceluloza 60 g
Celuloza mikrokrystaliczna 40 g
Laktoza bezwodna 80 g
Laurylosiarczan sodowy 5g
Dihydrat wodorofosforanu dwusodowego 8g
Woda oczyszczana 350 g
Warstwa podpowłoczki (I)
Hydnofc^;y^:^(^]^:^]^(^:^^t^l^oeeluloza 70 g
Woda oczyszczana 1450 g
Warstwa powłoczki jelitowej (II)
Kopolimer kwasu metakrylowego 430 g
Glikol polietylenowy 40 g
Woda oczyszczana 1890 g
Nadawanie połysku
Stearynian magnezu 5g
Suche składniki wymienione powyżej wymieszano dobrze w mieszalniku, po czym dodano płyn do granulacji i mieszaninę ugniatano i granulowano do odpowiedniej konsystencji. Mokrą masę wyciskano przez urządzenie do wyciskania i granulkom nadawano kształt kulisty w sferonizerze. Pastylki suszono i klasyfikowano otrzymując odpowiednie zakresy wielkości cząstek, np. 0,5-1,5 mm.
175 210
Roztworem polimeru (I) opryskiwano niepowleczone pastylki w aparacie ze złożem fluidalnym, w warunkach odpowiednich dla stosowanego urządzenia.
Zawiesinę polimeru (II) nanoszono na wstępnie powleczone pastylki w aparacie ze złożem fluidalnym. Powlekane jelitowo granulki dzielono według wielkości, mieszano z materiałem nadającym połysk i napełniano nimi twarde żelatynowe kapsułki w ilości odpowiadającej 20 mg omeprazolu, stosując urządzenie do napełniania kapsułek.
Testy biofarmaceutyczne
Powlekane jelitowo preparaty według przykładu 2 testowano na ludziach i uzyskano dobre wyniki.
175 210
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Doustny preparat farmaceutyczny, zawierający jako materiał rdzenia sól magnezową omeprazolu i ewentualnie materiał reagujący zasadowo, gdzie materiał rdzenia jest powleczony jedną lub kilkoma warstwami podpowłoczek i jedną lub kilkoma warstwami powłoczki jelitowej, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera sól magnezową omeprazolu o stopniu krystaliczności wyższym niż 70% według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, przy czym powłoczka jelitowa stanowi od 1,0% wagowego masy materiału rdzenia.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczka jelitowa stanowi co najmniej 3,0% wagowe masy materiału rdzenia.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera powłoczkę jelitową zawierającą jelitowy materiał powlekający zawierający ewentualnie jeden lub więcej dopuszczalnych w farmacji plastyfikatorów, środków rozpraszających, barwników i pigmentów.
  4. 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera powłoczkę jelitową wytworzoną z wodnych roztworów lub zawiesin polimerów, takich jak akrylany, bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu poliwinylu, trimelitan octanu celulozy i/lub ftalan octanu celulozy.
  5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać tabletek.
  6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać pastylek.
  7. 7. Sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego zawierającego jako materiał rdzenia sól magnezową omeprazolu, który ewentualnie miesza się z reagującym zasadowo związkiem i farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, po czym mieszaninie nadaje się kształt rdzenia, powleka się jedną lub kilkoma warstwami podpowłoczki, zwłaszcza stosuje się proces powlekania na sucho, po czym powleczony materiał rdzenia powleka się jedną lub kilkoma jelitowymi warstwami powlekającymi, znamienny tym, że stosuje się sól magnezową omeprazolu o stopniu krystaliczności wyższym niż 70% według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, przy czym stosuje się powłoczkę jelitową, która stanowi od 1,0% wagowego masy materiału rdzenia.
