KR100350203B1

KR100350203B1 - 오메프라졸의신규제약제형

Info

Publication number: KR100350203B1
Application number: KR1019960700052A
Authority: KR
Inventors: 잉가 시프 벵트손; 쿠르트 잉그마르 뢰브르겐
Original assignee: 아스트라제네카 악티에볼라그
Priority date: 1993-07-09
Filing date: 1994-07-08
Publication date: 2002-12-28
Also published as: US5690960A; ATE231719T1; NO960067L; NZ268694A; FI960102A0; DE69432076T2; PL312441A1; PL175210B1; EE03148B1; MX9405219A; EP0706378B1; EG22373A; IL110189A0; IS4187A; RU2138254C1; CA2166483A1; YU43794A; SI0706378T1; HK1008299A1; HRP940386A2

Abstract

본 발명에는 신규 물리적 형태의 오메프라졸 마그네슘염을 함유하는 신규 경구용 제약 제형, 그러한 제형의 제조 방법 및 그러한 제형의 의약에 있어서의 용도가 기술되어 있다.

Description

오메프라졸의 신규 제약 제형

발명의 분야

본 발명은 신규 물리적 형태의 오메프라졸 마그네슘염을 함유하는 신규 제약 제형, 그러한 제형의 제조 방법 및 그러한 제형의 의약에 있어서의 용도에 관한 것이다.

발명의 배경

일반명이 오메프라졸로 알려진 화합물, 5-메톡시-2(((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸)술피닐)-1H-벤즈이미다졸은 유럽 특허 공개 제0005129호에 기재되어 있다.

오메프라졸은 위산 분비를 억제하는데 유용하며 위점막 보호 활성을 갖는다. 더욱 일반적으로, 오메프라졸은 포유 동물 및 인간에 있어서 위산 관련 질환, 예를 들면 위식도 역류증, 위염, 위궤양 및 십이지장 궤양의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 오메프라졸은 산 반응성 및 중성 매질에서 분해/변형되기 쉽다. 4 미만의 pH값을 갖는 수용액 중에서의 오메프라졸 분해 반감기는 10분 미만이다. 또한, 분해가 신속하게 진행되는 중성 pH, 예를 들면 pH=7에서 오메프라졸의 반감기는 약 14시간인 반면, pH 값이 높을수록 용액 중의 안정성은 더 우수하다 [Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) p 113-120 참조].고상물 상태의 오메프라졸은 또한 분해되기 쉽고, 알칼리 반응성 화합물과의 혼합물로서 안정하다. 오메프라졸의 안정성은 또한 습기, 열, 유기 용매에 의해 영향받으며, 빛에 의해서도 다소 영향을 받는다.

오메프라졸의 안정성에 관해서 보면, 오메프라졸의 경구 투여 형태는 산 반응 위즙과의 접촉으로부터 보호되어야 하며 활성 물질은 pH가 거의 중성이고 오메프라졸의 신속한 흡수가 일어날 수 있는 위장관 부분에 완전한 형태로 전달되어야 한다는 것은 자명한 사실이다.

오메프라졸의 경구용 제약 고상 투여 형태는 장용피에 의해 산성 위즙과의 접촉으로부터 보호되어야 한다. 미합중국 특허 명세서 제4,786,505호에는 코어 물질과 장용피 물질 사이에 분리 중간 피복충을 함유하는 장용 피복된 오메프라졸 제형이 기재되어 있다. 상기 제형은 오메프라졸로 이루어진 알칼리 코어, 중간 피복층 및 장용 피복층을 함유한다.

오메프라졸의 알칼리 반응염을 포함한 오메프라졸의 임의의 염은 유럽 특허 공개 제0124495호에 기재되어 있다. 상기 특허 공개 명세서에는, 제약 제형으로의 혼입을 위한 오메프라졸의 저장 안정성에 관한 요건 및 중요성이 강조되어 있다.

그러나, 향상된 안정성을 갖는 오메프라졸의 신규 장용피 제형의 개발이 요구되고 있으며, 또한 환경적 차원에서 제약 제품의 생산에 수-기재(water-based) 공정의 이용이 강력히 요망되고 있다.

