CZ290323B6 - Stabilní orální entericky potaľený přípravek, způsob jeho výroby a pouľití - Google Patents
Stabilní orální entericky potaľený přípravek, způsob jeho výroby a pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290323B6 CZ290323B6 CZ199670A CZ7096A CZ290323B6 CZ 290323 B6 CZ290323 B6 CZ 290323B6 CZ 199670 A CZ199670 A CZ 199670A CZ 7096 A CZ7096 A CZ 7096A CZ 290323 B6 CZ290323 B6 CZ 290323B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- omeprazole
- core material
- enteric
- coating
- enteric coating
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 13
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 42
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 42
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 6
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 abstract 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N Dibutyl succinate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCC YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002097 dibutylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Stabiln or ln entericky pota en² p° pravek obsahuj c j drov² materi l aktivn slo ky pota en² jednou nebo v ce sub-potahov²mi vrstvami a jednu nebo v ce enterick²ch potahov²ch vrstev, kde j drov² materi l jako aktivn slo ku obsahuje ho°e natou s l omeprazolu, kter m stupe krystalinity vy ne 70 % podle stanoven rentgenovou difrakc v pr ku a pop° pad alkalicky reaguj c slou eninu. Zp sob v²roby p° pravku spo v v tom, e se vytvo° j drov² materi l obsahuj c uvedenou s l omeprazolu, pop° pad po sm sen t to soli omeprazolu s alkalicky reaguj c slou eninou, se nanese jedna nebo v ce sub-potahov²ch vrstev na j drov² materi l a nanese dal jedna nebo v ce enterick²ch potahov²ch vrstev. Tento p° pravek nach z pou it pro inhibici sekrece alude n kyseliny u savc a lov ka.\
Description
Stabilní orální entericky potažený přípravek, způsob jeho výroby a použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového stabilního orálního entericky potaženého farmaceutického přípravku, obsahujícího novou fyzikální formu magnéziové soli omeprazolu, způsobu výroby takového přípravku a použití tohoto přípravku v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina známá pod generickým názvem omeprazol, 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol, je popsána mezi jiným v EP-A 0 005 129.
Omeprazol je vhodný pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny a má účinky, chránící žaludeční mukózu u savců a lidí. V obecnějším smyslu může být omeprazol použit pro prevenci a léčbu poruch spojených se žaludeční kyselinou a zánětlivých gastrointestinálních chorob u savců a lidí, zahrnujících například onemocnění gastroesofágového refluxu, gastritidu, žaludeční vřed a duodenální vřed. Omeprazol je náchylný k degradaci/transformaci v kyselém reakčním a neutrálním prostředí. Poločas degradace omeprazolu ve vodných roztocích při pH hodnotách menších než čtyři je kratší než 10 minut. Také neutrální hodnoty pH rychle degradačně působí, např. při pH = 7 je poločas životnosti omeprazolu asi 14 hodin, zatímco při vyšších pH hodnotách je stabilita roztoku mnohem lepší (Pilbrant a Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 20 (dopl. 108), str. 113 až 120 (1985)). Omeprazol je také v pevném stavu náchylný k degradaci a je stabilizován ve směsích s alkalicky reagujícími sloučeninami. Stabilita omeprazolu je také ovlivněna vlhkostí, teplem, organickými rozpouštědly a v určité míře světlem.
Z toho, co bylo uvedeno o stabilitních vlastnostech omeprazolu je zřejmé, že orální dávková forma omeprazolu musí být chráněna před kontaktem s kysele reagující žaludeční šťávou a aktivní substance musí procházet v intaktní formě do té části gastrointestinálního traktu, jejíž pH je blízké neutrálnímu a kde může pobíhat rychlá absorpce omeprazolu.
Farmaceutická orální pevná dávková forma omeprazolu musí být chráněna před stykem s kyselou žaludeční šťávou enterickým potahem. V US-A 4 786 505 je popsán entericky potažený přípravek omeprazolu, obsahující oddělující sub-potah mezi materiálem jádra a enterickým potahem. Uvedený přípravek obsahuje alkalické jádro, obsahující omeprazol, sub-potah a enterický potah.
Určité soli omeprazolu, zahrnující alkalicky reagující soli omeprazolu, jsou popsány v EP-A 0 124 495. V popisu uvedeného patentu jsou zdůrazňovány požadavky a důležitost stability omeprazolu pro inkorporaci do farmaceutických přípravků.
Existuje zde proto potřeba vyvinutí nových enterických přípravků omeprazolu se zvýšenou stabilitou a z hlediska životního prostředí je také žádoucí, aby byly výrobní postupy farmaceutických přípravků prováděny na bázi vody.
Izolace a čištění v průmyslovém měřítku vyráběných magnéziových solí omeprazolu popsané v EP 0 124 495 shledává problém v tom, že krystaly magnéziové soli omeprazolu jsou velmi křehké a toto činí způsoby, využívající tyto krystaly pro výrobu ve velkém měřítku, méně vhodnými. Provedení způsobu bez krystalizace magnézia omeprazolu poskytuje produkt, který je méně vhodný jako farmaceutická substance.
Za účelem použití magnéziové soli omeprazolu, v tomto popise zkráceně označovaném též jako magnézium omeprazol, ve výrobním měřítku pro přípravu farmaceutických přípravků zejména
-1 CZ 290323 B6 pro orální podání, jako jsou tablety, je nezbytné, aby magnézium omeprazol vykazoval kombinaci vlastností, které činí výrobu v takovém měřítku uskutečnitelnou.
Kombinace fyzikálních vlastností nového magnézium omeprazolového produktu podle předloženého vynálezu s ohledem na stupeň krystalinity, průměr částic, hustotu, hygroskopičnost, nízký obsah vody a nízký obsah jiných rozpouštědel jsou vynikající a umožňují výrobu magnézium omeprazolu ve formě, která je vhodná pro výrobu nového farmaceutického přípravku.