PL94312441A 1993-07-09 1994-07-08 Doustny preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego PL175210B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939302395A SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 New pharmaceutical formulation
PCT/SE1994/000681 WO1995001783A1 (en) 1993-07-09 1994-07-08 New pharmaceutical formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312441A1 PL312441A1 (en) 1996-04-29
PL175210B1 true PL175210B1 (pl) 1998-11-30

Family

ID=20390587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312441A PL175210B1 (pl) 1993-07-09 1994-07-08 Doustny preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5690960A (pl)
EP (1) EP0706378B1 (pl)
JP (1) JP3665334B2 (pl)
KR (1) KR100350203B1 (pl)
CN (1) CN1126946A (pl)
AT (1) ATE231719T1 (pl)
AU (1) AU681686B2 (pl)
BR (1) BR9406941A (pl)
CA (1) CA2166483C (pl)
CZ (1) CZ290323B6 (pl)
DE (1) DE69432076T2 (pl)
DK (1) DK0706378T3 (pl)
DZ (1) DZ1794A1 (pl)
EE (1) EE03148B1 (pl)
EG (1) EG22373A (pl)
ES (1) ES2191682T3 (pl)
FI (1) FI114008B (pl)
HK (1) HK1008299A1 (pl)
HR (1) HRP940386B1 (pl)
HU (1) HU226779B1 (pl)
IL (1) IL110189A0 (pl)
IS (1) IS2034B (pl)
LV (1) LV13140B (pl)
MA (1) MA23258A1 (pl)
MX (1) MX9405219A (pl)
MY (1) MY128809A (pl)
NO (1) NO315146B1 (pl)
NZ (1) NZ268694A (pl)
PL (1) PL175210B1 (pl)
RU (1) RU2138254C9 (pl)
SA (1) SA94150057B1 (pl)
SE (1) SE9302395D0 (pl)
SG (1) SG52365A1 (pl)
SI (1) SI0706378T1 (pl)
SK (1) SK281105B6 (pl)
TN (1) TNSN94078A1 (pl)
UA (1) UA43342C2 (pl)
WO (1) WO1995001783A1 (pl)
YU (1) YU49199B (pl)
ZA (1) ZA944934B (pl)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
WO1996001622A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 Astra Aktiebolag New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole
UA41946C2 (uk) * 1994-07-08 2001-10-15 Астра Актієболаг Оральна фармацевтична складова одинична дозована форма у вигляді таблетки, спосіб її одержання, упаковка у вигляді блістера та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти і/або лікування шлунково-кишкових запальних захворювань
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
ID21762A (id) * 1996-09-24 1999-07-22 Lilly Co Eli Formulasi partikel bersaput
TW385306B (en) * 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
AU7375598A (en) 1997-05-09 1998-11-27 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO1999027917A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arzneimittelzubereitung in tabletten- oder pelletform für säurelabile wirkstoffe
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
US20020039597A1 (en) * 1998-04-20 2002-04-04 Koji Ukai Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
UA73092C2 (uk) * 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
IL142703A (en) * 1998-11-10 2006-04-10 Astrazeneca Ab Crystalline form of omeprazole
UA72748C2 (en) 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
KR100619200B1 (ko) * 1998-11-18 2006-09-05 아스트라제네카 아베 개선된 화학적 제조 방법 및 제약 제형
US6365128B1 (en) * 1998-12-18 2002-04-02 Medical Defence Technologies, Llc Monitoring gastrointestinal function to guide care of high risk patients
MXPA01009934A (es) * 1999-03-29 2002-06-21 American Home Prod Sistema de recubrimiento.
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
SE9902386D0 (sv) * 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6500459B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6316020B1 (en) * 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
KR20020038759A (ko) 1999-10-20 2002-05-23 다니구치 미즈오 벤즈이미다졸계 화합물 안정화 방법
US20030212274A1 (en) * 2000-05-15 2003-11-13 Bakthavathsalan Vijayaraghavan Novel amorphous form of omeprazole salts
ES2191521B1 (es) * 2000-11-22 2005-02-16 Laboratorios Belmac, S.A. Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria.