유럽 특허 공개 제0124495호에 기재된, 마그네슘 오메프라졸염을 정규 생산 규모로 분리 및 정제하는 것은 한가지 중요한 문제점을 갖는데, 그것은 마그네슘오메프라졸염 입자가 매우 부서지기 쉬워서 그러한 생성물을 이용하는 제약 제조 방법은 정규 규모 생산에 덜 바람직하다. 마그네슘 오메프라졸의 결정화 단계가 없는 공정의 수행은 제약 물질로서 덜 적합한 생성물을 제공한다.

주로 정제와 같은 경구 투여용 제약 제형의 제조에 있어서 정규 생산 규모로 오메프라졸 마그네슘염(본 명세서에서는 마그네슘 오메프라졸로 칭함)을 사용하기 위하여, 상기 마그네슘 오메프라졸은 그러한 정규 규모의 제조를 용이하게 하는 조합된 특성을 가질 필요가 있다.

결정화도, 입경, 밀도, 흡습도, 저함수량 및 다른 용매의 저함량과 관련하여 본 명세서에 기재된 신규 마그네슘 오메프라졸 생성물의 물리적 특성의 조합은 바람직하며, 신규 제약 제형의 제조에 유용한 형태로 마그네슘 오메프라졸을 제조할 수 있도록 한다.

신규 형태의 마그네슘 오메프라졸은 경구 투여 및 직장 투여와 같은 상이한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 제형의 예로는 정제, 그래뉼제, 펠릿, 캡슐제, 좌제 및 현탁제가 있다.

발명의 설명

본 발명의 목적은 마그네슘 오메프라졸의 제약 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 오메프라졸의 제약 제형, 특히 산성 매질에서 내용해성이 있고 중성 내지 알칼리 매질에서 신속히 용해하며 장기간의 저장 기간 동안에 양호한 안정성을 갖는, 특히 오메프라졸의 장용 피복된 투여 형태의 정규 규모 생산 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 환경 친화적인 완전한 수-기재 공정의 오메프라졸 제약 제형의 제조 방법을 제공하는 것이다.

신규 투여 형태는 다음과 같이 특징지워진다. 임의로 알칼리 반응성 화합물과 함께 신규 형태의 오메프라졸 마그네슘염을 함유하는 펠릿, 과립제 또는 정제 형태의 코어 물질, 및 상기 코어 물질 상에 임의로 수용성이거나 또는 수불용성이지만 물에서 붕해되는 정제 부형제, 또는 폴리머 막형성 화합물로 포함하며, 임의로 pH-완충, 알칼리 화합물을 함유하는, 코어와 장용 피복층인 외피층 사이의 1개 이상의 중간 피복층. 이(들) 내층(들)은 장용 피복층인 외피층으로부터 코어 물질을 분리시킨다.

장용 피복된 투여 형태의 형성 방법은 바람직하게는 수-기재 방법이다. 또한, 일반적으로 유기 용매를 사용하여 수행되는 장용 피복 공정 단계는, 제약 공장 내부의 작업 환경 및 지구 전체의 환경 이유 모두에 바람직한 수-기재 공정을 이용하여 수행될 수 있다.

70%를 넘는 결정화도를 갖는 마그네슘 오메프라졸이 본 발명에 따른 오메프라졸의 제약 제형의 제조에 유용하다는 것을 발견하였다.

신규 제약 제형은 청구 범위 제1항 내지 8항에 정의되어 있고, 본 발명에 따른 제약 제형의 제조 방법은 제9항 및 10항에 정의되어 있고, 의약에 있어서의 제형의 용도는 제11항 제13항 및 제14항에 정의되어 있다.

마그네슘 오메프라졸

청구된 제형의 제조에 용이한 마그네슘 오메프라졸은 다음과 같은 특성을 갖는다:

a) X-선 분말 회절에 의해 측정된 결정화도가 70% 이상, 바람직하게는 75% 를 넘는 결정 형태.

생성물은 또한 다음의 특성을 나타내는 것이 바람직하다.

b) 레이저 회절 기술에 의해 평균 입경(MMD)으로서 측정된, 30 ㎛ 미만, 바람직하게는 20 ㎛ 미만의 입도,

c) 분말 비중병에 의해 측정된, 1.33 g/㎤ 내지 1.35 g/㎤의 밀도,

d) 중량 측정법으로 측정할 때, 94% 이하의 상대 습도에서 1개월 동안 저장시에 2% 이하의 중량 증가를 나타내는 흡습도,

e) 칼 피셔(Karl Fischer)에 따른 적정에 의해 측정된, 5 내지 10 중량%의 함수량, 및

f) 메탄올이 용매로서 사용되는 경우 가스 크로마토그래피에 의해 측정할 때, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.05 중량% 미만의 메탄올 함량.

신규 형태의 마그네슘 오메프라졸의 제조 방법은

a) 오메프라졸 또는 그의 염을 용액 중의 마그네슘 알코올레이트로 처리하는 단계;

b) 반응 혼합물로부터 무기염을 분리하는 단계;

c) 마그네슘 오메프라졸을 결정화하는 단계;

d) 얻어진 결정성 마그네슘 오메프라졸을 분리하는 단계; 및 임의로

e) 통상의 방법을 이용하여 결정성 마그네슘 오메프라졸을 정제하고 건조시키는 단계로 이루어진 연속 단계를 특징으로 한다.

신규 마그네슘 오메프라졸의 제조 방법은 다음과 같이 설명될 수 있다.

저급 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소-프로판올, 바람직하게는 메탄올이 0 ℃ 내지 환류 온도 사이의 온도에서 극성 용매와 칭량된 양의 마그네슘 용액 중에서 처리된다. 온도는 바람직하게는 10 내지 30 ℃이어야 한다.

마그네슘이 용액에 첨가된 후에, 2번째 단계에서의 온도는 0 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 20 내지 50 ℃로 더 상승된다. 반응이 종결된 후에, 온도는 0~40 ℃, 바람직하게는 10∼25 ℃로 감소된다. 오메프라졸 또는 오메프라졸염은 용액에 첨가되고, 반응이 종결된 후에, 혼합물은 -10 내지 20 ℃, 바람직하게는 -5 내지 5 ℃로 냉각된다. 용매는 초기 부피의 40∼60%로 증발되고, 그로써 무기염이 침전된다. 침전물은 예를 들면 원심분리 또는 여과에 의해 반응 용액으로부터 분리되고, 용액은 5 내지 30 ℃로 가열되고, 그 후에 용액에 마그네슘 오메프라졸 결정을 씨딩(seeding)한다. 용액의 부피와 거의 동일한 양의 물이 첨가되어 결정화 단계가 개시된다. 용액이 -10 내지 20 ℃, 바람직하게는 0 내지 10 ℃로 냉각되어 결정화가 완결된다. 결정은 예를 들면 원심 분리 또는 여과에 의해 모액으로부터 분리되고, 극성 용매, 바람직하게는 수성 메탄올과 같은 수성 저급 알코올로 세척된다. 마지막으로, 생성된 결정은 바람직하게는 감압하에 가열되어 건조된다.

상기 신규 형태의 마그네슘 오메프라졸을 함유하는 제약 제형은 다음과 같이제조될 수 있다.

코어 물질

신규 오메프라졸 마그네슘염(본 명세서에서는 마그네슘 오메프라졸로 칭함)은 불활성, 바람직하게는 수용성인 통상의 제약 구성 성분과 혼합되어 바람직한 농도의 오메프라졸의 최종 혼합물을 얻게된다. 임의로, 마그네슘 오메프라졸은 알칼리 반응성, 그렇지 않으면 불활성인 제약학상 허용되는 물질(들)과 혼합될 수 있다. 그러한 물질은 인산, 탄산, 시트르산 또는 다른 적합한 약무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염; 수산화 알루미늄/중탄산 나트륨 공침전물; 제산제 제조에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면 수산화 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘; 산화 마그네슘 또는 복합체 물질, 예를 들면 Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O), MgO·Al₂O₃·2SiO₂.nH₂O 또는 유사 화합물; 유기 pH-완충 물질, 예를 들면 트리히드록시메틸아미노메탄, 염기성 아미노산 및 그의 염; 또는 기타 유사한, 제약학상 허용되는 pH-완충 물질 중에서 선택될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

분말 혼합물은 통상의 제약 공정에 의해 펠릿, 그래뉼제 또는 정제로 제형화 된다. 펠릿, 그래뉼제 또는 정제는 추가의 공정을 위한 코어 물질로서 사용될 수 있다.

분리층-중간 피복층

마그네슘 오메프라졸 및 임의로 알칼리 반응성 물질을 함유하는 코어는 장용피복 폴리머(들)로부터 분리된다. 다음에 분리층으로서 정의된 중간 피복층은 외부로부터 코어를 향하여 확산하는 수소 이온이 코어로부터 피복된 입자의 표면을 향해 확산하는 히드록실 이온과 반응할 수 있는 pH-완충 대역으로서 제공된다. 분리층의 pH-완충 특성은, 제산제 제조에 일반적으로 사용되는 화합물, 예를 들면 산화, 수산화 또는 탄산 마그네슘, 수산화, 탄산 또는 규산 알루미늄, 또는 칼슘; 복합 알루미늄/마그네슘 화합물, 예를 들면 Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O), MgO·Al₂O₃·2SiO₂.nH₂O, 수산화 알루미늄/중탄산 나트륨 공침전물 또는 유사 화합물; 또는 다른 제약학상 허용되는 pH-완충 화합물, 예를 들면 인산, 탄산, 시트르산 또는 다른 적합한 약무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염; 또는 염기성 아미노산 또는 그의 염을 포함한 적합한 유기 염기로 이루어진 군에서 선택된 물질을 층에 도입함으로써 더욱 강화될 수 있다.

분리층은 1개 이상의 층으로 이루어질 수 있다.

분리층(들)은 적합한 피복 팬, 원심분리 유동화 피복-조립(組粒)기, 또는 물 및/또는 피복액을 위한 통상의 유기 용매를 사용하는 유동층 장치에서 통상의 피복 절차에 의해 코어 물질-펠릿, 그래뉼 또는 정제에 도포될 수 있다. 분리층용 물질은 막 피복에 사용되는 제약학상 허용되는, 불활성 화합물 또는 폴리머, 예를 들면 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중에서 선택된다. 코어 물질에 도포된 분리층, 즉 "중간 피복층"은 코어 중량의 약 0.5 내지 25 중량%, 바람직하게는 2.0 내지 10.0 중량%, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 5.0 중량%를 구성할 수 있다.

정제 제형의 경우에, 분리층(들)을 도포하는 다른 방법은 건조 피복 기술에 의해 수행될 수 있다. 먼저, 마그네슘 오메프라졸을 함유하는 정제는 상기한 바와 같이 제형화된다. 이 정제 주위에 1개 이상의 층을 적합한 타정기를 사용하여 압축시킨다. 분리층(들)은 제약학상 허용되는, 수용성이거나 또는 수불용성이지만 물에서 붕해되는 정제 부형제로 이루어진다. 분리층(들)은 약 1 mm 이상의 두께를 갖는 것이 바람직하다.

통상의 가소제, 착색제, 안료, 이산화 티탄, 활석 및 다른 첨가제가 1개 이상의 분리층(들)에 포함될 수도 있다.

장용 피복층

장용 피복층은 통상의 피복 기술, 예를 들면 팬 피복법 또는 폴리머 수용액, 상기 폴리머의 라텍스 현탁액 또는 임의로 적합한 유기 용매 중의 폴리머 용액을 사용하는 유동층 피복법에 의해 중간 피복된 코어 물질 상에 1개 이상의 층으로 도포된다. 장용 피복용 폴리머로서는 다음과 같은 것들, 예를 들면 아크릴레이트(메타크릴산/메타크릴산 메틸에스테르 코폴리머), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀락 또는 기타 적합한 장용 피복용 폴리머(들)의 용액 또는 분산액 중 1가지 이상을 사용할 수 있다. Aquateric(FMCCorporation), Eudragit(Rohm Pharma), Aqoat^TM(Shin-Etsu Chemical), Opadry^TM(Colorcon)라는 상품명으로 알려진 화합물 또는 기타 화합물과 같은 수-기재 폴리머 분산액이 장용 피복하는데 바람직하게 사용된다. 장용 피복층은 임의로 제약학상 허용되는 가소제, 예를 들면 세탄올, 트리아세틴, Citroflex(Pfizer)라는 상품명으로 알려진 것과 같은 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 숙시네이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 유사한 가소제를 함유할 수 있다. 가소제의 양은 각 장용 피복 폴리머(들)에 최적량이어야 하며, 장용 피복 폴리머(들)의 1 내지 50%가 일반적이다. 활석과 같은 분산제, 착색제 및 안료는 장용 피복층에 포함될 수도 있거나 또는 외피로서 장용 피복된 물질 상에 분무될 수도 있다.

장용 피복물의 두께는 인간의 생체내 조건과 유사한 시험 용액에서의 오메프라졸의 시험관내 방출에 영향을 미치지 않는 한 다양하게 변화될 수 있다. 산민감성 오메프라졸 화합물을 보호하고 적합한 내산성을 얻기 위하여 장용 피복물은 코어 중량의 1.0 중량% 이상, 바람직하게는 3.0 중량% 이상, 특히 바람직하게는 6.0 중량% 이상의 양을 구성할 수 있다. 도포된 장용 피복의 상한량은 가공 조건에 의해서만 제한된다. 오메프라졸의 방출에 해로운 영향을 미치지 않고 장용 피복층의 두께를 변화시킬 수 있다는 것은 대규모의 공정에 특히 바람직하다. 장용 피복층(들)은 도포된 피복층(들)의 두께를 정확히 조절하지 않고 중간 피복층(들)을 함유하는 예비 가공된 제형 상에 도포될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 제형은 임의로 알칼리 반응성 화합물(들)과 혼합된마그네슘 오메프라졸을 함유하는 코어 물질로 이루어진다. 알칼리 반응성 물질의 첨가가 필수적인 것은 아니지만, 어떤 의미로는 그러한 물질은 오메프라졸의 안정성을 더 향상시킬 수 있다. 코어 물질은 투여 형태를 산성 매질에서는 불용성이지만 중성 내지 알칼리성 매질, 예를 들면 용해될 필요가 있는 소장 부근에 존재하는 액체에서는 붕해되거나 또는 용해되도록 하는 장용 피복층으로 피복된다. 코어 물질은 코어 물질을 장용 피복층으로부터 분리시키고, 1가지 이상의 pH-완충 물질을 임의로 함유하는, 수용성이거나 또는 수불용성이지만 물에서 붕해되는 피복물로 더 피복된다.

최종 투여 형태

최종 투여 형태는 장용 피복된 정제 또는 캡슐제이거나 또는 장용 피복된 펠릿 또는 그래뉼일 수 있으며, 후자의 경우에는 펠릿 또는 그래뉼을 경질 젤라틴 캡슐 또는 주머니에 분배할 수 있다. 최종 투여 형태는 안료(들) 및/또는 착색제(들)을 함유하는 추가의 층으로 더 피복될 수 있다. 장기간 저장 중의 안정성을 위해서는 마그네슘 오메프라졸을 함유하는 최종 투여 형태(장용 피복된 정제, 캡슐제, 그래뉼제 또는 펠릿제)의 함수량은 낮게 유지되어야 한다.

방법

본 발명에 따른 투여 형태의 제조 방법은 본 발명의 또다른 일면을 나타낸다. 코어 물질을 형성한 후에, 상기 물질을 먼저 분리층(들)로 피복한 후 장용 피복층(들)로 피복한다. 피복(들)은 상기한 바와 같이 수행된다. 본 발명의 또다른 면은 제약 공정이 완전히 수-기재 상에서 이루어질 수 있다는 것이다.

본 발명에 따른 제형은 위산 분비를 감소시키는데 특히 유리하다. 1일 당 1회 내지 수회 투여된다. 활성 물질의 통상적인 1일 투여량은 다양하며 환자 개개인의 요건, 투여 방식 및 질환의 종류와 같은 다양한 인자에 좌우될 것이다. 일반적으로 1일 투여량은 오메프라졸 1 내지 400 mg의 범위일 것이다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 상세히 예시된다. 실시예 1은, 본 발명에 따른 제약 제형의 제조에 적합한 신규 마그네슘 오메프라졸 생성물의 제조를 기재하고 있다. 실시예 2는 마그네슘 오메프라졸을 함유하는 다른 장용 피복된 정제의 조성물을 기재하고 있으며, 그것으로 내산성 시험 및 시험관내 용해 시험을 행한 결과를 기재하고 있다. 실시예 3은 장용 피복의 두께가 다른 정제 제형, 상기 제형의 위산 내성 및 오메프라졸의 시험관내 방출 속도를 기재하고 있다. 실시예 4는 장용 피복된 펠릿 제형을 기재하고 있다.

실시예

다음 실시예 1은 본 발명에 따른 제약 제조에 사용될 마그네슘 오메프라졸의 제조 방법을 예시할 것이다.

실시예 1

반응기를 메탄올 2026 L로 채웠다. 교반기를 작동시키고 온도를 20 ℃로 조정하였다. 마그네슘 3.90 kg을 용기에 첨가한 직후에 CH₂Cl₂1.0 L를 첨가하였다. 반응기를 40 ℃로 가열하고 이 온도에서 60분 동안 유지시켰다. 15 ℃로 냉각한 후 오메프라졸 99.9 kg을 첨가하였다. 반응기를 이 온도에서 60분 동안 유지시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 온도를 30분 동안 유지시키고 메탄올 1000 L를 진공 증발시키고 무기 고상물염을 먼저 원심 분리시킨 후 여과시켜 액체로부터 분리시켰다. 액체를 10 ℃로 가열하고 액체에 마그네슘 오메프라졸 결정을 씨딩하고, 그후에 마그네슘 오메프라졸염을 물 900 L를 첨가하여 침전시켰다. 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 결정화를 완결한 후에, 마그네슘 오메프라졸 결정을 원심 분리시키고, 이어서 메탄올 50 L 및 물 150 L의 혼합물로 세척하였다. 생성된 마그네슘 오메프라졸을 감압하에 건조시켜, 최종적으로 수율 81.4%에 해당하는 결정성 생성물 92.5 kg을 생성하였다.

실시예 1에 따른 신규 형태의 오메프라졸 마그네슘염은 상기한 특성을 갖는다.

실시예 2

마그네슘 오메프라졸을 함유하는 정제 제형

정제 당 오메프라졸 20 mg을 갖는 정제를 약 300,000개의 정제를 생산하는 파일럿 규모 및 약 2백만개의 정제를 생산하는 큰 규모 두가지로 제조하였다.

제조 방법의 설명

마그네슘 오메프라졸, 만니톨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 소듐 전분 글리콜레이트를 건조 혼합시키고, 물로 습윤화시키고 습식 혼합시켰다. 습윤 덩어리를 건조시키고, 밀링시키고 마지막으로 이탈제 및 윤활 물질과 혼합하였다. 밀링된 그래뉼을 7 mm의 직경을 갖는 정제로 압축하였다. 정제를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 기재 폴리머 막으로 중간 피복시키고, 메타크릴산 코폴리머 막으로 장용 피복시켰다. 정제의 제조에 사용된 물을 후속 공정 중에 제거하였다.

내산성의 연구

6개의 정제를 효소 없는 인공 위액, pH 1.2에 노출시켰다. 6시간 후에, 정제를 제거하고, 세척하고 HPLC를 이용하여 오메프라졸 함량을 분석하였다. 오메프라졸의 양을 내산성으로서 평가하였다.

시험관내 용해의 연구

상기한 바와 같이 pH 1.2의 산 환경하에 노출시킨 후, 매질을 효소 없는 인공 소장액, pH 6.8로 전환시켰다. 용해된 오메프라졸의 양을 HPLC로 측정하였다.

용해된 오메프라졸 양의 모든 값은 12개의 정제의 평균 값이다.

실시예 3

장용 피복의 두께가 다른 마그네슘 오메프라졸을 함유하는 정제 제형

정제의 조성은 실시예 2와 동일하였다(오메프라졸 20 mg). 정제(n=6)를 2시간 동안 인공 위즙(pH 1.2)에 노출시키고, 이어서 오메프라졸의 잔류량에 대해 분석하였다(내산성). 오메프라졸의 방출을, 2시간 동안 위즙에 예비 노출시키고, 그후에 30분 동안 완충액(pH 6.8)에 노출시킨 정제(n=6)에 대해 분석하였다.

실시예 4

마그네슘 오메프라졸을 함유하는 장용 피복된 펠릿 제형

펠릿 코어

마그네슘 오메프라졸 225 g

만니톨 1425 g

히드록시프로필 셀룰로오스 60 g

미세결정성 셀룰로오스 40 g

무수 락토스 80 g

소듐 라우릴 설페이트 5 g

인산 수소 이나트륨 이수화물 8 g

정제수 350 g

중간 피복층(I)

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 70 g

정제수 1450 g

장용 피복층(II)

메타크릴산 코폴리머 430 g

폴리에틸렌 글리콜 40 g

정제수 1890 g

광택제

마그네슘 스테아레이트 5 g

상기 건조 성분을 믹서로 잘 혼합하였다. 조립화액을 첨가하고 혼합물을 혼련시키고 적당히 일관되게 조립화하였다. 습윤 덩어리를 압출기를 통해 압축시키고 그래뉼을 구형기에서 구형으로 전환시켰다. 펠릿을 건조시키고 적당한 입도 범위, 예를 들면 0.5-1.5 mm로 분급하였다.

폴리머 용액(I)을 유동층 장치 중에서 사용된 장치에 적합한 조건하에 피복되지 않은 펠릿 상에 분무하였다.

폴리머 분산액(II)을 유동층 장치 중에서 중간 피복된 펠릿 상에 분무하였다.

장용 피복 펠릿을 분급하고, 광택 물질을 혼합하고, 펠릿을 캡슐 충진기를 사용하여 오메프라졸 20 mg에 해당하는 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켰다.

생물 제약학적 시험

실시예 2에 따른 장용 피복된 제형을 인간에게 시험하여 양호한 결과를 얻었다.

Claims

활성 물질로서의 코어 물질이 X-선 분말 회절에 의해 측정된 결정화도가 70%를 넘는 오메프라졸 마그네슘염을 함유하고, 그 코어 물질 상에 중간 피복층이 도포되어 코어 물질을 장용 피복층으로부터 분리함으로써 장용 피복층의 두께가 소장에 주로 존재하는 pH 값을 갖는 수용액으로 오메프라졸을 방출하는데 실질적으로 영향을 미치지 않도록 하고, 상기 장용 피복층이 아크릴레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및/또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 수-기재 폴리머 용액 또는 분산액을 포함하고, 상기 중간 피복층이 수용성이거나 또는 수불용성이지만 물에서 붕해되는 정제 부형제, 또는 폴리머 막형성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 중간 피복층 및 장용 피복층으로 피복된 활성 물질의 코어 물질을 함유하는 장용 피복된 경구용 제형.
제1항에 있어서, 정제인 제형.
제1항에 있어서, 펠릿인 제형.
제1항에 있어서, 장용 피복층이 1가지 이상의 제약학상 허용되는 가소제, 분산제, 착색제 및 안료를 추가로 함유하는 장용 피복 물질을 포함하는 제형.
제1항에 있어서, 장용 피복물이 코어 물질의 중량의 1.0 중량% 이상을 구성하는 제형.
제5항에 있어서, 장용 피복물이 코어 물질의 중량의 3.0 중량% 이상을 구성하는 제형.
제1항에 있어서, 상기 중간 피복층이 pH-완충, 알칼리 화합물을 추가로 함유하는 제형.
제1항에 있어서, 생산된 장용 피복된 제형이 1가지 이상의 제약학상 허용되는 가소제, 분산제, 착색제 및 안료를 포함하는 외피를 함유하는 제형.
마그네슘 오메프라졸을 함유하는 코어 물질에 중간 피복층을 피복하고, 그후에 중간 피복된 코어 물질에 장용 피복층을 더 피복함을 특징으로 하는 제1항에 따른 제형의 제조 방법.
제9항에 있어서, 중간 피복층을 코어 물질 상에 건식 피복 방법으로 도포하는 방법.
제1항 내지 제4항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 및 인간에서의 위산 분비를 억제하는데 사용되는 제형.
제1항 내지 제4항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 및 인간에서의 위산 관련 질환을 치료하는데 사용되는 제형.
제1항 내지 제4항 및 제5항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어 물질이 알칼리 반응성 화합물을 추가로 포함하는 제형.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 코어 물질이 알칼리 반응성 화합물을 추가로 포함하는 것인 방법.