Nová forma magnézium omeprazolu může být také formulována do odlišných forem pro orální a rektální podání. Příklady takových přípravků jsou tablety, granule, pelety, kapsle, suspenze a čípky.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je stabilní orální entericky potažený přípravek obsahující jádrový materiál aktivní složky potažený jednou nebo více sub-potahovými vrstvami a jednu nebo více enterických potahových vrstev, jehož podstata spočívá v tom, že jádrový materiál jako aktivní 20 složku obsahuje hořečnatou sůl omeprazolu, která má stupeň krystalinity vyšší než 70 % podle stanovení rentgenovou difrakcí v prášku, a popřípadě alkalicky reagující sloučeninu.
Výhodně je přípravek podle tohoto vynálezu ve formě tablety nebo ve formě pelety.
Podle výhodného provedení v přípravku podle tohoto vynálezu enterický potah obsahuje enterický potahový materiál, popřípadě obsahující jeden nebo více farmaceuticky přijatelných plastifikátorů, dispergantů a pigmentů. Přitom je výhodné, pokud enterický potah obsahuje vodné polymerové roztoky nebo disperze akrylátů, sukcinátu hydroxypropylmethylcelulózaacetátu, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy, ftalátu polyvinylacetátu, trimellitátu acetátu celulózy 30 a/nebo ftalátu acetátu celulózy.
Výhodně v přípravku podle tohoto vynálezu enterický potah tvoří alespoň 1 % hmotnostní hmotnosti jádrového materiálu, zvláště výhodně enterický potah tvoří alespoň 3,0 % hmotnostní hmotnosti jádrového materiálu.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu v přípravku sub-potahová vrstva obsahuje nebo sub-potahové vrstvy obsahují polymemí sloučeniny tvořící film nebo tabletové pomocné látky, které jsou rozpustné nebo nerozpustné, ale dezintegrující ve vodě a popřípadě obsahující alkalické sloučeniny s pH-pufračním účinkem.
Podle jiného výhodného provedení entericky potažený přípravek obsahuje vrchní potah, popřípadě obsahující jeden nebo více farmaceuticky přijatelných plastifikátorů, dispergantů, barviv a pigmentů.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob výroby svrchu popsaného přípravku podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se provedou tyto kroky:
- vytvoří se jádrový materiál obsahující hořečnatou sůl omeprazolu, která má stupeň krystalinity vyšší než 70 % podle stanovení rentgenovou difrakcí v prášku, popřípadě po smísení hořečnaté soli omeprazolu s alkalicky reagující sloučeninou,
- nanese se jedna nebo více sub-potahových vrstev na jádrový materiál a
- nanese se další jedna nebo více enterických potahových vrstev.
-2CZ 290323 B6
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se sub-potahová vrstva nanáší nebo sub-potahové vrstvy se nanášejí na jádrový materiál způsobem suchého potahování.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž orální entericky potažený přípravek pro použití pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců a člověka, stejně jako orální entericky potažený přípravek pro použití pro léčbu nemocí spojených se žaludeční kyselinou u savců a člověka.
Dále se uvádí detailnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí způsobu, vhodného pro použití v průmyslovém měřítku, pro výrobu farmaceutických přípravků omeprazolu, zejména entericky potažené dávkové formy omeprazolu, která je odolná k rozpouštění v kyselém prostředí a která se rychle rozpouští v neutrálním nebo alkalickém prostředí a má dobrou stabilitu během dlouhodobého skladování. Navržené řešení poskytuje k životnímu prostředí ohleduplný, zcela na vodné bázi založený, způsob výroby farmaceutických přípravků omeprazolu.
Nová dávková forma je charakterizována následujícím způsobem: Materiál jádra je ve formě pelet, granulí nebo tablet, obsahujících novou formu magnéziové soli omeprazolu, popřípadě spolu s alkalicky reagující sloučeninou a na uvedeném materiálu jádra jednu nebo více sub-potahových vrstev popřípadě obsahujících tabletové přísady, které jsou rozpustné nebo nerozpustné, ale dezintegrující ve vodě nebo polymemích, filmotvomých sloučeninách, popřípadě obsahujících pH-pufrovací, alkalické sloučeniny mezi jádrem a vnějškem jádra, kterým je enterický potah. Tato/tyto vnitřní vrstva/vrstvy odděluje/oddělují materiál jádra od vnější vrstvy, kterou je enterický potah.
Způsob výroby entericky potažené dávkové formy se provádí výhodně na vodné bázi. Takový stupeň enterického potahování, který obvykle využívá organické rozpouštědlo, může být proveden na vodné bázi, což je žádoucí jak z hlediska pracovního prostředí mimo farmaceutický závod, tak z hlediska celkového životního prostředí.
Bylo nalezeno, že magnézium omeprazol, mající stupeň krystalinity, kteiý je vyšší než 70 %, je vhodný pro výrobu farmaceutických přípravků omeprazolu podle předloženého vynálezu.
Magnézium omeprazol
Magnézium omeprazol, umožňující výrobu nárokovaného přípravku má následující vlastnosti:
a) Krystalická forma se stupněm krystalinity ne menším než 70 %, výhodně vyšším než 75 % podle stanovení práškovou difrakcí rentgenovými paprsky, je žádoucí, aby produkt také vykazoval následující vlastnosti:
b) velikost částic měřená jako průměrný hmotnostní průměr (MMD) menší než 30 pm, výhodně menší než 20 pm, stanoveno laserovou difrakční technikou.
c) Hustota mezi 1,33 g/cm3 a 1,35 g/cm3, stanoveno práškovým pyknometrem.
d) Hygroskopičnost nepřesahující 2% zvýšení hmotnosti při skladování jeden měsíc v atmosféře s 94% relativní vlhkostí, stanoveno gravimetricky.
e) Obsah vody mezi 5 % a 10 % hmotnosti stanoveno titrací podle Karl Fischera.
f) Obsah methanolu menší než 0,1 %, výhodně menší než 0,05 % hmotn., stanoveno plynovou chromatografií, v případě použití methanolu jako rozpouštědla.
-3CZ 290323 B6
Způsob výroby nové formy magnézium omeprazolu je charakterizován následujícími po sobě jdoucími stupni:
a) zpracováním omeprazolu nebo jeho soli s magnezium-alkoholátem v roztoku,
b) oddělením anorganických solí z reakční směsi,
c) krystalizací magnézium omeprazolu,
d) izolací získaného krystalického magnézium omeprazolu a, popřípadě,
e) čištěním a sušením krystalického magnézium omeprazolu za použití běžných metod.
Způsob výroby nového magnézium omeprazolu může být popsán následujícím způsobem.
Nižší alkohol jako je methanol, ethanol, n-propanol nebo izopropanol, výhodně methanol, se zpracuje v roztoku polárních rozpouštědel s odváženým množstvím hořčíku při teplotě mezi 0 °C a teplotou refluxu. Teplota by výhodně měla být mezi 10 a 30 °C. Po přídavku hořčíku k roztoku může být teplota ve druhém stupni dále zvýšena na teplotu mezi 0 °C a teplotou refluxu, výhodně 20 až 50 °C. Po ukončení reakce se teplota sníží na 0 až 40 °C, výhodně 10 až 25 °C. Omeprazol nebo sůl omeprazolu se pak přidá k roztoku a po ukončení reakce se směs ochladí na -10 až +20 °C, výhodně -5 až +5 °C. Rozpouštědlo se pak odpaří na 40 až 60 % počátečního objemu, čímž se vysrážejí anorganické soli. Sraženina se oddělí z reakčního roztoku například odstředěním nebo filtrací a roztok se zahřeje na 5 až 30 °C a potom se roztok naočkuje krystaly magnézium omeprazolu. Přidá se množství vody, které je přibližně rovné objemu roztoku pro započetí krystalizace. Roztok se ochladí na -10 až +20 °C, výhodně 0 až 10 °C, pro kompletní krystalizací.
Krystaly se pak oddělí z matečného louhu například odstředěním nebo filtrací a promyjí se polárními rozpouštědly, výhodně vodným nižším alkoholem, jako je vodný methanol. Nakonec se vyrobené krystaly suší výhodně za sníženého tlaku a zahřívání.
Farmaceutické přípravky, obsahující nový magnézium omeprazol popsaný výše, se vyrobí jak je dále popsáno.
Materiál jádra
Nová magnéziová sůl omeprazolu, zde nazývaná jako magnézium omeprazol, se smísí s inertními, výhodně ve vodě rozpustnými, běžnými farmaceutickými složkami, za získání preferované koncentrace v konečné směsi. Popřípadě může být magnézium omeprazol smísen s alkalicky reagující, jinak inertní, farmaceuticky přijatelnou substancí (nebo substancemi). Takové substance mohou být vybrány ze, ale nejsou tak omezeny, substancí jako jsou sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, kyseliny uhličité nebo jiných slabých anorganických a organických kyselin; ko-sraženiny hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný; ko-sraženiny hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný; substancí normálně používaných v antacidových přípravcích jako jsou hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; oxid hořečnatý nebo kompozitové substance, jako je Al2O3.6MgO2.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)i6CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O nebo podobnými sloučeninami, bazickými aminokyselinami a jejich solemi nebo podobnými, farmaceuticky přijatelnými pH-pufrovacímu substancemi.
Prášková směs se pak formuje do pelet, granulí nebo tablet běžnými farmaceutickými postupy. Pelety, granule nebo tablety se používají jako materiál jádra pro další zpracování.
-4CZ 290323 B6
Dělicí vrstva - subpotah
Jádra obsahující magnézium omeprazol a popřípadě alkalické reakční substance se oddělí od enterických potahových polymerů (potahového polymeru). Subpotahová vrstva, dále definována jako dělicí vrstva, slouží jako pH-pufrující zóna, ve které vodíkové ionty difundující ze vnějšku do vnitřku jádra reagují s hydroxylovými ionty difundujícími z jádra k povrchu potažených částic. pH-pufrovací vlastnosti dělicí vrstvy mohou být dále posíleny tím, že se do vrstvy zavedou substance zvolené ze skupiny, zahrnující sloučeniny obvykle používané v antacidových přípravcích, jako je například oxid hořečnatý, hydroxid nebo uhličitan hořečnatý, hydroxid hlinitý nebo vápenatý, uhličitan vápenatý nebo silikát; kompozitní aluminium/magneziové sloučeniny jako je například Al2O3.6MgO2.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)i6CO3.4H2O),
MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, ko-sraženiny hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný nebo podobné sloučeniny; nebo jiné farmaceuticky přijatelné pH-pufrující sloučeniny, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiné vhodné, slabé, anorganické nebo organické kyseliny; nebo vhodných bází, zahrnujících bazické aminokyseliny nebo jejich soli.
Dělicí vrstva může obsahovat jednu nebo více vrstev.
Dělicí vrstva(y) může (mohou) být aplikována(y) na materiál jádra - pelety, granule nebo tablety - běžnými potahovacími postupy ve vhodné potahovací pánvi, odstředivém granulátoru s fluidním potahováním, nebo v zařízení s fluidním ložem za použití vody a/nebo běžných organických rozpouštědel pro potahovací roztok. Materiál, ze kterého je dělicí vrstva zvolena, zahrnuje farmaceuticky přijatelné, inertní sloučeniny nebo polymery použité pro filmotvomé aplikace jako je například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza. Dělicí vrstva „subpotah“ aplikovaná na materiál jádra, může tvořit přibližně 0,5 až 25% hmotnosti jádra, výhodně 2,0 až 10,0 % a výhodněji 2,5 až 5,0 %:
V případě tabletového přípravku může být provedena jiná metoda pro aplikaci dělicí vrstvy(vrstev), a to technika suchého potahování. Nejprve se formuluje tableta jak je popsáno výše. Kolem této tablety se nalisuje jedna nebo více vrstev za použití vhodného tabletovacího zařízení. Dělicí vrstva(vrstvy) obsahuje farmaceuticky přijatelné, rozpustné nebo nerozpustné, ale ve vodě dezintegrující tabletové přísady. Dělicí vrstva(y) má výhodně tloušťku ne větší než přibližně 1 mm.
V jedné nebo více dělicí vrstvě (vrstvách) mohou být také použity další plastifikátory, barviva, oxid titaničitý, talek a jiné přísady.
Vrstva enterického potahu
Enterická potahová vrstva se aplikuje v jedné nebo více vrstvách na materiál jádra potažených subpotahem obvyklými potahovacími technikami, jako je například potahování na pánvi nebo potahování s fluidním ložem za použití roztoků polymerů ve vodě, nebo za použití latexové suspenze uvedených polymerů nebo popřípadě za použití polymerových roztoků ve vhodných organických rozpouštědlech. Jako enterické potahovací polymery mohou být použity jeden nebo více z následujících například roztoků nebo disperzí akrylátů (kopolymer kyseliny methakrylová/methylester kyseliny methakrylové), ftalát acetátu celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, sukcinát acetátu hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetátftalát, trimellitát acetátu celulózy, karboxymethylcelulózu, šelak nebo jiný hodný enterický potahovací polymer(y). Výhodně se pro získání enterických potahů používají vodné polymerové disperze, jako jsou například sloučeniny známé pod obchodními názvy Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit® (Rohm Pharma), Aqoat(,m) (Shin-Etsu Chemical) Opadry(tm) (Colorcon) nebo podobné sloučeniny. Enterická potahovací vrstva může popřípadě obsahovat farmaceuticky přijatelný plastifikátor, například cetanol, triacetin, estery kyseliny citrónové jak jsou známé pod
-5CZ 290323 B6 obchodním názvem Citroflex® (Pfizer), estery kyseliny ftalové, dibutylsukcinát, polyethylenglykol (PEG) nebo podobné plastifikátory. Množství plastifikátoru je obvykle optimalizováno pro každý enterický potahovací polymer(y) a je obvykle v rozmezí 1 až 50 % enterického potahovacího polymeru(ů). Disperganty jako je talek, barviva a pigmenty mohou být také zahrnuty v enterické potahovací vrstvě nebo nastříkány na enterický potahovací materiál jako vrchní potah.
Tloušťka enterického potahu se může široce měnit bez toho, aby in vitro ovlivňovala uvolnění omeprazolu do zkušebních roztoků, které napodobují in vivo podmínky v člověku. Pro ochranu omeprazolové sloučeniny náchylně citlivé ke kyselině a pro získání přijatelné rezistence ke kyselině, tvoří enterický potah alespoň množství 1 % hmotn. hmotnosti jádra, výhodně alespoň 3 % a zejména alespoň 6%. Horní množství aplikovaného enterického potahu je dáno běžným použitím bez omezení výrobních podmínek. Je možné měnit tloušťku entrického potahu bez nežádoucího ovlivnění uvolňování omeprazolu, což je zejména žádoucí ve způsobech prováděných ve velkém. Enterická potahová vrstva nebo vrstvy mohou být aplikovány na předem zpracovaný přípravek, obsahující sub-potahovou vrstvu(y) bez přesného řízení tloušťky aplikované potahovací vrstvy(vrstev).
Přípravky podle vynálezu obsahují materiál jádra, obsahující magnézium omeprazol popřípadě smíšený s alkalicky reagující sloučeninou (sloučeninami). Přídavek alkalicky reagujícího materiálu není nezbytný, v jakémkoliv smyslu, ale taková substance může dále zvyšovat stabilitu omeprazolu. Materiál jádra je potažen enterickým potahem, který činí dávkovou formu nerozpustnou v kyselém prostředí, ale dezintegrujícím/rozpouštějícím se v neutrálním až alkalickém prostředí jako jsou, například kapaliny přítomné v proximální části tenkého střeva, místě, kde se očekává disoluce. Materiál jádra je dále potažen rozpustným nebo nerozpustným, ale ve vodě se dezintegrujícím potahem, popřípadě obsahujícím jednou nebo více pH-upravujících substancí, které oddělují materiál jádra od enterického potahu.
Konečná dávková forma
Konečná dávková forma je buď enterický potažená tableta nebo kapsle nebo v případě enterický potažených pelet nebo granulí jsou tyto pelety nebo granule uzavřeny ve tvrdých želatinových kapslích nebo sáčcích. Konečná dávková forma může být dále potažena další vrstvou, obsahující pigment(y) a/nebo barvivo(a). Pro dlouhodobou stabilitu během skladování je podstatné, aby obsah vody v konečné dávkové formě, obsahující magnézium omeprazol (enterický potažené tablety, kapsle, granule nebo pelety) byl nízký.
Způsob
Způsob výroby dávkové formy podle předloženého vynálezu představuje další aspekt vynálezu. Po vytvoření jádrového materiálu je tento materiál nejprve potažen dělicí vrstvou (vrstvami) a pak enterickou potahovací vrstvou (vrstvami). Potah(y) jsou provedeny, jak popsáno výše. Dalším jiným aspektem vynálezu je, že farmaceutická výroba může být provedena zcela na bázi vody.
Přípravek podle vynálezu je zvláště výhodný při snížení sekrece žaludeční kyseliny. Podává se jednou až několikrát denně. Typická denní dávka aktivní substance se mění a bude záviset na různých faktorech jako jsou individuální požadavky pacienta, způsob podání a choroba. Obecně bude denní dávka v rozmezí 1 až 400 mg omeprazolu.
Vynález je dále podrobně ilustrován v následujících příkladech. Příklad 1 popisuje přípravu nového magnéziového omeprazolového produktu, který je vhodný pro výrobu farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu. Příklad 2 popisuje přípravky odlišně enterický potažených tablet, obsahujících magnézium omeprazol a výsledky z testů odolnosti ke kyselině a testy in vitro disoluce. Příklad 3 popisuje tabletové přípravky s různou tloušťkou enterického
-6CZ 290323 B6 potahu, získané odolnosti uvedených přípravků k žaludeční kyselině a in vitro rychlost uvolňování omeprazolu. Příklad 4 popisuje entericky potažený peletový přípravek.
Příklady provedení vynálezu
Následující podrobný příklad 1 bude sloužit k ilustraci způsobu výroby magnézium omeprazolu, který bude použit ve farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu.
Příklad 1
Reaktor se naplní 2026 litry methanolu. Spustí se míchadlo a teplota se upraví na 20 °C. Do nádoby se přidá 3,90 kg hořčíku a ihned potom 1,0 litr CH2CI2. Reaktor se zahřeje na 40 °C a udržuje na této teplotě 60 min. Potom se ochladí na 15 °C před přídavkem 99,9 kg omeprazolu. Reaktor se udržuje na této teplotě 60 min a pak se ochladí na 0 °C. Teplota se udržuje na této hodnotě 30 mnut před tím, než se odpaří 1000 1 methanolu za vakua a anorganická pevná sůl se oddělí z kapaliny nejprve odstředěním a pak filtrací. Kapalina se zahřeje na 10 °C a kapaliny se naočkuje krystaly magnézium omeprazolu, potom se sůl magnézium omeprazolu vysráží přídavkem 900 ml vody. Směs se ochladí na 5 °C. Po ukončení krystalizace se krystaly magnézium omeprazolu odstředí a pak se promyjí směsí 50 ml methanolu a 1501 vody. Získaný magnézium omeprazol se suší za sníženého tlaku a nakonec se získá 92,5 kg krystalického produktu, což odpovídá výtěžku 81,4 %.
Nová forma magnéziové soli omeprazolu podle příkladu 1 vykazuje vlastnosti definované výše.
Příklad 2
Tabletové přípravky, obsahující magnézium omeprazol.
| Množství omeprazolu složka | 10 (mg/tabl.) | 20 (mg/tabl.) | 40 (mg/tabl.) |
| Tabletové jádro | |||
| magnézium omeprazol | 11,2 | 22,5 | 45,0 |
| mannitol | 68,7 | 57,4 | 34,9 |
| mikrokrystalická celulóza | 25,0 | 25,0 | 25,0 |
| sodný škrobglykolát | 6,0 | 6,0 | 6,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 6,0 | 6,0 | 6,0 |
| talek | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| sodný stearylfumarát | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| čištěná voda | 50,0 | 50,0 | 50,0 |
| Supotahovaná vrstva | |||
| hydroxypropylmethylcelulóza | 3,7 | 3,7 | 3,7 |
| peroxid vodíku 30% | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
| čištěná voda | 34,0 | 34,0 | 34,0 |
| Enterická potahová vrstva | |||
| kopolymer kyseliny methakrylové | 9,1 | 9,1 | 9,1 |
| polyethylenglykol | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| oxid titaničitý | 0,82 | 1,1 | 0,51 |
| barva oxid železnatý | 0,04 | 0,13 | 0,43 |
| barva oxid železitý | 0,02 | - | - |
| čištěná voda | 45,0 | 45,0 | 45,0 |
| Politura | |||
| parafínový prášek | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
Tablety s množstvím 20 mg omeprazolu/tableta byly vyrobeny jak v pokusném měřítku asi
300 000 tablet, tak ve výrobním měřítku asi 2 milionů tablet.
Popis výroby
Magnézium omeprazol, mannitol, hydroxypropylmethylcelulóza, mikrokiystalická celulóza a sodný škrobglykolát se smísí za sucha, zvlhčí se vodou a za vlhka promísí. Vlhká hmota se mele a nakonec smísí s antiadherentem a lubrikantovou substancí. Mletý granulát se slisuje do tablet o průměru 7 mm. Tablety jsou sub-potaženy polymerním filmem na bázi hydroxypropylmethylcelulózy a entericky potaženy filmem kopolymerů kyseliny methakrylové. Voda použitá pro výrobu tablet se odstraní během následujícího zpracování.
Hodnocení odolnosti ke kyselině
Šest jednotlivých tablet bylo vystaveno umělé žaludeční kapalině bez enzymů, pH 1,2. Po šesti hodinách byly tablety odstraněny, promyty a analyzovány na obsah omeprazolu za použití HPLC. Množství omeprazolu je považováno za odolnost vůči kyselině.
Tableta odolnost vůči kyselině __________síla (mg)_________________________%_________________________________________
95 (93 až 98)
100 (94 až 102)
Hodnocení in vitro disoluce
Po vystavení kyselému prostředí, pH 1,2, jak popsáno výše, bylo prostředí upraveno na umělou intestinální kapalinu bez enzymů, pH 6,8. Rozpuštěné množství omeprazolu bylo stanoveno pomocí HPLC.
Tableta rozpuštěné množství omeprazolu (%) po (minuty)
| síla | 0 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| (mg) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) |
| 10 | 0 | 2 | 78 | 92 | 93 | 94 | 94 |
| 20 | 0 | 0 | 75 | 93 | 96 | 96 | 97 |
| 40 | 0 | 9 | 71 | 86 | 91 | 91 | 94 |
Všechny hodnoty rozpuštěného množství omeprazolu jsou průměrné hodnoty ze 12 tablet.
Příklad 3
Tabletové přípravky, obsahující magnézium omeprazol s různou tloušťkou enterického potahu.
Tabletové přípravky jsou stejné jako v příkladu 2 (20 mg omeprazolu). Tablety (n=6) byly vystaveny umělé žaludeční šťávě (pH 1,2) po 2 hodiny a pak analyzovány na zbývající množství omeprazolu (odolnost vůči kyselině). Uvolněný omeprazol byl stanoven u tablet (n=6) předem vystavených žaludeční šťávě po 2 h a pak vystavených pufrovacímu roztoku (pH 6,8) na 30 minut.
-8CZ 290323 B6
| Pokus*) | enterický potah (% hmotn. na tabletu) | odolnost ke kyselině (% zbytku po 2 h, pH 1,2) | uvolnění (% po 30 min, pH 6,8) |
| A | 8 | 101 (98 až 105) | 94 (93 až 96) |
| B | 8 | 100 (98 až 102) | 95 (85 až 98) |
| C | 16 | 98 (96 až 100) |
x) A vyrobeno v průmyslovém měřítku, B vyrobeno v pokusném měřítku, C vyrobeno v laboratorním měřítku
Příklad 4
Přípravek entericky potažených tablet, obsahujících omeprazol
Peletové jádro magnézium omeprazol 225g mannitol 1425g hydroxypropylcelulóza 60g mikrokrystalická celulóza 40g bezvodá laktóza 80g laurylsulfát sodný 5g dvojsodný hydrogenfosfát dihydrát 8g čištěná voda 350g
Sub-potahovaná vrstva (I) hydroxypropylmethylcelulóza 70 g čištěná voda 1450 g
Enterická potahová vrstva (II) kopolymer kyseliny akrylové 430g polyethylenglykol 40g čištěná voda 1890g
Politura stearát hořečnatý 5g
Suché složky uvedené výše se dobře smísí v mixéru. Přidá se granulační kapalina a směs se hněte a granuluje na vhodnou konzistenci. Vlhká hmota se protlačí extrudérem a granule se převedou na sférickou formu ve sferonizéru. Pelety se suší a vytřídí na vhodný rozsah velikosti částic, např. 0,5 až 1,5 mm.
Roztok (I) polymeru se nastříká na nepotažené pelety v zařízení s fluidním ložem za podmínek vhodných pro použité zařízení.
Disperze (II) polymeru se nastříká na sub-potažené pelety v zařízení s fluidním ložem. Entericky potažené pelety se třídí, přimísí se politurový materiál a pelety se naplní do tvrdých želatinových kapslí v množství, odpovídajícím 20 mg omeprazolu za použití zařízení pro plnění kapslí.
-9CZ 290323 B6
Biofarmaceutické testy
Entericky potažené přípravky podle příkladu 2 byly testovány na lidech s dobrými výsledky.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stabilní orální entericky potažený přípravek obsahující jádrový materiál aktivní složky potažený jednou nebo více sub-potahovými vrstvami a jednu nebo více enterických potahových vrstev, vyznačující se tím, že jádrový materiál jako aktivní složku obsahuje hořečnatou sůl omeprazolu, která má stupeň krystalinity vyšší než 70 % podle stanovení15 rentgenovou difrakcí v prášku a popřípadě alkalicky reagující sloučeninu.
- 2. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
- 3. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je ve formě pelety.
- 4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že enterický potah obsahuje enterický potahový materiál, popřípadě obsahující jeden nebo více farmaceuticky přijatelných plastifikátorů, dispergantů a pigmentů.25
- 5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že enterický potah obsahuje vodné polymerové roztoky nebo disperze akrylátů, sukcinátu hydroxypropylmethylcelulózaacetátu, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy, ftalátu polyvinylacetátu, trimellitátu acetátu celulózy a/nebo ftalátu acetátu celulózy.30
- 6. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že enterický potah tvoří alespoň1 % hmotnostní hmotnosti jádrového materiálu.
- 7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že enterický potah tvoří alespoň 3,0 % hmotnostní hmotnosti jádrového materiálu.
- 8. Přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že sub-potahová vrstva obsahuje nebo sub-potahové vrstvy obsahují polymemí sloučeniny tvořící film nebo tabletové pomocné látky, které jsou rozpustné nebo nerozpustné, ale dezintegrující ve vodě a popřípadě obsahující alkalické sloučeniny s pH-pufračním účinkem.
- 9. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že vytvořený entericky potažený přípravek obsahuje vrchní potah, popřípadě obsahující jeden nebo více farmaceuticky přijatelných plastifikátorů, dispergantů, barviv a pigmentů.45
- 10. Způsob výroby přípravku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provedou tyto kroky:- vytvoří se jádrový materiál obsahující hořečnatou sůl omeprazolu, která má stupeň krystalinity vyšší než 70 % podle stanovení rentgenovou difrakcí v prášku, popřípadě po smísení50 hořečnaté soli omeprazolu s alkalicky reagující sloučeninou,- nanese se jedna nebo více sub-potahových vrstev na jádrový materiál a- nanese se další jedna nebo více enterických potahových vrstev.-10CZ 290323 B6
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že sub-potahová vrstva se nanáší nebo sub-potahové vrstvy se nanášejí na jádrový materiál způsobem suchého potahování.
- 12. Orální entericky potažený přípravek podle některého z nároků 1 až 9 pro použití pro inhibici 5 sekrece žaludeční kyseliny u savců a člověka.
- 13. Orální entericky potažený přípravek podle některého z nároků 1 až 9 pro použití pro léčbu nemocí spojených se žaludeční kyselinou u savců a člověka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939302395A SE9302395D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | New pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ7096A3 CZ7096A3 (en) | 1996-06-12 |
| CZ290323B6 true CZ290323B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=20390587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ199670A CZ290323B6 (cs) | 1993-07-09 | 1994-07-08 | Stabilní orální entericky potaľený přípravek, způsob jeho výroby a pouľití |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5690960A (cs) |
| EP (1) | EP0706378B1 (cs) |
| JP (1) | JP3665334B2 (cs) |
| KR (1) | KR100350203B1 (cs) |
| CN (1) | CN1126946A (cs) |
| AT (1) | ATE231719T1 (cs) |
| AU (1) | AU681686B2 (cs) |
| BR (1) | BR9406941A (cs) |
| CA (1) | CA2166483C (cs) |
| CZ (1) | CZ290323B6 (cs) |
| DE (1) | DE69432076T2 (cs) |
| DK (1) | DK0706378T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1794A1 (cs) |
| EE (1) | EE03148B1 (cs) |
| EG (1) | EG22373A (cs) |
| ES (1) | ES2191682T3 (cs) |
| FI (1) | FI114008B (cs) |
| HK (1) | HK1008299A1 (cs) |
| HR (1) | HRP940386B1 (cs) |
| HU (1) | HU226779B1 (cs) |
| IL (1) | IL110189A0 (cs) |
| IS (1) | IS2034B (cs) |
| LV (1) | LV13140B (cs) |
| MA (1) | MA23258A1 (cs) |
| MX (1) | MX9405219A (cs) |
| MY (1) | MY128809A (cs) |
| NO (1) | NO315146B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ268694A (cs) |
| PL (1) | PL175210B1 (cs) |
| RU (1) | RU2138254C9 (cs) |
| SA (1) | SA94150057B1 (cs) |
| SE (1) | SE9302395D0 (cs) |
| SG (1) | SG52365A1 (cs) |
| SI (1) | SI0706378T1 (cs) |
| SK (1) | SK281105B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN94078A1 (cs) |
| UA (1) | UA43342C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995001783A1 (cs) |
| YU (1) | YU49199B (cs) |
| ZA (1) | ZA944934B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301557B6 (cs) * | 1998-07-17 | 2010-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Entericky povlecená farmaceutická tableta a zpusob její prípravy |
Families Citing this family (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| ATE414509T1 (de) * | 1994-07-08 | 2008-12-15 | Astrazeneca Ab | Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform |
| BR9508261A (pt) * | 1994-07-08 | 1997-12-23 | Astra Ab | Formulação oral entericamente revestida uso da mesma processo para preparer a formulação inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos e no ser humano e tratar doenças relacionadas ao ácido gástrico em maníferos e no ser humano e pacote de empola de pressão transversal |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| CN1230883A (zh) * | 1996-09-24 | 1999-10-06 | 伊莱利利公司 | 包衣颗粒制剂 |
| TW385306B (en) * | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
| AU7375598A (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-27 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Stable oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| US20050244497A1 (en) * | 1997-11-05 | 2005-11-03 | Wockhardt Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| AU1671799A (en) * | 1997-11-28 | 1999-06-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| KR100627614B1 (ko) * | 1998-04-20 | 2006-09-25 | 에자이 가부시키가이샤 | 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제 |
| US7094426B2 (en) * | 1998-08-27 | 2006-08-22 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Stable oral pharmaceutical dosage forms |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| ES2222754T3 (es) | 1998-11-18 | 2005-02-01 | Astrazeneca Ab | Procedimiento quimico mejorado, y formulacion farmaceutica. |
| US6365128B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-04-02 | Medical Defence Technologies, Llc | Monitoring gastrointestinal function to guide care of high risk patients |
| CA2367669A1 (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-05 | American Home Products Corporation | Coating system |
| SE9902386D0 (sv) * | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6500459B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-31 | Harinderpal Chhabra | Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof |
| US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| ATE369857T1 (de) | 1999-10-20 | 2007-09-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Methode zur stabilisierung von benzimidazol- verbindungen |
| AU5248601A (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel amorphous form of omeprazole salts |
| ES2191521B1 (es) * | 2000-11-22 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria. |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| PT1459737E (pt) | 2001-10-17 | 2012-11-26 | Takeda Pharmaceutical | Grânulos contendo um composto químico instável em meio ácido em concentração elevada |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| AU2003209534A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Bakulesh Mafatlal Khamar | The method of treating tuberculosis |
| BR0313173A (pt) * | 2002-08-02 | 2007-07-17 | Ratiopharm Gmbh | preparação farmacêutica que contém um composto de benzimidazol misto com celulose microcristalina, método para sua preparação, bem como uso da dita celulose microcristalina |
| US7429619B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| AU2003900096A0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-20 | Nature Vet | Orally deliverable pharmaceutical composition protein pump inhibitors |
| ITMI20030616A1 (it) * | 2003-03-28 | 2004-09-29 | Acme Drugs S R L | Metodo per la preparazione di farmaci, alimenti, integratori alimentari, gastroprotetti e/o a rilascio controllato, prodotti dietetici, premiscele per mangim,i additivi per l'alimentazione zootecnica contenenti principi attivi sensibili all'ambiente |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| JP2007504261A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | エイジーアイ・セラピューティクス・リサーチ・リミテッド | プロトンポンプ阻害剤製剤、並びに当該製剤を製造及び使用する方法関連出願の表示 |
| US20050214388A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-29 | Gorham Thomas R | Multivitamin formulations containing controlled-release magnesium |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| WO2006067599A2 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| EP1845982A2 (en) * | 2005-02-02 | 2007-10-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process |
| EP2275088B2 (en) * | 2005-02-25 | 2018-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing granules |
| EP1934201A1 (en) * | 2005-10-06 | 2008-06-25 | Auspex Pharmaceuticals Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
| US20100297226A1 (en) * | 2006-06-01 | 2010-11-25 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US20090252787A1 (en) * | 2006-07-28 | 2009-10-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Granular pharmaceutical compositions |
| EP2068841B1 (en) | 2006-10-05 | 2018-09-26 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| WO2009113090A2 (en) * | 2008-01-17 | 2009-09-17 | Alkem Laboratories Ltd. | Process for preparing an oral formulation of an acid-sensitive benzimidazole drug |
| CN101980700A (zh) | 2008-02-20 | 2011-02-23 | 密苏里大学董事会 | 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法 |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| US20110038933A1 (en) * | 2008-05-06 | 2011-02-17 | Dexcell Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| WO2009137648A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Aptapharma, Inc. | Multilayer proton pump inhibitor tablets |
| CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| UA112975C2 (uk) | 2009-01-09 | 2016-11-25 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
| WO2012174102A2 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Medical Defense Technologies, Llc. | Methods and apparatus for guiding medical care based on detected gastric function |
| UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
| CN103127026B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-02-15 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| CN103735526A (zh) * | 2013-08-08 | 2014-04-23 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 奥美拉唑镁肠溶片及其制作方法 |
| CN103467453A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-25 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种奥美拉唑镁原料药制备方法 |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
| WO2021153525A1 (ja) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | 東和薬品株式会社 | エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法 |
| US11426353B2 (en) * | 2020-06-24 | 2022-08-30 | 13400719 Canada Inc. | Composite coating for an active agent |
| CN113350313B (zh) * | 2021-06-23 | 2023-08-11 | 福建金山生物制药股份有限公司 | 一种艾司奥美拉唑镁延释制剂及其制备方法 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
-
1993
- 1993-07-09 SE SE19939302395A patent/SE9302395D0/xx unknown
-
1994
- 1994-07-01 HR HR940386A patent/HRP940386B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 IL IL11018994A patent/IL110189A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-03 DZ DZ940072A patent/DZ1794A1/fr active
- 1994-07-04 SA SA94150057A patent/SA94150057B1/ar unknown
- 1994-07-06 IS IS4187A patent/IS2034B/is unknown
- 1994-07-07 MA MA23568A patent/MA23258A1/fr unknown
- 1994-07-07 MY MYPI94001776A patent/MY128809A/en unknown
- 1994-07-07 ZA ZA944934A patent/ZA944934B/xx unknown
- 1994-07-07 EG EG40894A patent/EG22373A/xx active
- 1994-07-08 CZ CZ199670A patent/CZ290323B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 YU YU43794A patent/YU49199B/sh unknown
- 1994-07-08 PL PL94312441A patent/PL175210B1/pl unknown
- 1994-07-08 DK DK94921155T patent/DK0706378T3/da active
- 1994-07-08 AT AT94921155T patent/ATE231719T1/de active
- 1994-07-08 CA CA002166483A patent/CA2166483C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 TN TNTNSN94078A patent/TNSN94078A1/fr unknown
- 1994-07-08 ES ES94921155T patent/ES2191682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 RU RU96102154/14A patent/RU2138254C9/ru active
- 1994-07-08 HU HU9503874A patent/HU226779B1/hu unknown
- 1994-07-08 CN CN94192734A patent/CN1126946A/zh active Pending
- 1994-07-08 WO PCT/SE1994/000681 patent/WO1995001783A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-08 EP EP94921155A patent/EP0706378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 DE DE69432076T patent/DE69432076T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 NZ NZ268694A patent/NZ268694A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 SK SK21-96A patent/SK281105B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 US US08/313,036 patent/US5690960A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 MX MX9405219A patent/MX9405219A/es unknown
- 1994-07-08 KR KR1019960700052A patent/KR100350203B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 AU AU71982/94A patent/AU681686B2/en not_active Expired
- 1994-07-08 JP JP50400695A patent/JP3665334B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 SG SG1996003536A patent/SG52365A1/en unknown
- 1994-07-08 SI SI9430438T patent/SI0706378T1/xx unknown
- 1994-07-08 UA UA96010058A patent/UA43342C2/uk unknown
- 1994-07-08 BR BR9406941A patent/BR9406941A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-17 EE EE9400419A patent/EE03148B1/xx unknown
-
1996
- 1996-01-05 NO NO19960067A patent/NO315146B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-09 FI FI960102A patent/FI114008B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109229A patent/HK1008299A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-22 LV LVP-04-07A patent/LV13140B/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301557B6 (cs) * | 1998-07-17 | 2010-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Entericky povlecená farmaceutická tableta a zpusob její prípravy |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290323B6 (cs) | Stabilní orální entericky potaľený přípravek, způsob jeho výroby a pouľití | |
| KR910004579B1 (ko) | 오메프라졸 경구 제형의 제조 방법 | |
| SK286625B6 (sk) | Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu | |
| CZ280797A3 (cs) | Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy | |
| JPH09502739A (ja) | 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ | |
| JP2003502359A (ja) | 新規製剤 | |
| CZ379596A3 (en) | Novel oral pharmaceutical preparation containing omeprazol magnesium salt | |
| WO2006002077A2 (en) | Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds | |
| RU2173995C2 (ru) | Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразола | |
| AU695723C (en) | New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole | |
| JPH10504288A (ja) | オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20131001 |