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
WO2003032953A1 (fr) 2001-10-17 2003-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Granules contenant un agent chimique instable en milieu acide, en concentration elevee
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
AU2003209534A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-22 Bakulesh Mafatlal Khamar The method of treating tuberculosis
EP1524967B1 (en) * 2002-08-02 2008-03-12 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation
US7429619B2 (en) 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
AU2003900096A0 (en) * 2003-01-10 2003-02-20 Nature Vet Orally deliverable pharmaceutical composition protein pump inhibitors
ITMI20030616A1 (it) * 2003-03-28 2004-09-29 Acme Drugs S R L Metodo per la preparazione di farmaci, alimenti, integratori alimentari, gastroprotetti e/o a rilascio controllato, prodotti dietetici, premiscele per mangim,i additivi per l'alimentazione zootecnica contenenti principi attivi sensibili all'ambiente
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
US20050232992A1 (en) * 2003-09-03 2005-10-20 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
US20050214388A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-29 Gorham Thomas R Multivitamin formulations containing controlled-release magnesium
WO2005082888A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CN101111233A (zh) 2004-12-23 2008-01-23 兰贝克赛实验室有限公司 稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法
EP1845982A2 (en) * 2005-02-02 2007-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process
JP5124267B2 (ja) * 2005-02-25 2013-01-23 武田薬品工業株式会社 顆粒の製造方法
AU2006299424A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090252787A1 (en) * 2006-07-28 2009-10-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
GB2444593B (en) 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
WO2009113090A2 (en) * 2008-01-17 2009-09-17 Alkem Laboratories Ltd. Process for preparing an oral formulation of an acid-sensitive benzimidazole drug
AU2009215514B9 (en) 2008-02-20 2014-01-30 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
WO2009136398A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
PT2564839T (pt) 2009-01-09 2016-07-14 Forward Pharma As Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
EP2720605B1 (en) 2011-06-14 2020-03-11 Gravitas Medical Inc. Apparatus for guiding medical care based on detected gastric function
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN103127026B (zh) * 2013-02-05 2017-02-15 悦康药业集团有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
CN103735526A (zh) * 2013-08-08 2014-04-23 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 奥美拉唑镁肠溶片及其制作方法
CN103467453A (zh) * 2013-09-13 2013-12-25 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 一种奥美拉唑镁原料药制备方法
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)
WO2021153525A1 (ja) 2020-01-27 2021-08-05 東和薬品株式会社 エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法
US11426353B2 (en) * 2020-06-24 2022-08-30 13400719 Canada Inc. Composite coating for an active agent
CN113350313B (zh) * 2021-06-23 2023-08-11 福建金山生物制药股份有限公司 一种艾司奥美拉唑镁延释制剂及其制备方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation

Also Published As

Publication number Publication date
US5690960A (en) 1997-11-25
ATE231719T1 (de) 2003-02-15
NO960067L (no) 1996-01-05
NZ268694A (en) 1997-05-26
FI960102A0 (fi) 1996-01-09
DE69432076T2 (de) 2003-10-16
PL312441A1 (en) 1996-04-29
EE03148B1 (et) 1999-02-15
MX9405219A (es) 1995-01-31
EP0706378B1 (en) 2003-01-29
EG22373A (en) 2002-12-31
IL110189A0 (en) 1994-10-21
IS4187A (is) 1995-01-10
RU2138254C1 (ru) 1999-09-27
CA2166483A1 (en) 1995-01-19
YU43794A (sh) 1997-07-31
SI0706378T1 (en) 2003-06-30
HK1008299A1 (en) 1999-05-07
HRP940386A2 (en) 1997-02-28
KR100350203B1 (ko) 2002-12-28
SK2196A3 (en) 1997-04-09
CN1126946A (zh) 1996-07-17
MY128809A (en) 2007-02-28
DE69432076D1 (de) 2003-03-06
MA23258A1 (fr) 1995-04-01
JP3665334B2 (ja) 2005-06-29
TNSN94078A1 (fr) 1995-04-25
CZ7096A3 (en) 1996-06-12
HUT75306A (en) 1997-05-28
HRP940386B1 (en) 2003-10-31
EP0706378A1 (en) 1996-04-17
SG52365A1 (en) 1998-09-28
AU7198294A (en) 1995-02-06
YU49199B (sh) 2004-09-03
NO315146B1 (no) 2003-07-21
DZ1794A1 (fr) 2002-02-17
CZ290323B6 (cs) 2002-07-17
WO1995001783A1 (en) 1995-01-19
AU681686B2 (en) 1997-09-04
HU226779B1 (en) 2009-10-28
HU9503874D0 (en) 1996-02-28
BR9406941A (pt) 1996-09-10
FI960102A (fi) 1996-01-09
RU2138254C9 (ru) 2009-09-27
FI114008B (fi) 2004-07-30
DK0706378T3 (da) 2003-05-05
SA94150057B1 (ar) 2006-10-03
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09
IS2034B (is) 2005-08-15
CA2166483C (en) 1997-09-16
ES2191682T3 (es) 2003-09-16
LV13140B (en) 2004-08-20
UA43342C2 (uk) 2001-12-17
SK281105B6 (sk) 2000-12-11
JPH08512316A (ja) 1996-12-24
NO960067D0 (no) 1996-01-05
ZA944934B (en) 1995-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175210B1 (pl) Doustny preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania doustnego preparatu farmaceutycznego
DK169987B1 (da) Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
DK169988B1 (da) Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder omeprazol eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
CA2290531C (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole
CZ280797A3 (cs) Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy
CZ73296A3 (en) Multiunit tableted feeding form i
PL181265B1 (pl) Doustny preparat omeprazolu i sposób jego wytwarzania
AU695723C (en) New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole
RU2173995C2 (ru) Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразола
JPH10504288A (ja) オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物
MXPA99010910A (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole